Tema 2

PRINCIPALES MENSAJES CLAVES DEL PRODUCTO ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PRINCIPALES MENSAJES CLAVES DEL PRODUCTO Posicionamiento Mensaje clave principal Mensaje secundario 1 - Haemate® P es el tratamiento para la EvW Durante un periodo de tratamiento de al menos con la más completa experiencia clínica y con el 5 años y hasta un máximo de 25 años, se ha más grande registro de éxitos comprobados. demostrado que Haemate® P es un tratamiento 8 efectivo y bien tolerado para adultos con EvW . Considerado por muchos como el “estándar de oro en la terapia para la EvW” 7 2 - Haemate® P proporciona control hemostático En más del 95% de los eventos de sangrado 8 confiable para todos los tipos de pacientes con alcanzó hemostasia efectiva sin complicaciones. EvW. Eficacia calificada como excelente o buena en 95 - 100% de los pacientes con varios tipos de EvW 8-11 3 - Haemate® P ha demostrado eficacia clínica La eficacia fue reportada como excelente o buena incluso en pacientes con EvW tipo 3, que es la en 100% de los pacientes con EvW tipo 3. 11 forma más severa de la enfermedad. En mujeres con EvW tipo 3, la profilaxis en el periodo perinatal y durante los primeros 7 días Para los tomadores de decisiones postoperatorios, parece ser una opción clínica segura. 10 sobre la EvW que buscan una opción de tratamiento confiable, 4 - Haemate® P ha demostrado que es efectivo En 90-99% de las intervenciones quirúrgicas se ha alcanzado hemostasia efectiva sin en una amplia variedad de entornos clínicos, Haemate® P es la opción de incluidos pacientes que requieren profilaxis, complicaciones. 8-11-18 terapia a demanda, o los que se someten a concentrado de FvW/FVIII que cirugía Una opción bien tolerada y efectiva para inducción de tolerancia inmune, específicamente en pacientes proporciona control hemostático que han fracasado en intentos previos de ITI. 12-13 confiable e insuperable debido a Efectividad y seguridad para el manejo clínico de pacientes con EvW, ya sea administrado a que tiene el perfil de multímeros demanda o como profilaxis. 18 de alto peso molecular 5 - El perfil de FvW de Haemate® P, con fisiológicamente más normal y multímeros de alto peso molecular, es muy semejante al perfil del plasma humano normal y Haemate® P se considera altamente activo ya amplia experiencia clínica que le se asocia con alta actividad de unión al colágeno, que, entre otros criterios, el contenido de MAPM 7 permite confiar en él en todo tipo adhesión efectiva y agregación eficiente de es 93,6% de plasma humana normal. plaquetas. de situación clínica. Los MAPM facilitan la cicatrización de las heridas ya que son los más efectivos para apoyar la interacción con el colágeno y la adhesión y agregación de las plaquetas en las áreas de daño vascular. 6 6 - Haemate® P se tolera bien y la proporción de 2,4:1 de FvW y FVIII le permiten lograr exitosamente niveles terapéuticos de FvW asegurando al mismo tiempo niveles apropiados Una proporción mayor de FvW:FVIII evita la de FVIII elevación de niveles de FVIII, que puede causar trombosis. 9 7 - El sistema de seguridad integral (SSI) de CSL Las diversas medidas de precaución inherentes en Behring asegura los más altos estándares de todo el proceso de producción han permitido un seguridad del producto. registro de seguridad excelente, documentado durante 25 años de utilización clínica, y ayudarán a mantener un margen de seguridad alto en el futuro. 14 ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

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ESTUDIOS PUBLICADOS Haemate® P en el tratamiento de la enfermedad de elevado de FVIII se ha observado como un factor von Willebrand de riesgo independiente de tromboembolismo venoso, especialmente en entornos postquirúrgicos U. Budde, H. J. Metzner, H.-G. Müller. Análisis y en pacientes con factores de riesgo adicionales, Comparativo y Clasificación de los Concentrados de los productos para tratar pacientes con FvW deben Factor de von Willebrand /Factor VIII: Impacto Sobre contener algo, pero no mucho de FVIII. el Tratamiento de los Pacientes con la Enfermedad de von Willebrand. Semin Thromb Hemost. 2006; 32: R. Lassila, P.A. Holme, A. Landorph, P. Petrini, P.T. 626–635. 