เอกสารประกอบการสอน Cardiac biomarkers_64

Laboratory Investigation in CVS: Cardiac Biomarkers ผศ.ดร.วไิ ลวรรณ ศรวี ิมล สาขาวชิ าพยาธิวทิ ยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวทิ ยาลัยสงขลานครนิ ทร์ ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------------------------- โรคหวั ใจและหลอดเลือดเปน็ สาเหตกุ ารเสยี ชวี ิตอันดับต้น ๆ ของประชากรท่ัวโลก โดย acute coronary syndrome (ACS) หรือกลุ่มภาวะกล้ามเน้ือหัวใจขาดเลอื ดเฉียบพลัน ซง่ึ ก็เป็นกลุ่มย่อยหนง่ึ ในโรคกล้ามเน้ือหัวใจขาดเลือด (ischemic heart disease; IHD) โดย ACD เกดิ จากภาวะทม่ี กี ารอุดตันของเส้นเลอื ดแดง (coronary artery) ประกอบด้วยกลมุ่ โรคต่าง ๆ คอื 1. Unstable angina (UA) คือ ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแต่ยังไม่มีการตายของเซลล์กล้ามเนื้อ มีอาการเจ็บแน่น หน้าอกท่ีรุนแรงเพ่ิมขึน้ กินเวลานานข้นึ และอาการมกั ไมบ่ รรเทาเม่อื พัก 2. Myocardial infarction (MI) คอื ภาวะกลา้ มเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือด แบ่งไดเ้ ปน็ 2 ชนดิ คือ ST elevation myocardial infarction (STEMI) และ non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) 1. ภาวะกลา้ มเนอื้ หวั ใจตายเฉียบพลนั (Acute Myocardial Infarction; AMI) ภาวะกล้ามเน้ือหัวใจตายเฉียบพลัน หรือภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือดแบบเฉยี บพลัน (AMI) เป็นภาวะที่ เซลล์กลา้ มเน้ือของหัวใจตายจากการขาดเลือดมาเลีย้ ง ซง่ึ มกั เกิดจากหลอดเลือดที่มาเลีย้ งกล้ามเนื้อหัวใจเกดิ การอุดตันกะทันหัน จากก้อนลิ่มเลือด (thrombus) อาการมักจะเกิดอยา่ งเฉียบพลันโดยมีอาการเจ็บหนา้ อก (chest pain) เป็นอาการหลกั กลมุ่ ผู้ป่วย ทม่ี กี ลา้ มเนื้อหวั ใจตายจากการขาดเลือด สามารถแบ่งออกเป็น 2 ลกั ษณะ คือ กลา้ มเน้ือหัวใจตายชนดิ NSTEMI และชนดิ STEMI อัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยกลุ่มโรคน้ีค่อนข้างสูง ดังนั้นการวินิจฉัยโรคให้ได้อย่างถูกต้องรวดเร็วและรีบให้การรักษา อยา่ งเรง่ ดว่ นจงึ มีความสาคญั อย่างยิง่ เพอื่ ชว่ ยใหก้ ารรกั ษาได้ผลดยี ิง่ ขึน้ ลดอัตราการเสียชวี ิตและอัตราการเกดิ โรคแทรกซอ้ นอ่ืน ๆ 2. เกณฑ์การวนิ จิ ฉยั AMI อาการเจบ็ แน่นหน้าอก (chest pain) เป็นอาการหลกั ท่ีพบได้ใน AMI แต่อาการเจ็บแน่นหน้าอกสามารถเกิดจากสาเหตุ อน่ื ๆ ทีไ่ มใ่ ช่ AMI ดว้ ยเช่นกนั เช่น โรคของหวั ใจอ่นื ๆ ทีไ่ มใ่ ช่ AMI การบาดเจ็บของกลา้ มเนื้อหน้าอก โรคของทางเดินหายใจ โรค ปอด เป็นต้น การจะวินิจฉัย AMI จากอาการเจ็บแน่นหน้าอกจึงอาจนาไปสู่การวินิจฉัยผิดและการรักษาท่ีไม่เหมาะสมได้ ทาให้ ผ้ปู ่วยเสี่ยงตอ่ การได้รบั ผลแทรกซ้อน (adverse effect) ของยาสลายล่มิ เลือดท่ีให้เพื่อการรกั ษา AMI ได้ จงึ ตอ้ งตรวจวนิ ิจฉยั อย่าง รอบคอบเพอ่ื ให้เกดิ ประโยชน์ทางการรักษาและความปลอดภยั แกผ่ ู้ป่วย อยา่ งไรก็ดี ในผปู้ ว่ ย AMI นัน้ การรักษาด้วยยาสลายล่ิม

เลือดจาเป็นต้องให้แก่ผู้ป่วยให้เร็วที่สุดเพื่อให้ยามีประสิทธิภาพในการสลายลิ่มเลือด ดังน้ัน การวินิจฉัย AMI จึงต้องการทั้งการ วนิ จิ ฉัยที่ถกู ต้องและรวดเร็ว การวนิ ิจฉยั AMI นนั้ แรกเร่มิ ใชต้ ามเกณฑ์ 2 ใน 3 ข้อ ของ WHO criteria [1] ดงั ตอ่ ไปนี้ คอื (1) ผปู้ ่วยมีอาการเจบ็ แนน่ หนา้ อก (chest pain) (2) มกี ารเปลี่ยนแปลงของคลน่ื ไฟฟ้าหัวใจ (ECG) (3) มีการเปลย่ี นแปลงของระดับ cardiac biomarkers ในกระแสเลอื ด ดังนน้ั cardiac biomarkers จะมปี ระโยชนใ์ นการชว่ ยวินิจฉัยอย่างมากในผูป้ ว่ ยที่มีการเปล่ียนแปลงของคล่ืนไฟฟ้าหัวใจ ไม่ชดั เจน ต่อมา The joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of MI ได้ปรับเปลย่ี น criteria ใน การวนิ ิจฉัย MI ในปี 2012 [2, 3] โดยมเี กณฑว์ ินจิ ฉัย AMI ดงั ต่อไปน้ี • ตรวจพบความผิดปกตขิ อง cardiac biomarkers โดยแนะนาให้ใชร้ ะดับ cardiac troponin (I หรอื T) ในเลือดทส่ี ูงข้ึน และ/หรือลดลง อยา่ งน้อย 1 คา่ อยูเ่ หนือ 99th percentile ของค่าปกติ ร่วมกบั หลกั ฐานต่อไปนอ้ี ยา่ งน้อยหนึ่งอยา่ ง ได้แก่ - อาการบ่งชีถ้ งึ ภาวะกลา้ มเน้อื หัวใจขาดเลือด -ตรวจพบ new ST-T changes หรือ new left bundle branch block (LBBB) จาก electrocardiography - พบ pathological Q waves จาก electrocardiography - พบหลักฐานว่าเพิ่งมีการตายของกล้ามเน้ือหัวใจ หรือ การทางานผิดปกติของผนังกล้ามเน้ือหัวจากการตรวจทางรงั สี วิทยา - พบ intracoronary thrombus จาก angiography หรือการตรวจศพ • cardiac death ที่มีอาการและตรวจพบความผิดปกตขิ องคล่ืนไฟฟ้าหัวใจเขา้ ไดก้ ับ MI แตผ่ ู้ป่วยเสยี ชวี ิตกอ่ นการตรวจ เลอื ดหา cardiac biomarkers • การวินิจฉัยว่าผู้ป่วยมีกล้ามเน้ือหัวใจตายที่เกิดตามหลังการทา percutaneous coronary intervention (PCI) หรือ PCI-related MI ต้องพบว่าระดบั cardiac troponin ในเลอื ดตอ้ งสงู ข้นึ มากกว่า 5 เทา่ ของ 99th percentile ของค่าปกติ สาหรับ รายท่มี ีคา่ ปกติก่อนทา PCI หรือเพิ่มขน้ึ มากกว่า 20% ถ้าคา่ baseline ก่อนทา PCI มรี ะดบั สงู หรือกาลงั จะลดลง • กรณีผู้ป่วยเคยได้รบั การใส่ stent ในหลอดเลือด coronary artery และสงสัยว่าจะเกิด MI จากการอุดตันของ stent ควรตรวจพบ stent thrombosis จาก angiography หรือจากการตรวจศพ ร่วมกับมีการเปล่ียนแปลงของระดับ cardiac troponin ในเลอื ด (ทสี่ ูงข้ึนหรือลดลง ซ่ึงตอ้ งมอี ย่างนอ้ ย 1 ค่าอยเู่ หนอื 99th percentile ของคา่ ปกต)ิ • การวินิจฉัยว่าผู้ป่วยมีกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดหลังการทา coronary artery bypass grafting (CABG) หรือ CABG- related MI ควรตรวจพบระดับ cardiac biomarkers สูงข้ึนมากกว่า 10 เท่าของ 99th percentile ของค่าปกติ ร่วมกับ 1) พบ new pathological Q waves หรือ new LBBB หรือ 2) พบ new coronary/graft occlusion จาก angiography หรือ 3) พบ การทางานผดิ ปกติของกล้ามเน้ือหวั ใจจาก imaging techniques 2|Page

