Pediatric Cancer

มะเรง็ ในเดก็ (Pediatric cancer) เรียบเรียงโดย อาจารย์ แพทยห์ ญิง อนุสสรา ส่งทองรองศาสตราจารย์ แพทยห์ ญิง กาญจนา โชติเลอศกั ด์ิ สาขารงั สีรกั ษาและมะเรง็ วิทยา ภาควิชารงั สีวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลยั 1

คานา โรคมะเรง็ ในเดก็ พบไดไ้ มบ่ อ่ ย แต่ เป็นสาเหตุ ใหเ้ กดิ การสญู เสยี อยา่ งมากมายตอ่ ตวัผปู้ ว่ ยเองและครอบครวั ในปจั จุบนั ความรแู้ ละเทคโนโลยที างการแพทยท์ าใหก้ ารรกั ษาโรคมะเรง็ มปี ระสทิ ธภิ าพสงู ขน้ึ อยา่ งไรกด็ ี การรกั ษาดว้ ยการผา่ ตดั ยาเคมบี าบดั และรงั สรี กั ษาลว้ นแลว้ แตม่ ผี ลขา้ งเคยี ง ในระยะยาวทงั้ สน้ิ ซงึ่ โรคมะเรง็ ในเดก็ บางโรคสามารถรกั ษาให้หายขาด ผปู้ ว่ ยสามารถมชี วี ติ ยนื ยาวได้ ดงั นนั้ จงึ ตอ้ งคานงึ ถงึ ผลของการรกั ษาทอ่ี าจเกดิ ตามมาในอนาคตดว้ ย เอกสารเรอ่ื ง มะเรง็ ในเดก็ (Pediatric cancer) ฉบบั น้ี ใชป้ ระกอบการสอนวชิ าพน้ื ฐานเวชศาสตรน์ วิ เคลยี ร์ รงั สรี กั ษาและมะเรง็ วทิ ยา (รหสั วชิ า 3000405) และ วชิ า รงั สรี กั ษา (รหสัวชิ า 3011867) สาหรบั นสิ ติ แพทย์ และแพทย์ประจาบา้ น โดยมวี ัตถปุ ระสงคเ์ พอ่ื การศกึ ษาและเขา้ ใจถงึ สาเหตขุ องการเกดิ โรคมะเรง็ ในเดก็ ธรรมชาตแิ ละ การแพรก่ ระจายของโรค แนวทางการรกั ษา บทบาทของการรกั ษาดว้ ยรงั สใี นโรคมะเรง็ ในเดก็ ทพ่ี บบอ่ ย อนั ไดแ้ ก่ มะเรง็ ในสมองและระบบประสาทสว่ นกลาง (brain and central nervous system (CNS) tumor) มะเรง็ของไต (Wilms’ tumor) มะเรง็ ชนดิ neuroblastoma และมะเรง็ ของลกู ตาชนดิ retiboblastomaรวมทงั้ ตระหนกั ถงึ ประโยชน์ทไ่ี ดร้ บั และผลขา้ งเคยี งทอ่ี าจเกดิ ขน้ึ จากการฉายรงั สดี ว้ ย เพอ่ื เป็นประโยชน์ตอ่ การดูแลผปู้ ่วยต่อไปในอนาคต คณะผจู้ ดั ทา 2

สารบญั หน้าโรคมะเรง็ ในเดก็ 4มะเรง็ ในสมองและระบบประสาทสว่ นกลาง 8 (brain and central nervous system (CNS) tumor) 31มะเรง็ ของไต (Wilms’ tumor) 47มะเรง็ ชนดิ neuroblastoma 56มะเรง็ ของลกู ตา ชนดิ retinoblastoma 64เอกสารอา้ งองิ3

โรคมะเรง็ ในเดก็ โรคมะเรง็ ในเดก็ เป็นโรคทพ่ี บไดไ้ ม่บอ่ ยนกั จากขอ้ มลู คาดการณ์ของประเทศสหรฐั อเมรกิ า ในปีพ.ศ. 2557 คาดวา่ มผี ปู้ ว่ ยใหมป่ ระมาณ 15,780 ราย และมผี เู้ สยี ชวี ติ 1,960 ราย ในผปู้ ว่ ยเดก็ และวยั รุ่นตงั้ แตแ่ รกเกดิ ถงึ อายุ19 ปี โดยมอี ุบตั กิ ารณ์เท่ากบั 186.6 รายต่อประชากร1 ลา้ นคนต่อปี หรอื ในเดก็ 285 คนจะพบมผี ปู้ ว่ ยโรคมะเรง็ 1 คน โรคมะเรง็ ชนดิ ทพ่ี บบอ่ ยมากทส่ี ุด ไดแ้ ก่ โรคมะเรง็ เมด็ เลอื ดขาว ชนดิ acutelymphoblastic leukemia (ALL) รองลงมาไดแ้ ก่ โรคมะเรง็ ในระบบประสาทส่วนกลาง (neoplasms of thecentral nervous system [CNS]) และโรคมะเรง็ ตอ่ มน้าเหลอื ง (lymphoma) ตามลาดบั แตโ่ รคทเ่ี ป็นสาเห ตุการเสยี ชวี ติ สงู ทส่ี ุดไดแ้ ก่ โรคมะเรง็ ในระบบประสาทสว่ นกลาง [1] สาหรบั ในประเทศไทย จากขอ้ มลู ปี พ.ศ. 2546 – 2548 พบมผี ปู้ ว่ ยโรคมะเรง็ ในเดก็ ใหม่ 2,792 รายอบุ ตั กิ ารณ์เท่ากบั 74.9 รายตอ่ ประชาการ 1 ลา้ นคนตอ่ ปี โดยพบมากในเดก็ อายุ 1-4 ปี และโรคมะเรง็ ชนดิทพ่ี บบ่อยมากทส่ี ุดไดแ้ กโ่ รคมะเรง็ เมด็ เลอื ดขาว (leukemia) รองลงมาไดแ้ ก่ โรคมะเรง็ ต่อมน้าเหลอื ง(lymphoma) และโรคมะเรง็ ในระบบประสาทส่วนกลาง(neoplasms of the central nervous system, CNS) [2] โรคมะเรง็ ทพ่ี บในเดก็ มคี วามแตกต่างจากในผใู้ หญ่ในห ลายๆ ดา้ น เชน่ เซลลต์ น้ กาเนิดของโรคมะเรง็ กลา่ วคอื มะเรง็ ในผใู้ หญ่ส่วนมากจะมเี ซลลต์ น้ กาเนดิ จาก epithelial cell เชน่ squamous cellcarcinoma, adenocarcinoma เป็นตน้ แต่มะเรง็ ในเดก็ จะพฒั นามาจาก embryonal cell, parenchymalcell, supporting structure หรอื bone marrow cell เชน่ leukemia, neuroblastoma, retinoblastomaนอกจากนนั้ อวยั วะส่วนใหญ่ในรา่ งกายของเดก็ อยใู่ นชว่ งทก่ี าลงั มกี ารเจรญิ เตบิ โตมาก จงึ มเี ซลลท์ อ่ี ยใู่ นระหวา่ งการแบง่ ตวั มากกวา่ ในผใู้ หญ่ และเน่อื งจากเซลลท์ อ่ี ยใู่ นระหวา่ งการแบ่งตวั จะตอบสนองดตี ่อทงั้ รั งสีและยาเคมบี าบดั ประกอบกบั โรคมะเรง็ ในเดก็ หลายโรคมโี อกาสทจ่ี ะรกั ษาใหห้ ายขาดไดส้ งู ดงั นนั้ การรกั ษาจงึ จาเป็นจะตอ้ งคานึงถงึ ภาวะแทรกซอ้ นทอ่ี าจจะเกดิ ขน้ึ ในระยะยาวดว้ ย โดยเฉพาะอยา่ งยงิ่ ผลกระทบตอ่ภาวะการเจรญิ เตบิ โตของรา่ งกายและสมอง (growth and development) และภาวะการเจรญิ พนั ธุ์ (fertility)ของเดก็ รวมทงั้ ความเสย่ี งต่อ การเกดิ โรคมะเรง็ ในบรเิ วณอ่นื (secondary malignant neoplasm) ดงั นนั้การรกั ษาโรคมะเรง็ ในเดก็ จงึ จาเป็นตอ้ งอาศยั ความร่วมมอื ของแพทยผ์ มู้ คี วามรคู้ วามชานาญ ทงั้ ในดา้ นการวนิ ิจฉยั โรค การรกั ษา การทากายภาพฟ้ืนฟู ตลอดจนครอบครวั ของเดก็ ซง่ึ มสี ่วนสาคญั ดา้ น psychosocialsupport 4

ภาวะแทรกซอ้ นจากการรกั ษาดว้ ยรงั สี แบง่ ออกเป็นภาวะแทรกซอ้ นระยะสนั้ (acute complication)ซง่ึ ขน้ึ อยกู่ บั อวยั วะบรเิ วณทไ่ี ดร้ บั รงั สแี ละปรมิ าณรงั สี เชน่ คล่นื ไส้ อาเจยี น เวยี นศรี ษะ ผมรว่ ง ในกรณีท่ีฉายรงั สบี รเิ วณศรี ษะ หรอื เมด็ เลอื ดลดลงในกรณีทม่ี กี ารฉายรงั สบี รเิ วณกระดกู สนั หลงั เป็นแนวยาวดว้ ยcraniospinal irradiation (CSI) เป็นตน้ และภาวะแทรกซอ้ น ระยะยาว (late complication) ซง่ึ สามารถ แบ่งไดเ้ ป็น 2 กลุ่มใหญ่ๆ ไดแ้ ก่ 1. Functional Impairment 1.1. Abnormal growth and development เน่ืองจากกระดกู ของเดก็ อยใู่ นชว่ งทม่ี กี ารเจรญิ เตบิ โตเรว็ การฉายรงั สคี รอบคลมุ บรเิ วณกระดกู จะทาใหก้ ารเจรญิ เตบิ โตของกระดกู ลดลง โดยเฉพาะในบรเิ วณ epiphyseal plate ทาให้เกดิ asymmetry ของ limb ขา้ งทไ่ี ดร้ บั รงั สี หรอื การฉายรงั สคี รอบคลมุบรเิ วณกระดกู สนั หลงั จะทาใหเ้ กดิ short stature ได้ นอกจากน้ี การฉายรงั สไี ปยงั บรเิ วณตอ่ มใตส้ มอง(pituitary gland) หรอื ตอ่ มไทยรอยด์ (thyroid gland) จะทาใหร้ ะดบั ฮอรโ์ มนในรา่ งกายเปลย่ี นแปลงไป ซง่ึทงั้ growth hormone และ thyroid hormone มผี ลสาคญั ต่อการเจรญิ เตบิ โตของร่างกาย ผปู้ ว่ ยอาจ มกี ารเจรญิ เตบิ โตทผ่ี ดิ ปกตไิ ด้ 1.2. Gonadal dysfunction ในภาวะปกติ ตอ่ มใตส้ มองมหี น้าทส่ี รา้ ง follicle-stimulatinghormone (FSH) และ luteinizing hormone (LH) ไปกระตนุ้ ใหอ้ วยั วะสบื พนั ธุ์ อนั ไดแ้ ก่อณั ฑะในเพศชายและรงั ไขใ่ นเพศหญงิ ให้สรา้ งฮอรโ์ มนเพศ testosterone และ estrogen เพอ่ื ใหร้ า่ งกายเจรญิ เตบิ โตตามปกติ ดงั นนั้ การฉายรงั สบี รเิ วณสมองหรอื องุ้ เชงิ กรานอาจทาใหม้ กี ารเจรญิ เตบิ โตของร่างกายผดิ ปกติเน่ืองจากฮอรโ์ มนเพศลดลง และอาจทาใหเ้ กดิ ความผดิ ปกตขิ องเซลลส์ บื พนั ธุ์ (genetic mutation) หรอื การเจรญิ พนั ธุ์ (fertility impairment) ได้ นอกจากการฉายรงั สแี ลว้ ภาวะมบี ตุ รยาก (infertility) อาจเกดิ จากการรกั ษาโรคมะเรง็ ดว้ ยวธิ อี ่นื ๆดว้ ย ไดแ้ ก่ การผ่าตดั และการใหย้ าเคมบี าบดั โดยเฉพาะกลุ่ ม alkylating agentดงั นนั้ ก่อนเรม่ิ การรกั ษา ควรใหข้ อ้ มลู แก่ผปู้ ว่ ยและครอบครวั กอ่ น เพ่อื ปรกึ ษาหาแนวทางในการสงวนภาวะเจรญิ พนั ธุไ์ ว้ เชน่ การหลกี เลย่ี งการทาอนั ตรายตอ่ อวยั วะสบื พนั ธุ์ หรอื การเกบ็ แชแ่ ขง็ เซลลส์ บื พนั ธุ์(semen cryopreservation) เป็นตน้ [3-4] 1.3. Neuropsychologic impairment การเจรญิ เตบิ โตของระบบประสาทส่วนกลาง (centralnervous system, CNS) ของเดก็ จะมี complete myelinization เมอ่ื อายปุ ระมาณ 3-4 ปี การฉายรงั สใี นเดก็อายนุ ้อยกวา่ 3 ปี จะมโี อกาสเกดิ ภาวะแทรกซอ้ นไดม้ าก เชน่ neuromyeloencephalopathy, impairintellectual function, learning disability, psychological effect เป็นตน้ ดงั นนั้ ในผปู้ ว่ ยเดก็ ทอ่ี ายนุ ้อยกวา่3 ปี จงึ แนะนาใหพ้ จิ ารณาให้ ยาเคมบี าบดั (chemotherapy) ไปก่อน จนกระทงั ่ ผปู้ ว่ ย อายคุ รบ 3 ปี จงึพจิ ารณาใหฉ้ ายรงั สี ยกเวน้ ในกรณที ม่ี ี disease progression ระหวา่ งการใหย้ าเคมบี าบดั ควรพจิ ารณาการฉายรงั สที นั ที [5] 5