7 Onundarson, A. Hillarp. Recomendaciones Prácticas del Consejo de Hemofilia Nórdico sobre Diagnóstico y Puntos clave: Manejo de la Enfermedad de von Willebrand. Semin Thromb Hemost. 2011; 37: 495–502. 19 1. El tamaño de los multímeros del FvW se correlaciona directamente con su función. Los multímeros de alto Puntos clave: peso molecular (MAPM) son los más esenciales para la hemostasia primaria, mientras que los multímeros 1. El diagnóstico de la EvW se basa en tres criterios de bajo peso molecular son funcionalmente menos principales: (i) síntomas significativos de sangrado; activos. (ii) antecedentes familiares de EvW o de síntomas significativos de sangrado, excepto en los subtipos 2. El contenido relativo de MAPM y las actividades recesivamente heredados; (iii) disminución clara de los específicas del FvW varían considerablemente entre niveles o la actividad del FvW en pruebas repetidas. los diferentes concentrados de FvW. 2. El manejo del tratamiento incluye desmopresina 3. En este estudio Haemate® P/Humate-P® demostró y concentrados de FvW. La desmopresina puede consistentemente la mayor cantidad de MAPM (con utilizarse para tratar hemorragias y como terapia de un patrón de multímeros muy similar al del PHN), así profilaxis en procedimientos invasivos si FvW:RCo como la más alta calidad de FvW, que se refleja en y FVIII:C alcanzan niveles normales y permanecen la más alta actividad específica de FvW y el más alto mayores a 0,30 kUI/L durante 12 horas (opinión de valor de FvW:RCo y FvW:CB por unidad de FVIII:C. consenso); sin embargo, si la respuesta es limitada o las hemorragias son potencialmente mortales, deberá 4. Los resultados de este estudio sugieren que utilizarse un concentrado de FvW/FVIII. Haemate® P/Humate-P® puede ser el producto fisiológico más probado y proporciona un FvW 3. La selección del concentrado de FVIII/FvW depende altamente activo como una excelente base para su de varias propiedades. El concentrado debe tener una uso clínico. Por dicha razón, Haemate® P/Humate-P® proporción entre la actividad del FvW y el antígeno se considera por muchos médicos tratantes como el balanceada y un patrón de multímeros normal. El “estándar de oro para la terapia de la EvW”. concentrado también debe estar adecuadamente inactivado con relación a virus. 5. La infusión de un producto de FvW que contiene altas cantidades de FVIII puede conllevar a niveles 4. Los pacientes con EvW severa y hemorragias plasmáticos muy altos de FVIII. Dado que un nivel repetidas deben recibir profilaxis regular con un ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

ESTUDIOS PUBLICADOS concentrado de FvW a una dosis de 25-50 UI de 4. Debe considerarse el tratamiento profiláctico, FvW:RCo/kg administrada intravenosamente dos a especialmente en pacientes con EvW tipo 3 tres veces a la semana. que experimentan sangrado frecuente en las articulaciones o sangrado gastrointestinal recurrente. Nota: La administración de 25-50 UI de FvW:RCo/kg no está indicada en el RCP de Haemate® P y por tanto 5. En casos raros (~7,5-9,5%) los pacientes desarrollan no debe utilizarse para promocionar Haemate® P. aloanticuerpos anti-FvW, que no solo hace inefectiva la terapia de reemplazo, sino que también crea riesgo A.B. Federici, P. James. Manejo actual de pacientes con de desarrollar reacciones anafilácticas potencialmente enfermedad de von Willebrand tipo 3: actualización mortales. Los productos de factor VIIa recombinante a 2012. Acta Haematol. 2012; 128: 88–99. 9 (FVIIar) y del FVIII recombinante (FVIIIr), que están previstos de FvW pueden utilizarse en estos pacientes. Puntos clave: Nota: En el RCP esta no es una indicación aprobada 1. La EvW tipo 3, que es la forma más severa de este para el FVIIar (NovoSeven), por lo tanto, no trastorno de sangrado, se caracteriza por niveles representa un uso aprobado para el FVIIar. indetectables del antígeno de FvW (FvW:Ag) y concentraciones reducidas de FVIII. El tratamiento G. Castaman, A Coppola, E Zanon, E. Boeri, M. Musso, busca corregir el defecto en la adhesión de plaquetas S. Siragusa, A.B. Federici, G. Mancuso, G. Barillari, C. debido al FvW bajo o defectuoso y la coagulación Biasoli, G. Feola, M. Franchini, S. Moratelli, G. Gamba, anormal debida a bajos niveles de FVIII. P. Schinco, L. Valdrè, A. Dragani, G. Mazzucconi, A. Tagliaferri, M. Morfini. Eficacia y seguridad durante 2. El tratamiento de primera línea recomendado el cambio de la formulación de un concentrado de para la EvW tipo 3 es la terapia de remplazo con FvW/FVIII pasteurizado: resultados de un estudio concentrados de FvW/FVIII derivados de plasma observacional prospectivo italiano en pacientes con debido a que los pacientes no responden a la la enfermedad de von Willebrand. Haemophilia. 