3. Mechanism of Biochemical Changes in AMI [4] มากกว่ารอ้ ยละ 90 ของผู้ป่วยท่มี ภี าวะกลา้ มเนอ้ื หัวใจตายจากการขาดเลือดมสี าเหตุมาจาก coronary atherosclerosis เม่ือมีการอุดตันของ coronary artery จะทาให้กล้ามเน้ือหัวใจเส่ียงต่อการเกิด ischemia, dysfunction และ necrosis หรือ death ตามลาดับ เมอ่ื เกดิ การขาดเลอื ด (ischemia) (รูปท่ี 1) ทาใหม้ ีการลดลงของ ATP (adenosine triphosphate) ขบวนการ aerobic metabolism ในเซลลก์ ล้ามเน้อื หัวใจจะถูกใช้น้อยลงจนหยุดไป และเปลย่ี นไปใช้ anaerobic metabolism แทน สง่ ผลใหเ้ กิดการ สะสมของ lactic acid (lactate) เนือ่ งจากมกี ารนา glycogen มาใชเ้ ป็นแหล่งพลังงาน จะทาใหเ้ กิดภาวะ glycogen depletion มีการบวมของไมโทคอนเดรีย และเม่ือไม่มีพลังงานเพียงพอ myofibrils ก็ไม่สามารถหดตัวได้ ส่งผลให้เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจไม่ สามารถหดตัวได้ตามปกติ ซึ่งสามารถเกดิ ได้ภายในเวลา 1-2 นาทีหลงั ขาดเลือด การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวอาจจะกลบั เข้าสู่ภาวะ ปกตไิ ด้หากการอุดตันกินเวลาไม่นาน (โดยปกตมิ ักไม่นานกว่า 20-30 นาท)ี แตห่ ากการขาดเลือดดาเนินต่อไป จะเกิดการทาลาย โครงสร้างและ organelles ของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ เช่น disruption of cell membrane และมีการปล่อย lysosomal enzymes ออกมาย่อยเซลล์ ทาให้เซลล์กล้ามเน้ือหัวใจตาย (necrosis) ในที่สุด ทาให้มีการหลุดลอดของโมเลกุลจานวนมากใน เซลลอ์ อกมาสู่กระแสเลอื ดได้ รปู ที่ 1 กลไกการเปลีย่ นแปลงทางชวี เคมใี นภาวะกลา้ มเน้อื หัวใจตายจากการขาดเลือด. 3|Page

4. Cardiac Biomarkers Cardiac biomarkers คือ การตรวจวิเคราะห์สารชีวเคมีในเลือดเพื่อบ่งชี้การตายของกล้ามเน้ือหัวใจ หรือการบาดเจ็บ ของกลา้ มเน้ือหัวใจ คณุ สมบัตขิ อง cardiac biomarkers ในอุดมคติ (ideal cardiac biomarker) การตรวจทางห้องปฏบิ ัติการเพ่ือวิเคราะห์ระดบั ของ cardiac biomarkers ในเลอื ดนน้ั มสี ่วนสาคญั ในการวินิจฉยั AMI ดงั นั้น จงึ มีการกาหนดคุณสมบัติของ cardiac biomarkers ในอดุ มคติ [3, 5] ไว้ดงั ตอ่ ไปน้ี (1) Cardiac biomarkers น้นั ต้องมีความไวสูง (high sensitivity) คอื ต้องเป็นสารท่ีพบมากในกล้ามเน้ือหัวใจ สามารถ ตรวจพบไดแ้ มจ้ ะมีการบาดเจบ็ ของกลา้ มเน้ือหัวใจเพียงเลก็ นอ้ ย (2) Cardiac biomarkers นัน้ ต้องสามารถตรวจพบในกระแสเลือดภายในเวลาอนั รวดเร็วหลังเกดิ AMI เพ่อื ประโยชน์ใน การวินิจฉยั ผูป้ ่วย AMI ตง้ั แต่ระยะเรมิ่ ต้นของอาการ และสารนั้นตอ้ งมีคา่ ครง่ึ ชีวติ (half-life) ในกระแสเลอื ดทีย่ าว เพ่ือประโยชน์ ในการวนิ ิจฉัยผู้ปว่ ย AMI ทม่ี าโรงพยาบาลช้า (3) Cardiac biomarkers น้ันต้องมีความจาเพาะสูง (high specificity) คือ ต้องเป็นสารที่พบเฉพาะในกล้ามเน้ือหัวใจ เทา่ น้นั ไม่พบในอวัยวะอืน่ ๆ ของรา่ งกาย (4) Cardiac biomarkers นั้นตอ้ งมีประโยชน์ติดตามผลการรักษา ประมาณขอบเขตกล้ามเน้ือหัวใจทต่ี าย และสามารถ พยากรณ์โรคได้ (5) Cardiac biomarkers นน้ั ต้องมวี ธิ กี ารตรวจวิเคราะห์ท่ดี ี รวดเร็ว ถกู ตอ้ ง และราคาเหมาะสม อย่างไรก็ตาม ในปจั จบุ ันนี้ยังไมม่ ี cardiac biomarkers ตัวใดท่ีมคี ุณสมบัติขา้ งตน้ ครบทุกประการ ดังน้นั ยังคงอาศยั การ ตรวจ cardiac biomarkers หลายตัวรว่ มกัน หรอื ตรวจแบบ serial blood testing เพอ่ื ช่วยในการวนิ จิ ฉยั ภาวะ AMI หัวใจประกอบด้วยเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ ซ่ึงภายในเซลล์ประกอบด้วยโปรตีนหลายชนิด (รูปท่ี 2) เช่น โปรตีนท่ีเป็น เอนไซม์ ไดแ้ ก่ aspartate aminotransferase (AST), lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase (CK หรือ CPK) โปรตีน ทใ่ี ชใ้ นการหดตวั ของกล้ามเนอื้ หัวใจ ไดแ้ ก่ actin, myosin, troponin และโปรตนี ท่ชี ่วยจบั ออกซิเจน ได้แก่ myoglobin ในภาวะ ปกติโปรตีนเหล่าน้ีจะถูกเก็บอยู่ในเซลล์ มีปริมาณเล็กน้อยที่เข้าสู่กระแสเลือดเพ่ือกาจัดท้ิงเม่ือหมดอายุการทางาน หากเซลล์ กล้ามเนื้อหัวใจได้รับอันตราย มีการบาดเจ็บจนถึงมีการตายของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ ก็จะทาให้มีปริมาณโปรตีนเหล่านี้ไหลออก จากเซลล์ท่ีตายเข้าสู่กระแสเลือดปริมาณมาก การตรวจวัดโปรตีนเหล่าน้ีจึงเป็นตัวช่วยบ่งช้ีการตายของเซลล์กล้ามเน้ือหัวใจ (cardiac biomarkers) 4|Page

รปู ท่ี 2 โปรตนี ทส่ี าคญั และการกระจายตัวในเซลล์กลา้ มเนื้อหวั ใจ. ทม่ี า : https://www.slideshare.net/ASHWININARAYANKAR1/biochemical-markers-in-myocardial- infarction. การตรวจวิเคราะห์ cardiac biomarkers ในอดตี จะหมายถงึ การตรวจระดับเอนไซม์ AST, LDH, CK, LDH isoenzyme บางครั้งจึงมกั เรียกว่า การตรวจวเิ คราะห์ cardiac enzymes อยา่ งไรกต็ ามเอนไซม์เหล่าน้พี บในอวยั วะอ่ืน ๆ ของร่างกายดว้ ย จงึ มีความจาเพาะกับกล้ามเน้ือหัวใจน้อย ทาให้ไม่อยู่ใน cardiac biomarker profile ในปัจจุบันแล้ว มีการศึกษาและพัฒนาอย่าง ต่อเนื่องเพ่ือหา cardiac biomarkers ท่ีมีความจาเพาะต่อกล้ามเน้ือหัวใจ (cardio-specificity) มากข้ึน ในปัจจุบันจะมี ประกอบดว้ ย CK-MB mass, cardiac Troponin I หรอื T และอาจรวมการตรวจวเิ คราะหค์ า่ myoglobin ในเลอื ดด้วย (รปู ที่ 3) รปู ที่ 3 History and timeline of biomarkers for myocardial necrosis. ทม่ี า : Garg และคณะ (2017). 5. Biomarkers for Myocardial Necrosis 5|Page