1.4. ผลขา้ งเคยี งทอ่ี วยั วะอน่ื ๆทไ่ี ดร้ บั รงั สี อวยั วะใดทไ่ี ดร้ บั รงั สเี กนิ กวา่ ค่าความทนทานของอวยั วะนนั้ จะทาใหเ้ กดิ ภาวะแทรกซอ้ นในระยะยาวได้ เชน่ ปอด อาจพบมีภาวะปอดอกั เสบ (radiation-induced pneumonitis) หรอื ในระยะยาวอาจมพี งั ผดื ในปอด (pulmonary fibrosis), หวั ใจ อาจพบมภี าวะเยอ่ืหมุ้ หวั ใจอกั เสบ (pericarditis) หรอื กลา้ มเน้ือหวั ใจอกั เสบ (myocarditis) ในระยะยาวอาจเกดิ ภาวะเสน้ เลอื ดอดุ ตนั (coronary artery disease), เลนสต์ า หากไดร้ บั รงั สมี ากเกนิ ไป อาจเกดิ ตอ้ กระจก (cataract) ได้นอกจากน้ี ยงั มผี ลกระทบทางออ้ มจากอวยั วะอน่ื ทไ่ี ดร้ บั รงั สดี ว้ ย เช่น ในการฉายรงั สบี รเิ วณชอ่ งปากและลาคอ นอกจาก จะทาใหเ้ กดิ การเจรญิ เตบิ โตของฟนั ทผ่ี ดิ ปกติ (agenesis, hypoplasia, root stunning,enamel hypoplasia) จากการไดร้ บั รงั สบี รเิ วณฟนั (tooth buds) แลว้ ยงั อาจเกดิ ภาวะฟนั ผุรว่ มดว้ ยจากการทต่ี อ่ มน้าลายถูกทาลายจากรงั สี จากการศกึ ษาแบบ systematic review ในผปู้ ว่ ยเดก็ และวยั รุ่นทไ่ี ดร้ บั การรกั ษาโรคมะเรง็ และรอดชวี ติ นานเกนิ 2 ปี พบวา่ อตั ราการเกดิ ภาวะผดิ ปกตขิ องฟนั (dental abnormality)ในผปู้ ว่ ยเด็กอายนุ ้อยกวา่ 8 ปี มากกวา่ ในเดก็ ทม่ี อี ายมุ ากกวา่ 8 ปี อยา่ งมนี ยั สาคญั คอื 42% เทยี บกบั32% (p-value<0.05) และเมอ่ื เทยี บในกลมุ่ เดก็ อายเุ ทา่ กนั ทไ่ี ม่ไดร้ บั รงั สแี ลว้ พบอตั ราการเกดิ ภาวะผดิ ปกติของฟนั ไดส้ งู ขน้ึ จาก 25% เป็น 50% ในกลุ่มเดก็ ทไ่ี ดร้ บั รงั สี (p-value<0.01) [6] 2. Oncogenesis (Second malignant neoplasm, SMP) ผลขา้ งเคยี งในระยะยาวของการใหร้ งั สซี ง่ึ อาจกอ่ ใหเ้ กดิ โรคมะเรง็ หรอื เน้ืองอก ชนดิ ท่ี 2 นนั้เป็นทย่ี อมรบั กนั มานาน ทงั้ น้ีพบวา่ อตั ราเสย่ี งในการเกดิ มะเรง็ ชนดิ ท่ี 2 ในผปู้ ว่ ยเดก็ โรคมะเรง็ พบไดส้ งู 6-15 เท่าของเดก็ ในชว่ งอายเุ ดยี วกนั โดยพบวา่ โรคทม่ี คี วามผดิ ปกตขิ องโครโมโซมบางโรคจะมคี วามสมั พนั ธ์กบั การเกดิ มะเรง็ มากกวา่ ปกติ เช่น retinoblastoma (RB) พบวา่ ในกลุ่มทเ่ี ป็น familial RB จะมปี จั จยั เสย่ี งตอ่ การเกดิ SMP โดยเฉพาะ bone and soft tissue sarcoma สงู ขน้ึ โดยพบอบุ ตั กิ ารณ์ประมาณ 10% หลงัไดร้ บั การรกั ษาประมาณ 20 ปี ในกลุม่ ผทู้ ร่ี อดชวี ติ นอกจากนนั้ ยงั พบอุบตั กิ ารณ์การเกดิ SMP สงู ขน้ึภายหลงั จากการไดร้ บั รงั สใี นผปู้ ว่ ยบางกลมุ่ โรคดว้ ย เช่น neurofibromatosis, xeroderma pigmentosumและ nevoid basal cell carcinoma syndrome เป็นตน้ ส่วนมะเรง็ ทม่ี รี ายงานวา่ เป็นผลจากการไดร้ บั รงั สีรกั ษานนั้ พบไดท้ งั้ leukemia และ solid tumor โดยเฉพาะ thyroid, bone และ breast จากขอ้ มลู ของ Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database ในปีค.ศ. 1973-2005 ในผปู้ ว่ ยเดก็ โรคมะเรง็ solid malignancies จานวน 31,685 ราย พบวา่ มผี ปู้ ว่ ย 177 รายเกดิ SMP กอ่ นอายุ 20 ปี คดิ เป็น 0.56% โดยระยะเวลาตดิ ตาม (median follow-up) เทา่ กบั 8.5 ปี โดยมะเรง็ ชนดิ ทพ่ี บบ่อยไดแ้ ก่ hematologic malignancies (35.5%), CNS tumor (22.5%), soft tissuesarcoma (15.8%), retinoblastoma (14.1%) และ bone tumors (13%) และพบวา่ อตั ราการรอดชวี ติ ท่ี 10ปี (10-year survival) ของผปู้ ว่ ยทม่ี ี SMP เทา่ กบั 41.5% [7] 6

ในการใหร้ งั สรี กั ษาในเดก็ นอกจากจะตอ้ งคานึงถงึ ภาวะแทรกซอ้ นจากการรกั ษาแลว้ ยงั ตอ้ งให้ความสาคญั กบั การ Immobilization ซง่ึ เป็นขนั้ ตอนทม่ี คี วามสาคญั ในการฉายรงั สี ผปู้ ว่ ยจะตอ้ งอยนู่ ่ิงในระหวา่ งการรกั ษา เพอ่ื ใหล้ ารงั สโี ดนบรเิ วณกอ้ น มะเรง็ อยา่ งแม่นยา ในขณะเดยี วกนั จะตอ้ งใหป้ รมิ าณรงั สีบรเิ วณเน้ือเยอ่ื ปกตนิ ้อยทส่ี ุดเท่าทจ่ี ะทาไดแ้ ละเพ่อื ใหส้ ามารถจดั วางตาแหน่งทฉ่ี ายรงั สไี ดเ้ หมอื นกนั ทกุ ๆ วนั(reproducibility) ดงั นนั้ ในเดก็ เลก็ มากๆ ทไ่ี มส่ ามารถใหค้ วามร่วมมอื ในระหวา่ งการฉายรงั สไี ด้ มกั ตอ้ งใช้การระงบั ความรสู้ กึ (sedation) ร่วมดว้ ย ซง่ึ อาจใหเ้ ป็น hypnotic drug เชน่ chloral hydrate หรอื ใหเ้ ป็นgeneral anesthesia นอกจากนนั้ อาจใช้ immobilization device เพ่อื ควบคุมใหเ้ ดก็ อยใู่ น position ท่ีเหมาะสมตลอดเวลาระหวา่ งฉายรงั สี และไม่เป็นอนั ตรายต่อทางเดนิ หายใจมะเรง็ ที่พบได้บอ่ ยในเดก็ 1. Leukemia พบประมาณ 25-35% ของมะเรง็ ในเดก็ ทงั้ หมด 2. CNS tumor พบประมาณ 20% 3. Lymphoma 4. Wilms' tumor 5. Neuroblastoma 6. Retinoblastoma 7. Rhabdomyosarcoma 8. Hepatoblastoma ในบทน้ีจะขอกลา่ วถงึ solid malignancies ไดแ้ ก่ CNS tumor, Wilms’ tumor, neuroblastoma และretinoblastoma โดย hematologic malignancy จะกล่าวในบทถดั ไป 7

Central Nervous System (CNS) Tumours in childrenเน้ืองอกของระบบประสาทสว่ นกลาง (CNS tumor) เป็นกลุ่มของ solid tumor ทพ่ี บไดบ้ ่อยทส่ี ดุ ในเดก็ และเป็นมะเรง็ ทพ่ี บมากเป็นอนั ดบั 2 รองจาก leukemia หรอื ประมาณ 21% ของมะเรง็ ในเดก็ ทงั้ หมดจากขอ้ มลู คาดการณ์ของประเทศ สหรฐั อเมรกิ า ในปี พ .ศ. 2557 คาดวา่ มผี ปู้ ว่ ยใหมป่ ระมาณ 2,780 รายเน้ืองอกของระบบประสาทสว่ นกลางทพ่ี บบ่อยทส่ี ดุ ไดแ้ ก่ astrocytoma (35%) รองลงมาคอืmedulloblastoma และ ependymoma ตามลาดบั ดงั ภาพท่ี 1 [1] ซง่ึ อุบตั กิ ารณ์ของ CNS tumors ทเ่ี พมิ่สงู ขน้ึ กวา่ ในอดตี เป็นผลมาจากการ early diagnosis จากการใช้ MRI และ functional imaging อน่ื ๆรวมทงั้ มเี ทคนิคการผา่ ตดั นาชน้ิ เน้อื มาตรวจทด่ี ขี น้ึ คอื stereotactic biopsy ร่วมกบั การตรวจพเิ ศษทางพยาธวิ ทิ ยา (neuropathologic and molecular diagnostics) ทาให้สามารถวนิ ิจฉยั โรคไดอ้ ยา่ งถกู ตอ้ งแม่นยาขน้ึ ในดา้ นการรกั ษา กพ็ บวา่ มกี ารพฒั นาไปมากเชน่ กนั ทงั้ การผ่าตดั ยาเคมบี าบดั และการฉายรงั สีรวมทงั้ มยี าชนดิ ใหม่ๆ เกดิ ขน้ึ มากมายดว้ ยภาพท่ี 1 Age-Specific Incidence Rates for Common CNS Tumors, United States, 2006 to 2010. Source: North American Association of Central Cancer Registries. 8

เน้ืองอกแต่ละชนิดมอี บุ ตั กิ ารณ์และอาการแสดงแตกต่างกนั ตามช่วงอายแุ ละตาแหน่งของโรค และพบวา่ ในผปู้ ว่ ยทม่ี โี รคทางพนั ธกุ รรมบางอยา่ ง จะพบอบุ ตั กิ ารณ์การเกดิ CNS tumors มากกวา่ คนทวั ่ ไปเช่น neurofibromatosis (NF), tuberous sclerosis (TS), von Hippel-Lindau syndrome และ Li-Fraumenisyndrome เป็นตน้Clinical presentation อาการและอาการแสดงของผปู้ ว่ ยทม่ี เี น้อื งอกในสมอง อาจเกดิ จาก local / pressure effect ไปกดเบยี ดเน้ือสมองรอบๆ หรอื เกดิ จากการทม่ี กี ารอดุ กนั้ ของชอ่ งน้าในสมอง (ventricle) ทาใหค้ วามดนั ในสมองเพม่ิ ขน้ึ (increased intracranial pressure [ICP]) Localized symptoms หมายถงึ ความผดิ ปกตเิ ฉพาะทข่ี องระบบประสาท จะขน้ึ อยกู่ บั ตาแหน่งของกอ้ นเน้อื งอก เช่น  Supratentorial tumor อาการทพ่ี บบอ่ ยไดแ้ ก่ ปวดศรี ษะ อ่อนแรงซกี ใดซกี หน่งึ (hemiparesis)และอาจมอี าการชกั ร่วมดว้ ย  Midline tumor คอื ในบรเิ วณ hypothalamus และ pituitary gland โดยผปู้ ว่ ยอาจมอี าการไม่ชดั เจน และค่อยเป็นค่อยไป เช่น บคุ ลกิ ภาพเปลย่ี นไป บางรายมี visual field deficit จากกอ้ นกด opticchiasm และมกั มี endocrine dysfunction ร่วมดว้ ย เชน่ diabetes insipidus (DI) จากกอ้ นกดเบยี ดpituitary stalk, diencephalic syndrome จากกอ้ นกดเบยี ดบรเิ วณ chiasmatic/hypothalamic จะมอี าการemaciation (extreme weight loss) จาก loss of subcutaneous fat, alert appearance, increased vigorand euphoria, pallor without anemia และ nystagoid movement of the eyes เป็นตน้ นอกจากน้ี pinealgland tumor อาจทาใหเ้ กดิ Parinuad’s syndrome จาก upper mesencephalic tegmental dysfunctionโดยผปู้ ว่ ยจะมอี าการ limitation of upward gaze, lid retraction, retraction nystagmus, pupils ตอบสนองต่อแสงน้อย แตต่ อบสนองต่อการ accommodation ไดด้ กี วา่  Pontine tumor มกั มอี าการคลน่ื ไสอ้ าเจยี น การเดนิ ผดิ ปกติ (gait disturbance) และบุคลกิ ภาพเปลย่ี นแปลงไป รวมทงั้ มคี วามผดิ ปกตขิ องเสน้ ประสาทสมองบางเสน้ (cranial nerve palsy)  Infratentorial tumor หมายถงึ ในบรเิ วณของ brain stem และ cerebellum ผปู้ ว่ ยมกั มกี ารอุดกนั้ของช่องน้าในสมอง (fourth ventricle obstruction, hydrocephalus) ทาใหม้ อี าการความดนั ในสมองเพมิ่ ขน้ึ (increased ICP) มอี าการปวดศรี ษะและอาเจยี น บางรายมปี ญั หาในการเดนิ และทรงตวั และมีความผดิ ปกตขิ องเสน้ ประสาทสมองหลายเสน้ รว่ มกนั (multiple cranial nerves palsy) 9

