เอกสารประกอบการสอนระบบเลือด

๒๙๕๔ เอกสารประกอบการสอนระบบเลอื ด อ.พทั นินทร์ สันตยากร 31/12/2954

เอกสารประกอบการสอนระบบเลือด อ.พัทนนิ ทร์ สนั ตยากร Lymphoma (โรคมะเรง็ ต่อมนำ้ เหลอื ง) ระบบตอ่ มน้ำเหลือง (lymphatic system) เปน็ สว่ นหนึง่ ของระบบภมู ิคมุ้ กนั ทำหนา้ ที่ต่อสูแ้ ละ ปกป้องร่างกายจากเชื้อโรคและสิ่งแปลกปลอมหรือป้องกนั การเกิดมะเรง็ ต่างๆ ประกอบดว้ ย 1. ตอ่ มนำ้ เหลือง (Lymph node) มีลกั ษณะคลา้ ยเม็ดถ่ัว พบได้ทัว่ ร่างกาย มีจำนวนหลายร้อยตอ่ ม แต่จะไม่สามารถคลำไม่พบได้ในภาวะปกติ เนอื่ งจากมีขนาดเลก็ ประมาณ 0.5-1 ซม. 2. ภายในต่อมน้ำเหลืองประกอบดว้ ยเมด็ เลือดขาวชนิดลมิ โฟไซต์ (lymphocyte) จำนวนมาก 3. หลอดน้ำเหลอื ง (Lymphatic vessels) เชอ่ื มระหวา่ งต่อมน้ำเหลืองแต่ละตอ่ ม 4. อวยั วะอื่นๆ ที่จัดอย่ใู นระบบน้ำเหลือง ไดแ้ ก่ ต่อมทอลซิล ต่อมไทมัส และมา้ ม กลุ่มต่อมน้ำเหลืองที่สำคญั คือ 1. Submental และ Submaxillary group กลุม่ น้ีเรยี งตัวอยู่ในแนวพืน้ ล่างของชอ่ งปาก ซึ่งรับ นำ้ เหลอื งจากจมูก ริมฝีปาก และฟนั 2. Cervical lymph nodes จะเรยี งตวั อยู่บรเิ วณ Sternocleidomastoid muscle ซง่ึ จะรบั นำ้ เหลอื งจากศรี ษะและลำคอ 3. Supratrochlear node จะเรียงตวั อยู่เหนอื ขอ้ ศอก รบั นำ้ เหลืองจากส่วนปลายแขน 4. Axillaries nodes กล่มุ นเี้ รียงตัวอยบู่ รเิ วณรกั แร้ รับน้ำเหลืองจากแขน และส่วนบนของทรวงอก หรอื ต่อมน้ำนม 5. Inguinal nodes กล่มุ นี้เรยี งตัวอยูบ่ ริเวณขาหนีบ รบั น้ำเหลอื งจากขาและอวยั วะสบื พันธ์ุ ภายนอก การซักประวัติ 1. การซกั ประวัตทิ ัว่ ไป อายุ อาชีพ ถิ่นท่ีอยู่ ประวัติการอพยพ พฤติกรรมทางเพศ สตั ว์เลยี้ ง เน่ืองจากโรคต่อมน้ำเหลืองบางชนิดอาจแพรเ่ ฉพาะพนื้ ท่ีเทา่ น้นั และอาจพบรว่ มกับโรคทาง ภมู คิ ้มุ กัน หรือการตดิ เชื้อ เป็นตน้ 2. ประวตั กิ ารเจ็บป่วย a. ระยะเวลาของการคลำพบก้อนนานเทา่ ใด b. อาการรว่ ม เช่น การปวดเม่ือยตามตัว เจบ็ ปวดบรเิ วณอน่ื ลักษณะการเจบ็ ปวด เปน็ ตน้ c. ยาท่ีใชอ้ ย่เู ป็นประจำ d. ประวัติความเจบ็ ปว่ ยในอดีต เชน่ การผา่ ตัดเต้านม เป็นตน้ e. ภาวะบวมนำ้ เหลอื ง (Lymphedema) ซึง่ เป็นการคง่ั ค้างสะสมของนำ้ เหลืองใต้ผิวหนัง บริเวณทใ่ี กล้เคยี งอุดก้นั หรือถูกทำลายลง สามารถพบได้หลายอวยั วะรว่ มดว้ ย เป็นมา นานเท่าใด ไดร้ บั การรักษาหรือไม่ อย่างไร การตรวจร่างกาย ใช้ การดู คลำ การตรวจทางหอ้ งปฏิบัตกิ ารและการตรวจพเิ ศษระบบนำ้ เหลอื ง 1. Serology คอื การเจาะเลอื ดหาเช้ือตา่ งๆ ที่เป็นสาเหตุให้ต่อมน้ำเหลอื งโตได้ เช่น VDRL (Venereal disease research laboratory), HIV เปน็ ต้น

2. Fine needle aspiration เปน็ การดดู เซลลจ์ ากต่อมน้ำเหลอื งบริเวณลำคอ เพ่ือแยกต่อม น้ำเหลอื งออกจากหนองอน่ื หรือถุงนำ้ (cyst) 3. Lymph node biopsy เป็นการเจาะ หรือตัดช้ินเน้ือต่อมนำ้ เหลืองไปตรวจหาสาเหตุของการ บวมโต 4. Chest X-ray สำหรบั การหาต่อมนำ้ เหลืองในชอ่ งทรวงอก 5. CT scan เพ่ือดูเงาทีเ่ ห็นว่าเป็นตอ่ มน้ำเหลืองหรือไม่ และยังชว่ ยช้บี ริเวณทตี่ อ่ มนำ้ เหลืองโต ใน กรณที ่ีต้องผา่ ตัด Hodgkin Lymphoma in adults Hodgkin Lymphoma เป็นมะเรง็ ต่อมนำ้ เหลืองชนดิ หนง่ึ ทพี่ บบ่อยทีส่ ดุ เปน็ อันดับท่ี 5-6 ของมะเรง็ ทัง้ หมด คำนิยามของมะเรง็ ต่อมน้ำเหลอื ง คอื มะเรง็ ทีเ่ กดิ กับเซลลเ์ ม็ดเลือดขาวท่ีประกอบขนึ้ เป็นระบบ immune ของรา่ งกาย ซึ่งจะแบ่งเป็น 2 ชนดิ ใหญ่ คือ Hodgkin Lymphoma (HL) non-Hodgkin Lymphoma (NHL) ระบบการจัดแบง่ ชนดิ ของโรคมะเร็งต่อมนำ้ เหลอื งตาม WHO classification 2008 แบ่ง HL เป็นชนิดย่อยอกี 5 ชนดิ และแบง่ NHL เปน็ B-cell และ T/NK-cell lymphoma (ธานินทร์, ม.ป.ป.) Lymphoma (ลมิ โฟมา) หมายถึง กล่มุ ของโรคซึ่งเกดิ จากการเจริญเติบโตท่ีผิดปกติรา้ ยแรง (malignant proliferation) ของกลมุ่ เซลลท์ ี่เก่ียวขอ้ งกบั ระบบภูมคิ มุ้ กนั (immunity cell) และฮสิ ทโิ อไซต์ (histiocyte) อวัยะท่ีเกิดพยาธิสภาพจากการเจรญิ เติบโตท่ีผิดปกติของเซลล์เหล่าน้ีมกั จะเป็นพวกที่มีกำเนดิ เก่ียวขอ้ งกับระบบดังกลา่ ว เช่น ตอ่ มน้ำเหลือง ม้าม ทอนซิล เป็นตน้ แตก่ ็สามารถพบความผดิ ปกติไดใ้ น อวัยวะอื่นๆ เชน่ ไขกระดูก ตับ ระบบประสาท เป็นตน้ (สรสัณห์ และกิต,ิ 2548) ตำแหนง่ และพยาธสิ ภาพอวัยวะทมี่ กั เกิดมะเรง็ ในระยะเริม่ แรกมีความสำคัญมากในการชว่ ยแยก Lymphoma ออกจาก Leukemia โดยทัว่ ไป Lymphoma จะเรม่ิ เกิดทอี่ วัยวะนอกไขกระดูกกอ่ น เมื่อโรค ลุกลามมากข้นึ จึงมีพยาธสิ ภาพเกิดที่ไขกระดูก (Leukemia จะเรมิ่ เกดิ ทไ่ี ขกระดูกก่อน แล้วลุกลามมากข้ึน ไป ตามกระแสเลือดไปอวยั วะตา่ งๆของรา่ งกาย) ในระยะท้ายของ Lymphoma มีการลุกลามเขา้ ไขกระดูกมาก แลว้ และพบความผิดปกติได้ในกระแสเลือด จะเรียกว่า Leukemia transformation (ลวิ คเี มียทรานฟอร์เม ชัน) ซึง่ ระยะนีจ้ ะแยกออกจากลิวคเี มียได้ยาก ต้องได้รับการวเิ คราะห์แยกโรคจากอาการแสดงทางคลินิก การ ดำเนนิ ของโรค ตลอดจนการตรวจพิเศษทางหอ้ งปฏิบตั กิ ารเพ่ือดูลักษณะเฉพาะของเซลล์มะเร็ง เกณฑ์ท่วั ไปในการแบ่งประเภทของ Lymphoma ดังนี้ (สรสณั ห์ และกิต,ิ 2548) 1. แบ่งตามลกั ษณะทางจุลพยาธิวิทยา (Histologic classification) หรือตามลกั ษณะของกลุ่มเซลล์ ที่ตรวจพบทางจลุ พยาธิวิทยา 2. แบง่ ตามหนา้ ท่ี (Functional classification) ของเซลล์เน้ืองอก สามารถบอกต้นกำเนดิ ของเซลล์ เน้ืองอก โดยพยายามทำหนา้ ทีม่ าสัมพนั ธ์กับรูปวิทยาของเซลล์ (morphology) และการศึกาทางเซลลเ์ คมี (cytochemical studies) อ่ืนๆ 3. แบง่ ตามระยะของโรค (staging classification) โดยอาศัยลักษณะและอาการแสดงทางคลนิ ิกมา ประกอบกับลักษณะความรนุ แรงของเซลล์เนื้องอก การใช้หลกั เกณฑต์ ามลกั ษณะของจลุ พยาธวิ ทิ ยาโดยอาศัยลักษณะเซลลม์ ะเรง็ ทีล่ มุ ลามและทำลาย ต่อมนำ้ เหลืองและอวัยวะอน่ื ๆที่อยูใ่ กลเ้ คียง ทำใหส้ ามารถแบ่ง Lymphoma ออกมาเป็น 2 ชนดิ ใหญๆ่ คอื คือ Hodgkin Lymphoma (HL) และ non-Hodgkin Lymphoma (NHL) นอกจากนี้จะยดึ ตามชนดิ ของ เซลล์มะเรง็ ประกอบด้วยเซลล์มะเรง็ ที่มลี กั ษณะพเิ ศษ ทเี่ รียกว่า Reed-Sternberg cell (รีด สเตอร์นเบริ ์ก เซลล์) และยังมีเซลล์อนื่ ๆ ท่ีไม่ใชเ่ ซลล์มะเร็งปนอยใู่ นก้อนมะเร็งจำนวนมาก