5.1 Aspartate Aminotransferase (AST) ในอดีต AST ถือเป็นหนึ่งใน cardiac enzyme ที่ใช้ในการวินิจฉัย AMI ค่า AST ในเลือดจะสูงหลังเกิดอาการเจ็บแน่น หน้าอก (chest pain) ประมาณ 6-12 ชวั่ โมง โดยมีค่าสูงสุด (peak) หลงั เกดิ อาการเจ็บหน้าอกจาก AMI ประมาณ 30 ช่วั โมง และ ลดลงจนอยู่ในระดับปกติ (baseline level) ประมาณ 2-6 วัน [7] อย่างไรก็ตาม AST นั้นพบได้ในเนื้อเยื่อหลายชนิด พบมากใน เซลล์ตับ กล้ามเนื้อลาย กล้ามเนื้อหัวใจ และเม็ดเลือดแดง ทาให้ขาดความจาเพาะในการวินิจฉัย AMI จึงไม่เป็นท่ีนิยมใช้เป็น cardiac biomarker ในปจั จุบนั 5.2 Lactate Dehydrogenase (LDH) เอนไซม์ LDH ก็เป็นหน่ึงใน cardiac enzyme ในอดีต ค่า LDH จะสงู ข้นึ ประมาณ 8-16 ชั่วโมงหลงั จากเกิดอาการเจ็บ แน่นหนา้ อกจาก AMI จึงไมเ่ หมาะสาหรับการใช้ตรวจวินิจฉัน AMI ในระยะเร่มิ แรก แต่คา่ LDH อยใู่ นกระแสเลอื ดนานเปน็ สัปดาห์ จึงสามารถตรวจพบค่า LDH สูงได้แม้ผู้ป่วยจะเกิดอาการมานานหลายวันก่อนมารับการตรวจรักษา จึงใช้บ่งบอกประวัติการเกดิ ภาวะ AMI (post-MI) ได้ อย่างไรก็ตาม เอนไซม์ LDH ก็พบได้ในเนื้อเยื่อหลายชนิด สามารถพบระดับเอนไซม์น้ีสูงขึ้นในกระแส เลอื ดได้ในหลายภาวะ จงึ ไม่มีความจาเพาะต่อเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ เช่นเดียวกบั AST LDH เป็น tetramer ประกอบด้วย 2 subunits คือ H subunit และ M subunit โดย LDH มีไอโซเอนไซม์ 5 ชนิด (LDH-1 ถึง LDH-5) [7] สามารถตรวจแยกไอโซเอนไซม์ได้โดยใช้กระแสไฟฟ้า (electrophoresis) ในภาวะปกติ จะพบ LDH-2 มากที่สดุ ในซรี ัม/พลาสมา (LDH-1/LDH-2 ratio <0.7) แตใ่ นภาวะ AMI น้ัน จะพบ LDH-1 ในซีรัม/พลาสมาสูงกวา่ LDH-2 (LDH- 1/LDH-2 ratio >1) หรือจะเรยี กว่า เกิด flipped LDH pattern ซึง่ จะใช้บ่งชี้ภาวะ AMI ได้ (รปู ท่ี 4) อย่างไรกต็ าม การตรวจแยก ชนิดไอโซเอนไซมด์ ้วยกระแสไฟฟา้ นั้นมีข้อจากัดหลายประการ เช่น ทาไดย้ าก ใชเ้ วลานาน ไมท่ นั ตอ่ การนาผลการตรวจวเิ คราะห์ ไปใชท้ างคลินิก เป็นตน้ ทาให้ไม่นยิ มนามาใช้ในปัจจบุ ัน รูปท่ี 4 ผลการตรวจแยกชนิดไอโซเอนไซม์ของ LDH ด้วยกระแสไฟฟ้า ในซีรัมของคนปกติ และผู้มีภาวะ Acute myocardial infraction. ท่ีมา : วรี วรรณ เลก็ สกุลไชย (2555). 5.3 Creatine Kinase (CK) หรอื Creatine Phosphokinase (CPK) 6|Page

creatine kinase (CK) หรือเรยี กอกี ชือ่ หนึ่งคอื creatine phosphokinase (CPK) เป็นเอนไซม์ท่เี ร่งปฏกิ ริ ิยาการย้ายหมู่ ฟอสเฟต (phosphate group) ของ creatine phosphate ซึง่ เปน็ high energy phosphate compound ไปให้ ADP เพ่ือสรา้ ง ATP สาหรับเป็นแหล่งพลงั งานในการหดตวั ของกล้ามเน้ือ (รูปที่ 5) พบได้ทัง้ ใน cytoplasm และ mitochondrial ของเซลล์ รปู ที่ 5 ปฏกิ ริ ิยาของเอนไซม์ creatine kinase (CK). ทีม่ า : http://www.aaltoscientific.com/product/creatine-kinase-mm/. 5.4 CK Isoenzymes CK ประกอบด้วย peptide 2 ชนิด คือ B (brain) subunit และ M (muscle) subunit รวมตัวกันอยู่ในรูปของ dimer ทาใหส้ ามารถแบง่ ออกไดเ้ ป็น 3 ไอโซเอนไซม์ (รูปท่ี 6) [7] ได้แก่ (1) CK-BB (CK1) พบมากในสมอง และเปน็ ไอโซเอนไซมท์ ีว่ ่งิ เร็วสุดเมื่อทาการตรวจแยกด้วยกระแสไฟฟ้า (2) CK-MB (CK2) พบมากในกล้ามเนอ้ื หัวใจ และกลา้ มเน้อื ลาย (3) CK-MM (CK3) พบมากในกล้ามเน้ือหัวใจ และกล้ามเนื้อลาย เป็นไอโซเอนไซม์ที่ว่ิงช้าสุดเม่ือทาการตรวจแยกด้วย กระแสไฟฟ้า โดย CK-MM เป็นไอโซเอนไซม์ที่มีปริมาณมากท่ีสุดในร่างกายและเป็นรูปที่พบเป็นหลักในน้าเลือด ทาให้ค่า CK หรือ total CK ในเลือดในภาวะปกติมีความสัมพนั ธก์ บั ค่า CK-MM ดังน้นั การวดั ค่า total CK ในเลอื ดจงึ ไม่มคี วามจาเพาะในการวินิจฉัย ภาวะ AMI สาหรับกล้ามเน้ือหวั ใจน้นั แมว้ า่ จะมปี รมิ าณของ CK-MM มากท่ีสุดเช่นกนั แต่เมอื่ เทยี บปรมิ าณ CK-MB กบั อวยั วะอ่นื ๆ แล้ว พบว่า กล้ามเน้ือหัวใจมีปริมาณของ CK-MB มากท่ีสุด (2% ในกล้ามเน้ือลาย และ 20-30% ในกล้ามเนื้อหัวใจ) จึงมี ความจาเพาะต่อหัวใจมากกว่าไอโซเอนไซม์ชนิดอื่น ปจั จบุ นั ถอื เป็น cardiac biomarker ที่เปน็ ที่ยอมรบั ในการวินิจฉยั ภาวะ AMI แตก่ ็ยังมีขอ้ จากดั คือ สามารถพบการเพมิ่ สงู ข้ึนของ CM-MB ในภาวะอ่นื ๆ ไดเ้ ช่น skeletal muscle injury, rhabdomyolysis, polymyolysis, chronic renal failure เป็นต้น 7|Page

รปู ที่ 6 ผลการการตรวจแยกชนิดของไอโซเอนไซมข์ อง CK ด้วยกระแสไฟฟ้าของซีรมั คนปกติ ปรมิ าณและสดั สว่ นของแต่ ละไอโซเอนไซมท์ ีพ่ บในคนปกต.ิ ทมี่ า : วีรวรรณ เล็กสกุลไชย (2555). มีวิธีการตรวจวิเคราะห์สาหรับตรวจวัด CK isoenzymes หลายวิธี [9] เช่น ion-exchange chromatography, electrophoresis, immunoinhibition, radioimmunoassay และ enzyme immunoassay โดย immunoinhibition เป็นวิธี ที่นยิ มใช้วดั CK-MB activity เนื่องจากมรี าคาถูก และสามารถตรวจวเิ คราะห์โดยเคร่ืองอัตโนมตั ิ ในปัจจุบนั นิยมตรวจวัดปริมาณ ของ CK-MB (CK-MB mass) มากกว่าการวัด activity โดยใช้หลักการ electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) ซง่ึ มี sensitivity สงู กวา่ และมี interference ในการตรวจวิเคราะห์น้อยกว่า นอกจากน้เี ม่ือมีภาวะบาดเจ็บต่อกล้ามเนื้อหวั ใจ จะ ตรวจพบ CK-MB mass มคี ่าสูงข้นึ เร็วกวา่ การตรวจวัด activity ประมาณ 1 ช่วั โมง ค่า CK-MB ในเลือดมีความจาเพาะตอ่ AMI มากกว่าค่า total CK โดยในภาวะปกติ จะมีค่า CK-MB น้อยกว่า 3% ของ ค่า total CK ในเลือด เมื่อมีค่า total CK จะทาการตรวจยืนยันการมีภาวะ AMI โดยการตรวจ CK-MB ในเลือดนั้น แล้วนาผลมา ตรวจวิเคราะหไ์ ปคานวณค่า relative index หรือ % CK-MB หากค่า % CK-MB มากกว่า 5% บง่ ช้ีวา่ คา่ CK ในเลอื ดสงู น่าจะมา จากเซลลก์ ล้ามเน้ือหัวใจ หรือมภี าวะ AMI [10] นอกจากน้ีในการแยกว่า การเพ่ิมขึ้นของ CK-MB น้ันมาจากกล้ามเน้ือลายหรือไม่น้ันอาศัยข้อมูลเหล่านี้ร่วมด้วย ซ่ึงใน กรณีความผิดปกติมาจากกล้ามเนื้อลาย มักพบวา่ • มีประวตั ิของการเปน็ โรคกล้ามเนอ้ื ลาย หรอื มีประวัติการเกิดอบุ ตั ิเหตุนามาก่อน • ค่า total CK สูงมากกวา่ 20-30 เทา่ ของคา่ ปกติแตค่ ่า CK-MB มีค่าน้อยกว่า 3% ของ total CK • CK-MB ไม่มีลักษณะของการเพิม่ ขน้ึ หรอื ลดลงอยา่ งมีแบบแผนเชน่ ทพี่ บใน AMI เมื่อเกดิ ภาวะ AMI คา่ CK-MB จะเริ่มมีคา่ สงู ข้นึ ภายใน 4-6 ชว่ั โมงภายหลังมีอาการเจบ็ แน่นหน้าอก มคี ่าสูงสุดประมาณ 12-24 ช่ัวโมง และกลับสู่ปกติภายใน 48-72 ชัว่ โมงในกรณีทีผ่ ้ปู ว่ ยไดร้ บั การวนิ ิจฉัยเป็น AMI และไดร้ บั การรักษา หลังใหก้ ารรักษา ควรสง่ เลือดตรวจค่า CK-MB ทุก ๆ 4 ชั่วโมงต่อไป เพอื่ วินจิ ฉยั และให้การรักษาการเกดิ AMI ซา้ (recurrent AMI, re-infarction) 8|Page