Generalized symptoms ในทน่ี ้ีหมายถงึ อาการทเ่ี กดิ จากกอ้ นเน้อื งอกในสมองไปกดเบยี ดช่องทางเดนิของน้าในสมอง (ventricle) ทาใหเ้ กดิ อาการ obstructive hydrocephalus นอกจากน้ยี งั ส่งผลทางดา้ นอารมณ์และพฤตกิ รรมดว้ ย ผปู้ ว่ ยจะมอี าการปวดศรี ษะ อาเจยี น และซมึ ลง มองเหน็ ภาพซอ้ น (diplopia)ตรวจร่างกายอาจพบมี papilledema สว่ นในเดก็ เลก็ จะมอี าการหงุดหงดิ (irritable) เบอ่ื อาหาร การเจรญิ เตบิ โตชา้ (failure to thrive) กระหม่อมโปง่ (bulging anterior fontanelle) และอาจตรวจพบขนาดศรี ษะโตกวา่ ปกติ (macrocephaly) มพี ฒั นาการของระบบประสาทถดถอย (developmental delay)กลา้ มเน้ืออ่อนแรงTreatment การผ่าตดั การผ่าตดั ถอื เป็นการรกั ษาหลกั ของเน้ืองอกในสมอง โดยมุ่งหวงั ใหห้ ายขาด และไม่ทาใหเ้ กดิneurological deficit ตามมา ดงั นนั้ extent of surgery จงึ ขน้ึ อยกู่ บั ตาแหน่งและขนาดของกอ้ นเน้อื งอกวา่สามารถตดั ออกไดม้ ากเพยี งใดโดยไม่ทาใหเ้ ป็นอนั ตรายตอ่ ผปู้ ว่ ย และยงั ชว่ ยใหไ้ ด้ ชน้ิ เน้อื มาตรวจวนิ ิจฉยั โรคดว้ ย นอกจากน้ี การผ่าตดั ยงั ช่วยลดความดนั ในสมองไดอ้ ยา่ งรวดเรว็ ทาใหอ้ าการของผปู้ ว่ ยดีขน้ึ ในปจั จบุ นั เทคนิคการผ่าตดั และเคร่อื งมอื ไดพ้ ฒั นาไปมาก ทาใหส้ ามารถผา่ ตดั ไดอ้ ยา่ งแม่นยา และลดภาวะแทรกซอ้ นไดด้ ขี น้ึ ยาเคมบี าบดั ยาเคมบี าบดั มบี ทบาทในการรกั ษาเน้ืองอกสมองในเดก็ มากขน้ึ เน่ืองจากเซลลม์ กั มกี ารตอบสนองต่อยาเคมีบาบดั ดกี วา่ ในผใู้ หญ่ และเดก็ มกั จะ ทนต่อยาเคมบี าบดั ไดด้ กี วา่ ดว้ ย โดยยาเคมบี าบดั ทใ่ี ชบ้ อ่ ยไดแ้ ก่ BCNU (carmustine), CCNU (iomustine), vincristine, procarbazine, cisplatin และอ่นื ๆ การฉายรงั สี การรกั ษาดว้ ยรงั สเี ป็นการรกั ษาหลกั อยา่ งหน่งึ ในผปู้ ว่ ย pediatric CNS tumor อยา่ งไรกด็ ีเน่ืองจากการรกั ษาโรคกลุม่ น้ีมโี อกาสหายขาดสงู ผปู้ ว่ ยสามารถมชี วี ติ ยนื ยาว ประกอบกบั ระบบประสาทของเดก็ ยงั อยใู่ นชว่ งการพฒั นา ดงั นนั้ ควรคานึงถงึ ผลขา้ งเคยี งทอ่ี าจเกดิ ขน้ึ ในระยะยาว (long-termsequele) เป็นสาคญั อนั ไดแ้ ก่ neurologic deficits, neurocognitive and behavioral effects, endocrinedeficits, cardiovascular complications และ second malignant neoplasm ดว้ ย จาก systematic reviewพบวา่ มอี บุ ตั กิ ารณ์การเกดิ secondary CNS tumor ในผปู้ ว่ ยทไ่ี ดร้ บั การฉายรงั สบี รเิ วณสมอง มากกวา่ 10

ประชากรทวั ่ ไปถงึ 8.1-52.3 เทา่ โดยเน้ืองอกในสมองชนดิ ท่ี 2 ทพ่ี บบอ่ ยไดแ้ ก่ high-grade glioma และmeningioma ดงั นนั้ Children Oncology Group (COG) จงึ แนะนาแนวทางในการตรวจตดิ ตามผปู้ ว่ ยเดก็ ท่ีไดร้ บั การฉายรงั สบี รเิ วณสมอง ควรมาตรวจตดิ ตามตอ่ เน่ืองทกุ ปี และพจิ ารณาทา MRI brain เมอ่ื มอี าการยกเวน้ ในผปู้ ว่ ย neurofibromatosis แนะนาใหท้ า MRI brain ทกุ 2 ปี [8]Stratergies to avoid/minimize long-term treatment effects แนวทางในการลดผลขา้ งเคยี งทอ่ี าจเกดิ ขน้ึ ในระยะยาว ในผปู้ ว่ ยทจ่ี าเป็นตอ้ งไดร้ บั การรกั ษา CNStumor ไดแ้ ก่  Avoidance of radiotherapy หากสามารถทาได้ เช่นในผปู้ ว่ ย low-grade glioma ทไ่ี ดร้ บัการผ่าตดั สามารถเฝ้าตดิ ตามดอู าการใกลช้ ดิ โดยไมต่ อ้ งใหก้ ารรกั ษาเพม่ิ เตมิ หากไม่มอี าการหรอื ไม่มกี ารกลบั เป็นซ้าของโรค  Delay of radiotherapy for young children โดยเฉพาะในเดก็ อายนุ ้อยกวา่ 3-8 ปีเน่ืองจากเป็นช่วงทร่ี ะบบประสาทมพี ฒั นาการสงู โดยอาจใหย้ าเคมบี าบดั เพ่อื รอไปกอ่ นได้  Reduction of safety margin เป็นการลดขอบเขตของการฉายรงั สีลง เพอ่ื หลกี เลย่ี งอวยั วะปกตขิ า้ งเคยี งใหม้ ากทส่ี ุด จงึ ตอ้ งมี image -based treatment planning ดว้ ย CT และ/หรอื MRI เพอ่ื ชว่ ยในการกาหนดตาแหน่งของการฉายรงั สอี ยา่ งแม่นยา นอกจากนนั้ ยงั จาเป็นตอ้ งใหผ้ ปู้ ว่ ยอยนู่ ่ิงโดยการimmobilization รวมทงั้ ตรวจสอบตาแหน่ง (treatment verification) กอ่ นการฉายรงั สดี ว้ ย ดงั นนั้ ในผปู้ ว่ ยเดก็ เลก็ ทไ่ี มส่ ามารถใหค้ วามรว่ มมอื ได้ จงึ จาเป็นตอ้ งมกี ารวางยาสลบ (daily anesthesia)  Reduction of target volume เชน่ การฉายรงั สใี น standard-risk medulloblastoma ในปจั จุบนั พยายามลดจากการฉาย posterior fossa boost เหลอื เพยี ง tumor bed boost  Reduction of radiotherapy dose เช่นการฉายรงั สใี น standard-risk medulloblastoma ลดจากการฉาย CSI 35-36 Gy เหลอื 23.4 Gy โดยใหย้ าเคมบี าบดั รว่ มดว้ ย และในปจั จุบนั กาลงั มกี ารศกึ ษาเพอ่ื ลดเหลอื 18 Gy ในผปู้ ว่ ยอายนุ ้อยกวา่ 8 ปี  Use of smaller fraction size เชน่ 1.5 Gy/Fraction ในกรณีของ radiosensitive tumorเชน่ germ cell tumor  Use of new radiation modalities เชน่ proton therapy ซง่ึ เป็นเทคนคิ ทช่ี ว่ ยลดปรมิ าณรงั สีไปยงั surrounding organ at risk ได้ 11

Radiotherapy volumes and techniques หลกั ของการฉายรงั สใี น pediatric CNS tumor ขน้ึ กบั ชนิดและธรรมชาตกิ ารกระจายของโรค โดยtarget volume ทใ่ี ชใ้ นปจั จบุ นั ไดแ้ ก่ 1. Focal tumor or tumor bed radiotherapy ใชใ้ นเน้อื งอกของสมองส่วนใหญ่ ในขนั้ ตอนการจาลองการฉายรงั สี (simulation) จะมกี ารทาหน้ากากหรอื อุปกรณ์ immobilization ผปู้ ว่ ย และจะใชภ้ าพ CT-MRIimage coregistration ในการ planning เพอ่ื ใหส้ ามารถมองเหน็ ตาแหน่งของรอยโรคไดช้ ดั เจนขน้ึ โดยclinical target volume (CTV) จะขน้ึ อยกู่ บั tumor แตล่ ะชนดิ สว่ น planning target volume (PTV) จะเท่ากบั 1-5 mm ขน้ึ อยกู่ บั ชนิดของ immobilization device และความแม่นยาของการฉายรงั สี เช่น หากมีการทา daily pretreatment image verification จะทาใหม้ ี set-up error น้อยลง สามารถใช้ PTV marginน้อยได้ ในปจั จบุ นั มเี ทคนคิ การฉายรงั สที ด่ี ขี น้ึ ทาให้สามารถ ใหร้ งั สีครอบคลมุ เฉพาะบรเิ วณกอ้ น ในขณะเดยี วกนั สามารถหลบเลย่ี งเน้ือเยอ่ื บรเิ วณขา้ งเคยี งไดด้ ขี น้ึ ดว้ ย 2. Whole-ventricle radiotherapy (WVRT) มกั ใชใ้ น CNS germ cell tumor เน่ืองจากพบมกี ารกระจายผ่านทาง subependymal spreading ไดบ้ ่อย โดย target volume จะครอบคลุม lateral, third และfourth ventricle รวมทงั้ suprasellar, pineal ± prepontine cistern โดย whole ventricle เป็น CTV และขยาย 3-5 mm เป็น PTV เทคนคิ ทใ่ี ชไ้ ดแ้ ก่ three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) และintensity-modulated radiotherapy (IMRT) ซง่ึ IMRT จะสามารถ spare volume of brain ไดด้ กี วา่ 3. Whole-brain radiotherapy (WBRT) มที ใ่ี ชบ้ า้ งใน CNS germ cell tumor บางราย โดย ฉายครอบคลมุ whole intracranial subarachnoid space 4. Craniospinal radiotherapy (CSI) ใชใ้ นผปู้ ว่ ย medulloblastoma, pineoblastoma และ CNStumor อน่ื ๆทม่ี กี ารกระจายของโรคไปยงั น้าในไขสนั หลงั (cerebrospinal fluid [CSF] spreading) หรอื ในเยอ่ื หมุ้ สมองและไขสนั หลงั (leptomeningeal spreading) โดยในอดตี มกั จดั ท่าโดยการนอนคว่า (proneposition) เพอ่ื ใหว้ างแผนไดง้ ่าย แต่ในปจั จบุ นั เน่ืองจากมเี ทคโนโลยที ท่ี นั สมยั สามารถใหผ้ ปู้ ว่ ยนอนหงาย(supine position) ซง่ึ ทาใหม้ คี วามสะดวกสบายมากกวา่ และมคี วามเสย่ี งต่อการเกดิ ทางเดนิ หายใจอุดกนั้น้อยกวา่ จงึ สามารถวางยาสลบไดอ้ ยา่ งปลอดภยั ในขนั้ ตอน simulation จะทา CT simulation ในทา่ นอนหงาย และจดั ทา่ ให้ neck extension เพ่อื ลดปรมิ าณรงั สที ช่ี อ่ งปาก กระดกู ขากรรไกร และฟนั จาก posterior field และอาจใชห้ น้ากาก head-shouldermask immobilization ขอบเขตการฉายรงั สคี รอบคลมุ ทงั้ ศรี ษะและตลอดแนวกระดกู สนั หลงั โดยใชห้ ลายfield ตอ่ กนั ดงั ภาพท่ี 2 12

(a)(b) 13

(c) ภาพท่ี 2 การทา CT simulation เพ่อื วางแผนการฉายรงั สใี นเดก็ (a) ทา่ นอนคว่า มี head-shoulder mask immobilization (b) ทา่ นอนหงาย มี head-shoulder mask immobilization (c) ในเดก็ เลก็ อาจตอ้ งใชก้ ารดมยาสลบโดยอยภู่ ายใตก้ ารดแู ลของวสิ ญั ญแี พทย์ field บนสุด ฉายไปยงั whole brain ดว้ ยเทคนิค lateral opposed field (RL/LL) โดยขอบล่างตอ้ งระวงั ใหค้ ลุม cribiform plate ซง่ึ เป็นส่วนของ anterior cranial fossa ดว้ ย และ shield เลนสต์ าทงั้ สองขา้ งส่วน field ถดั ลงมาจะเป็น spine field โดยครอบคลุมตงั้ แตร่ อยตอ่ กบั field บน จนถงึ lower border ofthecal sac คอื ประมาณ lower border of S2 แต่ vary ตงั้ แต่ L5 to S3 ดงั นนั้ ควรใช้ MRI เพอ่ื กาหนดตาแหน่งทช่ี ดั เจน และนยิ มใช้ direct posterior field ในกรณีเดก็ โต อาจจาเป็นตอ้ งใชม้ ากกวา่ 1 spine fieldดงั นนั้ จงึ ตอ้ งมกี ารต่อ field โดยมขี อ้ แนะนาในการต่อ field ดงั น้ี การตอ่ brain – cervical spine field อาจใช้วธิ ี half-beam block เพ่อื ลดการตดั กนั ของ divergent bram ระหวา่ ง brain field กบั cervical spine fieldดงั ภาพท่ี 3a หรอื ใชว้ ธิ ี angle brain field โดยการบดิ collimator ของ brain field ใหข้ นานกบั divergentexit beam ของ cervical spine field ดงั ภาพท่ี 3b หรอื วธิ ี angle spine field ดงั ภาพท่ี 3c ส่วนการต่อspine field อาจใชว้ ธิ ี couch rotation หรอื shift gap ดงั ภาพท่ี 4a โดยมวี ธิ คี านวณรอยตอ่ field หรอื gapดงั ภาพท่ี 4b ซง่ึ รอยตอ่ เหลา่ น้ี เป็นไดท้ งั้ over และ underdosage ดงั นนั้ จงึ ตอ้ งมกี ารเลอ่ื นของรอยตอ่ field 14

เรยี กวา่ “feathered” ทุกสปั ดาห์ ในบางสถาบนั มกี ารใชเ้ ทคนคิ IMRT ร่วมกบั daily image verification เพ่อืลด PTV margin และลดปรมิ าณรงั สไี ปยงั structures ทอ่ี ยทู่ างดา้ น anterior ต่อ target volume เชน่ heart,gastrointestinal (GI) tract, gonads เป็นตน้ ภาพท่ี 3 เทคนคิ การตอ่ field บรเิ วณ brain – cervical spine ในการฉาย CSI (a) วธิ ี half beam block (b) วธิ ี angle brain field (c) วธิ ี angle spine field 15

(a)(b) SSD2 S1 = (L1) x ( D1 ) 2 SSD1 SSD1 L2 D2 S2 = (L2) x ( D2 ) S S = S21 + SS2SD2 L1 โดยท่ี L = field length D1 D = depth of calculation S1 S2 SSD = source-skin distance S = field sepatationภาพท่ี 4 การต่อ spine field โดยวธิ ี shift gap ซง่ึ ตอ้ งมกี ารเลอ่ื นรอยต่อของ field (feathered) ทกุ สปั ดาห์ (a) และ การคานวณรอยตอ่ ระหวา่ ง field (b) 16