อาการแสดงในช่องปากของผู้ป่วย Lymphoma ทั่วไป คอื เหงือกและเน้ือเยอื่ ปริทันต์บวม (คลา้ ย ลกั ษณะปริทนั ต์อักเสบ) บางรายมกี ารทำลายกระดูกเบา้ ฟนั พบการบวมอกั เสบของต่อมนำ้ เหลอื งบริเวณตา่ งๆ เช่น คอ เปน็ ต้น ทำใหท้ นั ตแพทยเ์ กิดความสบั สนและวินิจฉัยผิดพลาดได้ Hodgkin Lymphoma (HL) เปน็ มะเรง็ ของ B cell กำเนิดจาก germinal center สามารถวนิ จิ ฉยั ไดโ้ ดย การตรวจพบ Reed-Sternberg cell หรือ Reed-Sternberg variant cell จาก tissue biopsy เชน่ จาก ต่อมน้ำเหลือง หรอื ไขกระดูก เปน็ ต้น การทำ fine needle aspiration (FNA) สว่ นใหญไ่ มม่ เี นื้อเย่ือเพียงพอ ใชใ้ นการวนิ ิจฉัยได้ พยาธิสภาพท่ีพบตาม WHO (World Health Organization) classification ดงั น้ี 1. classical HL พบประมาณ 95% แบ่งเป็น a. nodular sclerosis HL (NSHL) b. mixed cellularity HL (MCHL) c. lymphocyte-rich HL (LRHL) d. lymphocyte-depleted HL (LDHL) 2. nodular lymphocyte-predominant HL (NLPHL) พบประมาณ 5% ปจั จุบนั เป็นมะเรง็ ต่อม น้ำเหลอื งทีม่ ลี ักษณะเฉพาะของโรค การรักษาจงึ แตกต่างไปจาก classical Hodgkin’s Lymphoma อาการและอาการแสดง ส่วนใหญผ่ ปู้ ว่ ยมกั มาพบแพทย์ดว้ ยอาการต่อมนำ้ เหลอื งโต มกั พบต่อม นำ้ เหลอื งโต บรเิ วณ cervical area 60-80%, axillary area 6-20% และ inguinal area 6-12% บางราย พบก้อนใน mediastinum, อาการคนั และปวดท่ีตำแหนง่ ของโรคเรือ่ งรับประทานเหลา้ (alcohol-induced pain) ซึ่งเปน็ ลกั ษณะค่อนขา้ งเฉพาะของผปู้ ว่ ย HL อาการน้พี บเพยี งประมาณ 10% และไม่มผี ลต่อการ พยากรณ์โรค, ผูป้ ว่ ยบางราย มไี ข้ เหงื่อแตกตอนกลางคืน และ/หรือน้ำหนักลด ทเี่ รยี กว่า B symptoms การ พบไขล้ ักษณะที่เรียกวา่ Pel- Epstein fever (ไข้แบบเพล-เอ็บสไตน์ คือ อาการไข้ขึ้นสูง 3-10 วันและไม่มีไข้ 3-10 วันสลบั กัน เจอได้ประมาณ 35%) พบไดน้ ้อย การแพร่กระจายของ HL มกั กระจายไปตามต่อมน้ำเหลอื งทอ่ี ยูต่ ่อเนอื่ งกนั ซง่ึ เป็นลกั ษณะแตกต่างไป จากโรค NHL สว่ นการแพร่กระจายของโรคไปยังมา้ มพบได้ประมาณ 60% ในกลมุ่ mixed cellularity HL และ lymphocyte-depleted HL สว่ น nodular sclerosis HL พบไดป้ ระมาณ 34% ในกลมุ่ classical HL พบ nodular sclerosis HL ได้บอ่ ยท่ีสดุ ประมาณ 40-70% ส่นมากักพบต่อม นำ้ เหลอื งโตบรเิ วณ mediastinal area โดย 70% ของผ้ปู ่วยมกั มาดว้ ยโรคในระยะต้น พบในเพศหญิง มากกว่าเพศชาย และพบไดต้ ั้งแต่วัยร่นุ จนถึงวัยผู้ใหญ่ mixed cellularity HL พบประมาณ 30-50% พบบ่อยทั้งในเดก็ และผู้สงู อายุ โดยมักเป็นระยะท้าย การตรวจช้นิ เนื้อทางพยาธิวทิ ยาสามารถพบ Reed-Sternberg cell ร่วมกบั reactive lymphocyte ได้บ่อย lymphocyte-rich HL มักพบในผสู้ งู อายุและมโี อกาสกลับเปน็ ซ้ำบ่อย lymphocyte-depleted HL มักพบในผ้สู งู อายุ โดยมากพบอาการนำ คือ ไข้ เหลอื ง ตับม้ามโต หรอื pancytopenia เปน็ ต้น อาจสมั พันธ์กบั immunodeficiency syndrome การ staging ผปู้ ว่ ย HL จะต้องไดร้ ับการ staging ก่อนการรกั ษาทุกราย ซ่งึ ประกอบไปดว้ ย การซกั ประวัติ ตรวจรา่ งกาย และการเอก็ ซเรยป์ อด การตรวจ CT chest, abdomen และ pelvic การตรวจ CBC, ESR, albumin, calcium, liver function test, LDH, creatinine และการตรวจไขกระดูก โดยพบการ แพรก่ ระจายไปสู่ไขกระดูกได้ประมาณ 5-20% มักพบในผู้สงู อายุหรือโรคในระยะทา้ ย สำหรบั การทำ staging

laparotomy ในปัจจุบนั ไม่ค่อยมใี ช้ใช้ เนือ่ งจากมีการตรวจทางรงั สวี ิทยาท่ีทนั สมยั สามารถใช้ดกู ารกระจาย ของโรคภายในร่างกายได้ดี เช่น CT หรอื positron-emission tomography (PET) scan เมอื่ ได้ข้อมลู ท้ัง หมดแลว้ ผูป้ ่วยจะถกู แบ่งออกเป็น stage ต่างๆ ตาม Ann Arbor staging system ตามตารางท่ี 1 Stage ตารางท่ี 1 Ann Arbor staging system (พรรณดี และคณะ, 2553) I Involvement II Single lymph node region (I) or one extralymphatic site (IE) III Two or more lymph node regions, on the same side of the diaphragm IV (II) or local extralymphatic extension plus one or more lymph node Symptoms regions on the same side of the diaphragm (IIE) A lymph node regions on both side of the diaphragm (III), which may be B accompanied by local extralymphatic extension (IIIE) Diffuse Involvement of one or more extralymphatic organs or sites X No B symptoms Presence of at least one of these 1) unexplained weight loss > 10% baseline during 6 month prior to staging 2) recurrent unexplained fever > 38oC 3) recurrent night sweats Bulky tumor = a single mass exceeding 10 cm. in largest diameter or mediastinal mass exceeding 1/3 of the maximum transverse transthoracic diameter measured on a standard PA chest radiograph การพยากรณโ์ รค - ผู้ป่วยระยะต้น (stage I-II) ท่ีได้รับการฉายรงั สีเพียงอยา่ งเดียว การพยากรณโ์ รคไม่ดี ได้แก่ การมี bulky mediastinal mass การมี B symptoms และการพบ extranodal disease - ผ้ปู ว่ ยเพศชาย อายุมาก และ HL ชนิด mixed cellularity มีการพยากรณ์โรคไมด่ ี - ผู้ป่วยระยะหลงั (stage III-IV) มีปจั จยั ท่สี ง่ ผลให้การพยากรณโ์ รคไมด่ ี (International Prognostic Score, IPS) ดังนี้ o Stage IV o เพศชาย o อายมุ ากกวา่ 45 ปี o Hemoglobin < 10.5 g/dL o Albumin < 4 g/dL o WBC ≥ 15,000/µl o Lymphocyte < 8% หรือ < 600 /µl

การตรวจ PET scan หลงั จากได้รบั ยาเคมีบำบัด (first-line chemotherapy) 2-3 cycled แลว้ หากมคี า่ PET scan เปน็ ผลลบ จะมี 2-year progression-free survival (PFS) 95-100% หากมคี ่า PET scan เปน็ ผลบวก จะมี 2-year progression-free survival (PFS) 0-13% โดยมี negative predictive value 61.5-100% การรกั ษา ตาม (ตารางท่ี 2) ดังนี้ stage Treament IA, IIA Nonbulky ABVD x 2-4 cycles + IFRT ABVD until 2 cycles past CR (min 4, max 6) I, II Bulky ABVD x 4-6 cycles + IFRT IB, IIB Nonbulky ABVD x 6-8 cycles ± IFRT หรอื หรือ III, IV Escalated BEACOPP x 8 cycles ± IFRT (ในผูป้ ่วย IPS ≥ 4, อายุน้อย และ performance status ด)ี IFRT = involved field radiation CR = complete remission สตู รยาเคมีบำบัดทใ่ี ช้ใน HL ทีเ่ ปน็ มาตรฐาน คือ ABVD (Adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) (ตารางท่ี 3) ช่ือยา ขนาดยา วธิ ใี ห้ วนั ที่ให้ Adriamycin 25 mg/m2 IV Day 1,15 Bleomycin 10 U/ m2 IV Day 1,15 Vinblastine 6 mg/ m2 IV Day 1,15 Dacarbazine 375 mg/ m2 IV Day 1,15 Treatment cycle repeats every 28 days สูตรยาเคมีบำบดั MOPP (Mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisolone) มผี ใู้ ช้ น้อยเนอื่ งจากมีผลข้างเคียงมากกว่า การฉายรงั สี ในผู้ปว่ ย Nonbulky disease ในปริมาณรังสี 30 Gy ในผู้ปว่ ย bulky disease ใน ปรมิ าณรงั สี 30-36 Gy ปัจจุบนั การรักษา HL ไดใ้ ช้ revised response criteria โดยรวมเอาการตรวจ PET scan ไว้ดว้ ย (ตารางที่ 4) Response Definitions for Clinical Trails Response Definitions Nodal Masses Spleen, Liver Bone marrow CR Disappearances of (a) FDG-avid or Not palpable, Infiltration cleared all evidence of PET positive nodules on repeat biopsy; disease prior to disappeared if indeterminate by therapy ; mass morphology, of any size

permitted if immunohistochemical PET negative should be negative (b) Variably FDG-avid or PET negative; regression to normal size on CT PR Regression of ≥ 50% ≥ 50% Irrelevant if measurable decrease in decrease in positive prior to disease and no SPD of up to 6 SPD of nodules therapy; cell type new sites largest (for single should be dominant nodule in specified masses ; no greatest increase in size transverse of other nodes diameter); no (a) FDG-avid or increase in size PET positive of liver or prior to spleen therapy ; one or more PET positive at previously involved site (b) Variably FDG-avid or PET negative; regression on CT SD Failure to attain (a) FDG-avid or CR/PR or PD PET positive prior to therapy ; PET positive at prior sites of disease and no new sites on CT or PET

(b) Variably FDG-avid or PET negative; no change in size of previous lesions on CT Relapsed Any new lesion or Appearance of >50% increase New or recurrent disease or increase by ≥ a new lesion(s) from nadir in involvement PD 50% of previously > 1.5 cm. in the SPD of any involved sites any axis, ≥50% previous from nadir increase in SPD lesions of more than one node, or ≥50% increase in longest diameter of a previously identified node > 1 cm. in short axis Lesion PET positive if FDG- avid lymphoma or PET positive prior to therapy Abbreviations: CR, completed remission; FDG, I18Fluorodeoxyglucose; PET, positron emission tomography; CT, computed tomography; PR, partial remission; SPD, sum of the product of the diameter; SD, stable disease; PD, progressive disease การทำ PET scan ควรทำหลังส้ินสุดการให้ยาเคมีบำบดั cycle ที่ 2-4 อยา่ งน้อย 3 สัปดาห์ หรอื หลัง สน้ิ สดุ การฉายแสงอย่างน้อย 8-12 สปั ดาห์ โดยอาจมี false positive ไดจ้ ากภาวะ inflammation, การติด เชื้อ, supraclavicular brown fat, rebound thymic hyperplasia และในภาวะ bone marrow uptake หลงั จากได้รับ G-CSF เป็นต้น ส่วน false negative เกดิ ได้จากภาวะน้ำตาลในเลือดสงู (hyperglycemia) ผลขา้ งเคยี งการรักษา HL 1. ปญั หาในชอ่ งปาก ผ้ปู ว่ ยอาจได้รบั neck หรอื oropharyngeal irradiation อาจทำใหน้ ้ำลายลดลง และพบปัญหาฟนั ผุงา่ ย ผปู้ ว่ ยจึงควรได้รบั การติดตามช่องปากโดยทนั ตแพทย์