ซง่ึ ผ้ทู ี่เคยเป็น AMI มากอ่ น จะมโี อกาสเกิด re-infarction ได้สูง ผลการตรวจเลอื ดทีบ่ ่งช้ีการเกิด re-infarction คือ การลดลงของ คา่ CK-MB แล้วกลับสงู ขึน้ อีก กรณีผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยาสลายล่ิมเลือด (fibrinolytic agent) ต้องส่งเลือดตรวจค่า CK-MB ซ้าหลังให้ยา เพื่อ ประเมินประสิทธิภาพในการรักษาหรือผลการสลายลิ่มเลือดท่ีอุดตันในหลอดเลือดแดงเล้ียงหัวใจ ( coronary artery) ถ้า ผลการรักษาเป็นไปด้วยดี ลิ่มเลือดท่ีอุดตันได้รับการสลายทาให้กระแสเลือดสามารถไหลผ่านไปเลี้ยงเน้ือเยื่อของหัวใจได้อีกครั้ง (reperfusion) จะพบค่า CK-MB ในเลือดหลังได้รับยาสูงข้ึนกว่าค่า CK-MB ก่อนได้รับยา 4-7 เท่า แสดงว่ามีปรากฏการณ์ที่ เรยี กวา่ wash out phenomenon จากการท่เี อนไซม์ CK-MB ที่ไหลออกจากเซลล์ท่ีตายแล้วค่ังสะสมอยบู่ ริเวณนั้น เนอื่ งจากมีลิ่ม เลือดกดี ขวางการไหลของ CK-MB เขา้ สูร่ ะบบไหลเวยี นเลือด เมือ่ ลมิ่ เลอื ดถกู สลายไปโดยฤทธ์ิของยาทาให้ CK-MB สว่ นน้สี ามารถ ไหลออกสู่ระบบไหลเวยี นเลอื ด และตรวจพบในเลือดท่สี ่งตรวจได้ 5.5 Myoglobin ไมโอโกลบิน (myoglobin) [11, 12] เป็นโปรตีนท่ีคล้าย hemoglobin ในเม็ดเลือดแดง แต่มีขนาดโมเลกุลเล็กกว่า มี ขนาดประมาณ 18 kDa พบ myoglobin อยู่ใน cytoplasm ของเซลล์กลา้ มเนื้อหัวใจและกล้ามเน้ือลาย ทาหน้าที่เปน็ ตวั เก็บและ ขนส่งออกซิเจนภายในเซลล์ (oxygen-binding protein) เมื่อเกดิ ภาวะ AMI ระดับของ myoglobin จะสูงข้นึ อยา่ งรวดเร็ว ต้ังแต่ 1-3 ชว่ั โมงแรก มีคา่ สงู สุดประมาณ 6-9 ช่ัวโมง และจะกลับสู่ปกติภายใน 24-36 ชว่ั โมง ค่า myoglobin มี sensitivity ประมาณ 90-100% ใน 12 ชัว่ โมงแรก หลังจากนนั้ ความ ไวจะคอ่ ย ๆ ลดลง เน่ืองจากโมเลกุลมขี นาดเล็กจงึ ถูกกาจดั ออกจากกระแสเลอื ดอย่างรวดเร็ว myoglobin มีบทบาทสาคญั ในการ วินิจฉัยภาวะ AMI ภายใน 0-4 ช่ัวโมงแรก ซึ่งเป็นช่วงท่ี CK-MB และ cardiac troponin ยังมีค่าปกติ แต่ในปัจจุบันยังมีการนา myoglobin มาใช้ในการวินิจฉยั ภาวะ AMI ไมม่ ากนกั เนือ่ งจากมีความจาเพาะต่า เพราะคา่ myoglobin ในเลอื ดไม่ได้จาเพาะกับ กล้ามเน้อื หวั ใจ สามารถพบคา่ myoglobin ในเลือดสงู เมื่อมกี ารบาดเจ็บหรือมพี ยาธสิ ภาพที่กล้ามเน้ือลาย ภายหลังการออกกาลัง กายอย่างหนกั หรือภายหลังไดร้ ับการฉีดยาเขา้ กลา้ ม เป็นตน้ ประโยชน์ของการส่งตรวจค่า myoglobin ในเลือด คือ การตรวจพบค่าสูงได้เร็วกว่ารายการตรวจอื่น หากพบค่า myoglobin ในเลอื ดสูงร่วมกับอาการเจ็บแน่นหน้าอก อาจหมายถึงเกดิ ภาวะ AMI ในชว่ ง 4 ชัว่ โมงแรก หากค่า CK-MB และ cTn ในเลอื ดยังไมส่ งู ให้รับผู้ปว่ ยเข้ารักษา สงั เกตอาการ ตดิ ตามคา่ CK-MB และ cardiac troponin ในเลือดเปน็ ระยะทุก ๆ 2 ช่วั โมง หรอื อย่างนอ้ ยใน 4 ช่วั โมงหลังจากรับเข้ารักษา ซึง่ จะทาให้ตรวจพบภาวะ AMI ไดเ้ ร็วและรกั ษาไดท้ นั เวลา นอกจากน้ี myoglobin มีค่า negative predictive value สูง ซ่ึงหากระดับของ myoglobin ไม่เพิ่มข้ึนหลังจากมีอาการแล้ว 8 ชั่วโมง ก็จะสามารถใช้ rule out AMI ได้ สาหรับวิธีการตรวจวิเคราะห์ค่า myoglobin ในเลือด ปัจจุบันใช้วิธี rapid immunoassay โดยใช้ monoclonal antibody ที่จาเพาะต่อ myoglobin ซ่ึงจะให้ผลภายใน 30 นาที เหมาะแก่การวินิจฉัยภาวะ AMI ต้ังแต่ระยะแรก ค่าปกติของ myoglobin มีคา่ ขนึ้ กบั physical activity และปริมาณกลา้ มเน้อื แต่โดยทัว่ ไปในภาวะปกติจะมีคา่ น้อยกวา่ 100 ng/mL 9|Page

5.6 Cardiac Troponin (cTn) Troponin เปน็ regulatory protein complex ซ่ึงเป็นโปรตีนท่มี ีสว่ นในการหดตัวของกล้ามเนื้อ เป็นสว่ นประกอบของ thin filament ของกล้ามเน้ือ พบว่า 94-97% ของ troponin จับอยู่กับ myofibril ส่วนน้อยประมาณ 3-6% จะอยใู่ น cytoplasm ของเซลล์ โดย troponin ประกอบดว้ ย 3 subunits (รปู ที่ 7) ได้แก่ • troponin C: calcium-binding component • troponin I: Inhibitory component • troponin T: tropomyosin-binding component นอกจากน้ีแต่ละ subunit ของ troponin ประกอบด้วย 3 isoforms ได้แก่ cardiac muscle isoform, slow-twitch skeletal muscle isoform และ fast-twitch skeletal muscle isoform สาหรับ troponin C พบว่า cardiac isoform และ slow-twitch skeletal muscle isoform มีลักษณะเหมือนกัน ทา ให้ไม่เหมาะสมที่จะใช้เป็น cardiac biomarker สาหรับ troponin I และ troponin T นั้น มี cardiac isoform ท่ีต่างจาก skeletal muscle isoform อย่างชัดเจน ทาให้สามารถผลิตน้ายาตรวจวิเคราะห์ด้วยหลักการทาง immunoassay ท่ีมี ความจาเพาะกับ cardiac troponin T (cTnT) และ cardiac troponin I (cTnI) ได้ ซ่ึงเป็นรายการทดสอบที่มีความจาเพาะต่อ พยาธสิ ภาพของกลา้ มเนอ้ื หัวใจ (cardio-specificity) สูง [6, 10-14] รูปท่ี 7 (A) ชนดิ ของ troponin (B) การกระจายตัวของ cardiac troponin ในเซลล์กล้ามเนอ้ื หวั ใจ. ท่ีมา : Lemos (2013). 10 | P a g e