Astrocytic tumors ประมาณ 35% of all pediatric CNS tumors เป็น supratentorial astrocytoma โดยพบมากทส่ี ดุ ท่ีcerebral hemisphere รองลงมาคอื midline (diencephalon) และ basal ganglia และประมาณ 10-20%เป็น cerebellar astrocytoma สว่ นใหญ่อายเุ ฉลย่ี ประมาณ 6-9 ปี ผปู้ ว่ ยสว่ นใหญ่มาดว้ ยอาการ increased ICP (75%) และชกั (25%) ร่วมกบั focal neurologicaldeficits ขน้ึ กบั ตาแหน่งของกอ้ น หากกอ้ นอยใู่ นบรเิ วณ diencephalon กอ็ าจมอี าการ diencephalicsyndrome ดงั ทไ่ี ดก้ ล่าวมาแลว้ ปจั จยั ทม่ี ผี ลต่อการพยากรณ์โรคของผปู้ ว่ ยในกลุ่มน้ี ไดแ้ ก่ อายุ , ตาแหน่งของกอ้ นเน้อื งอก, ขนาดของกอ้ น, tumor histology and grade และ extent of surgeryAstrocytic tumor แบง่ ตาม WHO classification [9] ไดเ้ ป็นWHO grade I Pilocytic astrocytomaWHO grade II Subependymal giant cell astrocytoma Diffuse astrocytomaWHO grade III Pilomyxoid astrocytomaWHO grade IV Pleomorphic xanthoastrocytoma Anaplastic astrocytoma Glioblastoma multiforme Giant cell glioblastoma Gliosarcoma 17

Low-grade astrocytoma (WHO grade I and II) Low-grade astrocytoma (LGA) พบไดห้ ลายตาแหน่ง ไดแ้ ก่ cerebellum, supratentorial, brainstem, optic pathway และ spinal cord โดยชนิดทพ่ี บบ่อยทส่ี ุดในเดก็ คอื pilocytic astrocytoma และมกั พบท่ี cerebellum และ anterior optic pathway ลกั ษณะทเ่ี หน็ ใน MRI เป็น well-circumscribed lesion withcontrast enhancement รว่ มกบั มี associated cystic component ไดบ้ อ่ ย ส่วน pilomyxoid astrocytomaเป็น variant และมี aggressive behavior รวมทงั้ leptomeningeal seeding ไดม้ ากกวา่ การรกั ษาหลกั ของผปู้ ว่ ยในกลุ่มน้ีไดแ้ ก่การผ่าตดั โดยการผา่ ตดั ได้ complete excision จะมี long-term disease-free and overall survival สงู ถงึ 80%-100% จงึ ไมจ่ าเป็นตอ้ งใหร้ งั สรี กั ษา การฉายรงั สใี นLGA จะพจิ ารณาในกรณี incomplete resection ทถ่ี ้าหากมี tumor progression แลว้ จะ compromiseneurological function และในกรณหี ลงั จากเฝ้าดอู าการแลว้ มี pregressive / symptomatic inoperabledisease สว่ นในเดก็ เลก็ และในผปู้ ว่ ย neurofibromatosis(NF)-1 ทจ่ี าเป็นตอ้ งไดร้ บั การรกั ษา อาจพจิ ารณาใหย้ าเคมบี าบดั กอ่ น โดยพบวา่ ช่วย delay radiation treatment ไดป้ ระมาณ 2 ปี โดยเฉพาะในผปู้ ว่ ยบางราย เชน่ NF patient with optic pathway tumor แนะนาใหเ้ ฝ้าระวงั (surveillance) มากกวา่ หากไม่มีอาการ progressive disease เน่อื งจากการฉายรงั สใี นผปู้ ว่ ยกลุ่มน้จี ะมผี ลขา้ งเคยี งมากกวา่ ในผปู้ ว่ ยปกติไดแ้ ก่ การเกดิ cerebral occlusive vasculopathy และ secondary malignant neoplasm จากการฉายรงั สี[10-11] เทคนคิ การฉายรงั สใี นผปู้ ว่ ย LGA นิยมเป็น 3D-CRT หรอื IMRT หากมี critical organ อยใู่ กลม้ ากโดยสาหรบั pilocytic astrocytoma จะไม่มี CTV margin สว่ นใน diffuse fibrillary tumor อาจมี CTVmargin 10-15 mm เพราะพบลกั ษณะ infiltration ไดบ้ อ่ ย radiation dose ทใ่ี ชค้ อื 50-54 Gy 18

High-grade glioma (WHO III-IV) ไดแ้ ก่ anaplastic astrocytoma (AA) /oligodengroglioma (AO), glioblastoma multiforma (GBM)ซง่ึ อาจเกดิ ขน้ึ ใหม่เอง (de novo) หรอื เป็นการเปลย่ี นแปลงมากจาก LGA (malignant transformation) ส่วนใหญ่มกั เกดิ ใน cerebral hemisphere และมกั มอี าการไม่นานกอ่ นมาโรงพยาบาล เน่อื งจากกอ้ นโตเรว็ และมีการพยากรณ์โรคไมด่ ี คอื มอี ตั ราการรอดชวี ติ ท่ี 5 ปี (5-y overall survival) เพยี ง 20% และมี median time-to-progression เทา่ กบั 10-11 เดอื น แตพ่ บวา่ ในเดก็ อายมุ ากกวา่ 3 ปีจะมกี ารพยากรณ์โรคทด่ี กี วา่ การรกั ษาไดแ้ ก่การผา่ ตดั ตามดว้ ยการฉายรงั สี (postoperative radiation) โดยใหป้ รมิ าณรงั สีเทา่ กบั 60 Gy in 30 fraction สว่ นยาเคมบี าบดั อาจพจิ ารณาใหใ้ น GBM ไดแ้ ก่ temozolomide ซง่ึ มีpromising result จากการศกึ ษาในผใู้ หญ่ ทาใหม้ กี ารใชใ้ นเดก็ มากขน้ึ อยา่ งไรกต็ าม ตอ้ งรอผลการศกึ ษาในผปู้ ว่ ยเดก็ วา่ มปี ระโยชน์หรอื ไม่ อยา่ งไร 19

Brainstem glioma พบประมาณ 10%-15% of all pediatric CNS tumors อายทุ พ่ี บบ่อยคอื 5-9 ปี ตาแหน่งทพ่ี บบ่อยไดแ้ ก่ pons (78%) รองลงมาเป็น medulla (14%) และ midbrain (8%) ผปู้ ว่ ยมกั มาดว้ ยอาการ cranialnerve palsy เน่ืองจากในบรเิ วณน้ีเป็นศนู ยร์ วมของ cranial nerve nuclei และ long tracts nerves ทพ่ี บบอ่ ยคอื cranial nerve III, V, VI, VII, IX และ X นอกจากนนั้ อาจมอี าการ ataxia และอาการของ increasedICP จาก obstructive hydrocephalus ดว้ ย Brainstem glioma แบง่ ออกเป็น 4 กล่มุ ไดแ้ ก่ 1. Focal tumor หมายถงึ กอ้ นเลก็ กวา่ 2 cm และมลี กั ษณะ well-circumscribed, no infiltration,no edema จาก MRI มกั เป็นชนดิ pilocytic histology จงึ อาจพบมี cystic component ได้ การผา่ ตดั เป็นการรกั ษาหลกั ของโรคในกลุ่มน้ี แตห่ ากอยใู่ นตาแหน่งทไ่ี ม่สามารถผา่ ตดั ได้ (inaccessible) อาจให้conventional radiotherapy 54 Gy in 27-30 fractions ไดเ้ ช่นกนั โดยใช้ CTV margin 0.5 cm 2. Dorsal exophytic tumor มกั เกดิ ท่ี floor of fourth ventricle เมอ่ื มขี นาดโตขน้ึ จงึ อดุ ทางเดนิ น้าในสมอง เกดิ เป็น obstructive hydrocephalus ได้ แต่มกั ไมม่ ี brainstem invasion ผปู้ ว่ ยมกั มอี าการincrased ICP, failure to thrive, cranial nerve deficits ส่วนใหญ่ผลชน้ิ เน้อื เป็น pilocytic astrocytomaการผา่ ตดั เป็นการรกั ษาหลกั ในกรณีน้ีเชน่ กนั โดยรงั สรี กั ษามบี ทบาทในกรณีทเ่ี ป็น HGA และในกรณี LGAแตม่ ี progressive disease in early postoperative period (<9 เดอื น) [12] หรอื มี recurrent inoperabletumor 3. Cervicomedullary tumor เกดิ ทบ่ี รเิ วณ upper cervical cord แลว้ โตขน้ึ ผา่ นทาง foramenmagnum ส่วนใหญ่มกั เป็น low-grade tumor การผ่าตดั เป็นการรกั ษาหลกั ในผปู้ ว่ ยกลมุ่ น้ีเชน่ เดยี วกนั ซง่ึสามารถผา่ ตดั ออกหมดเป็น gross total resection (GTR) ไดถ้ งึ 70-80% 4. Diffuse intrinsic pontine tumor (DIPG) พบประมาณ 70%-80% of all brainstem tumors โดยพบทต่ี าแหน่ง pons และทาใหม้ ี diffuse enlargement ของ brainstem ร่วมกบั พบมี exophytic growth และextension to midbrain / medulla ดว้ ย ส่วนใหญ่เป็น astrocytoma WHO grade II และมี propensity formalignant change มาก จงึ มกี ารพยากรณ์โรคทไ่ี มด่ ี ผปู้ ว่ ยในกลุ่มน้ีควรไดร้ บั การรกั ษาดว้ ยรงั สี โดยไม่จาเป็นตอ้ งไดผ้ ลชน้ิ เน้ือ การรกั ษาในปจั จุบนั ไดแ้ ก่ conventional radiotherapy 54-55.8 Gy in 30fractions ไปยงั GTV (edema in T2-WI or FLAIR MRI) + 1-cm to 1.5-cm margin for CTV พบวา่ ผปู้ ว่ ยมกั มอี าการดขี น้ึ ภายใน 2-3 สปั ดาห์ และสามารถลดการใช้ steroids ได้ สว่ นการใช้ hyperfractionated RT 20

(HFRT) ยงั ไม่พบวา่ มี benefit ชดั เจน จากการศกึ ษาของ POG 9293 เปรยี บเทยี บ conventionalfractionation (54 Gy) กบั hyperfractionation (70.2 Gy, twice daily) ร่วมกบั เคมบี าบดั ในผปู้ ว่ ย DIPGพบวา่ ไม่มคี วามแตกต่างกนั ของอตั ราการรอดชวี ติ [13] ในทานองเดยี วกนั กบั chemotherapy ซง่ึ ยงั อยใู่ นระหวา่ งการศกึ ษา แต่อยา่ งไรกด็ ี การพยากรณ์โรคของผปู้ ว่ ยในกล่มุ น้แี ยม่ าก อตั ราการรอดชวี ติ ท่ี 2 ปี (2ysurvival rate) น้อยกวา่ 20% และมี median survival ประมาณ 8-10 เดอื นเทา่ นนั้ 21

Ependymal tumors พบประมาณ 5-10% of all pediatric CNS tumors ตาแหน่งทพ่ี บบ่อยไดแ้ ก่ fourth ventricle และสว่ นของ posterior fossa (60%-70%) ส่วนน้อยพบในบรเิ วณ supratentorial และ spinal cord ลกั ษณะของกอ้ น ependymoma มกั มี capsule หมุ้ ชดั เจน และมลี ักษณะเป็น local invasive tumor มกี ารลุกลามไปbrain stem และ subarachnoid space ได้ ผปู้ ว่ ยส่วนใหญ่มกั มอี าการของ increased ICP เน่ืองจากกอ้ นในบรเิ วณน้ีไปอดุ fourth ventricle เกดิ obstructive hydrocephalus นอกจากน้ี กอ้ นบรเิ วณ posterior fossaยงั ทาใหเ้ กดิ อาการของ cerebellar dysfunction และ cranial nerve palsy ไดด้ ว้ ย ลกั ษณะทาง histology ของ ependymal tumors แบง่ ออกไดเ้ ป็น 1. Myxopapillary ependymoma (WHO grade I) เป็น slow growing tumor มกั พบในบรเิ วณไขสนั หลงั สว่ น conus filum terminale และเป็น most common spinal cord tumor ในตาแหน่งน้ี จาก MRIพบเป็น well-circumscribed and brightly enhancing lesion โดยพบมี leptomeningeal spread ไดบ้ ่อยดงั นนั้ จงึ ควรทา MRI brain and whole spine ในผปู้ ว่ ยทุกรายก่อนเรม่ิ การรกั ษา การผา่ ตดั เป็นการรกั ษาหลกั ของผปู้ ว่ ยกลุ่มน้ี โดยการฉายรงั สมี บี ทบาทในกรณี residual tumor เพ่อื เพมิ่ local control โดยใหร้ งั สีบรเิ วณ local (macroscopic disease + 1.5-cm cephalocaudal margin or one vertebral body) 50.4 Gyin 28 fractions แตห่ ากพบมี leptomeningeal seeding ควรฉายรงั สดี ว้ ยเทคนคิ CSI with boost to theprimary site เพอ่ื ใหไ้ ด้ long-term tumor control 2. Ependymoma (WHO grade II) พบเป็นอนั ดบั ท่ี 3 of all pediatric CNS tumors และมกัพบในเดก็ อายนุ ้อยกวา่ 5 ปี โดยเกดิ along ventricular system และ spinal canal แต่สว่ นใหญ่มกั เกดิ จากependymal lining of the fourth ventricle และมี leptomeningeal seeding ได้ 5-10% ดงั นนั้ จงึ ควรทา MRIwhole CNS รว่ มกบั CSF cytology ในผปู้ ว่ ยทุกราย แต่ในผปู้ ว่ ยทม่ี ี obstructive hydrocephalus จะไม่สามารถ lumbar puncture (LP) ไดต้ งั้ แตแ่ รกวนิ ิจฉยั เน่อื งจากมคี วามเสย่ี งต่อการเกดิ brain herniation จงึใหท้ า LP ภายหลงั จากการผ่าตดั ได้ 2 สปั ดาห์ เพ่อื หลกี เลย่ี ง false positive result จาก subarachnoidblood หรอื postoperative irritation และหากยงั ไม่ไดท้ า MRI whole spine มากอ่ น สามารถทาไดใ้ นชว่ งเวลาน้ีเช่นกนั โดยตอ้ งทากอ่ นทจ่ี ะ LP [14-15] การรกั ษา ependymoma ไดแ้ ก่ การผ่าตดั เป็นหลกั โดย completeness of surgical resectionเป็นปจั จยั สาคญั ทม่ี ผี ลตอ่ outcome ดงั นนั้ ในกรณที ม่ี ี residual tumor after initially bulky tumor ควรพจิ ารณา second-look surgery หลงั จากผปู้ ว่ ยอาการ stable แลว้ หรอื หลงั จากใหย้ าเคมบี าบดั กไ็ ด้ สว่ น 22