2013; desmopresina. Es importante mantener niveles 19: 82–88. 16 adecuados de FVIII con infusiones repetidas de FvW exógenos contenidos en los concentrados de FvW/ Puntos clave: FVIII. 1. Recientemente se ha desarrollado una formulación 3. La proporción de FvW:FVIII de los concentrados de de volumen reducido innovadora de Haemate® FvW/FVIII es importante. Niveles elevados de FVIII P (Haemate® P VR), un concentrado derivado de que pueden producir trombosis, se evitan utilizando plasma de FvW/FVIII pasteurizado utilizado durante concentrados con proporción alta de FvW:FVIII. casi tres décadas. La nueva formulación mantiene Además, los concentrados de FvW/FVIII que tienen las mismas características, pero tiene un volumen de un contenido mayor de MAPM, que son esenciales reconstitución reducido en un 50%, que podría ser para la adhesión de plaquetas en las áreas de lesión útil especialmente cuando una alta dosis de FvW/FVIII vascular, pueden ser más eficaces (por ejemplo, se requiere en una sola infusión. Haemate® P). 2. Haemate® P VR fue al menos tan efectivo como ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

ESTUDIOS PUBLICADOS Haemate® P y la respuesta al tratamiento se hemostasia efectiva en 95% de los pacientes, que calificó como buena a excelente en >93-99% de las incluía un porcentaje alto de pacientes sometidos a intervenciones. Haemate® P VR fue bien tolerado por cirugía mayor. todos los pacientes con ningún reporte de eventos adversos relacionados con el medicamento. 2. Haemate® P/ Humate-P® fue altamente efectivo para prevenir el sangrado excesivo en esencialmente 3. El tratamiento profiláctico con Haemate® P VR, tanto todos los pacientes tratados, dentro del intervalo de para la prevención a corto y largo plazo del sangrado, dosis administradas. fue eficaz en todos los subtipos de la enfermedad. 3. Se recomiendan estrategias de administración 4. El cambio a Haemate® P VR fue fácil de realizar y individualizadas guiadas por la recuperación la duración de la infusión se disminuyó a la mitad incremental in vivo del paciente y los valores de en comparación con Haemate® P. Haemate® P de FvW:RCo y FVIII:C basales. volumen reducido fue al menos tan efectivo y bien tolerado como la formulación previa. 4. Los datos de estudios individuales y del análisis combinado de los hallazgos respaldan la eficacia de 5. El aumento de la facilidad de la utilización de la Haemate® P y Humate-P® como profilaxis contra el nueva formulación estimulará la autoadministración sangrado excesivo en pacientes con todos los tipos de de los pacientes en sus hogares. El tiempo y el EvW sometidos a cirugía electiva. esfuerzo deberá dedicarse a educar a los pacientes y los cuidadores en el tratamiento en el hogar, que G. Inocêncio, A. Braga, S. Azevedo, G. Buchner. Manejo permite un tratamiento oportuno y más efectivo de de la enfermedad de von Willebrand tipo 3 durante los episodios de sangrado y facilita la implementación el embarazo - 2 informes de caso. Eur Rev Med de la profilaxis, mejorando finalmente la calidad de Pharmacol Sci. 2013; 17: 2857–2859. 10 vida de los pacientes con EvW. Puntos clave: P. M. Mannucci, P.A. Kyrle, S. Schulman, J. Di Paola, R. Schneppenheim, J. Cox Gill. Eficacia profiláctica 1. El aumento fisiológico normal del FVIII y FvW que y administración guiada farmacocinéticamente normalmente se presenta durante el embarazo de un concentrado de factor de von Willebrand/ no ocurre en las mujeres con la EvW tipo 3 que factor VIII en adultos y niños con enfermedad de están embarazadas. Por tanto, podrían presentarse von Willebrand que se someten a cirugía electiva: complicaciones hemorrágicas serias, especialmente análisis combinado y comparativo de datos de durante el parto y al comienzo del postparto. ensayos clínicos de los EE.UU. y la Unión Europea. Blood Transfus. 