ในภาวะ AMI ค่า cardiac troponin (cTn) ในเลือดจะสูงข้ึนหลังจากอาการเจ็บแน่นหน้าอก ประมาณ 4-8 ชั่วโมง ซึ่ง เป็นชว่ งเวลาเดยี วกับที่พบค่า CK-MB ในเลอื ดสูง การที่ cTn หล่ังออกมาอย่างรวดเร็ว เน่อื งจากมีส่วนหน่ึงประมาณ 3-6% อยใู่ น cytoplasm นอกจากนี้ cTn จะมีระดบั ทสี่ งู ผิดปกตอิ ยูน่ าน 4-10 วนั กอ่ นจะกลบั เขา้ สปู่ กติ เนือ่ งจากสว่ นใหญข่ อง troponin (94- 97%) จับอยู่กับ myofibril จะค่อย ๆ หล่ังออกมา ทาให้ cTn มีคุณสมบัติทดแทน LDH isoenzyme ในการช่วยวินิจฉัยผู้ป่วย ภาวะกลา้ มเน้อื หัวใจตายทม่ี าพบในระยะหลงั (post-MI หรือ late-MI) cTnT และ cTnI มี clinical sensitivity ใกล้เคยี งกับ CK-MB ใน 48 ชวั่ โมงแรกหลังมีอาการเจบ็ แน่นหน้าอก แตพ่ บว่า ใน 6 ชว่ั โมงแรกนนั้ cTnT มีความไวเพียง 55-65% ในการวินจิ ฉยั ภาวะ AMI จึงไมเ่ หมาะสมที่จะเปน็ early cardiac biomarker แต่หลังจากนน้ั ความไวจะเพิ่มมากข้ึนจนถึงวันที่ 5-7 หลงั มีอาการเจบ็ แน่นหน้าอก จะมี sensitivity มากถึง 100% ในการวินิจฉัย นอกจากนี้ด้วยความจาเพาะของ cTnT และ cTnIต่อกล้ามเน้ือหัวใจที่สูง ทาให้มีประโยชนอ์ ย่างมากในการวินิจฉัยผู้ป่วยกล้ามเนื้อ หัวใจตายที่มีภาวะอ่ืนร่วมด้วย เช่น มีภาวะบาดเจ็บของกล้ามเนื้อลาย sepsis, chronic disease, malignancy, drug-induced toxicities เป็นต้น มีการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างระดับของ cTn ในเลือดเมื่อแรกรับ กับโอกาสเสียชีวิตของผู้ป่วย พบว่า ค่า cTn ใน เลอื ดยงิ่ สงู โอกาสเสยี ชวี ิตจาก AMI ของผปู้ ว่ ยจะสงู ตาม จึงใช้ค่า cTn ในการพยากรณ์โรคด้วย เช่น ค่า cTnI ในเลือดในช่วง 1.0- 2.0 ng/mL โอกาสเสียชีวิตของผู้ป่วยโดยเฉล่ียคือ 3.5% หรือประมาณ 3 ใน 100 คน แต่เมื่อค่า cTnI ในเลือดมีค่ามากกว่า 9 ng/mL โอกาสเสียชวี ติ โดยเฉลีย่ จะเทา่ กับ 7.8% หรอื ประมาณ 8 ใน 100 คน คา่ cTn ในเลอื ดจะใช้บง่ ชี้ประสิทธภิ าพในการรักษา AMI ดว้ ยยาสลายลิ่มเลือดได้เช่นเดยี วกับค่า CK-MB ในเลือด โดย หากยาสามารถสลายล่ิมเลือดได้อย่างมีประสิทธภิ าพ จะพบคา่ cTn ในเลอื ดสงู กว่าค่า cTn ในเลือดก่อนไดร้ ับยาสลายล่ิมเลือด 4- 7 เท่า หรือมี wash out phenomenon Cardiac Troponin T (cTnT) vs Cardiac Troponin I (cTnI) [18-20] cTnT และ cTnI มี release pattern หลังจากมีอาการเจ็บแน่นหน้าอกท่ีคล้าย ๆ กัน แต่ cTnT จะมรี ะดับทส่ี งู กว่าและ อย่ใู นกระแสเลือดไดน้ านกว่าเล็กนอ้ ย (รูปท่ี 8A) โดย cTnT มีขนาดโมเลกุลประมาณ 34 kDa และอยใู่ นรปู free form ประมาณ 6-8% ขณะท่ี cTnI มีขนาดโมเลกลุ เลก็ กวา่ มขี นาดประมาณ 23-24 kDa และอยใู่ นรปู free form เพยี ง 3% เทา่ นน้ั (รูปที่ 8B) จากการวิจัยเปรียบเทียบความสามารถในการวินิจฉัยและประเมินความเส่ียง (risk stratification) ของภาวะ AMI น้ัน พบว่า มีความสามารถใกล้เคียงกัน สาหรับการตรวจวิเคราะห์ พบว่า การตรวจวิเคราะห์ cTnT นั้นมี commercial assay เพียง บรษิ ัทเดียว คือ Roche diagnostic ขณะทก่ี ารตรวจวิเคราะห์ cTnI น้นั มีหลากหลาย commercial assays จากหลายบรษิ ทั เช่น Beckman, Abbott, Siemens เป็นต้น ซึ่งแต่ละบริษัทก็จะมีการใช้ Antibody ที่จาเพาะต่อ cTnI ท่ีต่างกัน เช่น ต่างกันตรง ตาแหน่งจับ (epitope) หรือ ต่างกันที่ชนิดของ antibody (monoclonal Ab vs polyclonal Ab) เป็นต้น ทาให้มี limit of detection (LoD) และ cut-off ในการวินิจฉัยอาจจะมีความแตกต่างกัน ดังนั้น การใช้ค่า cTnI ในการวินิจฉัยต้องคานึงถงึ ปัจจยั เหล่านีด้ ว้ ย [18, 20] 11 | P a g e

AB รปู ที่ 8 (A) รปู แบบการเพมิ่ ข้ึน-ลดลงของ cardiac biomarkers แต่ละชนิด ใน AMI (B) การกระจายตวั ของ cardiac troponin ในเซลล์กล้ามเนื้อหวั ใจ. ทมี่ า : Singh และคณะ (2011), Al-Hadi และ Fox (2009). High-sensitivity Cardiac Troponin (hs-cTn) [20-23] เม่ือมีอาการเจ็บแน่นหน้าอกในผู้ป่วย AMI พบว่า จะต้องรอระยะเวลาหนึ่งที่มีความเข้มข้นของ cardiac troponin (cTn) มากพอท่ีจะสามารถตรวจพบได้ในกระแสเลือดได้ด้วยการตรวจแบบ conventional assay หรือการตรวจวิเคราะห์ cTn ธรรมดาทวั่ ไป จากข้อจากดั นีท้ าใหม้ ีการศึกษาและพัฒนาการตรวจวิเคราะห์ cTn เพ่ือให้สามารถตรวจวเิ คราะห์ปริมาณ cTn ที่มี ความเขม้ ข้นน้อยได้ หรือเป็นการตรวจ cTn ที่มีความไวสูง (high analytical sensitivity) สามารถตรวจพบความเสยี หายต่อหัวใจ ได้ถึงแม้จะเกิดความเสียหายเพียงเล็กน้อยก็ตาม ท่ีเรียกว่า high-sensitivity (hs) cardiac troponin assay โดยมีท้ัง hs-cTnT และ hs-cTnI ซง่ึ จะทาให้สามารถวนิ ิจฉัย AMI ได้รวดเร็วมากขึ้น หรอื สามารถ rule out AMI ในผู้ป่วยทมี่ อี าการแนน่ หน้าอกท่ีมา ตรวจท่หี ้องฉกุ เฉินไดอ้ ยา่ งรวดเร็ว 6. การใช้ Cardiac Biomarkers ในการวนิ จิ ฉัย Acute Myocardial Infarction (AMI) การนา cardiac biomarkers มาช่วยในการวินิจฉัยภาวะ AMI จะต้องคานึงถึงข้อจากัดในการวินิจฉัย ทั้ง sensitivity และ specificity ชว่ งเวลาท่ผี ู้ป่วยมาพบแพทย์ รวมทัง้ ระยะเวลาในการเก็บส่งิ ส่งตรวจ (ตารางที่ 1 และรปู ท่ี 9) วิธที ี่จะใหไ้ ด้ข้อมูล ท่ีดีทสี่ ดุ คือ การสง่ เลือดตรวจเป็นระยะ จะทาให้เหน็ คา่ การเปลย่ี นแปลงของ cardiac biomarkers เทียบกับระยะเวลา 12 | P a g e

ตารางท่ี 1 แสดงความไวในการตรวจพบ cardiac biomarkers แตล่ ะชนิดในชว่ งเวลาต่าง ๆ ของการเกบ็ สง่ิ สง่ ตรวจ Markers ระยะเวลาในการเก็บสิ่งส่งตรวจ (หลังเกิดอาการ) CK-MB <6h 6 – 12 h 12 – 24 h 24 – 48 h > 48 h CK-MB isoforms + ++ +++ + - ++ +++ + -- myoglobin ++ +++ + -- cTnI + ++ +++ +++ +++ cTnT + ++ +++ +++ +++ (++; hs-cTn assay I รปู ท่ี 9 รปู แบบการเพ่ิมขนึ้ -ลดลงของ cardiac biomarkers แตล่ ะชนดิ ใน AMI. ทม่ี า : Singh และคณะ (2011). 13 | P a g e

องคก์ รสากลของสหรฐั อเมริกา American Heart Association (AHA) ได้แนะนาแนวทางการวินจิ ฉยั และการรกั ษา AMI ไว้ ดังนี้ กรณีท่ีผู้ป่วยมาด้วยอาการเจ็บแน่นหน้าอกให้ตรวจคล่ืนหัวใจ (ECG) และส่งเลือดตรวจ cardiac biomarkers หากผล ECG ปรากฏความผิดปกติที่บ่งชี้ AMI เช่น มี ST elevation ผู้ป่วยควรได้รับยาสลายลิ่มเลือดทันที โดยไม่ต้องรอผลการตรวจ cardiac biomarkers แต่หากผล ECG ไม่ชัดเจนซ่ึงพบมากกว่า 50% ของผู้ป่วย AMI ให้รอผลการตรวจ cardiac biomarkers หากผลตรวจ cardiac biomarkers (on admission/at presentation) ผดิ ปกตไิ มช่ ดั เจน ใหส้ ง่ ตรวจ cardiac biomarkers ครง้ั ที่ 2 ซ้า ห่างจากคร้ังแรก 6-12 ช่ัวโมงหลังมีอาการเจ็บหน้าอก ถ้าผลยังเป็น negative (อยู่ในช่วงค่าปกติ) บ่งช้ีว่า อาการเจ็บ หน้าอกของผ้ปู ่วยไม่น่าเกดิ จาก AMI ส่วนคาแนะนาของ ESC/ACC แนะนาให้เจาะเลือดติดตามผู้ป่วยได้อกี 2 ครั้งดังนี้ โดยเจาะที่ เวลา 6-9 ชั่วโมงหลังมอี าการเจบ็ หน้าอก ถ้าไดผ้ ลลบให้เจาะอกี ครง้ั ทีเ่ วลา 12-24 ชัว่ โมงหลังมีอาการเจบ็ หนา้ อก ถา้ ไดผ้ ลลบแสดง วา่ ผู้ป่วยไม่ไดม้ ีภาวะ AMI [3] (หมายเหตุ เปน็ เวลาทเี่ หมาะสาหรบั การตรวจด้วย conventional cTn assay หรือ CM-MB mass) นอกจากน้ียังมีการเสนอ algorithm สาหรับการวินิจฉัยภาวะ AMI โดยการใช้การตรวจวิเคราะห์ high-sensitivity cardiac troponin (hs-cTn) [23] ดังแสดงรูปท่ี 10 ระยะเวลาในการตรวจด้วย hs-cTn assay คือตอน admission และ 3-6 ชวั่ โมงหลงั admission ซงึ่ จะเรว็ กวา่ การตรวจแบบ conventional cTn assay รปู ท่ี 10 Algorithm สาหรบั การวนิ จิ ฉยั AMI ดว้ ยค่า high-sensitivity cardiac troponin. ท่มี า : Thygesen และคณะ (2012). 14 | P a g e