2. Coronary artery disease พบ 6% ที่ 10 ปี และ 10-20% ที่ 20 ปี จงึ ควรแนะนำให้ผปู้ ่วยลดปัจจยั เสย่ี งการเกิด Coronary artery disease 3. Hypothyroidism พบได้ครึ่งหน่ึงของผูป้ ่วยท่ีได้รบั การฉายรงั สบี รเิ วณ thyroid อาจเกิดภาวะ hypothyroid จงึ ควรไดร้ ับการติดตามและรักษาในรายทม่ี ี hypothyroid 4. Infertility การใชย้ าสูตร MOPP หรอื ฉายแสงบรเิ วณ gonad อาจทำใหเ้ กดิ ภาวะ infertility, amenorrhea หรอื premature menopause (ในปัจจบุ ันรักษาดว้ ยสูตร ABVD จึงไม่ค่อยเกิดภาวะ ดังกลา่ ว) 5. Secondary cancers พบได้ไมบ่ อ่ ย การเกดิ Secondary cancers บางอยา่ งสามารถพบได้มากกวา่ คนปกติ มะเร็งที่พบได้ ได้แก่ acute myeloid leukemia, มะเร็งของ thyroid, breast, lung, upper gastrointestinal carcinoma, melanoma และ cervical carcinoma-in-situ ผปู้ ว่ ยควร ไดร้ บั การ screen มะเร็งเหล่านตี้ ลอดและควรงดบุหร่ี สำหรับผู้ป่วยท่มี ีการกลบั มาของโรคภายหลงั การรักษาดว้ ยยาเคมบี ำบดั ควรพจิ ารณาให้รักษาด้วยวิธีปลูก ถา่ ยเซลลต์ ้นกำเนดิ เมด็ เลือด ซ่งึ ทำให้ผู้ปว่ ยหายขาดจากโรคได้ non-Hodgkin Lymphoma (NHL) เกิดจากการเพ่มิ จำนวนอยา่ งปกติของเซลลใ์ นระยะใดระยะหนึ่งของ Lymphocyte รวมไปถงึ histiocyte ถา้ เซลลม์ ะเรง็ มีขนาดและลักษณะเหมอื นกับ Lymphocyte ปกติ เรียกวา่ well-differentiated lymphocytic lymphoma (เวลล์ ดฟิ เฟอเรนทิเอทเตด็ ลิมโฟไซติก ลิมโฟมา) ถา้ เซลลม์ ะเร็งคล้ายกบั Lymphocyte แต่นวิ เคลียสมีรอยหยกั เรียกว่า poorly- differentiated lymphocytic lymphoma (พัวลี ดิฟเฟอเรนทิเอทเต็ด ลมิ โฟไซติก ลิมโฟมา) ถา้ เซลลม์ ะเรง็ เป็นเซลลท์ ม่ี ี ขนาดใหญ่ มี cytoplasm มากดคู ล้ายกับ histiocytic lymphoma (ฮสิ ทิโอไซตกิ ส์ลิมโฟมา) ถ้ากลมุ่ เซลลอ์ ยู่ รวมกนั เป็นกล่มุ ก้อนกลมเรียกวา่ รูปแบบกลมุ่ หรอื ฟอลลิเคิล (nodular or follicular pattern) หรือถ้ากลุ่ม เซลลอ์ ย่กู ระจายท่ัวไป เรียกว่า รูปแบบกระจาย (diffuse pattern) และถ้าตำแหน่งของการเกดิ มะเรง็ เปน็ แบบเกิดขึน้ ครั้งแรกท่ีอวยั วะนอกเหนือตอ่ มนำ้ เหลือง เรียกวา่ extranodular lymphoma (เอ็กซ์ตราโนดูลาร์ ลมิ โฟมา) เป็นต้น ระบาดวทิ ยา NHL เปน็ มะเร็งทางระบบโลหิตวิทยาท่ีพบบ่อยท่ีสุดในผ้ปู ว่ ยไทย ผปู้ ว่ ยทพี่ บ อายเุ ฉลย่ี 56 ปี (15-96 ป)ี ชว่ งอายทุ พี่ บสงู สุด คือ 55-65 ปี ประมาณรอ้ ยละ 24 ของผปู้ ่วยท้งั หมด ปัจจัยการก่อโรค 1. ปัจจัยทางสภาวะแวดล้อม 1.1 อาชีพ เกษตรกรเป็นอาชีพทเ่ี กดิ NHL มากทสี่ ดุ โดยเฉพาะถ้ามปี ระวตั ิสมั ผสั ยาฆ่าวชั พชื และ ยาฆา่ แมลง อาชีพอ่ืนๆ ทเี่ สยี่ ง ได้แก่ กอ่ สรา้ ง วศิ วกร นักเคมี ผูท้ ำงานโรงงานฟอกหนัง โรงงานผลิตยาง โรงงานกระดาษ วิสญั ญแี พทย์ ผู้ทำงานป่าไม้ ชาวประมง ชา่ งทาสี เปน็ ต้น 1.2 สารเคมี 1.2.1 ยาฆ่าวชั พืชและยาฆ่าแมลง ท่ีพบมาก คอื phenoxy acetic acid และ chlorophenol 1.2.2 ยาย้อมผม 1.2.3 สารเบนซิน ในผู้ทีส่ ัมผัสสารเบนซิน ปัจจยั ทางสภาวะแวดล้อมท่ีไมเ่ ด่นชดั ไดแ้ ก่ แสงรังสี แสงอลุ ตรา้ ไวโอเล็ต และผทู้ อ่ี าศยั อยู่ใกล้ บริเวณสนามแมเ่ หลก็ ไฟฟ้า

2. ปจั จยั ทางภูมคิ ุม้ กัน 2.1 ภาวะความผดิ ปกติทางพันธุกรรมแตก่ ำเนิด ภาวะภูมคิ ุ้มกันตำ่ จากความผดิ ปกตทิ าง พนั ธกุ รรม ได้แก่ โรค ataxia telangiectasia, Wiskott-Aldrich syndrome, severe combined immune deficiency, common variable immunodeficiency และโรคที่เกย่ี วขอ้ งกับ Epstein-Barr virus (EBV) 2.2 การปลูกถา่ ยอวัยวะ อบุ ัติการณ์ร้อยละ 5-30 ของผ้ทู ี่ได้รบั การปลกู ถ่ายปอดร่วมกบั หัวใจ หรือปลูกถา่ ยไขกระดูกแบบพรอ่ ง T-cell และร้อยละ 1-5 ของผปู้ ว่ ยทีป่ ลกู ถา่ ยไต ตัว หัวใจ หรือไขกระดูก แบบไม่พร่อง T-cell 2.3 ภาวะ Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) มีโอกาสเปน็ โรค NHL สูงกวา่ คนทว่ั ไปมากกวา่ 100 เทา่ และในผปู้ ว่ ย AIDS ที่มีนำ้ ในช่องปอด ช่องหัวใจ และช่องท้อง (body-cavity- associated NHL) ซ่ึงมกั พบมี EBV genome รว่ มดว้ ยเสมอ 2.4 โรคออโตอิมมูน ท่ีมีอบุ ตั ิการณส์ ูง ได้แก่ Sjogren syndrome, Hashitomo’s thyroiditis และ rheumatoid arthritis ซ่ึงมกั เกดิ ในตำแหน่งของ mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) พยาธสิ ภาพสำคญั คือ พบมีการอักเสบเรื้อรงั ร่วมกับการทำลาย glandular epithelium กลไกการเกดิ NHL มกั ถูกกระต้นุ เรื้อรัง โดยแอนติเจนบางอย่าง ทำใหม้ ี clonal B-cell proliferation การเกิด NHL ในผปู้ ่วยออ โตอิมมนู มักมีการให้ยากดภูมิค้มุ กนั รว่ มดว้ ยอยา่ งมาก 3. ไวรัส 3.1 Epstein-Barr Virus (EBV) เปน็ สาเหตขุ องโรคมะเรง็ ต่อมนำ้ เหลืองหลายชนิด 3.2 Human T-cell Lymphotropic Virus-1 (HTLV-1) มีระยะเวลาตั้งแต่ไดร้ ับเช้ือจนถึงเป็น โรคเฉลีย่ นาน 20-30 ปี มีการแพรก่ ระจายเชื้อโรคผา่ นทางเพศสมั พันธ์ การได้รบั เลือดจากรกหรือใหน้ มบุตร 3.3 Human Herpervirus 8 (HHV8) หรือ Kaposi’s sarcoma-associated Herpervirus (KSHV) เป็นสาเหตขุ องโรค PEL พบได้ท้ังในคนทตี่ ิดเชื้อและไม่ติดเช้อื HIV 3.4 Hepatitis C virus (HCV) มผี ตู้ ิดเชื้อ HCV Hausfater ร้อยละ 25 มี lymphoproliferative disorders ใชร้ ะยะเวลาต้ังแต่ไดร้ บั เช้อื จนถึงเป็นโรคเฉลยี่ 4 ปี และสว่ นใหญโ่ รคท่พี บ คือ B-cell NHL 4. แบคทเี รีย การเตบิ โตของลิมโฟมาเซลล์ของผปู้ ว่ ย gastric MALT lymphoma ถูกกระตุ้น โดยตรงจาก H pylori specific T cells ท่เี ย่อื บุกระเพาะอาหาร และมีรายงานเพ่มิ เติมว่า Borrelia burgdorferi สมั พันธก์ ับการเกดิ MALT ลิมโฟมาของผวิ หนัง พยาธิสภาพ WHO Classification มีการแบง่ NHL เป็น 3 ชนิดใหญๆ่ คือ กลุ่ม B-cell, กลุ่ม T-cell และ กล่มุ Hodgkin’s disease ตารางท่ี 5 WHO Classification of Neoplastic Disease of the lymphoid tissue ชนดิ ใหญ่ ชนิดย่อย B-cell neoplasms Precursor B-cell neoplasm Precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Mature B-cell neoplasm Chronic lymphoblastic leukemia/small lymphoblastic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone lymphoma Hairy cell leukemia

Plasma cell myeloma Solitary plasmacytoma of bone Extraosseous plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated - lymphoid tissue tissue (MALT-lymphoma) Nodal marginal zone lymphoma Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt leukemia/lymphoma B-cell proliferation of uncertain malignant potential Lymphomatoid granulomatosis Post-transplant lymphoproliferative disorder, polymorphic T-cell neoplasms Precusor T-cell neoplasms Precusor T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Blastic NK cell lymphoma Mature T-cell neoplasm and NK cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia T-cell large granular lymphoblastic leukemia Aggressive NK cell leukemia Adult T-cell leukemia/lymphoma Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type Hepatosplenic T-cell lymphoma Enteropathy-type T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Mycosis fungoides Sezary syndrome Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma (unspecified) Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma T-cell proliferation of uncertain malignant potential Lymphomatoid papulosis Hodgkin lymphoma Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma Classical Hodgkin lymphoma

Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma การประเมนิ ระยะของ การประเมินระยะของโรคมีความจำเป็นในการวนิ ิจฉัย NHL ทพี่ ึ่งไดร้ ับการวนิ ิจฉัย โรคและผลการรักษา เพ่ือเลือกการรักษาทีเ่ หมาะสม และการใช้เกณฑต์ ดิ ตามการตอบสนองการรกั ษา หลงั ไดร้ ับการรักษาทุกราย ผู้ปว่ ยที่ได้ complete remission (CR) มโี อกาสหาย จากโรค การแบ่งระยะของโรค ทน่ี ยิ มมากที่สุด คือ ระบบของ Ann Arbor ที่คดิ ค้นต้งั แต่ปี คศ.1971 ตารางท่ี 6 การจัดแบง่ ระยะของโรคตามระบบของ Ann Arbor ระยะของโรค รอยโรคทีพ่ บ ระยะท่ี I พบรอยโรคท่ีตอ่ มน้ำเหลืองบรเิ วณเดียว หรือที่อวยั วะนอกตอ่ มนำ้ เหลืองอวัยวะ เดียวหรอื ตำแหน่งเดียว (IE) ระยะที่ II พบรอยโรคที่ต่อมน้ำเหลอื ง > 2 บริเวณที่อยขู่ ้างเดยี วกนั ของกะบังลม หรือพบ เป็นบรเิ วณเฉพาะท่ี ท่ีอวยั วะนอกต่อมน้ำเหลืองอวยั วะเดยี วหรอื ตำแหน่งเดยี ว รว่ มกบั รอยโรคทตี่ ่อมน้ำเหลือง ≥ 1 บริเวณซ่งึ อยู่ขา้ งเดยี วกันของกะบังลม (IIE) ระยะที่ III พบรอยโรคท่ีตอ่ มนำ้ เหลืองซึ่งอยู่ 2 ขา้ งของกะบงั ลม โดยอาจพบรว่ มกบั รอยโรค ท่ีอวัยวะนอกต่อมนำ้ เหลือง อวัยวะเดยี ว หรอื ตำแหนง่ เดยี ว (IIIE) หรอื ทมี่ า้ ม (IIIS) หรือท้ัง 2 อยา่ ง (IIIES) ระยะท่ี IV พบรอยโรคแพร่กระจายในอวัยะนอกตอ่ มน้ำเหลืองซง่ึ อย่หู ่างจากต่อมน้ำเหลืองท่ี พบโรค กลุม่ อาการ B ไข้ > 38 องศาเซลเซยี ส หรอื เหงอ่ื ออกตอนกลางคืน หรอื น้ำหนกั ลด > 10% ของ นำ้ หนกั ตวั เดมิ ในเวลา 6 เดือน วิธีประเมนิ ระยะของโรค ประกอบดว้ ย 2 วธิ ี 1. ส่งิ ท่ที ำใหท้ ุกราย 1.1 การซกั ประวตั ิและตรวจร่างกายอยา่ งละเอยี ด -ประวัตทิ ี่เก่ยี วกับก้อน อาการข้างเคยี ง ท่ีเกดิ จากก้อนท่ีอาจเปน็ ต่อมนำ้ เหลืองหรือนอกตอ่ ม น้ำเหลอื ง -กลุ่ม B symptoms จะมีอาการใดอาการหนง่ึ ตอ่ ไปน้ี • ไข้ > 38 องศาเซลเซยี ส • นำ้ หนักลด > 10% ของน้ำหนักตวั เดมิ ในเวลา 6 เดอื น • เหงือ่ ออกตอนกลางคืน -การซกั ประวัตเิ พื่อประเมินสมรรถถภาพการทำกจิ วตั รประจำวนั (performance status) สำคญั ควรทำทุกราย เนื่องจากมีผลต่อการพยากรณ์โรค ตารางท่ี 7 เกณฑ์คะแนนการประเมินสมรรถภาพการทำกจิ วตั รประจำวัน (performance status) BCOG grade Karnofsky score สมรรถภาพท่ีทำได้ 0 100 สามารถทำกจิ กรรมต่างๆ เทา่ กอ่ นปว่ ยโดยไม่มขี ้อจำกัด

1 80-90 ไม่สามารถทำกจิ กรรมท่ีออกแรงมาก แตส่ ามารถทำกิจวัตร ประจำวนั ได้ เชน่ งานบา้ น งานในทที่ ำงาน 2 60-70 เดินไปมาได้ สามารถดแู ลช่วยเหลือตนเอง แต่ไมส่ ามารถ ทำงานได้ อยบู่ นเตยี ง < 50% ของเวลาต่ืน 3 40-50 ดูแลช่วยเหลอื ตัวเองในขีดจำกดั ตอ้ งอยู่บนเตียง > 50% ของ เวลาต่นื 4 <40 ไมส่ ามารถชว่ ยเหลือตวั เองได้เลย อยบู่ นเตียงตลอดเวลา ตอ่ มน้ำเหลืองโตเปน็ อาการสำคัญท่ีพบบอ่ ยที่สุด (รอ้ ยละ 80 ของผู้ป่วยลิมโฟมาชนดิ ค่อย เป็นคอ่ ยไป) (ร้อยละ 50-60 ในผปู้ ว่ ยลมิ โฟมาชนดิ รนุ แรง) ตำแหน่งท่ีพบบอ่ ยท่สี ดุ ได้แก่ บรเิ วณลำคอ โดยท่วั ไปต่อมน้ำเหลืองท่ีเปน็ ลิมโฟมา มขี นาดใหญม่ ากกวา่ 1 ซม. ตำแหน่งของตอ่ มน้ำเหลืองไม่จำเป็นตอ้ ง ตดิ ตอ่ กัน (noncontiguous pattern of spread) ตา่ งกบั HL ท่ีมกั เปน็ ต่อมนำ้ เหลอื งที่ติดตอ่ กนั การตรวจ พบตบั และมา้ มโตอาจบ่งช้ถี ึงการมรี อยโรคท่อี วัยวะดังกลา่ ว 1.2 ทบทวนพยาธสิ ภาพของชิ้นเนื้อ การตรวจอิมมโู นฟีโนไทป์ เพ่ือให้ทราบวา่ เป็น B, T/NK cell lymphoma 1.3 การตรวจเลอื ด CBC, BUN, Cr, LFT, Albumin , Globulin, Uric acid(ผูป้ ว่ ย high-grade lymphoma มกั พบมีระดับกรดยรู ิคในเลือดสงู ท่สี ง่ ผลใหเ้ กิดไตวายหรือนวิ่ ในไต), LDH เป็นค่า พื้นฐานทคี่ วรตรวจก่อนการรักษาเพือ่ ประเมินการเปล่ยี นแปลง 1.4 Bone marrow aspiration/biopsy การพบรอยโรคในไขกระดูกแสดงว่าผ้ปู ่วยอยู่ในระยะ IV ของโรค การตรวจไขกระดูกจึงมีความจำเปน็ 1.5 การตรวจภาพรังสี ได้แก่ chest x-ray, CT whole abdomen จำเป็นตอ้ งทำในผ้ปู ่วยใหม่ทุก ราย สามารถบอกรอยโรคทต่ี ่อมนำ้ เหลืองบริเวณ hilar- mediastinum ในเนือ้ ปอดและเย่อื หมุ้ ปอด ได้ และสามารถบอกโรคในช่องท้องได้ 1.6 การตรวจไวรสั ได้แก่ anti-HIV, HBsAg, Anti-HCV หากผูป้ ว่ ยติด HIV ควรได้รับ high active antiretroviral therapy (HAART) รว่ มกบั ยาเคมบี ำบดั หากผ้ปู ่วยเปน็ พาหะไวรสั ตบั อักเสบบี ควร ได้รับ lamivudine ร่วมกับยาเคมบี ำบดั เพอ่ื ลดภาวะตับวายซึ่งเปน็ ภาวะแทรกซ้อนจากการรกั ษาได้ 2. การตรวจทม่ี คี วามจำเป็นในผปู้ ่วยบางราย โดยพจิ ารณาตามความเหมาะสมในแต่ละราย เชน่ การ ตรวจ CT brain ในรายทีม่ รี อยโรคทส่ี มอง เปน็ ต้น การตรวจ Fluorodeoxyglucose (F18)-positron emission tomography (PET เป็นการตรวจหา ความผิดปกติในระดับโมเลกุล) เป็นการตรวจที่สำคญั และจำเป็นมาก สำหรับผูป้ ่วย DLBCL และ HL ตรวจ กอ่ นและสิ้นสุดการรักษา ผลท่ีได้หลงั การรกั ษาควรเป็นผลลบ แตอ่ าจเกิดผลบวกลวงได้ (false positive) จาก การตดิ เชื้อ, brown fat, การอกั เสบ เป็นต้น การประเมนิ ผลการรกั ษา หลงั สน้ิ สดุ การรักษา 4 สปั ดาห์ ควรมีการซักประวัตแิ ละตรวจร่างกายอย่างละเอยี ด รวมทง้ั การตรวจทางห้องปฏิบัติการและภาพรังสที ีผ่ ดิ ปกตกิ ่อนการรักษาซ้ำ เพื่อประเมนิ ความผดิ ปกตทิ ี่พบ จากนน้ั จะประเมินผลการรักษาท่ีแบ่งได้เป็น 4 ประเภท ดังน้ี 1. Complete remission (CR) 2. Partial remission (PR) 3. Progressive disease (PD) 4. Stable disease (SD)

การตดิ ตามผูป้ ่วย ควรนดั มาตรวจเปน็ ระยะๆ หลังรักษา เพื่อวนิ ิจฉัยภาวะโรคกำเริบและอาการแทรกซ้อนที่ อาจเกดิ ขึ้นในระยะยาวจากการรักษา NHLชนิดคอ่ ยเปน็ คอ่ ยไป (indolent non-Hodgkin’s lymphoma) มกั มีอายุเฉล่ยี 8-10 ปีหลังการ วินิจฉยั โรค ส่วนใหญ่จะเปน็ ผูป้ ว่ ยผวิ ขาว (41%) Follicular Center Cell Lymphoma (FCL) พบบอ่ ยในผ้ปู ว่ ยผิวขาว มักเกดิ ในคนเอเชียนอ้ ย ลกั ษณะทางพยาธิสภาพ FCL เกิดจาก germinal center B-cells ซึ่งมีลกั ษณะเป็น centrocytes และ Centroblasts จะเรียงตวั เป็นลักษณะ follicular pattern ซึง่ อาจเป็นทงั้ ต่อมน้ำเหลืองหรือบางส่วน มัก พบการแทรกกระจายเขา้ medullary sinus และ capsule ขนาด follicles มักแตกตา่ งไปตามบคุ คล มี ลกั ษณะเดน่ คือ นิวเคลียสหกั งอ (angulated หรือ cleaved), ไซโตพลาสมมจี ำนวนนอ้ ย, Centroblasts มี ขนาดเป็น 3-4 เท่า ของลมิ โฟไซด,์ นิวเคลียสมรี ูปรา่ งกลมุ หรอื รี มีลักษณะ vesicle WHO แบ่งตามพยาธสิ ภาพเป็น 3 ระดับของ follicular คอื ระดบั 1 พบ follicular > 75% ระดบั 2 พบ follicular 25-75% ระดบั 3 พบ follicular < 25% WHO แบ่งตามพยาธสิ ภาพเป็น 3 ระดบั ตามจำนวน Centroblasts คอื ระดับ 1 พบ Centroblasts 0-5 cell/high power field (HPF) ระดบั 2 พบ Centroblasts 6-15 cell/high power field (HPF) ระดับ 3 พบ Centroblasts >15 cell/high power field (HPF) แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุม่ 3A ยังคงพบมี centrocytes และ กลุ่ม 3B พบมี large sheets ของ Centroblasts โดยไม่พบการมี centrocytes อยู่ ผ้ปู ่วย FCL มักพบรอยโรคที่ไขกระดกู ได้บ่อย ลกั ษณะพยาธิสภาพท่ีมกั พบเป็น nodules อย่ชู ดิ กนั โดยเฉพาะในตำแหนง่ ทโี่ อบล้อม trabeculae ซึ่งสามารถแยกจาก benign lymphoid aggregates ซ่ึงมกั อยู่ กลาง marrow spaces ลักษณะอิมมโู นฟีโนไทป์ พบมี pan B-cell แอนตเิ จนและอิมมูโนโกลบลู นิ ที่ผวิ เซลลซ์ ่งึ มี light chain restriction และรอ้ ยละ 60 ตรวจพบ CD10 แตไ่ ม่พบ CD5 ลกั ษณะทางคลนิ ิก มักพบในวัยกลางคนถึงสงู อายุ ผู้ป่วยสว่ นใหญม่ ักพบต่อมนำ้ เหลืองโตทว่ั ตวั ไม่มีอาการอ่ืนๆ พบ B symptoms รอ้ ยละ 80 การรักษา 1.ผปู้ ่วยโรคเฉพาะที่ (ระยะท่ี I, II) รักษาดว้ ยการฉายแสงซ่ึงอาจเปน็ involved-field, total lymphoid irradiation หรอื subtotal lymphoid irradiation 35-50 Gy บางรายงานใช้การฉายแสง เฉพาะทรี่ ่วมกับยาเคมีบำบัด (CVP-bleomycin หรือ CHOP-bleomycin 10 cycles) ไดอ้ ตั รา complete remission (CR) เทา่ กบั 99% 2.ผู้ปว่ ยระยะลกุ ลาม (ระยะที่ III,IV) 2.1 สังเกตอาการ อาการของ B symptoms, กอ้ นมขี นาดใหญ่ขนึ้ เป็นตน้ 2.2 ยาเคมบี ำบดั ยา Fludarabine เปน็ ยาท่นี ิยมใช้รกั ษาผู้ป่วย low-grade lymphoma ที่ดื้อยา หรือกลับเปน็ ซ้ำ 2.3 Interferon (IFN) ถ้าให้ร่วมกบั ยาเคมีบำบัดมโี อกาสเสียชีวิตสูงในระยะยาว