postoperative radiotherapy จดั เป็นการรกั ษาหลกั อกี อยา่ งหน่ึงของ ependymoma โดยพจิ ารณาใหใ้ นผปู้ ว่ ยทกุ ราย แมแ้ ต่ในเดก็ เลก็ ซง่ึ พยายามหลกี เลย่ี งการฉายรงั สี กพ็ บวา่ หากไมฉ่ ายรงั สจี ะมี disease-freesurvival, overall survival และ long-term morbidity ทแ่ี ยก่ วา่ [16-17] อยา่ งไรกด็ ี มบี างกรณที อ่ี าจจะพจิ ารณาไมฉ่ ายรงั สไี ด้ เชน่ ependymoma of the spinal cord with complete resection เน่ืองจากมีการศกึ ษาพบวา่ disease-free survival เกอื บ 100% และ ใน supratentorial ependymoma ทส่ี ามารถผา่ ตดั ได้ wide margin เทคนคิ การฉายรงั สใี นผปู้ ว่ ยกล่มุ น้ี ใชเ้ ป็น 3D-CRT โดยฉายท่ี local field (postoperativetumor bed + initial extent + residual disease) + 1-cm margin for CTV ซง่ึ ในปจั จบุ นั มคี วามพยายามท่ีจะลด CTV margin ลงเหลอื 0.5 cm แตย่ งั อยใู่ นระหวา่ งการศกึ ษา ปรมิ าณรงั สที ใ่ี หเ้ ทา่ กบั 54 Gy in 6weeks แลว้ boost macroscopic residual disease to 59.4 Gy มกี ารศกึ ษาการใช้ Hyperfractionatedradiotherapy ในการรกั ษา ependymoma แต่ยงั ไมพ่ บวา่ ได้ benefit ชดั เจน [18-19] ยาเคมบี าบดั อาจพจิ ารณาให้ ในเดก็ เลก็ เพ่อื delay or alvoid radiation therapy แตจ่ ากการศกึ ษาในปจั จุบนั พบวา่ มี progression of disease on chemotherapy กวา่ 50% และจาก COG babystudy พบวา่ prolonged use of chemotherapy and delay to radiotherapy มากกวา่ 1 ปี สมั พนั ธก์ บัworse survival outcome ดงั นนั้ ในปจั จุบนั การรกั ษาดว้ ยการผา่ ตดั ตามดว้ ยการฉายรงั สี จงึ เป็นการรกั ษามาตรฐานของ ependymoma ในเดก็ ทม่ี อี ายมุ ากกวา่ 12 เดอื น การใหย้ าเคมบี าบดั จงึ ใชใ้ นกรณที ม่ี ีresidual disease เพอ่ื ช่วย facilitate complete resection at second-look surgery 3. Anaplastic ependymoma (WHO grade III) หรอื malignant glioma of ependymaldifferentiation ซง่ึ มโี อกาสเกดิ leptomeningeal seeding ได้ ดงั นนั้ จงึ ควรทา MRI of the spinal axis และCSF cytology ดว้ ย การรกั ษาหลกั ไดแ้ กก่ ารผ่าตดั เชน่ เดยี วกนั ตามดว้ ยการฉายรงั สใี นผู้ ปว่ ยทุกราย ส่วนบทบาทของยาเคมบี าบดั ยงั ไม่ชดั เจน เทคนิคการฉายรงั สที ใ่ี ชเ้ ป็น 3D-CRT โดยฉายเป็น local field เชน่ เดยี วกบั ใน ependymomagrade II โดยใชป้ รมิ าณรงั สี 54-55 Gy with boost to 59-60 Gy หรอื ฉายเป็น CSI ในกรณที ม่ี ีleptomeningeal seeding 23

Medulloblastoma Medulloblastoma จดั เป็นมะเรง็ ในกลมุ่ embryonal tumor หรอื เซลลต์ วั ออ่ น ซง่ึ ประกอบดว้ ย  Medulloblastoma (MB)  Supratentorial primitive neuroectodermal tumor (PNET)  Atypical teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) MB พบประมาณ 15%-20% of all pediatric CNS tumors มกั พบในเดก็ อายนุ ้อยกวา่ 10 ปี และพบในเดก็ ผชู้ ายมากกวา่ เดก็ ผหู้ ญงิ (อตั ราสว่ น 1.5:1) กอ้ นมกั เกดิ ท่ี cerebellar vermis ยน่ื เขา้ ไปในบรเิ วณfourth ventricle ทาใหเ้ กดิ obstructive hydrocephalus คลา้ ยกบั ใน ependymoma ผปู้ ว่ ยมกั มอี าการincreased ICP อนั ไดแ้ ก่ ป วดศรี ษะ (headache), อาเจยี น (vomiting), เหน็ ภาพซอ้ น (diploplia), เดนิ เซ(ataxia) ในเดก็ เลก็ อาจมอี าการกระสบั กระสา่ ย (irritability) ตรวจร่างกายพบ papilledema, nystagmus,increased head circumference นอกจากน้ี อาจพบ MB ร่วมกบั associated syndrome อน่ื ๆ เชน่ nevoidbasal cell carcinoma (Gorlin-Gotz syndrome), Turcot syndrome type 2, Li-Fraumeni syndrome,neurofibromatosis type 2 เป็นตน้ MB มหี ลาย histiologic subtype ไดแ้ ก่ o Desmoplastic/nodular MB o MB with extensive nodularity o Anaplastic MB o Large cell MB โดย subtype ทม่ี ี prognosis ดที ส่ี ุด คอื MB with extensive nodularity รองลงมาคอืdesmoplastic/nodular MB จาก imaging ใน CT scan พบ hyperattenuating mass causing somedegree of hydrocephalus and signs of increased ICP ใน MRI พบ hypointense on T1-WI, hypo- toisointense on T2-WI, และ homogeneous enhancement on T1 with gadolinium contrast ดงั ภาพท่ี 5และเน่อื งจากพบ leptomeningeal spreading ไดบ้ ่อย 30-35% ดงั นนั้ จงึ ควรทา spinal MRI และ CSFcytology for staging ในผปู้ ว่ ยทกุ ราย แต่ในกรณที ม่ี ี obstructive hydrocephalus การทา LP จะทาใหม้ ีความเสย่ี งตอ่ การเกดิ brain herniation จงึ แนะนาใหท้ าภายหลงั จากการผา่ ตดั อยา่ งน้อย 2 สปั ดาห์ และหากยงั ไม่ไดท้ า MRI whole spine มาก่อน สามารถทาไดใ้ นช่วงเวลาน้ีเชน่ กนั โดยตอ้ งทากอ่ นทจ่ี ะ LP [14- 24

15] สาหรบั การกระจายไปยงั อวยั วะอน่ื ๆนอกระบบ CNS พบไดน้ ้อย (ประมาณ 7%) โดยอาจพบการกระจายไปยงั ไขกระดกู (bone marrow) หรอื ต่อมน้าเหลอื ง (lymph node) ได้(a) (b) (c)ภาพท่ี 5 ภาพสะทอ้ นคลน่ื แม่เหลก็ ไฟฟ้า (MRI) ของผปู้ ว่ ย Medulloblastoma ลกั ษณะเป็น hypointenseon T1-WI, hypo- to isointense on T2-WI (a), และ homogeneous enhancement on T1 with gadolinium contrast (b, c)ปจั จยั สาคญั ตอ่ การพยากรณ์โรค ไดแ้ ก่ 1.Age at diagnosis ผปู้ ว่ ยเดก็ อายนุ ้อยกวา่ 3 ปีจะมกี ารพยากรณ์โรคแยก่ วา่2.Presence of metastasis at diagnosis (M status) ประเมนิ จาก radiological findings(spinal MRI) และ CSF cytology แบง่ ตาม Modified Chang’s classification [20] ไดเ้ ป็น M0: no dissemination M1: presence of tumor cells in CSF M2: nodular seeding in the cerebellar or cerebral subarachnoid space or inthe third or lateral ventricle M3: metastasis in the spinal subarachnoid space M4: metastases ourside the cerebrospinal axis3.Degree of surgical resection ประเมนิ โดยการทา postoperative MRI ท่ี 48-72 ชวั ่ โมงหลงัการผ่าตดั โดยการผ่าตดั แบบ complete surgical resection จะมกี ารพยากรณ์โรคดที ส่ี ุด จากปจั จยั ทงั้ สามขอ้ สามารถแบ่งผปู้ ว่ ยตาม risk stratification ไดเ้ ป็น 1.Average-risk patients ไดแ้ ก่ ผปู้ ว่ ยเดก็ ทม่ี อี ายมุ ากกวา่ 3 ปี รว่ มกบั ไมม่ กี ารกระจายของโรคใน CSF (M0) และ total or nearly total resection (residual tumor <1.5 cm2) 25

2.High-risk patients ไดแ้ ก่ ผปู้ ว่ ยเดก็ ทม่ี อี ายนุ ้อยกวา่ 3 ปี หรอื มกี ารกระจายของโรคใน CSFหรอื ทอ่ี ่นื (M1-4) และ residual tumor >1.5 cm2 การรกั ษาหลกั ของ MB ไดแ้ ก่การผ่าตดั โดยพยายามใหไ้ ด้ complete surgical resection ส่วนadjuvant treatment จะพจิ ารณาตาม risk group ดงั น้ี 1.Average-risk patients ในอดตี ให้ craniospinal irradiation (CSI) 36 Gy with radiationboosts to posterior fossa to 54-55.8 Gy แต่จากการศกึ ษาของ pediatric oncology group ทพ่ี ยายามลดradiation dose ของ CSI เหลอื 23.4 Gy ลงเพอ่ื ลดผลขา้ งเคยี งจากการฉายรงั สี พบวา่ มี spinal relapse ในกลุ่มทไ่ี ด้ CSI 23.4 Gy สงู กวา่ ใน arm standard dose 36 Gy กลา่ วคอื 5-year event-free survival (EFS)เท่ากบั 67% และ 52% ตามลาดบั (p-value=0.08) [21] ตอ่ มามกี ารศกึ ษา pilot study เพอ่ื ลดปรมิ าณรงั สีลงแตใ่ หร้ ว่ มกบั เคมบี าบดั โดยให้ reduced-dose CSI 23.4 Gy with local boost to 55.8 Gy ร่วมกบั ยาweekly vincristine ตามดว้ ย adjuvant chemotherapy (vincristine/CCNU /cisplatin) พบวา่ ได้ผลการรกั ษาค่อนขา้ งดี คอื progress-free survival เท่ากบั 79% ท่ี 5 ปี [22] จงึ ไมไ่ ดม้ ี randomized studyเพอ่ื เปรยี บเทยี บระหวา่ ง standard dose CSI (36 Gy) และ reduced dose CSI (23.4 Gy) withchemotherapy แตจ่ ะศกึ ษาเกย่ี วกบั สตู รยาเคมบี าบดั ทน่ี ามาใชร้ ่วมกบั การฉายรงั สี ไดแ้ ก่ การศกึ ษาrandomized controlled trial เปรยี บเทยี บระหวา่ งการให้ adjuvant vincristine/CCNU/cisplatin กบัvincristine/cyclophosphamide/cisplatin ในผปู้ ว่ ย average-risk MB หลงั จากได้ redused-dose CSI withconcurrent vincristine ครบแลว้ ผลการศกึ ษาพบวา่ 5Y-EFS และ 5Y-OS เท่ากบั 81% และ 86%เทา่ ๆกนั ทงั้ สองกลุม่ [23] ส่วนเทคนิคของการฉายรงั สี นอกจากการลดปรมิ าณรงั สที ไ่ี ดก้ บั CSI แลว้ ยงั มคี วามพยายามทจ่ี ะลด radiation volume ลง จาก posterior fossa boost เหลอื เพยี ง tumor bed boost เพอ่ื ลดปรมิ าณรงั สที ไ่ี ปยงั อวยั วะขา้ งเคยี ง ไดแ้ ก่ temporal lobes, cochlear และ hypothalamus เพอ่ื ลดผลขา้ งเคยี งในระยะยาว การศกึ ษา prospective study ใน average-risk MB โดยใหเ้ ป็น CSI 23.4 Gy ตามดว้ ย posterior fossa boost to 36 Gy ตามดว้ ย tumor bed (CTV=GTV+2 cm และ PTV=CTV+0.5 cm)to 55.8 Gy ร่วมกบั ยาเคมบี าบดั พบวา่ 5Y-EFS เทา่ กบั 83% และมี posterior fossa failure เพยี ง 5%[24] ดงั นนั้ ในปจั จบุ นั แนวทางสาหรบั การรกั ษาผปู้ ว่ ย average-risk medulloblastoma จงึ เรมิ่ ดว้ ยการฉายรงั สี CSI 23.4 Gy with posterior fossa boost to 54-55.8 Gy or posterior fossa boost to 36 Gy thentumor bed boost to 54-55.8 Gy ร่วมกบั concurrent weekly vincristine ตามดว้ ย adjuvantchemotherapy (vincristine/CCNU or cyclophosphamide/cisplatin) ทงั้ น้ี การฉายรงั สคี วรเรม่ิ ภายใน 28- 26

30 วนั หลงั จากการผ่าตดั และ overall treatment time ไม่ควรเกนิ 45-47 วนั เน่ืองจากมกี ารศกึ ษาพบวา่หาก duration of treatment เกนิ 50 วนั จะมี EFS และ OS ทไ่ี มด่ ี [25] ดงั นนั้ หากเกดิ ผลขา้ งเคยี งจากการฉาย CSI เช่น neutropenia ควรฉาย posterior fossa boost ไปในระหวา่ งทร่ี อใหเ้ มด็ เลอื ดกลบั มาดแี ลว้ฉาย CSI ต่อ 2. High-risk patients ควรใหก้ ารรกั ษาเป็น postoperative CSI ดว้ ย standard dose คอื 36 Gywith posterior fossa and gross residual disease (both cranial and spinal disease) boost to 55.8 Gy(or higher) รว่ มกบั concurrent และ adjuvant chemotherapy ในผปู้ ว่ ยเดก็ ทอ่ี ายนุ ้อยกวา่ 3 ปี มกั มกี ารพยากรณ์โรคทไ่ี ม่ดี และพบ leptomeningealmetastasis ไดบ้ ่อยกวา่ อาจสงู ถงึ 50% การรกั ษาในผปู้ ว่ ยกล่มุ น้จี าเป็นตอ้ งคานงึ ถงึ การพฒั นาของระบบประสาทเป็นสาคญั โดยทวั ่ ไปจะใหย้ าเคมบี าบดั ไปกอ่ น เพอ่ื หลกี เลย่ี งการไดร้ บั รงั สรี กั ษาไปจนกวา่ จะมอี ายุเกนิ 3 ปี แต่ในกรณที จ่ี าเป็นตอ้ งใหร้ งั สรี กั ษา ในปจั จบุ นั มกี ารศกึ ษาทพ่ี ยายามลดปรมิ าณรงั สขี อง CSI ให้น้อยกวา่ 24 Gy ทงั้ น้ีเพอ่ื ลดโอกาสเกดิ ภาวะแทรกซอ้ นในระยะยาว โดยเฉพาะเรอ่ื ง cognitive function 27