(1) หากผ้ปู ่วยท่มี าด้วยอาการ chest pain เมื่อตรวจ hs-cTn ณ ตอนแรกรบั (admission) พบว่า มีคา่ สงู กวา่ คา่ อ้างอิง สูงสุด (URL) และเม่ือตรวจอีกคร้ังท่ีเวลา 3 หรือ 6 ชั่วโมงหลัง admission พบว่า ค่ายังคงสูงกว่าค่า URL และมีค่าเพ่ิมขึ้น มากกว่า 20% เม่ือเปรียบเทียบกับตอน admission ร่วมกับพบหลักฐานแสดงถึงภาวะ ischemia อ่ืน ๆ (evidence of ischemia) สามารถวนิ ิจฉัยไดว้ า่ ผปู้ ่วยมภี าวะ myocardial infarction (2) หากผู้ป่วยที่มาด้วยอาการ chest pain เม่ือตรวจ hs-cTn ณ ตอนแรกรับ (admission) พบว่า มีค่าน้อยกว่าค่า อ้างอิงสูงสุด (URL) และเมื่อตรวจอีกคร้ังท่ีเวลา 3 หรือ 6 ช่ัวโมงหลัง admission พบว่า มีค่า hs-cTn สูงกว่าค่า URL และมีค่า เพิ่มขึ้นมากกว่า 50% ของค่า URL ร่วมกับพบหลักฐานแสดงถึงภาวะ ischemia อ่ืน ๆ (evidence of ischemia) สามารถ วนิ ิจฉยั ไดว้ า่ ผ้ปู ว่ ยมภี าวะ myocardial infarction 7. แผนพัฒนาระบบบริการสุขภาพ (Service Plan) แผนพัฒนาระบบบรกิ ารสุขภาพ (service plan) เป็นการพัฒนาระบบบริการสุขภาพให้มีคุณภาพ ได้มาตรฐาน พัฒนา ศักยภาพและส่งเสริมระบบส่งต่อ เพ่ือลดความแออัดและจัดสรรทรัพยากร ด้วยกรอบแนวคิดระบบสุขภาพ (health system framework) ที่กาหนดโดยองค์การอนามัยโลก (WHO) ซึ่งมีองค์ประกอบหลัก 6 ส่วน ได้แก่ ระบบบริการ กาลังคนด้านสุขภาพ ระบบข้อมูลข่าวสาร เทคโนโลยที างการแพทย์ คา่ ใช้จ่ายด้านสขุ ภาพ และภาวะผ้นู าและธรรมาภบิ าล ซึ่งจะนามาของผลลัพธ์ด้าน สุขภาพท่ีสาคัญ คือ การเข้าถึงการบริการ ความครอบคลุม คุณภาพและความปลอดภัย เพ่ือให้ประชาชนมีสุขภาพและคุณภาพ ชวี ติ ดีขน้ึ โรคหวั ใจและหลอดเลือดเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับ 2 ของคนไทย รองจากโรคมะเรง็ กระทรวงสาธารณสขุ ได้พัฒนา ระบบการดแู ลรักษาโรคหัวใจตามแผนพฒั นาระบบบริการสขุ ภาพ (service plan) เพ่อื ใหผ้ ้ปู ว่ ยเขา้ ถึงการรักษาอย่างรวดเร็ว ใกล้ บ้าน มีระบบเครือข่ายการส่งต่อท่ีชัดเจนในแต่ละเขตสุขภาพ เพื่อลดอัตราการเสียชีวิต โดยเฉพาะผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาด เลือด ท่ีต้องได้รับการขยายหลอดเลือดด้วยบอลลูนหรือยาละลายลิ่มเลือดให้ทันเวลา โดยกระทรวงสาธารณสุขได้พัฒนาระบบ บรกิ ารสาขาโรคหัวใจ ดังนี้ (1) พัฒนาโรงพยาบาลส่งเสริมสุขภาพตาบล (รพ.สต.) ให้สามารถตรวจคัดกรองผู้ป่วยกล้ามเน้ือหัวใจตายเฉียบพลัน (AMI) และผ้ปู ว่ ยเจบ็ หน้าอกจากภาวะอ่ืน ๆ ได้อยา่ งถูกต้องเหมาะสม สามารถให้การวินจิ ฉยั เบ้ืองต้นจากอาการและอาการแสดง เพ่ือส่งตอ่ ผู้ปว่ ยอย่างถูกต้อง สามารถใช้ยา aspirin ในภาวะท่สี งสยั AMI ได้ และสามารถใหค้ วามรแู้ ก่ประชาชนในการดแู ลตนเอง การปอ้ งกนั โรค และการสงั เกตอาการในผปู้ ่วยกลุ่มเสย่ี ง (2) พฒั นาโรงพยาบาลชุมชน M๒ – F๒ ให้มคี วามสามารถเหมือน รพ.สต. และสามารถให้การวินิจฉัย AMI จากอาการ และคลื่นไฟฟ้าหัวใจได้ มีระบบการปรึกษากับโรงพยาบาลแม่ข่ายในรายท่ีสงสัยหรือการวินิจฉัยซับซ้อน สามารถให้การรักษา เบื้องต้นด้วย dual anti-platelet และ fibrinolytic therapy ได้อย่างเหมาะสมและมีระบบส่งต่อผู้ป่วย หลังจากการรักษาด้วย fibrinolytic therapy 15 | P a g e

(3) พฒั นาโรงพยาบาลท่ัวไป ระดับ S – M1 ให้สามารถดแู ลผู้ป่วยหลงั ให้ fibrinolytic therapy ได้อยา่ งเหมาะสม และ สามารถประเมินความเส่ียงหลังการรักษา (risk stratification) ดว้ ย echocardiography และ/หรือ exercise stress test ได้โดย อายรุ แพทย์ทผ่ี ่านการอบรมหรอื โดยอายรุ แพทย์โรคหัวใจ (4) พัฒนาโรงพยาบาลศนู ย์ ระดบั A ให้สามารถตรวจด้วยการฉีดสหี ลอดเลอื ดหวั ใจ (coronary angiogram) และใหก้ าร รักษาด้วยการขยายหลอดเลอื ดหัวใจด้วยบอลลูน (percutaneous coronary intervention; PCI) ได้ สามารถรักษาแบบ primary PCI ได้ตลอด 24 ช่วั โมง และสามารถให้การรกั ษาดว้ ยการผา่ ตัดทางเบีย่ งหลอดเลือดหวั ใจ (CABG) ในกรณฉี กุ เฉนิ ได้ 8. ภาวะหัวใจลม้ เหลว/ภาวะหวั ใจวาย (Heart Failure) [3-4, 8] ปัจจุบันยังไม่มีคานิยามใดคานิยามหน่ึงของภาวะหัวใจล้มเหลว ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นเอกฉันท์ เน่ืองจากภาวะ หวั ใจล้มเหลวมีความซับซ้อน The joint American College of Cardiology/ American Heart Association task force ไดใ้ ห้ คาจากัดความของภาวะหัวใจล้มเหลว (Heart failure) ไว้ว่า “a complex clinical syndrome that can result from any structural or functional cardiac disorder that impairs the ability of the ventricular to fill with or eject blood” Acute และ Chronic Heart Failure acute heart failure ภาวะหัวใจลม้ เหลวที่มีอาการ/อาการแสดงออกแบบเฉยี บพลัน อันเนอื่ งมาจากการทางานผิดปกติ ของหัวใจ อาจเป็นแบบเกิดขึ้นครั้งแรกโดยไม่เคยมีความผิดปกติของหัวใจมาก่อน หรือเกิดในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวอยู่ แล้วแตม่ กี ารกาเริบของอาการแบบเฉียบพลนั chronic heart failure คอื ภาวะหวั ใจลม้ เหลวท่ีมีอาการ/อาการแสดงออกแบบเรื้อรงั หรือต่อเนื่อง อันเนื่องมาจากการ ทางานผิดปกติของหัวใจ ในทางคลินิก chronic heart failure เป็นรูปแบบของภาวะหัวใจล้มเหลวที่ได้รับการวินิจฉัยบ่อยท่ีสุด ดงั น้นั โดยทัว่ ไปแล้วหากเห็นคาว่า heart failure เดี่ยว ๆ โดยมากมักจะหมายถงึ chronic heart failure ภาวะหัวใจล้มเหลว หรือ heart failure เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตของผู้ปว่ ยที่ไดเ้ ข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล และหลงั จากผู้ป่วยออกจากโรงพยาบาลไปแล้ว ซ่ึงเกิดจากกล้ามเนื้อหัวใจบริเวณทีต่ ายจะมกี ารยืดขยายและบางตัวออก จนทาให้ ไม่สามารถหด-คลายตัวไดป้ กติ และไมส่ ามารถบีบตัวปั๊มเลือดออกจากช่องหัวใจไปเล้ยี งร่างกายได้เพยี งพอ โดยพบว่าตาแหน่งและ ความกว้างของบริเวณของกล้ามเนื้อหัวใจที่ตายนั้น มผี ลตอ่ ความรุนแรงของภาวะหัวใจล้มเหลวนอกจากนี้พบว่า ผูป้ ว่ ยกล้ามเนื้อ หวั ใจตายเฉียบพลัน (AMI) ถอื วา่ เปน็ กลุ่มท่ีมคี วามเสยี่ งสงู มากตอ่ การพฒั นาไปสภู่ าวะกล้ามเน้ือหวั ใจลม้ เหลว ภาวะหัวใจล้มเหลวทพ่ี บได้บ่อยท่ีสุดเกิดจากความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจห้องลา่ งซ้าย ส่วนความผิดปกติของหัวใจ ห้องล่างขวานั้นพบบ่อยรองลงมาหากความผิดปกติเกิดท่ีกล้ามเน้ือหัวใจห้องล่างซ้าย (left ventricle) นั้น จะทาให้เลือดในหัวใจ บนซา้ ยไมส่ ามารถเทเข้าหัวใจห้องล่างซา้ ยได้ จงึ ท้นกลบั ไปทีป่ อด ทาใหเ้ กิดภาวะเลอื ดค่ังในปอด (pulmonary congestion) และ นา้ ทว่ มปอด ผูป้ ่วยจะมีอาการไอ หายใจลาบาก หอบเหนือ่ ย (dyspnea) ซ่งึ อาการเหลา่ นี้นอกจากพบได้ในภาวะหัวใจล้มเหลวแล้ว ยังพบได้ในโรคปอดหรือโรคของหลอดเลือดในปอดอย่าง pulmonary embolism ด้วยเช่นกัน ดังนั้นเมื่อผู้ป่วยมีอาการเหล่านี้ จาเป็นอย่างยิง่ ทีต่ อ้ งวินจิ ฉัยใหถ้ กู ตอ้ ง แยกโรคระหวา่ งหัวใจลม้ เหลวและโรคปอดได้เพราะมีแนวทางการรกั ษาทแี่ ตกต่างกนั 16 | P a g e