2013; 11: 533–540. 2 2. Durante el embarazo, la prevención del sangrado se realizó con Haemate® P – 2400 UI de FvW:RCo Puntos clave: administrado dos veces a la semana durante las primeras 12 semanas de gestación y reiniciando 1. Los resultados combinados de dos estudios que nuevamente a las 34 semanas. evaluaban la utilización perioperatoria profiláctica de Haemate® P/Humate-P® mostraron que se alcanzaba 3. La profilaxis diaria con Haemate® P en las mujeres ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

ESTUDIOS PUBLICADOS con FvW tipo 3, iniciando 2 horas antes de la cesárea Puntos clave: hasta el 7° día del puerperio, y asociada con vigilancia analítica y clínica estricta, parece ser una opción 1. En este estudio, en pacientes adultos con EvW que clínica segura que evita los efectos secundarios habían sido tratados con Haemate® P, se alcanzó evidentes del tratamiento y/o la prolongación de la hemostasia efectivamente en más del 95% de hospitalización. los eventos de sangrado y en más del 90% de las operaciones. De acuerdo con el RCP: Fertilidad, embarazo y lactancia 2. No se documentaron alergias o transmisión de No se han realizado con Haemate® P estudios sobre enfermedades virales debido a Haemate® P y no reproducción en animales. se registraron reacciones adversas al medicamento excepto para un caso de embolismo pulmonar que Enfermedad de von Willebrand podría atribuirse a administración incorrecta del La situación es diferente en la enfermedad de von medicamento. Willebrand debido a su herencia autosómica. Las mujeres son aún más afectadas que los hombres, debido a los 3. El proceso de producción, composición y vía de riesgos adicionales de sangrado como la menstruación, administración de Haemate® P proporciona un complicaciones del embarazo, trabajo de parto, parto y nivel alto de seguridad contra infecciones virales complicaciones ginecológicas. Con base en la experiencia y garantiza buenos niveles de tolerabilidad en los postcomercialización podría ser recomendable el pacientes. reemplazo del FvW en el tratamiento y prevención de los sangrados agudos. No existen estudios clínicos 4. Haemate® P es un tratamiento efectivo y bien disponibles sobre la terapia de remplazo con el FvW en tolerado para pacientes adultos con EvW. mujeres embarazadas y lactantes. Haemate® P en profilaxis Hemofilia A Debido a la rara ocurrencia de hemofilia A en las mujeres T.C. Abshire, A.B. Federici, M.T. Alvárez, J. Bowen, M.D. no se dispone de experiencia sobre utilización del factor Carcao, J. Cox Gill, N.S. Key, P.A. Kouides, K. Kurnik, VIII durante el embarazo y la lactancia. Por tanto, el FvW y A.E. Lail, F.W. Leebeek, M. Makris, P.M. Mannucci, el FVIII deben utilizarse durante el embarazo y la lactancia R. Winikoff, E. Berntorp; vWD Prophylaxis Network. únicamente si está claramente indicado. Profilaxis en formas severas de la enfermedad de von Willebrand: resultados de la Red de Profilaxis Nota: Si tiene conocimiento de utilización de Haemate® P de la Enfermedad de von Willebrand (EVW PN). durante el embarazo, informe el caso a farmacovigilancia Haemophilia. 2013; 19: 76–81. 1 (como se establece en el SOP de CSL). Puntos clave: W. Miesbach, S. Krekeler, Z. Wolf, E. Seifried. Uso clínico de Haemate® P en la enfermedad de von 1. El tratamiento profiláctico a largo plazo con Willebrand: estudio observacional retrospectivo de concentrados que contienen el FvW es eficaz en 25 años. Thromb Res. 2015; 135: 479–484. 8 pacientes con EvW que no responden a otros tratamientos; el efecto de la profilaxis parece ser más ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