2.4 Monoclonal Anti-CD20 Antibody 2.4.1 Unconjugated Antibody ใช้ยา Rituximab หรือ Mabthera เป็น Chimeric monoclonal anti-CD20 Antibody 2.4.2 Radiolabeled Antibody ท่ีใช้กนั มากในปัจจุบัน คือ 131I labeled tositumomab และ 90Y labeled ibritumomab 2.5 การปลูกถา่ ยเซลล์ต้นกำเนดิ เม็ดเลอื ด รกั ษาดว้ ย high-dose therapy (HDT) และ autologous peripheral blood stem cell transplant (APBST) 2.6 Vaccine ฉีด Id protein เข้าใต้ผิวหนงั 4 วนั ตดิ ต่อกนั นอน-ฮอดจ์กินลิมโฟมาชนดิ รนุ แรง มีหลายชนิด ในท่นี ี้ ขอกลา่ วถึง diffuse Large Cell Lymphoma (DLCL) ทพี่ บไดบ้ ่อยทส่ี ดุ พยาธิวิทยา large cell lymphoma ไดแ้ ก่ ลิมโฟมามีขนาดเซลล์ใหญ่กว่าฮสิ ติโอไซท์ หรือขนาดนิวเคลยี ส ใหญ่กว่าลิมโฟไซท์ปกตอิ ย่างน้อย 2 เท่า ลกั ษณะทางอิมมูโนฟโี นไทป์พบมี pan-B เซลล์แอนตเิ จน ได้แก่ CD19 CD20 CD22 CD79a และอิมมโู นโกลบูลนิ ทผ่ี ิวเซลล์ สำหรบั T-cell rich B-cell lymphoma เปน็ variant หน่ึงของ DLBCL พบมปี รมิ าณ reactive T-cell ในต่อมนำ้ เหลืองเปน็ 50-90% ของเซลลท์ ้ังหมด ลมิ โฟมาเซลลม์ ลี กั ษณะเปน็ large cells ซงึ่ มี light chain restriction ลกั ษณะทางคลินิก พบอาการจากต่อมน้ำเหลืองโตหรือก้อนในอวัยวะนอกต่อมน้ำเหลืองในตำแหนง่ ตา่ งๆ พบ b symptoms มีประวัตเิ ส่ียงต่อการติดเชอื้ HIV และประวัติโรคประจำตัวท่ีเปน็ อยู่เดิม ทีม่ ผี ลต่อการรักษา ได้แก่ โรคหวั ใจ โรคตับ โรคไต เป็นตน้ การตรวจรา่ งกายที่สำคญั ได้แกต่ อ่ มนำ้ เหลอื งหรอื ก้อนโตในตำแหน่ง ตา่ งๆ บันทกึ ขนาดโดยวัดจากเส้นผา่ ศูนยก์ ลางทีย่ าวท่ีสุดต้ังฉากกัน 2 แนว การรักษา 1.ผ้ปู ่วยโรคเฉพาะท่ี การรักษาได้ท่ีผลดี คือ CHOP รว่ มกับการฉายแสงเฉพาะท่ี 2.ผู้ปว่ ยโรคแพร่กระจาย ไดแ้ ก่ ระยะ III และ IV 2.1 ยาเคมีบำบัดมาตรฐาน การรักษาไดท้ ผี่ ลดี คือ CHOP เนื่องจากเกดิ ภาวะแทรกซ้อนตำ่ กวา่ ยาอ่ืนๆ สำหรับผปู้ ว่ ย aggressive lymphoma ระยะลุกลาม 2.2 การปลูกถา่ ยเซลล์ต้นกำเนดิ เม็ดเลอื ด ควรนำมารกั ษาตัง้ แตแ่ รกเริ่มก่อนรอให้ผปู้ ่วยกลบั เปน็ ซำ้ 2.3 การฉายแสงเฉพาะที่ตรงตำแหน่งที่เคยมีก้อนตงั้ แต่ 6-10 ซม. และพบว่าการให้ consolidation radiotherapy 2.4 Monoclonal Antibody 2.4.1 Unlabeled Monoclonal Anti CD-20 therapy พบการให้ CHOP ร่วมกับ rituximab ได้อัตรา CR 63% 2.4.2 Radiolabeled Anti CD-20 therapy ด้วย 90Y-ibritumomab พบการ ตอบสนอง 43%

สตู รยาเคมบี ำบดั

Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) หรอื เรียกว่า Immune Thrombocytopenic Purpura คอื ภาวะเกลด็ เลือดตำ่ ทเ่ี กิดจากการสร้าง autoantibodies ต่อเกลด็ เลือด ทำใหเ้ กลด็ เลอื ดถกู จบั กนิ โดยเซลลใ์ น reticuloendothelial system ITP ทำใหเ้ กลด็ เลือดน้อยกวา่ 100,000/µL ซง่ึ ทำให้ผปู้ ว่ ยมี เลือดออกผิดปกติตามมา พยาธิกำเนิด 1. กลไกการเกดิ โรคท่ีสำคญั คือ การมี antibodies ตอ่ เกล็ดเลอื ดของตวั เอง antibodies ส่วนมาก เป็น IgG ที่จับ glycoprotein (Gp) IIb-IIa ที่อยู่บนผิวเกล็ดเลือด หรือจับ GP Ib/IX/V หรือ GP Ia/IIa หรือจับ กับ glycoprotein หลายตัวรวมกัน แหล่งการสร้างสาร antibodies ได้แก่ B lymphocytes อยู่ที่ ม้าม โดย antibodies ทีส่ รา้ งขึ้น ตอ้ งอาศัย T helper cell (T cell-dependent antibody) ในผปู้ ่วย ITP พบวา่ ความ สมดลุ ของ T helper (Th) เสียไป คอื มกี ารเพม่ิ ของสัดส่วนระหวา่ ง Th1/Th2 ในระยะโรคดำเนินอยู่ (active disease) Th1 cytokine ได้แก่ interleukin-2 (IL2) และ interferon-γ (anti-IFN-gamma autoantibody) สูงขน้ึ แต่ Th2 cytokine ไดแ้ ก่ IL-4 และ IL-5 ลดตำ่ ลง ปัจจัยกระตุ้นให้สร้างแอนติบอดีต่อเกล็ดเลือดตนเอง น่าจะเป็น glycoprotein บนเกล็ด เลือดถูกทำลายทำใหเ้ กดิ การเปล่ียนแปลง ไดแ้ ก่ การติดเช้ือ เป็นตน้ แอนติบอดีที่จับบนเกลด็ เลือด ทำให้เกล็ดเลอื ดถกู ทำลาย โดย phagocytic cell ในมา้ ม และ/หรือตับ และมรี ายงานวา่ แอนตบิ อดสี ามารถกระตุ้นคอมพลเี มนต์ทำใหเ้ กล็ดเลือดแตกไดโ้ ดยตรง 2. Cytotoxic T cell มกี ารสรา้ ง Apo1/fas, granzyme และ perforin ซึ่งเปน็ สารทท่ี ำลายเซลล์ (cytotoxicity)มากข้ึน 3. การสรา้ งเกล็ดเลือดลดลงกว่าปกติ โดยกลไกอาจเกิดจากแอนติบอดีต่อ glycoprotein จับ megakaryocyte ซึ่งมี glycoprotein อยู่บนผิวเหมือนเกล็ดเลือด ทำให้แบ่งตัว และสร้างเกล็ดเลือด (proplatelet formation) ไดน้ ้อยลง นอกจากนี้ megakaryocyte มี receptor ต่อ thrombopoietin (TPO) ซ่งึ เป็น growth factor กระตุน้ การเจริญของ megakaryocyte อยูบ่ นผิวเซลล์ ใน ITP พบมี megakaryocyte ที่เพิ่มขึ้นในไขกระดูกและสามารถจับดูดซับ และทำลาย TPO ในเลือดผ่านทาง TPO receptor ทำให้ระดับ TPO ในเลือดไม่ข้ึนสงู เหมือนภาวะเกล็ดเลอื ดตำ่ จากสาเหตอุ น่ื ท่ีมี megakaryocyte ลดลง ระบบภมู คิ ้มุ กัน กลไกการเกดิ ITP B cell -ผลติ แอนติบอดตี ่อเกล็ดเลอื ด (เปา้ หมายอยู่ท่ี platelet glycoproteins) -ผลติ แอนตบิ อดีท่ีเกิดจากการติดเชื้อตรงกนั กับแอนตบิ อดตี ่อเกลด็ เลือด (production of cross-reactive antiplatelet antibodies in response to infection) -มีการ impaired expression of inhibitory Fc receptor T cell -Altered apoptosis -Dysregulation of regulatory T cells -Increased Th1/Th2 ratio -Presence of cytotoxic T cells against platelet

ประเภทของ ITP แบ่งได้เป็น 2 ชนิด คือ 1) ชนิดปฐมภูมิ (Primary ITP) และ 2) ชนิดทุติยภูมิ (Secondary ITP) ชนิด โรค Primary Idiopathic thrombocytopenia purpura acute chronic Secondary -Antiphospholipid syndrome -Autoimmune thrombocytopenia (e.g. Evans syndrome) -Common variable immune deficiency -Immunoglobulin A deficiency -Drug induced (quinine) -Lymphoproliferative disorders (e.g. Chronic lymphocytic leukemia, lymphoma) -Bone marrow transplantation side effect -Infection with cytomegalovirus, Helicobacter pyroli, hepatitis C, human immunodeficiency virus, varicella zoster, infectious mononucleosis (Epstein-Barr virus) -Vaccination side effect -Systemic lupus erythematous -Crohn disease -Post transfusion purpura Non immune -Drugs-induced marrow suppression (Valproic acid, alcohol) cause of -Hereditary thrombocytopenia (MYH9 mutations and others) thrombocytopenia -Microangiopathic hemolytic anemia -Hypersplenism -Myelodysplasia -Acute leukemia -Von Willebrand disease type 2B อาการและอาการแสดง เกล็ดเลือด> 50,000 ตัว/ลบ.มม. ไมม่ ีปญั หาเลือดออก เกล็ดเลือด 30,000-50,000 ตัว/ลบ.มม. มลี ักษณะเลือดออก mucocutaneous bleeding ได้แก่ จุด เลอื ดเลก็ ๆ (petechial หรอื purpura) จำ้ เลือดเล็กๆ (small ecchymosis) เกล็ดเลือด< 20,000-30,000 ตัว/ลบ.มม. จะเกิดอาการเลือดออกรุนแรง มีโอกาสเลือดออกในสมอง สูงถงึ 0.02-0.04 รายต่อผปู้ ่วยในแต่ละปี

การวนิ จิ ฉยั ตาม International Working Group (IWG) criteria for primary ITP - มี Isolated thrombocytopenia โดยมีจำนวนเกล็ดเลือดต่ำกว่า 100,000 ตัว/ลบ.มม. โดยไม่มี ความผดิ ปกตขิ องเม็ดเลอื ดแดงหรอื เมด็ เลือดขาว - ไมม่ ีสาเหตุหรอื โรคอื่นๆ ท่ีทำใหเ้ กล็ดเลือดต่ำ จากสาเหตุ secondary ITP หรอื non immune Basic evaluation Tests of potential utility Tests of unproven or uncertain benefit Patient history Glycoprotein-specific Thrombopoietin antibody Family history Antiphospholipid antibodies Reticulated platelets Physical examination Anti-thyroid antibodies and PaIgG thyroid function CBC Pregnancy test in women of Platelet survival test childbearing potential Reticulocyte count Antinuclear antibody Bleeding time Reticulocyte blood film PCR for parvovirus and CMV Serum complement Quantitative immunoglobulin Bone marrow examination (in selected patients) Blood group (Rh) Direct anti-globulin test H.Pylori HIV HCV