Intracranial germ cell tumor (ICGCT) มะเรง็ กลมุ่ germ cell ในสมอง พบได้ 2-3% of all intracranial tumors และพบในคนเอเชยี ไดบ้ อ่ ยกวา่ [26] ตาแหน่งทพ่ี บไดบ้ อ่ ย คอื pineal region (70%) และ suprasella region (20%) หรอื อาจพบไดท้ งั้สองตาแหน่งพรอ้ มกนั นอกจากนนั้ อาจพบในบรเิ วณอ่นื ๆ เชน่ basal ganglia, thalamus และ fourthventricle ไดด้ ว้ ย มะเรง็ ICGCT น้ีพบไดใ้ นเพศชายบอ่ ยกวา่ เพศหญงิ ประมาณ 2 เท่า กลมุ่ อายทุ พ่ี บบอ่ ยคอื10-20 ปี (second decades) ทางพยาธวิ ทิ ยา สามารถแบ่งออกไดเ้ ป็น 2 กลุ่มใหญ่ๆ คอื germinomatous และ non-germinomatous tumor กลุม่ germinoma เจรญิ มาจาก primodial germ cell ส่วนกลมุ่ non-germinomaเจรญิ มาจาก embryonal cell ซง่ึ อาจเจรญิ ไปเป็น embryonal carcinoma, choriocarcinoma, endodermalsinus tumor (Yolk sac tumor) หรอื teratoma กไ็ ด้ โดย germinoma จะมกี ารพยากรณ์โรคทด่ี กี วา่ non-germinoma เน่ืองจาก germinoma เป็น radiosensitive และ chemosensitive มากกวา่ กลุ่ม non-germinoma WHO classification ไดแ้ บ่งกลมุ่ germ cell tumor ตามลกั ษณะทางพยาธวิ ทิ ยา ดงั น้ี [27] 1. Germinoma 2. Embryonal carcinoma 3. Yolk sac tumor 4. Choriocarcinoma 5. Teratoma 5.1. Mature teratoma 5.2. Immature teratoma 5.3. Teratoma with malignant transformation 6. Mixed germ cell tumor ในการวนิ ิจฉยั อาศยั การซกั ประวตั แิ ละตรวจรา่ งกาย รว่ มกบั ภาพถ่ายเอกซเรย์ MRI brain andwhole spine และ CSF cytology เน่ืองจาก germinoma และ non-germinoma มโี อกาส leptomeningealdissemination ประมาณ 10% และ 10-15% ตามลาดบั การตรวจทางหอ้ งปฏบิ ตั กิ าร ไดแ้ ก่ blood test และtumor markers โดย tumor marker ทม่ี คี วามสาคญั และช่วยในการวนิ ิจฉยั โรค รวมทงั้ บอก prognosis 28

ไดแ้ ก่ -fetoprotein (AFP) ซง่ึ เป็น yolk cell marker, -human chorionic gonadotropin (-HCG) ซง่ึสรา้ งจาก trophoblastic tissue in the placenta และอาจพบไดใ้ น syncytiotrophoblastic form ofgerminoma ไดด้ ว้ ยแตใ่ นปรมิ าณน้อย และ placental alkaline phosphatase (PLAP) ซง่ึ เป็น nonspecificgerm cell tumor maker โดย tumor markers เหล่าน้สี ามารถตรวจพบไดท้ งั้ ใน CSF และ serum และมีความแตกต่างกนั ในแต่ละโรค ดงั แสดงในตารางท่ี 1 [28] ตารางท่ี 1 Tumor markers in germ cell tumors AFP -HCG PLAPGerminoma (pure) - ± (weak) ±Germinoma (syncytiotrophoblast) +-±Embryonal carcinoma ±±±Yolk sac tumor ++ ± ±Choriocarcinoma - ++ ±Teratoma --±Mixed germ cell tumor ++ ++ ±Abbreviation: AFP=-fetoprotein; -HCG=-human chorionic gonadotropin; PLAP= placental alkaline phosphatase การรกั ษาประกอบดว้ ยหลายวธิ ี (multimodality treatment) ไดแ้ ก่ 1. การผา่ ตดั (surgery) ในกรณขี อง germinoma ซง่ึ เป็น radiosensitive tumor โดยมากใช้เพยี งเพอ่ื การวนิ จิ ฉยั แต่ในกรณขี อง non-germinoma การผ่าตดั เป็นสง่ิ สาคญั โดยเฉพาะอยา่ งยงิ่ ในmature teratoma 2. การฉายรงั สี (radiotherapy) รงั สรี กั ษาจดั เป็นการรกั ษาทม่ี บี ทบาทสาคญั ใน ICGCT โดยเทคนิคทใ่ี ชใ้ น localized disease ไดแ้ ก่ whole ventricular RT(WVRT) และ whole brain RT (WBRT)ส่วน craniospinal radiation (CSI) ใชใ้ นกรณมี ี CSF seeding 3. ยาเคมบี าบดั (chemotherapy) ปจั จบุ นั ยาเคมบี าบดั เขา้ มามบี ทบาทมากขน้ึ โดย มีวตั ถุประสงคเ์ พ่อื ลด treated volume และลด radiation dose เพ่อื ลดโอกาสเกดิ ภาวะแทรกซอ้ นจากการฉายรงั สี ยาเคมบี าบดั มบี ทบาททงั้ ใน germinoma และ non-germinoma ชนิดของยาเคมบี าบดั ทใ่ี ชบ้ อ่ ยไดแ้ ก่ etoposide (E), cisplatin (P) และbleomycin (B) 29

Sawamura และคณะ ไดแ้ บง่ ผปู้ ว่ ย ICGCT ตาม prognosis ออกเป็น 3 risk group ดงั ตารางท่ี 2ตารางท่ี 2 Prognosis group ของ intracranial germ cell tumors [29]Good prognosis Mature teratomaIntermediate prognosis Pure germinomaPoor prognosis Germinoma with syncytiotrophoblast Immature teratoma Mixed germ cell tumors consisting of germinoma with either mature or immature teratoma Teratoma with malignant transformation Embryonal carcinoma Yolk-sac tumor Choriocarcinoma Mixed germ cell tumors including a component of embryonal carcinoma, yolk-sac tumor, choriocarcinoma, or teratoma with malignant transformation การรกั ษา mature teratoma จะใชก้ ารรกั ษาดว้ ยการผา่ ตดั เพยี งอยา่ งเดยี ว ส่วนการรกั ษาgerminoma และ non-germinoma ในผปู้ ว่ ยเดก็ ในปจั จุบนั หลงั การผา่ ตดั จะเรมิ่ การรกั ษาดว้ ยยาเคมบี าบดักอ่ น แลว้ จงึ ตามดว้ ยการฉายรงั สี โดยใน germinoma จะใหป้ รมิ าณรงั สี 21-24 Gy ท่ี whole ventricle(WVRT) หรอื CSI ในกรณมี ี CNS seeding แลว้ ตามดว้ ย boost ท่ี tumor bed to 30-36 Gy หรอื 40-45Gy ในกรณที ม่ี ี residual tumor ในกรณีทเ่ี ป็น germinoma with syncytiotrophoblast จะ boost ท่ี tumorbed ขน้ึ ไปถงึ 50 Gy สว่ น non-germinoma นนั้ จะได้ WVRT 21-24 Gy และ boost tumor bed ขน้ึ ไปถงึ50-54 Gy สว่ นในกรณีทม่ี ี CNS seeding จะให้ CSI 30-36 Gy แลว้ boost tumor bed to 50-54 Gy และboost spinal cord lesion 40-45 Gy แต่ในกรณที ไ่ี มต่ อบสนองต่อยาเคมบี าบดั (less than completeresponse) จะพจิ ารณา second look surgery เพอ่ื remove residual tumor ซง่ึ อาจจะเป็น matureteratoma ทเ่ี หลอื อยู่ ตามดว้ ย CSI และ more intensive chemotherapy เชน่ high-dose chemotherapywith stem cell rescue 30

Wilms tumor ( nephroblastoma ) Wilms tumor (WT) หรอื nephroblastoma เป็นโรคมะเรง็ ของระบบทางเดนิ ปสั สาวะ(Genitourinary (GU) system) ทพ่ี บบอ่ ยทส่ี ดุ ในเดก็ อบุ ตั กิ ารณ์ของโรคประมาณ 7 รายต่อประชากร 1ลา้ นคน ต่อปี พบบอ่ ยในช่วงอายุ 3-4 ปื และ อาจสมั พนั ธก์ บั กล่มุ โรคทางพนั ธกุ รรมบางอยา่ ง เชน่ WAGRsyndrome (WT; Aniridia; GU malformation เชน่ cryptorchidism, hypospadias; mental Retardation),Denys-Drash syndrome (pseudohermaphroditism, mesangial scleriosis, renal failure, WT) และBeckwith-Wiedermann syndrome (somatic gigantism, omphalocele, macroglossia, GU malformation,hypoglycemia, hemihypertrophy, WT) เป็นตน้ ความผดิ ปกตทิ างพนั ธกุ รรมทพ่ี บวา่ มคี วามเกย่ี วขอ้ งกบั WT ไดแ้ ก่ WT1 gene ซง่ึ เป็น tumorsuppressor gene ในสภาวะปกติ มหี น้าทค่ี วบคมุ glomerular และ gonadal development WT1 gene อยู่บน chromosome 11p13 และพบในเดก็ ทเ่ี ป็น WAGR syndrome และ Denys-Drash syndrome ส่วนในBeckwith-Wiedermann syndrome พบวา่ มคี วามสมั พนั ธก์ บั WT2 gene บน chromosome 11p15.5นอกจากน้ี จากการศกึ ษาล่าสดุ ของ National Wilms Tumor Study-5 (NWTS-5) พบวา่ การมี loss ofheterozygosity (LOH) ของ chromosome 16q และ 1p สมั พนั ธก์ บั การเกดิ relapse และ mortality rate ท่ีสงู ขน้ึ ดว้ ย [30] ในปจั จบุ นั จงึ มกี ารเสนอใหน้ าปจั จยั น้มี าชว่ ยพจิ ารณาเลอื กแนวทางการรกั ษาดว้ ยClinical presentation ผปู้ ว่ ยสว่ นใหญมกั ไม่มอี าการ แตผ่ ปู้ กครองสงั เกตเหน็ วา่ ทอ้ งบวมขน้ึ (abdominal swelling) คลาได้กอ้ นในทอ้ ง (palpable abdominal mass) โดยมกั จะเป็นการคลาไดโ้ ดยบงั เอญิ เช่น ในขณะทอ่ี าบน้าใหเ้ ดก็ลกั ษณะกอ้ นจะค่อนขา้ งแขง็ เรยี บ ไมเ่ จบ็ บางรายอาจมปี สั สาวะเป็นเลอื ด (gross hematuria) ไข้ออ่ นเพลยี การตรวจร่างกายอาจพบความดนั โลหติ สงู และความผดิ ปกตทิ างพนั ธุกรรมอยา่ งอน่ื รว่ มดว้ ย(associated congenital anomalies) ดงั ไดก้ ลา่ วมาขา้ งตน้ ผปู้ ว่ ยประมาณ 80% จะมาพบแพทยใ์ นระยะตน้(early stage) ยงั ไมม่ กี ารแพรก่ ระจาย ดงั นนั้ ผปู้ ว่ ยในกลุ่มน้จี ะมกี ารพยากรณ์ของโรคดี มโี อกาสหายขาดคอ่ นขา้ งสงู ซง่ึ แตกต่างจากผปู้ ว่ ย neuroblastoma ซง่ึ ประมาณ 70% จะมาพบแพทยใ์ นระยะทโ่ี รคมกี ารแพรก่ ระจายไปแลว้ ทาใหโ้ อกาสหายขาดคอ่ นขา้ งต่า 31

Spreading pattern 1. การกระจายทางระบบน้าเหลอื ง (lymphatic spreading) ไปทบ่ี รเิ วณตอ่ มน้าเหลอื งในช่องทอ้ งซง่ึ จากการศกึ ษาพบวา่ การมตี อ่ มน้าเหลอื งเป็นปจั จยั พยากรณ์โรคทส่ี าคญั คอื 2-year relapse-freesurvival (RFS) เท่ากบั 54% ในกลมุ่ ทม่ี กี ารลุกลามไปยงั ต่อมน้าเหลอื ง เทยี บกบั 82% ในกลมุ่ ทไ่ี ม่มกี ารลุกลามไปยงั ต่อมน้าเหลอื ง [31] 2. การกระจายไปในชอ่ งทอ้ ง (intraperitoneal spreading) ซง่ึ อาจเกดิ ขน้ึ ไดท้ งั้ ก่อนการผ่าตดั จากกอ้ นมะเรง็ ทะลุ renal capsule ออกมาเอง และระหวา่ งการผ่าตดั (tumor spillage) หรอื การตดั ชน้ิ เน้อื(biopsy) 3. การกระจายไปตามกระแสเลอื ด (hematogenous spreading) ซง่ึ อวยั วะทม่ี กี ารแพร่กระจายไดม้ ากทส่ี ุด ไดแ้ ก่ ปอด (ประมาณ 80%) รองลงมาคอื ตบั (ประมาณ 20%)Investigation 1. Routine blood chemistry เช่น CBC UA, BUN/Cr, SGOT, SGPT, Alkaline phosphatase 2. Radiographic studies - Plain Abdomen พบวา่ ใน WT จะพบ abnormal calcification บรเิ วณ flank ไดป้ ระมาณ 5-10% ใน ขณะท่ี neuroblastoma จะพบ abnormal calcification ไดป้ ระมาณ 60-70% - Intravenous Pyelography (IVP) เป็นการตรวจโดยการฉดี สารทบึ รงั สี (contrast media) ทางเสน้ เลอื ดดา จากนนั้ สารน้จี ะถูกขบั ออกทางไต ซง่ึ ทาใหส้ ามารถมองเหน็ ไตและการทางานของไตไดจ้ ากฟิลม์ เอกซเรย์ ใน WT จะพบวา่ มกี ารเสยี รปู ร่างของ pelvicaliceal system จากการกดเบยี ดจากกอ้ นภายในไต ในขณะท่ี neuroblastoma จะพบการกดเบยี ดของกอ้ นทอ่ี ยนู่ อกขอบเขตของไต นอกจากน้กี ารทา IVPจะช่วยบอกการทางานของไตดา้ นตรงขา้ ม ในกรณีทจ่ี ะตอ้ งตดั ไตออกดว้ ย ในปจั จบุ นั การตรวจน้ีน้อยลงเพราะการทา CT whole abdomen จะชว่ ยบอกการทางานของไต และบอกขนาดและการลุกลามของกอ้ นได้ดกี วา่ - Ultrasonography เพ่อื บอกขนาด ตาแหน่งและ consistency ของกอ้ นและชว่ ยดู small fociในไตดา้ นตรงขา้ ม รวมถงึ tumor ใน IVC - CT abdomen เป็นการตรวจท่ี noninvasive และเป็นมาตรฐานในปจั จุบนั และสามารถบอกตาแหน่ง ขนาด และการลุกลามของโรค รวมทงั้ ตอ่ มน้าเหลอื งในชอ่ งทอ้ ง ไดช้ ดั เจนกวา่ IVP และ USG ดงัแสดงในภาพท่ี 6 32