นอกจากใช้อาการแสดงออกของผู้ป่วยแล้วนั้น ยังมีความจาเป็นในการส่งตรวจวิเคราะห์ cardiac biomarkers ชนิด BNP หรือ NT-proBNP ร่วมด้วยเพอื่ ช่วยในการวินจิ ฉยั ภาวะหวั ใจลม้ เหลว 9. Biomarkers for Hemodynamic Stress/ Myocardial Stretching BNP และ NT-proBNP BNP หรือ B-type natriuretic peptide บางครั้งเรียก brain type natriuretic peptide เนื่องจากในสัตว์ทดลองพบ BNP ในเซลล์สมอง ส่วน BNP ในคนน้ัน เป็นฮอรโ์ มนทสี่ ร้างจากเซลล์กล้ามเน้ือหัวใจห้องล่าง (ventricular myocyte) โดย BNP ทถ่ี กู หล่งั เขา้ ส่กู ระแสเลือดจะอย่ใู นรปู โปรตนี สายยาว หรอื pro-BNP ทไี่ มส่ ามารถออกฤทธไิ์ ด้ จะออกฤทธิ์ไดเ้ ม่อื ตดั ส่วนปลายด้าน กลมุ่ อะมโิ น (N-terminus) ออก (รปู ท่ี 11) [15-17] ดังนน้ั ในกระแสเลือดจะประกอบด้วย 3 ชนิด คอื • ชนดิ สมบรู ณ์ (intact BNP หรอื pro-BNP) ไม่สามารถออกฤทธไิ์ ด้ • ชนดิ ทีม่ ีแตด่ า้ น N-terminus (NT-proBNP) ทไ่ี มม่ ฤี ทธ์ิใด ๆ • ชนิดท่ีมีแต่ด้าน Carboxyl terminusหรือ BNP (active form) ซ่ึงเป็น BNP ที่สามารถออกฤทธ์ิกับเซลล์เป้าหมายได้ แต่จะถูกขจัดออกจากกระแสเลอื ดอย่างรวดเร็ว รูปท่ี 11 ชนิดและลักษณะโครงสรา้ งของ BNP ในกระแสเลือด. ทมี่ า : Kim และ Januzzi (2011). 17 | P a g e

BNP จะถูกหลง่ั เข้าสู่กระแสเลือด ในกรณี (1) เมอ่ื กล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างถูกเหยียดขยาย (stretching) มากกว่าปกติหรือนานกวา่ ปกติ เกดิ ขึ้นเม่อื มปี ริมาตรเลือด ในร่างกายมากเกินไป หรือภาวะปรมิ าตรนา้ เลือดมาก เช่น ในโรคไตวายเรอ้ื รงั ทาให้มีปรมิ าตรเลอื ดไหลเข้าห้องหัวใจมากกว่าปกติ (increased preload) จนหลอดเลือดแดงมคี วามดันสูง ทาให้ผนงั หลอดเลือดขาดความยดื หยุ่นและเกิดแรงต้านแรงป๊มั เลือดออก จากหัวใจ ทาให้เลอื ดในหอ้ งหวั ใจไม่สามารถถกู ปั๊มออกไปไดส้ ะดวก (2) เมอ่ื กล้ามเนือ้ หัวใจห้องล่างเกดิ พยาธสิ ภาพ เชน่ การตายของกล้ามเน้ือหัวใจโดยเฉพาะจาก AMI ทาใหก้ ลา้ มเน้ือของ หัวใจนั้นไม่สามารถหดตัวบีบดันหรือปั๊มเลือดออกไปได้ เลือดจึงยังคงคัง่ คา้ งอยู่ในห้องหัวใจนั้น ส่งผลให้เกิดการเหยียดขยายของ เซลล์กล้ามเนือ้ หวั ใจห้องนั้น เมอ่ื เลอื ดค่งั ค้างอยใู่ นห้องหัวใจและไมส่ ามารถถูกปั๊มออกไปได้นัน้ ร่างกายจะพยายามปรบั แกโ้ ดยกล้ามเน้ือหัวใจห้องบน จะหล่ัง atrial natriuretic peptide (ANP) และกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างจะหล่งั BNP เขา้ สกู่ ระแสเลือดเพื่อไปออกฤทธ์ิที่ไต ทาให้ ไตเร่งการขบั น้าและโซเดียมท้ิงออกไปกับปสั สาวะ สง่ ผลให้ช่วยลดความดันเลือดและปรมิ าตรนา้ เลือดในรา่ งกาย ลดปรมิ าตรเลือด ทเี่ ขา้ สู่หอ้ งหัวใจ จงึ เป็นการลดการทางานของกล้ามเนื้อหัวใจได้ สาหรบั ฤทธิก์ ารทางาน พบว่า ANP มีประสิทธภิ าพมากกว่า BNP ถงึ 10 เท่า แต่ ANP นัน้ มีคา่ ครึง่ ชวี ิต (half-life) สนั้ มากเมื่อเทยี บกบั BNP การตรวจเลือดในปัจจุบันมี 2 แบบ คอื การตรวจวิเคราะหค์ ่า BNP และคา่ NT-proBNP พบว่า คา่ BNP ในเลอื ดสูงข้ึน ภายใน 2 ชั่วโมงหลงั เกิดอาการหัวใจล้มเหลว ขณะทค่ี ่า NT-proBNP จะมรี ะดบั สงู ผิดปกติในเลือดได้เปน็ เวลานาน 12-16 ชั่วโมง หลังเกดิ อาการหวั ใจล้มเหลว และจะตรวจพบในกระแสเลือดหลังเกิดอาการได้ยาวนานกว่า BNP ซ่ึงการสัง่ ตรวจนั้น สามารถเลือก ตรวจการทดสอบใดการทดสอบหน่งึ ได้ หรอื ข้นึ อยู่กับห้องปฏบิ ัตกิ ารของโรงพยาบาลน้ัน ๆ ว่ามกี ารทดสอบใดเปิดใหบ้ ริการ 10. การใช้ประโยชน์ทางคลินกิ ของ BNP หรอื NT-proBNP [16, 17] 10.1 ใช้ในการวนิ ิจฉัยภาวะหัวใจลม้ เหลวในกรณีฉุกเฉิน (รปู ท่ี 12) เป็นการใช้ในลกั ษณะทีเ่ ปน็ acute checking โดยผู้ปว่ ยจะเข้ามาในลักษณะท่ีมอี าการหอบเหน่ือยเฉียบพลัน หากผปู้ ่วย ท่ีมีภาวะหัวใจลม้ เหลว ค่าของ BNP และ NT-proBNP จะอยูใ่ นระดับสงู • สาหรบั คา่ BNP พบว่า หากใช้ cut-off ทมี่ ากกวา่ 50 pg/mL พบวา่ คา่ นใ้ี ห้ diagnostic sensitivity ที่สงู เกินไป อาจ พบผลบวกปลอมไดม้ าก หรือส่งผลใหเ้ กิดการวนิ จิ ฉัยเกินจรงิ ได้ จึงไดม้ ีการแนะนาใหใ้ ช้ cut-off 100 pg/mL ซ่งึ ใหค้ วามถูกต้องสูง หรือ diagnostic specificity ท่ีมากข้ึน ดังน้ันหากผู้ป่วยมีค่า BNP ต่ากว่า 100 pg/mL โอกาสที่จะเกิดโรคหัวใจล้มเหลวจะน้อย หรือเกือบไมม่ เี ลย หากค่า BNP สูงกว่า 500 pg/mL ผูป้ ว่ ยจะมโี อกาสเปน็ โรคหวั ใจลม้ เหลวสงู • สาหรับค่า NT-proBNP จะใช้ cut-off 300 pg/mL ในการ rule out หากผูป้ ่วยมคี า่ NT-proBNP ต่ากวา่ 300 pg/mL โอกาสท่ีจะเกิดโรคหัวใจล้มเหลวจะน้อยหรือเกือบไม่มีเลย ในการวินิจฉัยกรณีที่เป็น rule in นั้น จะต้องใช้ระดับ cut point ท่ี หลากหลายกันในแตล่ ะชว่ งอายุ เพราะค่าของ NT-proBNP จะสงู ข้นึ ตามอายุ ซง่ึ cut point ในการวนิ ิจฉัยว่ามโี อกาสเปน็ โรคหัวใจ ลม้ เหลวสูง จะใชค้ า่ 450 pg/mL, 900 pg/mL และ 1,800 pg/mL สาหรบั กลุ่มอายุนอ้ ยกว่า 50 ปี, 50-75 ปี และมากกว่า 75 ปี ตามลาดับ 18 | P a g e