Definition in primary ITP • Newly diagnosed ITP ระยะเวลาต้ังแต่วนิ ิจฉยั ถงึ 3 เดือน • Persistent ITP ระยะเวลาต้ังแต่ 3 เดอื นจนถงึ 12 เดือนหลงั วินจิ ฉยั • Chronic ITP ระยะเวลามากกวา่ 12 เดือนหลงั จากวนิ ิจฉยั • Corticosteroid dependence ผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับยา Corticosteroid เพื่อรักษาระดับ เกล็ดเลือดให้มากกว่า 30,000 ตวั /ลบ.มม. เพื่อป้องกันไม่ใหเ้ ลือดออก • Severe ITP ผู้ป่วยที่มาด้วยอาการเลือดออกในครั้งแรกหรือเลือดออกขึ้นใหม่หลงั ได้รบั การรักษา ไปแลว้ และจำเปน็ ต้องเพิม่ จำนวนยาขึน้ • Refractory ITP ผู้ป่วยที่เป็น Severe ITP หลงั ผา่ ตัดมา้ ม • Responders and non-responders ต่อยาตา่ งๆจะใชใ้ นผูป้ ว่ ยท่ีไม่ได้ตดั มา้ ม • เริม่ รกั ษาเมอื่ เกล็ดเลือดน้อยกว่า 30,000 ตวั /ลบ.มม. • เมอ่ื เริม่ รักษาจะต้องประเมินการตอบสนองตอ่ การรกั ษา ดงั นี้ การรกั ษา แนวทางการรกั ษา First-line therapy for newly diagnosed patients 1.ยา Corticosteroids (grade 2B) 1.1 Dexamethasone ให้ยาขนาด 40 mg/day เปน็ เวลา 4 วัน ใหท้ ุก 2-4 สปั ดาห์ จำนวน 1-4 ครั้ง เกลด็ เลือดจะเพม่ิ จำนวนหลงั จากไดย้ า 2-3 วัน จนถึง 2-3 สปั ดาห์

1.2 Methylprednisolone ให้ยาขนาด 30mg/kg/day เปน็ เวลา 7 วนั เกลด็ เลือดจะเพิ่มจำนวน หลงั จากไดย้ า 4.7 วนั 1.3 Prednisolone ใหย้ าขนาด 0.5-2 mg/kg/day เป็นเวลา 2-4 สัปดาห์ แล้วค่อยๆ ลดจำนวนยา ลงจนหยดุ ยา เกลด็ เลอื ดจะเพิ่มจำนวนหลงั จากไดย้ า 2-3 วนั จนถึง 2-3 สัปดาห์ ผลขา้ งเคียงของการใหย้ า corticosteroids ข้นึ อยู่ กับระยะเวลาท่ใี ห้ยา ถ้าใหร้ ะยะเวลานานก็อาจ ส่งผลให้เปน็ โรค Cushing’s syndrome 2. Intravenous immunoglobulin (IVIg) (grade 2C) ให้ยาขนาด 400 mg/kg/day เป็นเวลา 5 วนั หรอื 1 g/kg/day เป็นเวลา 1-2 วัน หลงั ได้ยา เกลด็ เลอื ดจะเพิ่มขึ้นโดยทัว่ ไป ภายใน 2-4 วัน แต่อาจจะเพิม่ ขึ้น อย่างรวดเร็วใน 24 ช่ัวโมงได้ พิจารณาให้ในกรณีท่ีมีขอ้ หา้ มในการให้ยา corticosteroids 3. Intravenous anti-D (grade 2C) ขนาด 50-75 µg/kg ซง่ึ สามารถให้ไดใ้ นผู้ป่วยทีม่ ีหมู่เลือด Rh positive เทา่ นั้น หลงจั ากได้รบั ยาเกลด็ เลอื ดจะเพิ่มข้ึนภายใน 4-5 วนั ผลข้างเคยี งที่พบได้บ่อย ได้แก่ ภาวะเม็ดเลอื ด แดงแตกไข/้ หนาวสั่น สว่ นภาวะทีพ่ บไดน้ อ้ ย ได้แก่ ภาวะเม็ดเลือดแดง ในหลอดเลือดฉับพลัน ไตวาย เสียชีวิตได้ ดงั น้ันควรจะให้ ในกรณที ่ีมีขอ้ หา้ มในการใหย้ า corticosteroids Second-line treatment ในผปู้ ่วยด้อื ยาหรือกลบั เป็นซ้ำหลังได้รบั corticosteroids 1. การตดั ม้าม (grade 1B) รักษาในผู้ปว่ ยท่ีไมต่ อบสนองหรอื ด้ือต่อยา prednisolone การ ตดั มา้ ม จะช่วยลดการกำจดั ของเกลด็ เลอื ดท่ีมี IgG เกาะอยู่ โดย macrophage หลังผา่ ตดั เกล็ดเลอื ดจะขึน้ ภายใน 1-24 วนั ภาวะแทรกซ้อนท่ีพบ ได้แก่ การมีภาวะเลือดออก มีก้อนเลือดทบ่ี ริเวณตับอ่อน มีฝที บ่ี ริเวณใตก้ ระ บังลม แผลผา่ ตัดติดเชอื้ ติดเชื้อ pneumococcus ติดเชือ้ รุนแรงจนถึงภาวะช็อค เสยี ชวี ติ ได้ เกิดหลอดเลือด อดุ ตนั หลงั ผา่ ตดั ถา้ การติดเชื้อรุนแรงลดลงถ้าได้รบั การฉดี วัคซีน pneumococcus ก่อนผ่าตัดอย่างน้อย 2 สปั ดาห์ และไดร้ บั ยาฆา่ เชอ้ื โดยเร็ว เมื่อเริ่มมีอาการเจ็บป่วย นอกจากนอี้ ัตราการตอบสนองต่อเกลด็ เลือดใน ผู้ปว่ ยสูงอายุจะตำ่ กวา่ ผู้ปว่ ยอายุน้อย 2. ยากระต้นุ ตวั รับ Thrombopoietin receptor agonists ใช้ในผู้ปว่ ยทม่ี เี กลด็ เลือดต่ำหลังผ่าตัด ม้าม หรอื มีขอ้ หา้ มในการผา่ ตัดมา้ ม หรือไมต่ อบสนองต่อการรกั ษา 2.1 Eltrombopag ขนาด25-75 mg/day ทางปาก ผลขา้ งเคยี งจากการไดย้ าพบได้ ประมาณ ร้อยละ 20 ของผปู้ ่วย ได้แก่ ปวดศีรษะ สำหรบั ผลข้างเคียงรนุ แรงท่ีพบ ได้แก่ มกี ารเพ่มิ ขนึ้ ของเรติ คูลนิ ในไขกระดกู เกล็ดเลือดลดลงอย่างมากหลงัจากหยุดยา มีลิม่ เลือด คา่ การทำงานของตบั ผิดปกติ เปน็ ตน้ 2.2 Romiplostim ขนาด 1-10 µg/kg ทางใต้ ผิวหนัง ทุกสปั ดาห์ ผลขา้ งเคียงที่พบได้ ได้แก่ ปวดศรี ษะ อ่อนเพลีย เลอื ดกำเดาไหล ปวดขอ้ มีรอยฟกช้ำซึ่งเกดิ เหมือนกนั กับในกลุ่มทไี่ ม่ไดย้ า ผลข้างเคยี งท่รี นุ แรง ได้แก่ มีการเพ่ิมขึ้นของเรติคลู ินใน ไขกระดูก เกล็ดเลอื ดลดลงหลงั จากหยดุ ยา มีลมิ่ เลอื ด 3.ยาต้านแอนตบิ อดีต่อ CD20 (grade 2C) ไดแ้ ก่ ยา Rituximab ขนาด 375 mg/m2 ทุกสปั ดาห์ เป็นระยะเวลา 4 สัปดาห์ ผลขา้ งเคยี งทร่ี ุนแรงจากการใหย้ าพบไม่บอ่ ยนัก มขี ้อห้ามในการให้ยาในผ้ปู ว่ ยทเี่ ป็น active hepatitis B มีความผิดปกตขิ อง B-cell และ T-cell receptors มคี วามผดิ ปกติต่อการตอบสนองต่อ วัคซีนท่ีผลิตจากแอนติเจน ที่มีคารโ์ บไฮเดรตเป็นองค์ประกอบ ผลขา้ งเคยี งที่พบ ส่วนมากอาการน้อยจนถงึ ปานกลาง ได้แก่ เม่อื ได้รบั ยาคร้ังแรกมีไขห้ นาวส่นั มผี นื่ ขนึ้ สำหรบั ผลขา้ งเคยี ง ที่รุนแรง ได้แก่ serum sickness, bronchospasm, anaphylaxis, pulmonary embolism, retinalartery thrombosis, infection, fulminant hepatitis via reactivation of hepatitis B เป็นต้น 4. Azathioprine ขนาด 1-2 mg/kg (สูงสุด 150 mg/day) ต้องไดร้ ับยาตอ่ เน่อื งไปประมาณ 3 ถึง