prechemotherapy, surgical-based systemStage NWTSG COG II Tumor extends beyond the kidney but Tumor extends beyond III is completely excised is completely excised Tumor penetrates renal c No residual tumor is apparent at or Negative margins beyond the margin of excision Tumor thrombus in the vessels outside Tumor in lymphatics or ve the kidney is removed en bloc with the sinus tumor Tumor in renal vein with m involved No nodal or hematogenou Residual tumor confined to abdomen Residual tumor or nonhem metastasis confined to ab Lymph nodes in the renal hilum, Involved abdominal nodes periaortic chains, or beyond Diffuse peritoneal contamination by the Peritoneal contamination tumor implant Implants are found in the peritoneal surfaces Tumor is not completely resectable Gross residual tumor in th because of local infiltration into vital structures

the kidney but postchemotherapy-based systemcapsule SIOP Tumor extends beyond kidney or penetrates through the renal capsule and/or fibrous pseudocapsule into perirenal fat but is completely resected (clear resected margin)eins of renal Tumor infiltrates the renal sinus and/or invades blood and lymphatic vessels outside the renal parenchyma but it ismargin not completely resected Tumor infiltrates adjacent organs or vena cava but is completelyus metastasis resectedmatogenousbdomen Any abdominal lymph nodes are involvedsor tumor Tumor has penetrated through the peritoneal surface Tumor implants are found on the peritoneal surfacehe abdomen Incomplete excision of the tumor which extends beyond resection margins (gross or microscopic tumor remains postoperatively)36

prechemotherapy, surgical-based systemStage NWTSG COG III Tumor extends beyond the surgical Resection margins involve margin either microscopically or grossly transaction of tumor durin (i.e. piecemeal excision o Biopsy of tumor (including removal of kidney Tumor spillage of any deg before or during surgeryIV Presence of hematogenous metastases Hematogenous metastase or metastases to distant lymph nodes beyond abdomenV Bilateral renal involvement at the time Bilateral renal tumors of initial diagnosis Each side’s tumor should

ed by tumor or postchemotherapy-based systemng resection SIOPof tumor)g FNA) prior to Tumor thrombi present at resection margins of vessels or ureter,gree occurring transected or removed piecemeal by surgeones or spread Tumor has surgically biopsied (wedge biopsy) prior to preoperative chemotherapy or surgery Tumor rupture before or intraoperatively (irrespective of other criteria of staging) The presence of necrotic tumor or chemotherapy-induced changes in a lymph node or at the resection margins should be regarded as stage III Hematogenous metastases or spread beyond abdomen Bilateral renal tumorsd be substaged separately according to the above criteria37

Treatment การผ่าตดั การผ่าตดั เป็นการรกั ษาหลกั ใน Wilms tumor โดยอาจผา่ ตดั กอ่ นใหย้ าเคมบี าบดั ตามแนวทางของNWTSG และ COG หรอื หลงั จากใหย้ าเคมบี าบดั ตามแนวทางของ SIOP ซง่ึ ทงั้ สองวธิ ใี หผ้ ลการรกั ษาทด่ี ีเชน่ เดยี วกนั โดยมขี อ้ ดขี อ้ เสยี แตกตา่ งกนั กล่าวคอื การผา่ ตดั กอ่ น ใหย้ าเคมบี าบดั จะ ทาใหส้ ามารถวนิ จิ ฉยั โรค histologic subtype และ tumor extent ไดอ้ ยา่ งแมน่ ยา รวมทงั้ ยงั สามารถศกึ ษา tumormolecular biology ไดด้ ว้ ย ส่วนการผ่าตดั หลงั จากใหย้ าเคมบี าบดั นนั้ พบวา่ มผี ปู้ ว่ ยบางส่วน (5%) ไดร้ บั ยาเคมบี าบดั กอ่ นการผา่ ตดั ไป แต่ผลชน้ิ เน้อื กลบั พบวา่ ไมใ่ ช่ Wilms’ tumor [36] อยา่ งไรกด็ ี การใหย้ าเคมีบาบดั ก่อนการผ่าตดั กม็ ปี ระโยชน์ คอื ชว่ ยลด tumor volume และลดโอกาสการเกดิ tumor spillage ซง่ึจดั เป็นการ downstaging และอาจลดโอกาสทจ่ี ะตอ้ งมาฉายรงั สไี ด้ โดยทวั ่ ไป การผ่าตดั จะทาเป็น nephrectomy with en bloc tumor resection และตรวจดตู ่อมน้าเหลอื งบรเิ วณขา้ งเคยี ง ตบั และไตดา้ นตรงขา้ มร่วมดว้ ย โดยระมดั ระวงั ไมใ่ หม้ กี ารแตกของกอ้ น(completely excised without spillage) การผา่ ตดั ทางช่องทอ้ งดว้ ยวธิ ี transabdominal, transperitonealincision จะทาใหส้ ามารถเลาะตอ่ มน้าเหลอื งและตรวจสอบการลุกลามของโรคในช่องทอ้ งไดด้ ี รวมทงั้สามารถ biopsy บรเิ วณทส่ี งสยั มาตรวจได้ แต่ควรหลกี เลย่ี งการเกดิ tumor spillage ระหวา่ งการผา่ ตดัเน่ืองจากจะเพม่ิ ความเสย่ี งตอ่ การเกดิ local abdominal recurrence และใหผ้ ลการรกั ษาทไ่ี มด่ ี ผลขา้ งเคยี งจากการผ่าตดั ทพ่ี บได้ ไดแ้ ก่ bowel obstruction, extensive hemorrhage, wound infection และ extensivevascular injury เป็นตน้ สว่ นการผ่าตดั โดยทา partial nephrectomy นนั้ สามารถทาไดใ้ นกรณที เ่ี ป็น non-metastatic, unilateral Wilms tumors ทม่ี ลี กั ษณะดงั ต่อไปน้ี tumor involved one pole or less than onethird of kidney, functioning kidney, no tumor involvement of the collecting system and renal veinและ clear resection margin และอาจพจิ ารณาในรายทเ่ี ป็น stage V (bilateral Wilms’ tumor) ยาเคมีบาบดั Wilms' tumor เป็นมะเรง็ ทม่ี กี ารตอบสนองตอ่ ยาเคมบี าบดั ดมี าก ยาเคมบี าบดั ทใ่ี ชส้ ว่ นใหญ่ ไดแ้ ก่Vincristine, Dactinomycin และ Doxorubicin ซง่ึ การบรหิ ารยาจะมคี วามแตกตา่ งกนั ในชนิดและระยะเวลาแนวทางในการพจิ ารณาใหย้ าเคมบี าบดั และการฉายรงั สขี อง NWTSG และ COG แสดงในตารางท่ี 4 [37] 38

ตารางท่ี 4 Children’s Oncology Group Renal Tumor Study: Treatment of renal tumors according to tumor risk stratificationTumor risk classification Multimodality treatmentStage Tumor characteristics Surgery Radiation chemotherapyVery low-risk FHI <2 y, <550 g Nephrectomy - -Low-risk FHI ≥2 y, ≥550 g Nephrectomy - Regimen EE4AII ≥2 y, No LOH Nephrectomy - Regimen EE4AStandard-risk FHI, II LOH Nephrectomy - Regimen DD4AIII No LOH Nephrectomy RT Regimen DD4AIV Rapid responsers*, no LOH Nephrectomy RT Regimen DD4A No WLIHigher-risk FHIII LOH Nephrectomy RT Regimen MIV Slow responders and non-pulmonary Nephrectomy RT Regimen Mmetastasis, LOH WLIHigher-risk UHI-IV focal anaplasia Nephrectomy RT Regimen DD4AI diffuse anaplasia Nephrectomy RT Regimen DD4AI-III CCSK Nephrectomy RT Regimen III-IV diffuse anaplasia Nephrectomy RT Regimen UH1IV CCSK Nephrectomy RT Regimen UH1I-IV RTK Nephrectomy RT Regimen UH1Abbreviation: FH=favorable histology; UH=unfavorable histology; CCSK=clear cell sarcoma of kidney;RTK=rhabdoid tumor of kidney; LOH=loss of heterozygosity at 1p and 16q; RT=flank or abdominal RT +/- RT tometastatic site if present ; WLI=whole-lung irradiation; regimen EE4A=vincristine/dactinomycin; regimen DD4A=vincristine/dactinomycin/doxorubicin (VAD); regimen M=VAD/cyclophosphamide/etoposide (VADCyE); regimen I=alternating VDCy/CyE; regimen UH1=alternating VDCy/CyC[carboplatin]E*Rapid responders = rapid responders of lung metastasis at week 6 with regimen DD4A 39

ในบางกรณอี าจพจิ ารณาใหย้ าเคมบี าบดั ก่อนการผ่าตดั (preoperative chemotherapy) [38] หากมีลกั ษณะดงั ต่อไปน้ี  Occurrence of Wilms tumor in a solitary kidney  Bilateral Wilms tumor  Tumor in a horseshoe kidney  Tumor thrombus in the inferior vena cava (IVC) above the level of the hepatic veins  Respiratory distress resulting from the presence of extensive metastatic tumor รงั สีรกั ษา Wilms tumor เป็นมะเรง็ ทม่ี กี ารเจรญิ มาจากเซลลต์ วั ออ่ น จงึ ตอบสนองดตี อ่ รงั สรี กั ษา ขอ้ บง่ ชใ้ี นการฉายแสงขน้ึ กบั ระยะของโรคและลกั ษณะทาง histology ดงั นนั้ การใหร้ งั สรี กั ษาจงึ มกั ใหเ้ ป็นการรกั ษาเสรมิ หลงั การผ่าตดั (postoperative adjuvant radiotherapy) เพอ่ื หวงั ผลเพม่ิ อตั ราการควบคมุ โรคบรเิ วณกอ้ นและในชอ่ งทอ้ ง โดยพจิ ารณาใหป้ รมิ าณรงั สตี ามชนิดและระยะของโรค ดงั ตารางท่ี 5 [37] ส่วนการให้รงั สรี กั ษาก่อนผ่าตดั (preoperative radiation therapy [RT]) มที ใ่ี ชน้ ้อยกวา่ เน่ืองจากยงั ไมท่ ราบผลชน้ิ เน้อืและระยะของโรคทแ่ี น่นอน โดยทวั ่ ไปจะพจิ ารณาให้ preoperative RT ใน case ทเ่ี ป็น unresectable tumorเพ่อื ทาใหก้ อ้ นยบุ ลงและเพมิ่ โอกาสในการผ่าตดั ได้ การฉายรงั สคี วรเรมิ่ ภายใน 9 วนั หลงั การผา่ ตดั (postoperative day 9) เน่ืองจากมกี ารศกึ ษาพบวา่หากเรมิ่ การฉายรงั สหี ลงั จาก 10 วนั แลว้ พบมี flank and abdominal recurrence สงู ขน้ึ โดยเฉพาะในกรณีunfavorable histology แต่สาหรบั favorable histology Wilms’ tumor อาจเรมิ่ ภายใน 14 วนั ได้ 40

ตารางท่ี 5 Children’s Oncology Group Renal Tumor Study: Radiation therapy guidelinesTumor stage and histology RT field RT dose Age >12 mo Age ≤12 moI-II FH - - -III FH, I-III focal anaplasia Flank* 10.8 GyI-II diffuse anaplasia, I-III CCSK Flank* 10.8 GyIII diffuse anaplasia, I-III RTK Flank* 19.8 Gy 10.8 GyRecurrent abdominal WT Flank (boost) 21.6 Gy (9Gy) 12.6-18 GyLung metastasis (FH) WLI† 12 Gy/8FxLung metastasis (UH) WLI 12 Gy/8FxBrain metastasis WBRT 30.6 Gy/17Fx WBRT + boost 21.6 Gy + (IMRT/SRS) 10.8 GyLiver metastasis Whole liver 19.8 Gy/11FxBone metastasis Lesion + 3-cm margin 25.2 GyUnresectable LN metastasis Gross LN 19.8 GyAbbreviation: FH=favorable histology; UH=unfavorable histology; CCSK=clear cell sarcoma of kidney;RTK=rhabdoid tumor of kidney; WT=Wilms’Tumor; RT=Radiation Therapy; LN=lymph node; WLI=whole-lungirradiation; WBRT=whole brain radiation; IMRT=intensity-modulated radiotherapy; SRS=stereotactic radiotherapy*Consider whole abdominal irradiation (WAI)if diffuse tumor spillage, preoperative or intraperitoneal tumor rupture,peritoneal tumor seeding, or hemorrhagic or cytology positive ascites. WAI dose for infant ≤12 months is not toexceed 10 Gy.†COG protocol is studying the possibility of eliminating WLI in children with lung metastasis who are rapidresponders (complete response of lung metastasis after three-drug chemotherapy on CT scans at week 6) 41

Radiotherapy field 1. Flank RT ใช้ photon พลงั งาน 4-6 MV ดว้ ยเทคนิค parallel-opposed fields (AP/PA)โดยใชภ้ าพ CT/ MRI scan ก่อนและหลงั ใหย้ าเคมบี าบดั โดยขอบเขตการฉายคอื tumor bed (outline ofthe kidney and associated tumor on the initial CT/MRI) + 1-cm margin โดย medial border ตอ้ งคลมุentire width of vertebrae (cross midline) เพอ่ื ไมใ่ หเ้ กดิ การเจรญิ เตบิ โตของกระดกู สนั หลงั ผดิ ปกติ ดงัภาพท่ี 7 1 cm ภาพท่ี 7 ขอบเขตการฉายรงั สบี รเิ วณ flank ในผปู้ ว่ ย Wilms tumor ทไ่ี ดร้ บั การผ่าตดั แลว้ ดว้ ยเทคนิค 2 มติ ิ (a) และ 3 มติ ิ (3D conformal radiotherapy) (b) 2. Whole abdominal RT พจิ ารณาใชใ้ นกรณที ม่ี ี diffuse tumor spillage, preoperative orintraperitoneal tumor rupture, peritoneal tumor seeding และ hemorrhagic or cytology positiveascites ใช้ photon พลงั งาน 4-6 MV และฉายดว้ ยเทคนิค parallel-opposed fields (AP/PA) เช่นเดยี วกนัโดยครอบคลุมตงั้ แต่ diaphragm (upper margin) ไปจนถงึ ขอบล่างของ obturator foramen (lower magin)และ shield actabulum และ femoral head เพ่อื ป้องกนั ไมใ่ หเ้ กดิ ภาวะ slipped femoral capitis epiphysisดงั ภาพท่ี 8 42