รูปท่ี 12 แนวทางในการใช้ค่า BNP หรือ NT-proBNP ในการวนิ ิจฉัยภาวะหัวใจลม้ เหลวในผู้ป่วยที่มีอาการหอบเหนื่อย เฉยี บพลัน (acute heart failure). ทม่ี า : Kim และ Januzzi (2011), Weber และ Hamm (2006). 10.2 ใช้ในการตรวจวินจิ ฉัยผ้ปู ว่ ยท่มี อี าการไมเ่ ฉยี บพลัน (รปู ท่ี 13) ในการวินิจฉัยผู้ป่วยท่ีสงสัยภาวะหัวใจล้มเหลวท่ีไม่ได้มาด้วยอาการหอบเหนื่อยเฉียบพลัน แต่จะเป็นแบบเรื้อรัง (chronic heart failure) จะไม่สามารถใช้ cut-point เดียวกนั ท่ใี ชใ้ นผปู้ ่วยที่มอี าการหอบเหนื่อยเฉยี บพลนั ในกรณเี รื้อรงั นัน้ จะใช้ คา่ cut point ของ BNP ท่ี 35 pg/mL หากผู้ป่วยมีระดับ BNP นอ้ ยกว่า 35 pg/mL จะมโี อกาสเปน็ ภาวะหัวใจล้มเหลวน้อยหรือ แทบจะไม่มี แต่หากมีค่า BNP มากกว่าหรือเท่า 35 pg/mL จะมีโอกาสเป็นภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังสูง หากใช้ค่า NT-proBNP จะใช้ cut point 125 pg/mL หากผ้ปู ว่ ยมีระดบั NT-proBNP น้อยกวา่ 125 pg/mL จะมโี อกาสเปน็ ภาวะหัวใจล้มเหลวนอ้ ยหรือ แทบจะไม่มี แตห่ ากมคี า่ NT-proBNP มากกว่าหรือเท่า 125 pg/mL จะมโี อกาสเป็นภาวะหวั ใจล้มเหลวเรื้อรงั สูง 19 | P a g e

รูปท่ี 13 แนวทางในการใช้ค่า BNP หรอื NT-proBNP ใน ก า ร วิ นิ จ ฉั ย ภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วยที่มีอาการแบบเร้ือรัง (chronic heart failure). ทมี่ า : Kim และ Januzzi (2011), Weber และ Hamm (2006). 10.3 ใชใ้ นการพยากรณโ์ รค คา่ BNP และ NT-proBNP ยังสามารถใช้ในการพยากรณโ์ รคได้ โดยหากคา่ BNP หรือ NT-proBNP ในเลอื ดยง่ิ สูง ผปู้ ่วย จะมีโอกาสเสยี ชีวติ มาก นอกจากน้ียังใชต้ ิดตามผลการรักษาไดด้ ้วย หากผลการรักษาเป็นไปด้วยดี คา่ BNP หรอื NT-proBNP จะ ลดลง ในกรณีที่เป็น chronic heart failure ค่า BNP หรือ NT-proBNP จะใช้กาหนดแนวทางการรักษา หากรักษาด้วยยาหรือ อุปกรณ์ทางการแพทย์แล้วได้ผล ค่า BNP หรือ NT-proBNP จะลดลงภายในสัปดาห์แรกของการรักษา แต่หากผลการรักษาไม่ ไดผ้ ล จะพบค่าเหลา่ นี้เพม่ิ สงู อย่างต่อเนอื่ ง โดยปจั จยั ที่มีผลตอ่ ระดบั BNP และ NT-proBNP ในเลอื ด ได้แก่ อายุ เพศ และความอ้วน [16] ในคนปกตคิ า่ เหล่านี้จะ เพมิ่ ข้ึนตามอายุ สาหรับในช่วงอายเุ ท่ากัน เพศหญิงจะมคี า่ BNP และ NT-proBNP สงู กวา่ เพศชาย สว่ นคนอว้ นจะมคี า่ เหลา่ น้ีน้อย กว่าคนผอม นอกจากน้ใี นภาวะไตวายเร้ือรงั จะทาใหค้ ่า BNP และ NT-proBNP สูงขน้ึ แมไ้ มม่ ีภาวะหวั ใจล้มเหลว เน่อื งจาก BNP และ NT-proBNP ไม่สามารถถูกขับทิ้งทางปัสสาวะได้ ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ค่า BNP และ NT-proBNP ในการตรวจภาวะหัวใจ ลม้ เหลวท่ีมไี ตวายรว่ มด้วย 20 | P a g e

บรรณานกุ รม 1 . Mendis S, Thygesen K, Kuulasmaa K, Giampaoli S, Mahonen M, Blackett KN, et al. World Health Organization definition of myocardial infarction: 2008–09 revision. Int J Epidemiol. 2011; 40: 139-46. 2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2012; 16(60): 1582-98. 3. Marshall WJ, Bangert SK, Lapsley M. Clinical Chemistry. 7th ed. Mosby Elsevier, 2012. 4. Laposata M. Laboratory Medicine: The Diagnosis of Disease in the Clinical Laboratory. 2 nd ed. McGraw- Hill Education, 2014. 5. พรรธนมณฑน์ อชุ ชนิ , ชุตธิ ร เกตุลอย, อรุณี ทองอัครนิโรธน์, รชต วรเวชวฒั นะ และชรัต ทองประยรู . พยาธวิ ทิ ยาคลินิก. พมิ พค์ ร้ังท่ี 4. กรุงเทพฯ: ภาควิชาเวชศาสตรช์ นั สูตร คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์, 2555. 6. Garg P, Morris P, Fazlanie AL, Vijayan S, Dancso B, Dastidar AG, et al., Cardiac biomarkers of acute coronary syndrome: from history to high-sensitivity cardiac troponin. Intern Emerg Med. 2017; 12: 147- 55. 7. Nigam PK. Biochemical markers of myocardial injury. Indian J Clin Biochem. 2007; 22(1): 10-7. 8. วีรวรรณ เล็กสกุลไชย. ตาราพยาธิวิทยา: การตรวจสารเคมีในเลือดและส่ิงส่งตรวจ. พิมพ์คร้ังที่ 1. สานักพิมพ์แห่ง จฬุ าลงกรณม์ หาวิทยาลัย, 2555. 9. Bishop ML, Fody EP, Schoeff LE. Clinical Chemistry: Techniques, Principles, Correlations. 6 th ed. Philadelphia: Lippincott, 2010. 10. Singh TP, Nigam AK, Gupta AK, Singh B. Cardiac biomarkers: when to test? - Physician perspective. JIACM. 2011; 12(2): 117-21. 11. Bel MS, Soldevila JG, Llanos O. Biological markers of myocardial necrosis. Rev Esp Cardiol. 2003; 56(7): 703-20. 12. Al-Hadi HA, Fox KA. Cardiac markers in the early diagnosis and management of patients with acute coronary syndrome. SQU MED J. 2009; 9(3): 231-46. 13. Lemos JA. Increasingly Sensitive Assays for Cardiac Troponins. JAMA. 2013; 309(21): 2262-9. 14. Sherwood MW, Newby LK. High-sensitivity troponin assays: evidence, indications, and reasonable use. J Am Heart Asso. 2014; 3: e000403 doi: 10.1161/JAHA.113.000403. 15. Krupicka J, Janota T, Kasalova Z., Hradec J. Natriuretic peptides – physiology, pathophysiology and clinical use in heart failure. Physiol Res. 2009; 58: 171-7. 16. Kim H, Januzzi JL. Natriuretic peptide testing in heart failure. Circulation. 2011. 21 | P a g e

17. Weber M, Hamm C. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-porBNP in clinical routine. Heart. 2006; 92: 843-9. 18. Maynard SJ, Menown IBA, Adgey AAJ. Troponin T or troponin I as cardiac markers in ischaemic heart disease. Heart. 2000; 83: 371-3. 19. Apple FS, Sandoval Y, Jaffe AS, Ordonez-Llanos J. Cardiac troponin assays: guide to understanding analytical characteristics and their impact on clinical care. Clin Chem. 2017; 63(1): 73-81. 20. Apple FS, Collinson PO. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays. Clin Chem. 2012; 58(1): 54-61. 21. Mair J. High-sensitivity cardiac troponins in everyday clinical practice. World J Cardiol. 2015; 6(4): 175- 82. 22. Chenevier-Gobeaux C, Bonnefoy-Cudraz E, Charpentier S, Dehoux M, Lefevre G, Meune C, et al. High- sensitivity cardiac troponin assays: answers to frequency asked questions. Arch Cardiovasc Dis. 2015; 108: 132-49. 23. Thygesen K, Mair J, Giannitsis E, Mueller C, Lindahl B, Blankenberg S, et al. How to use high-sensitivity cardiac troponin in acute cardiac care. Eur Heart J. 2012; 33: 2252-7. 22 | P a g e