6 เดอื นจึงจะตอบสนอง ผลข้างเคียงท่ีพบ ได้แก่ อ่อนแรง เหงอื่ ออก คา่ เอนไซม์ของตบั เพ่ิมขึน้ เม็ดเลือดขาว ต่ำร่วมกบั การติดเชื้อตบั ออ่ นอักเสบ เป็นตน้ 5. Cyclosporine A ขนาด 5 mg/kg/day เป็นเวลา 6 วนั หลงั จากนน้ั ให้ 2.5-3 mg/kg/day ระยะเวลาที่เริม่ ตอบสนองจะใช้เวลา 3-4 สัปดาห์หลังจากได้ยา ผลข้างเคียงท่ี ได้แก่ ค่า creatinine ความดันโลหิตสงู ออ่ นเพลยี ชา เหงือกโต ปวดเม่อื ยกล้ามเน้อื จุกแนน่ ท้อง ส่ัน เป็นต้น 6. Cyclophosphamide ขนาด 1-2 mg/kg/day อย่างน้อย 16 สปั ดาห์ หรอื 0.3-1 g/m2 ทาง หลอดเลอื ดดำ จำนวน 1-3 คร้ัง ทกุ 2-4 สปั ดาห์ ผลขา้ งเคียง ได้แก่ เม็ดเลือดขาวต่ำ ภาวะลิ่มเลือดอดุ ตนั หลอดเลอื ดดำฉับพลัน คล่นื ไส้ อาเจียน 7. Danazol ขนาด 200 mg 2-4 คร้ังตอ่ วนั อตั รา จะตอบสนองหลังจาก ได้ยา 3-6 เดอื น ผลข้างเคยี งท่ีพบบ่อย ไดแ้ ก่ มีขนทห่ี นา้ ค่า cholesterol เพมิ่ ขนึ้ ตบั อักเสบ ประจำเดือนไม่มา 8. Dapsone ขนาด 75-100 mg อัตราการ ตอบสนองพบมากกว่ารอ้ ยละ 50 ของผ้ปู ่วยจะ ตอบสนอง โดยจะตอบสนองหลังจากไดย้ า 3 สัปดาห์ ผลขา้ งเคียง ได้แก่ ท้องอดื เบื่ออาหาร คล่นื ไส้ methemoglobinuria เมด็ เลอื ดแดงแตกในผู้ปว่ ยที่มภี าวะ Glucose-6 phosphate deficiency เป็นต้น ผลข้างเคียงท่ีรุนแรง ไดแ้ ก่ ผ่ืนท่ผี ิวหนัง เป็นต้น 9. Mycophenolate mofetil ขนาด 1,000 mg 2 คร้งั /วัน เป็นเวลาอย่างน้อย 3-4 สัปดาห์ ตอบสนองหลังจากได้ยา 4-6 สัปดาห์ ผลข้างเคยี ง ได้แก่ ปวดศรี ษะ ปวดหลงั ท้องอืด เบ่ืออาหาร คลืน่ ไส้ 10. Vinca alkaloid regimens ได้แก่ ยา vincristine ขนาดรวมทง้ั หมด 6 mg โดยให้แตล่ ะคร้ัง 1-2 mg หยดทางหลอดเลือดดำทุกสปั ดาห์ สว่ นยา vinblastine ขนาด 30 mg โดยให้แต่ละครัง้ 10 mg หยด ทางหลอดเลือดดำทุกสปั ดาห์ อาจให้ vincristine สลับกับ vinblastine เร่มิ ตอบสนองหลงั จากไดย้ า 5-7 วัน ผลขา้ งเคยี งที่พบ ได้แก่ ชามักพบในผู้สงู อายุ เม็ดเลอื ดขาวตำ่ มีไข้ มีการอกั เสบหรือเกิด หลอดเลอื ดดำอักเสบ Third-line approaches จะมกี ารให้ยากดภมู ิคุ้มกันรว่ มกันหลายตัว การรกั ษาผปู้ ว่ ย ITP ในหญิงมีครรภ์ รักษาด้วยยา corticosteroids หรอื ยา IVIg (grade1C) การรักษาผู้ป่วย secondary ITP ทเ่ี กิดจาก HCV แนะนำใหย้ าต้านไวรสั ถ้าไมม่ ีขอ้ ห้าม (grade 2C) แนะนำใหเ้ ริ่มรักษาด้วย IVIg (grade 2C) การรักษาผูป้ ว่ ย secondary ITP ท่ีเกิดจาก HIV และทเ่ี กดิ จาก H pyloriassociated แนะนำใหย้ าตา้ นไวรัส (grade 1A) ถ้าจำเปน็ ต้อง รักษา ITPควรเริม่ การรักษาดว้ ย corticosteroids, IVIg, anti-D (grade 2C) แนะนำตดั มา้ มถา้ ไมต่ อบสนองตอ่ ยา ขอ้ บ่งช้ีในการพักรกั ษาตัวในโรงพยาบาล ได้แก่ 1.มเี ลอื ดออกในอวัยวะภายในหรือมีเลอื ดออกท่ี ผิวหนงั เย่ือบรุ ุนแรง 2.มีเกลด็ เลอื ดน้อยกวา่ 10x109/L และมปี ระวัติ เลือดออกชัดเจน หรือมปี ระวัติรักษาไม่สม่ำเสมอ 3.มเี กล็ดเลอื ด 10-20x109/L ในผู้ป่วยที่ไม่แนใ่ จวา่ จะตอบสนองตอ่ การรกั ษาหรือไม่ ผู้ป่วยท่ีมีเลอื ดออกฉกุ เฉนิ ถึงแก่ชวี ติ หรอื มเี ลอื ดออกในสมอง ให้รักษา ดังนี้ 1.ให้ยา IVIg ร่วมกับ corticosteroids (grade 2B) จะตอบสนองเร็วท่สี ุด 2. ให้เกลด็ เลือดร่วมกับการให้ยา IVIg ทางหลอดเลอื ดดำอยา่ งตอ่ เนื่องทุก 30 นาทีถึง 8 ชม. 3. Recombinant factorVIIa (rfVIIa) มรี ายงานใน ผู้ปว่ ย ITPท่ีมีเลอื ดออกหรอื เขา้ รักการผ่าตัด ว่า สามารถหยุดเลอื ดได้ แต่พบมีผเู้ สียชวี ิต และสามารถเกิดภาวะหลอดเลอื ดอุดตนั ได้ 4. Antifibrinolytic agents ไดแ้ ก่ ยา aminocaproic acid และ tranexamic acid 5. การผา่ ตัดม้ามฉกุ เฉินรว่ มกับการใหย้ า IVIg และ/หรอื ยา corticosteroids รว่ มกับการให้เกล็ด

เลือด เพ่มิ เตมิ ...เจาะไขกระดกู ซง่ึ แพทย์จะทำในกรณี 1.1. เม็ดเลอื ดขาวต่ำและเกล็ดเลอื ดต่ำไม่ทราบสาเหตุ 1.2. รายทส่ี งสยั ว่าอาจเป็น Leukemia มะเรง็ ต่อมน้ำเหลือง และในโรคกลุ่มของไขกระดกู ที่ สร้างผิดปกติ 1.3. คน้ หาสาเหตุของไข้ 1.4. ในการหามะเรง็ แพรก่ ระจายสู่ไขกระดูก 1.5. ในรายทส่ี งสัยวา่ มา้ มทำลายเม็ดเลือด 1.6. หาสาเหตขุ องม้ามโต ขอ้ บง่ ชี้ในการทำผ่าตัดมา้ ม 1. ในผู้ป่วย ITP ซึ่งไม่แสดงอาการนานมากกวา่ 6 เดอื น อาการแสดงออกจะปานกลางหรือรุนแรง มจี ำ้ เลอื ดและจำนวนเกล็ดเลือด 100,000 ตอ่ ลูกบาศกม์ ิลลิเมตร ภา้ รุนแรงมากขน้ึ จงึ ควรตดั ม้าม โดยเฉพาะ ในเพศหญิงมีประจำเดอื นมากเกนิ ไป ซง่ึ มอี ันตรายมากกวา่ ผชู้ าย 2. ในผู้ปว่ ยทรี่ กั ษาดว้ ย สตรี อยด์ไดผ้ ลดีแตต่ ้องใช้ขนาดสูงกวา่ 10 มก.ของเพรดนโิ ซโลนต่อวันจึงจะ ไม่มเี ลือดออก และไมม่ อี าการตลอด 6 – 12 เดอื นท่ีติดตามผล 3. ในคนตัง้ ครรภ์ ในระยะทา้ ยของการต้ังครรภแ์ ล้วมอี าการเกิดขึ้น รักษาอยา่ งอน่ื ไม่ไดผ้ ลหรอื อาจ ทำให้แท้ง เพราะสตีรอยด์ทำให้เดก็ ผิดปกตแิ ต่กำเนิดไดใ้ น 3 เดอื นแรกของการตัง้ ครรภ์ หรือทำผา่ ตัดเอาเด็ก ออก ในพวกทคี่ รรภแ์ กใ่ กล้คลอด ทงั้ นพี้ อจะสรปุ ปญั ญาทม่ี กั จะเกิดขึน้ กบั ผูป้ ่วย ITP ตามพยาธสิ ภาพของโรคไดด้ ังน้ี 1. เสย่ี งตอ่ ภาวะเลอื ดออกง่ายหยุดยากเนอื่ งจากเกลด็ เลอื ดตำ่ 2. มีโอกาสเกดิ การตดิ เช้อื ในรา่ งกายเนอื่ งจากภูมิตา้ นทานเชือ้ โรคลดลง 3. ความคงทนในการทำกจิ วตั รประจำวันลดลงเนอ่ื งจากอ่อนเพลยี จากภาวะซดี 4. ขาดความรู้ในเรื่องโรคหรอื การดแู ลตนเองในขณะเจ็บปว่ ย เป็นตน้ 2.3.3 Disseminated intravascular coagulation : DIC ภาวะลิ่มเลือดกระจายทว่ั ไปในหลอดเลือด (Disseminated intravascular clotting : DIC) ทำให้เกดิ พยาธิสภาพที่รุนแรง 2 ประการคือ ทำให้อวัยวะต่างๆ ทำงานผิดปกติ และมีเลือดออกรุนแรง โดยมีการ วนิ ิจฉัยทางหอ้ งปฏบิ ตั กิ ารดงั น้ี 1. มีเกล็ดเลอื ดต่ำ (Thrombocytopenia) 2. Screening coagulogram (PTT, PT, TT) นานกวา่ ปกติ 3. มี Fibrin degradation product (FDP) เกิดขึ้น รว่ มกับ D-dimer สูงกวา่ ปกติ สาเหตขุ อง DIC เกิดจากโรคและภาวะต่างๆ ไดแ้ ก่ 1.Tissue factor ที่มาจากเนื้อเยื่อถูกทำลาย เช่น multiple trauma, การบาดเจ็บที่สมอง และ ภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ ซึ่งรกและสมองเป็นเนื้อเยื่อที่มี tissue factor อยู่มาก, เซลล์มะเร็งจะ

แสดงออก Tissue factor และ/หรือ cancer procoagulant บนผิวเซลล์ ซึ่งการกระตุ้นระบบการแข็งตัว เลือดนจ้ี ะช่วยในการเติบโตและแพรก่ ระจายของมะเรง็ ทำใหเ้ กดิ DIC 2.สิ่งแปลกปลอมต่างๆ เช่น fat embolism, amniotic fluid embolism เป็นต้น อาจกระตุ้น contact factors, bacterial lipopolysaccharides และ toxin เพิ่มการแสดงออกบน tissue factor บน monocyte 4.หลอดเลือดผิดปกติ เช่น hemangioma, aortic aneurysm endothelial injury อาจกระต้นุ content factor pathway 5.พิษงูที่มีผลต่อระบบโลหิต ได้แก่ งูแมวเซา, งูกะปะ, งูเขียวหางไหม้ เป็นต้น กระตุ้น common pathway 6.Cytokines ต่างๆ ที่ถูกกระตุ้นจากการติดเชื้อหรือโรคทางอิมมูนก็อาจกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด ได้ โดยเพมิ่ การแสดงออกของ tissue factor บน monocyte และ endothelium พยาธิสภาพ ภาวะ DIC เกิดจากความผิดปกติทก่ี ระตุน้ ขบวนการแข็งตัวของเลือด ทำให้มกี ารแข็งตัว ของเลอื ดเพม่ิ มากข้นึ ซ่งึ มกี ลไกการเกิดขน้ึ หลัก ๆ 2 กลไก คอื กลไกที่ 1 เกิดจากโรคหรือภาวะที่ทำให้มีการปล่อย tissue factor หรือมี thromboplastic substance เขา้ สู่กระแสเลือดมากข้ึน เชน่ ในรายท่ีมเี น้ืองอก หรือจากพิษงู เป็นต้น กลไกท่ี 2 เกดิ จากการทำลายเซลลบ์ ุผนังหลอดเลือดเปน็ จำนวนมาก ซง่ึ เซลล์บผุ นังหลอดเลือดท่ีถูก ทำลายจะหลั่ง tissue factor เข้าสู่กระแสเลือดมากขึ้น ทำให้เกิดการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือด และ กระตุ้น intrinsic pathway ของขบวนการแข็งตัวของเลือด เช่นในรายติดเชื้อในกระแสเลือด ในรายที่มี บาดแผลไฟไหม้ น้ำร้อนลวกอย่างรุนแรง หรือในโรคทางภูมิคุ้มกันที่ทำลายผนังหลอดเลือด เช่น โรค systemic lupus erythematosus (SLE ) เป็นตน้ ผลกระทบและลักษณะพยาธิสภาพที่จะพบใน DIC มี 2 ลักษณะ คือ 1) ภาวะเลือดออกผิดปกติ และ 2) การเกิดเนื้อเยื่อตายเน่ืองจากการขาดเลือด เช่น สมอง จะพบเลือดออก เนื้อเยื่อตายเน่ืองจากการ ขาดเลือดในสมอง ทำให้มีอาการทางระบบประสาท ชักและเสียชีวิตได้ หรืออาจพบเลือดออกในปอด เนื้อเยื่อตายเนื่องจากการขาดเลือดในปอด ทำให้ภาวะปอดบวมน้ำ หายใจลำบาก หอบ เหนื่อยง่ายและ เสียชวี ติ เป็นตน้ อาการและอาการแสดง มีองค์ประกอบ 3 อย่าง (Triads) ได้แก่ 1. มีโรคหรือภาวะดงั้ เดิม (Underlying disease) ซึ่งเปน็ สาเหตทุ ำใหเ้ กิด DIC 2. มีภาวะการทำงานของอวัยวะหลายอวัยวะล้มเหลว (Multiple organ failure) 3. มีอาการเลือดออกผดิ ปกติ บางรายมีอาการเปล่ียนแปลงท่ีผวิ หนงั และมอี าการแสดงบางอย่าง ได้แก่ 1. Purpura fulminans (หรือ hemorrhage infarction) และการตายเฉพาะส่วน (necrosis) ของ ผิวหนงั 2. Acrocyanosis ลกั ษณะเยน็ ชืดตามปลายนิว้ มือ ใบหน้า ใบหู เปน็ ต้น 3. Dissecting hematosis มเี ลือดออกในเนอ้ื เยื่อใตผ้ ิวหนังอยา่ งมาก 4. Hemorrhagic blebs มผี ิวหนงั เป็นเมด็ พอง นำ้ เลือดอยูภ่ ายใน 5. Ischemic ecchymosis (การตายของเน้ือเย่ือบรเิ วณที่เลอื ดออกใต้ชั้นผวิ หนงั ) การจำแนกชนดิ ของ DIC