ภาพท่ี 8 ขอบเขตการฉายรงั สี whole abdomen ในผปู้ ว่ ย Wilms tumor ดว้ ยเทคนิค 2 มติ ิ 3. Whole lung RT พจิ ารณาฉายใน stage IV lung metastasis โดยตอ้ งใหค้ รอบคลุมปอดทงั้สองขา้ ง โดยขอบบนอยเู่ หนือ clavicle เพ่อื คลมุ ขวั้ ปอด ลงไปจนถงึ ระดบั ของกระดกู สนั หลงั L1 เพอ่ื คลุมanterior and posterior costophrenic angles + 1-cm margin และ shield บรเิ วณ shoulder girdle ดงั ภาพท่ี 9 และหากจาเป็นตอ้ งฉาย flank RT หรอื abdominal RT ดว้ ย ควรฉายใน 1 treatment portal 43

ภาพท่ี 9 ขอบเขตการฉายรงั สี whole lung ในผปู้ ว่ ย Wilms tumor with lung metastasis ดว้ ยเทคนิค 2 มติ ิ (a) และ VMAT (volumetric arc radiotherapy) (b) การฉายรงั สใี นเดก็ โดยมากพจิ ารณาใช้ ปรมิ าณรงั สตี ่อครงั้ ค่อนขา้ งน้อย เชน่ 1.5-1.8 Gy/Fx/dayโดยเฉพาะกรณีฉายเป็นบรเิ วณกวา้ ง เช่น WAI, WLI สงิ่ ทต่ี อ้ งระวงั เสมอคอื ปรมิ าณรงั สที ไ่ี ตดใี นดา้ นตรงขา้ ม และปรมิ าณรงั สที ต่ี บั ไดร้ บั โดยทวั ่ ไปเราจะกาหนดให้ มากกวา่ 1/3 ของไต ดา้ นตรงขา้ มจะตอ้ งไดร้ บัปรมิ าณรงั สไี มเ่ กนิ 14.4 Gy และมากกวา่ ครง่ึ หน่ึงของตบั ทป่ี กติ จะตอ้ งไดร้ บั ปรมิ าณรงั สไี ม่เกนิ 19.8 GyLate effects of treatment การรกั ษา Wilms’ tumor ในปจั จบุ นั มอี ตั ราการรอดชวี ติ สงู ถงึ 90% ดงั นนั้ การพจิ ารณาการรกั ษานอกจากเพอ่ื หายขาดจากโรคแลว้ ยงั ตอ้ งคานงึ ผลขา้ งเคยี งในระยะยาวทจ่ี ะเกดิ ขน้ึ กบั ผปู้ ว่ ยเดก็ เหล่าน้ีดว้ ยผลขา้ งเคยี งจากการรกั ษาทส่ี าคญั ไดแ้ ก่  ภาวะกระดกู สนั หลงั คด (scoliosis) พบวา่ สมั พนั ธก์ บั ปรมิ าณรงั สที ่ี vertebrae ไดร้ บักล่าวคอื อุบตั กิ ารณ์การเกดิ scoliosis เท่ากบั 8%, 46% และ 63% ในผปู้ ว่ ยทไ่ี ดร้ บั การฉายรงั สี 10-12 Gy,12.1-23.9 Gy และ 24-40 Gy ตามลาดบั [39] อยา่ งไรกด็ ี ในปจั จบุ นั มกี ารใชป้ รมิ าณรงั สที ล่ี ดลง และradiation field ครอบคลมุ entire vertebrae ดงั นนั้ จงึ พบวา่ มอี บุ ตั กิ ารณ์ scoliosis ลดลง  ภาวะหวั ใจลม้ เหลว (congestive heart failure) จากการรวบรวมขอ้ มลู ของการศกึ ษาNWTSG-1 ถงึ NWTSG-4 พบไดป้ ระมาณ 4.4%-17.4% ท่ี 20 ปีหลงั จากการรกั ษาดว้ ย doxorubicin  ภาวะผดิ ปกตขิ องการตงั้ ครรภ์ ทพ่ี บบอ่ ยไดแ้ ก่ infertility, malposition of the fetus,premature labor โดยเฉพาะอยา่ งยง่ิ หากได้ radiation dose มากกวา่ 25 Gy 44

 ภาวะไตวาย (end-stage renal disease, ESRD) โดยทวั ่ ไปพบน้อย คอื ประมาณ 0.6% ท่ี20 ปีภายหลงั การรกั ษา Wilms’ tumor แตพ่ บมากในผปู้ ว่ ยทม่ี โี รคทางพนั ธุกรรมอน่ื ๆรว่ มดว้ ย เช่น Denys-Drash syndrome พบอบุ ตั กิ ารณ์ของ ESRD ไดส้ งู ถงึ 74% และ WAGR syndrome พบได้ 36% เป็นตน้  การเกดิ โรคมะเรง็ ทส่ี อง (second malignant neoplasm, SMP) จากขอ้ มลู NWTSG พบอุบตั กิ ารณ์การเกดิ second malignant neoplasm ในผปู้ ว่ ย Wilms’ tumor ท่ี 15 ปี เทา่ กบั 1.6% โดยปจั จยัเสย่ี งไดแ้ ก่ การฉายรงั สี การไดร้ บั ยาเคมบี าบดั ชนิด doxorubicin และการไดร้ บั การรกั ษาภายหลงั จากrelapse จากการศกึ ษา British Cancer Survivor Study พบอบุ ตั กิ ารณ์ของ SMP ทอ่ี ายุ 30, 40 และ 50 ปีเทา่ กบั 2%, 7% และ 12% ตามลาดบั [40] สอดคลอ้ งกบั การศกึ ษาของ Breslow และคณะ ซง่ึ พบอุบตั กิ ารณ์ของ SMP เทา่ กบั 6.7% ทอ่ี ายุ 40 ปี โดยพบทงั้ solid tumor และ leukemia [41]Stage V (Bilateral Renal Involvement) ในอดตี การรกั ษา Wilms' tumor ในระยะน้ีจะตดั ไตดา้ นทเ่ี ป็นมากกวา่ ออก สว่ นดา้ นทเ่ี ป็นน้อยกวา่จะพจิ ารณาตดั เฉพาะกอ้ นเน้อื งอก แตต่ ่อมาพบวา่ การตดั ไตออก ทาใหม้ โี อกาสเกดิ ไตวาย (renal failure)ไดส้ งู ดงั นนั้ แนวโน้มการรกั ษาในปจั จุบนั จะพยายามเกบ็ เน้ือไตปกตไิ วใ้ หม้ ากทส่ี ดุ เพอ่ื ลดโอกาสในการเกดิไตวาย การรกั ษาจะเรม่ิ จากการผา่ ตดั ครงั้ แรกเขา้ ไปตดั ชน้ิ เน้อื จากไตทงั้ 2 ขา้ งมาตรวจ รวมทงั้ ต่อมน้าเหลอื งบรวิ เณใกลเ้ คยี ง หลงั การผ่าตดั จะให้ combination chemotherapy (Vincristine + Dactinomycin)แลว้ ตามดว้ ยการผา่ ตดั ครงั้ ท่ี 2 (second look operation) เพ่อื ตดั tumor ทเ่ี หลอื ออกใหห้ มด โดยเกบ็ เน้ือไตสว่ นดที งั้ 2 ขา้ งไวใ้ หม้ ากทส่ี ดุ การใหย้ าเคมบี าบดั และรงั สรี กั ษาหลงั second look operation ขน้ึ กบั การตอบสนองต่อการรกั ษาในช่วงแรก จากการศกึ ษาพบวา่ ประมาณ 10% ของผปู้ ว่ ยทม่ี ี bilateral tumor เป็นunfavorable histology ซง่ึ ควรจะให้ aggressive chemotherapy and radiotherapy 45

Neuroblastoma Neuroblastoma (NB) เป็นมะเรง็ ทพ่ี บไดบ้ ่อยเป็นอนั ดบั 3 ของมะเรง็ ในเดก็ ชว่ งอายทุ พ่ี บบอ่ ย(median age) คอื 2 ปี และพบประมาณครง่ึ หน่ึงของมะเรง็ ทพ่ี บในเดก็ อายนุ ้อยกวา่ 1 เดอื น จากสถติ ขิ องประเทศสหรฐั อเมรกิ า คาดวา่ มผี ปู้ ว่ ยโรค NB ในเดก็ ตงั้ แต่แรกเกดิ จนถงึ 14 ปี ประมาณ 7% [1] เน่ืองจากโอกาสในการรกั ษาใหห้ ายขาดสงู หากตรวจพบโรคในระยะตน้ ๆ จงึ มกี ารเสนอแนวทางการตรวจคดั กรอง (screening) neuroblastoma ในเดก็ ทารก โดยตรวจหาระดบั ของ catecholaminemetabolites ในปสั สาวะ (urine vanillylmandelic acid [VMA] และ homovanillic acid [HVA]) แต่จากการศกึ ษาของประเทศญป่ี ุน่ อเมรกิ า และยโุ รป พบวา่ การตรวจคดั กรองไม่มผี ลตอ่ อตั ราการเสยี ชวี ติ จากโรคNB [42-44] และพบวา่ ผปู้ ว่ ย neuroblastoma ทว่ี นิ จิ ฉยั ไดจ้ ากการทา screening เป็นผปู้ ว่ ยทม่ี ี favorablecharacteristies และอาจไมม่ อี าการแสดงของโรค เน่ืองจากผปู้ ว่ ยกลุ่มน้จี ะมี spontaneous regression ของตวั เน้ืองอกไดเ้ อง ในขณะเดยี วกนั พบวา่ อบุ ตั กิ ารณ์ของ advanced stage neuroblastoma ไมไ่ ดล้ ดน้อยลง Neuroblastoma เป็นเน้อื งอกของ sympathetic ganglia โดยมเี ซลลต์ น้ กาเนดิ มาจาก primitiveneural crest cell สามารถพบในตาแหน่งใดกไ็ ดต้ ามแนวของ sympathetic nervous system ตาแหน่งทพ่ี บมากทส่ี ดุ คอื ตอ่ มหมวกไตชนั้ ใน (adrenal medulla) 30-40% รองลงมาเป็น paraspinal ganglia inabdomen/ pelvis 25%, thoracic 15% และ head and neck 5% ตามลาดบั โดยผปู้ ว่ ยสว่ นใหญ่ (70%) มกัพบมี metastatic disease ตงั้ แต่แรก ตาแหน่งทพ่ี บการกระจายของโรคบอ่ ยไดแ้ ก่ lymph node, bone,bone marrow, skin or subcutaneous tissue และ liver สาเหตุพบวา่ มคี วามสมั พนั ธก์ บั ความผดิ ปกตขิ องโครโมโซมคทู่ ่ี 1 และ 17 โดย 70% ของผปู้ ว่ ยพบมี deletion ของ shortarm ของโครโมโซมค่ทู ่ี 1 และ 20% ของผปู้ ว่ ย พบมี deletion ของ longarm ของโครโมโซมคทู่ ่ี 1, 17 ในปจั จุบนั พบวา่ MYCN (N-myc) gene ซง่ึ เป็น proto-oncogene บนโครโมโซมค่ทู ่ี 2มผี ลต่อการพยากรณ์โรคมาก คอื ในผปู้ ว่ ยทม่ี ี N-myc amplification พบมอี ตั ราการรอดชวี ติ เพยี ง 5% และยงั พบวา่ มคี วามสมั พนั ธก์ บั multidrug-resistant gene ดว้ ย จงึ มกี ารนา N-myc มาร่วมพจิ ารณาแนวทางการรกั ษาดว้ ยClinical presentation ผปู้ ว่ ยมกั มาดว้ ยอาการปวด (pain) โดยอาจมสี าเหตุจาก local invasion ของ primary tumor หรอืจาก metastasis to bone, liver, bone marrow อาการ constitutional symptoms เชน่ ไข้ (fever), เบ่อือาหาร (anorexia), น้าหนกั ลด (weight loss), เม่อื ยลา้ (malaise) และโตชา้ (failure to thrive) และอาจพบอาการและอาการแสดงจาก catecholamine production เช่น flushing, headache, tachycardia ในกรณที ่ีโรคอยทู่ บ่ี รเิ วณเสน้ ประสาท อาการแสดงนามกั เป็นอาการของเสน้ ประสาทกลมุ่ นนั้ ๆ เชน่ Hormer’ssyndrome, paralysis จาก spinal cord compression (dumbbell tumor) หากมกี ารแพรก่ ระจายไปยงั 46

อวยั วะอน่ื ๆ มกั มอี าการและอาการแสดงของอวยั วะนนั้ ๆ ปรากฎ เชน่ blueberry muffin sign จาก skinmetastasis, respiratory distress จาก hepatomegaly และ proptosis, ecchymosis จาก orbitalmetastasis เป็นตน้Histopathology Neuroblastoma เป็นเน้อื งอกในกลุม่ small round blue cell tumor ในเดก็ แบ่งลกั ษณะทางpathology ตาม maturation ของเซลลเ์ ป็น 3 ชนดิ คอื 1.Neuroblastoma เป็น cell type ทม่ี ี maturation ของเซลลน์ ้อยทส่ี ุด พบลกั ษณะพเิ ศษ คอืHoner Wright rosettes และยอ้ ม immunohistochemistry (IHC) ตดิ สี neuron-specific enolase (NSE),synaptophysin และ chomogranin A แต่จะไมต่ ดิ สี muscle and leukocyte common antigen 2.Ganglioneuroblastoma 3.Ganglioneuroma เป็น cell type ทม่ี ี maturation ของเซลลม์ ากทส่ี ดุ พบวา่ ผปู้ ว่ ย neuroblastoma บางราย โดยเฉพาะในรายทอ่ี ายนุ ้อยๆ หรอื infant และเป็น stageIV-S คอื มี limited involvement ของ primary tumor ร่วมกบั มกี ารแพรก่ ระจายของโรคไป skin, liver และ/หรอื bone marrow เทา่ นนั้ อาจมี spontaneous regression ของ tumor ไดเ้ อง โดย neuroblast cell จะmature ไปเป็น ganglioneuroma โดยไมต่ อ้ งรกั ษาหรอื เพยี งแต่รกั ษาเม่อื ผปู้ ว่ ยมอี าการ โดยการใชเ้ คมีบาบดั หรอื รงั สรี กั ษาปรมิ าณน้อยๆ นอกจากน้ี เน่ืองจากลกั ษณะทาง molecular biology มผี ลต่อการโรค จงึ ไดม้ กี ารแบ่ง gradingsystem โดย shimada และคณะ โดยดลู กั ษณะทาง histology รว่ มกบั อายขุ องคนไข้ แบง่ คนไขเ้ ป็นfavorable และ unfavorable prognostic groups ดงั ตารางท่ี 6 [45] 47