1.ตามระยะเวลา ถา้ เกดิ รวดเร็วร่างกายจะสร้างปัจจัยการแข็งตัวของเลือดทดแทนไม่ทนั อาจทำให้ เลอื ดออกมาก ต้องให้ทดแทนปัจจัยการแขง็ ตวั ของเลือดอย่างรวดเร็ว 1.1 Acute DIC เช่น การติดเชอ้ื รุนแรง 1.2 Chronic DIC เช่น Retained dead fetus syndrome, solid tumor (มกั มาด้วย thrombosis เป็นอาการเดน่ ) 2.ลักษณะการกระตุ้นการแข็งตัวของเลอื ด 2.1การกระตนุ้ เฉพาะท่ี เช่น AAA, giant hemangioma และในผู้ปว่ ย trauma เช่อื ว่ามีการ กระตนุ้ การแข็งตัวของเลอื ดเฉพาะท่ีมีอนั ตรายเท่าน้นั ไมไ่ ด้กระต้นุ ในกระแสเลือดทัว่ ไป 2.2การกระต้นุ ตามระบบ เช่น acute promyelocytic leukemia 3.ลักษณะทางคลินกิ 3.1 ภาวะเลือดออกเดน่ เช่น abruptio placentae 3.2 ภาวะหลอดเลอื ดอุดตนั เดน่ เช่น trousseau syndrome ซง่ึ ผูป้ ่วยมักเป็น adenocarcinoma ขนาดเล็ก ทำใหห้ ลอดเลือดอุดตนั ของ vein ในทแ่ี ปลกๆ และไม่ตอบสนองต่อ warfarin จำเป็นตอ้ งให้ heparin เท่าน้ัน และมักตรวจทางห้องปฏิบัตกิ ารไม่พบ coagulopathy เพราะเป็น chronic DIC ชนิดหนึ่ง 4.การตอบสนองดา้ น fibrinolysis 4.1 Pure DIC เชน่ sepsis จะพบมี fibrinolysis น้อย เนื่องจากมี PAI-I เพม่ิ ขน้ึ 4.2 DIC ทีม่ ี hyperfibrinolysis ท่ีมีการตอบสนองด้าน fibrinolysis ทรี่ นุ แรง เช่น โรคตับ (t-PA สงู จากการทำลายลดลง) หรอื มะเรง็ ต่อมลูกหมาก (มี u-PA สงู ) การให้ antifibrinolytic agent อาจ ช่วยลดภาวะเลอื ดออกได้ แต่ตอ้ งให้อย่างระมดั ระวงั และให้จนเลือดหยุดเทา่ นั้น เพราะอาจเกิด thrombosis ได้ ถ้าใหร้ ะยะเวลานาน หรือให้ในผปู้ ว่ ยที่ไม่มีอาการเลือดออก การวนิ จิ ฉัย อาศยั เกณฑ์ ดังนี้ ลกั ษณะทางคลินิก 1.ต้องมีสาเหตุของ DIC 2.อาจมีเลอื ดออกง่าย และ/หรอื มี thrombosis การตรวจทางหอ้ งปฏบิ ตั กิ าร 1.เกลด็ เลือดต่ำมาก สว่ นใหญ่ตำ่ กวา่ 20,000 เซลล/์ ลบ.มม. 2.Coagulation time ยาว และวดั ระดบั ปจั จัยการแข็งตัวของเลือด ได้แก่ prolonged PT PTT APTT 3.Fibrin degradation product (FDP) หรือ D-dimer สูงขน้ึ 4.มี microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) 5.Special test การรักษา 1. กำจดั โรคต้นเหตุโดยเรว็ เพ่อื หยุด process ของ DIC 2. รักษาภาวะแทรกซอ้ นต่างๆ มักพบการ shock นำหนา้ หรอื รว่ มด้วยเสมอใน DIC ทเ่ี กดิ จากการ ติดเช้ือแบคทีเรียและไขเ้ ลอื ดออก 3. Replacement therapy ในรายท่ี DIC รนุ แรง และยังกำจดั สาเหตุไม่ได้ ไม่ควรใหส้ ารประกอบ

ในเลือด เช่น เกล็ดเลือด หรือ FFP เพราะจะทำให้เลวร้ายลง นอกจาก severe bleeding จริงๆ ในรายที่ให้ การรักษาต้นเหตุเต็มที่แล้ว ถ้าผู้ป่วยยังมี bleeding ควรให้ Replacement therapy และถ้ายังมี process ของ DIC อยู่ ควรให้ anticoagulant ร่วมด้วยเพื่อป้องกันมิได้ส่วนประกอบของเหลือเหล่านั้นถูกนำไปใช้ใน การเกิดลิม่ เลือดตอ่ ไป 4. การทำ exchange transfusion พิจารณาในรายทมี่ ี fulminant DIC มีภาวะเลอื ดออกมากมาย ไตวาย และยังกำจัดสาเหตุไม่ได้ การทำ exchange transfusion จะช่วยกำจัดต้นเหตุ เช่น โรคติดเชื้อ กำจัด procoagulant, FDP ตลอดจน cytokines ทห่ี ลงั่ ออกมาในขณะท่ีมี DIC ได้ ในขณะเดยี วกนั ต้องรักษาสาเหตุ และภาวะแทรกซอ้ นตา่ งๆ อยา่ งเตม็ ทีด่ ้วย 5. Anticoagulant นิยมใช้ Heparin ไดผ้ ล ได้แก่ acute promyelocytic leukemia, giant hemangioma, amniotic fluid embolism, septic abortion, dead fetus in utero, heat stroke ในขณะ ที่ให้ Heparin ควรให้ blood component ไปพร้อมๆกัน เพื่อป้องกัน bleeding ข้อห้ามใช้ คือ ผู้ป่วยที่มี เลอื ดออกรนุ แรงในอวัยวะภายใน เลอื ดออกในสมอง หลงั ผ่าตดั ใหญ่ ในรายทไี่ ตและตบั เสยี หน้าท่ี เพ่มิ เติม...ในผู้ป่วยทีไ่ ดร้ บั พิษจากงูแมวเซา งูกะปะ และงูเขียวหางไหม้ ซ่งึ เป็นงูทม่ี พี ษิ ต่อระบบโลหิต พบว่าการปฐมพยาบาลโดยการรัด tourniquet ไมส่ ามารถปอ้ งกนั การดูดซึมพิษของงูได้ แตก่ ารใช้ pressure immobilization โดยใช้แผ่นไม้ดามแขนหรือขาผู้ป่วยแล้วพันด้วยผ้าพันแผลทัง้ แขนหรือขาข้างที่ถูกกัด และ ห้ามผู้ป่วยขยับแขนหรือขาข้างที่ถูกกัดจะช่วยลดการดูดซึมพิษของงูและลดการไหลเวียนของระบบน้ำเหลือง ซึ่งเป็นทางดูดซึมพิษอีกทางหนึ่งนอกจากทางเลือด การรับไว้ในโรงพยาบาล การรักษาควรให้สารน้ำอย่าง เพียงพอเพ่ือป้องกันภาวะไตวายเน่ืองจากไตขาดเลือด ระวังภาวะนำ้ เกินโดยใหย้ าขับปัสสาวะ การสงั เกตและ เฝา้ ระวังภาวะเลือดออกตามร่างกาย หากมีภาวะเลือดออกตามระบบต่าง ๆ ของรา่ งกาย หรือมเี กล็ดเลือดต่ำ กว่า 50x109 /L มกั จะให้เซรมุ่ (Antivenom) ซ่ึงจะมปี ระโยชน์ในการเกดิ ภาวะเลือดไม่แข็งตวั เอกสารอา้ งอิง ถนอมศรี ศรีชยั กุล และลดั ดา สรคุณพิพธิ กุล. (2553). ววิ ฒั นาการของมะเรง็ ระบบน้ำเหลอื งชนดิ Non- Hodgkin’s lymphoma. สบื คน้ จาก www.thailymphoma.org. ถนอมศรี ศรีชัยกุล. (2541). Disseminated intravascular coagulation. วารสารโลหติ วทิ ยาและเวช ศาสตรบ์ ริการโลหิต. 8(4). หนา้ 303-307. นศิ า มะเครอื สี. (2015). ภาวะ immune thrombocytopenia ในผู้ใหญ่. Journal of Medicine and Health Sciences. 22(2). หน้า 38-47. วันชัย วนะชิวนาวนิ . (2541). Idiopathic Thrombocytopenia Purpura: Current Concepts. วารสาร โลหิตวิทยาและเวชศาสตร์บรกิ ารโลหติ . 8(4). หน้า 357-367. ธญั ญพงษ์ ณ นคร และพลภทั ร โรจน์นครนิ ทร์. (2553). Essential Hematology for General Practitioners. พมิ พ์คร้ังท่ี 2. กรุงเทพฯ: โรงพิมพ์แห่งจุฬาลงกรณ์มหาวทิ ยาลัย. บังอร ชมเดช. (2537). สรีรวิทยาของระบบไหลเวียน. พิมพ์คร้งั ที่ 2. กรุงเทพฯ: โรงพิมพ์จุฬาลงกรณ์ มหาวิทยาลัย. รบั พร กติ ติวัชร. (2549). เลือดและระบบน้ำเหลือง. พิมพค์ รัง้ ที่ 3. กรงุ เทพฯ: โรงพิมพ์จุฬาลงกรณ์ มหาวิทยาลัย. วชิ ยั ประยูรวิวัฒน์ และออ้ ยทิพย์ ณ ถลาง. (2547). โลหิตวิทยาเบือ้ งต้น. พิมพค์ รั้งที่ 1. กรงุ เทพฯ :บริษัทรุ่ง ศลิ ป์การพิมพ์ จำกดั .

วชิ ยั ประยูรวิวฒั น,์ แสงสุรยี ์ จูฑา และถนอมศรี ศรีชยั กุล. (2550). ตำราโลหติ วิทยา การวนิ ิจฉยั และการ รักษาโรคเลอื ดท่พี บบ่อยในประเทศไทย. ฉบบั เรียบเรยี ง ครงั้ ที่ 3. นำอักษรการพิมพ.์ สมจติ หนเุ จรญิ กุล. (2552). การพยาบาลทางอายุรศาสตร์ เลม่ 3. ฉบบั ปรบั ปรุงแก้ไข คร้ังที่ 4. กรุงเทพฯ: หา้ งห้นุ สว่ นจำกดั วี. เจ.พริ้นติ้ง. อุดมศักด์ิ บญุ วรเศรษฐ,์ บรรณาธกิ าร. (2551). โลหิตวิทยาในเวชปฏบิ ัต.ิ พิมพ์ครั้งท่ี 1. กรงุ เทพฯ: โรงพิมพ์ จฬุ าลงกรณม์ หาวิทยาลยั .