ESTUDIOS PUBLICADOS pronunciado en hemorragias dependientes del FVIII estos resultados comparan favorablemente con los (por ejemplo, sangrado en articulaciones). informes previos de ITI que utilizan varios productos de FVIII, con tasas de éxito que varían entre el 51% 2. En comparación con el intervalo de tiempo de y el 76%, predominantemente en poblaciones de profilaxis anterior, se observaron reducciones pacientes con altos respondedores. significativas en las tasas de sangrados entre las personas durante la profilaxis para el grupo total 3. El tiempo hasta el éxito completo fue 0,5-4,0 meses, (p<0,0001), y para las personas con indicaciones de en pacientes con buen pronóstico y 0,5-42,0 meses sangrado primario de epistaxis (p=0,0005), sangrado en pacientes con mal pronóstico. en articulaciones (p=0,002) y sangrado GI (p=0,001). 4. Se reportaron pocos eventos adversos y estuvieron 3. Un total de 604 sangrados fueron reportados en el principalmente relacionados con infecciones del año anterior y después del inicio de la profilaxis; de catéter, lo que indica que el perfil de seguridad de estos, 529 (87,6%) fueron tratados con concentrados Haemate® P, cuando se utiliza en el entorno de ITI, que contenían el FvW. En este estudio, los productos parece ser consistente con el perfil de seguridad más frecuentemente utilizados fueron Humate-P®, conocido de Haemate® P cuando se utiliza para 77,1%; Fanhdi, 16,5% y Alphanate, 4,5%. tratar pacientes con hemofilia o EvW. Haemate® P en la Inducción de Tolerancia Inmune 5. Una característica clave de Haemate® P que lo (ITI) convierte en un buen candidato para ITI es su proporción de FvW:FVIII relativamente alta (2,4:1). C. Escuriola Ettingshausen, W. Kreuz. Revisión de la Aunque el papel exacto del FvW en ITI no se ha inducción de la tolerancia inmune con Haemate P en definido completamente, la unión del FvW a FVIII hemofilia A. Haemophilia. 2014; 20: 333–339. 13 se considera que protege al FVIII de la degradación por las proteinasas y los endocitos por las células Puntos clave: dendríticas, que pueden reducir la inmunogenicidad del FVIII. 1. Haemate® P/Humate-P® para ITI en pacientes con inhibidores es efectivo y produce altas tasas C. Rothschild, R. D’Oiron, A. Borel-Derlon, Y. Gruel, de éxito en inducción de tolerancia inmune R. Navarro, C. Negrier. Utilización de Haemate® P (ITI). Notablemente, Haemate® P puede inducir como inducción de tolerancia inmune en pacientes efectivamente tolerancia inmune en pacientes que no con hemofilia A severa que fracasaron en intentos pudieron obtener tolerancia inmune utilizando otros previos de inducción: estudio observacional productos de FVIII, especialmente productos de FVIII multicéntrico. Haemophilia. 2013; 19: 281–286. 12 de alta pureza. Puntos clave: 2. La tasa de éxito de ITI con Haemate® P fue 100% en pacientes con inhibidores de baja respuesta, 1. Haemate® P se administró como terapia de 100% en pacientes con inhibidores de alta respuesta segunda, tercera o cuarta línea (n=2, 5 y 2 pacientes, (AR) y factores pronósticos buenos y 73% de los respectivamente después de fracaso de cursos previos pacientes de AR con factores de mal pronóstico; para ITI. ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

ESTUDIOS PUBLICADOS 2. Durante una mediana de 47 meses de seguimiento, de las plaquetas en las áreas de daño vascular bajo la respuesta completa o parcial se observó en 4 condiciones de esfuerzo de corte alto. de los 9 pacientes (44%). Dado que todos los pacientes habían fracasado en intentos previos para 3. La importancia de los MAPM del FvW en la ITI utilizando concentrados de FVIII recombinantes hemostasia primaria se resalta por la evidencia o derivados de plasma, y por tanto podrían de mayor riesgo de sangrado cuando faltan estos considerarse como pacientes con mal pronóstico, multímeros más grandes. esta tasa de éxito se considera especialmente prometedora. 4. En condiciones en las que los MAPM de FvW son deficientes o faltan, los concentrados de remplazo 3. Cinco pacientes experimentaron 7 eventos que contienen altas cantidades de estos multímeros adversos (EA), incluidos dos EA serios. Haemate® hemostáticamente activos son los más efectivos para P se interrumpió debido a un EA en un paciente restaurar la hemostasia y proteger a los pacientes con respuesta parcial, que estuvo posiblemente contra los riesgos de sangrado asociados con la relacionado con el tratamiento. intervención quirúrgica y las lesiones. 4. Haemate® P parece una opción segura y efectiva para ITI, especialmente en pacientes que han fracasado en intentos previos de ITI. Importancia de los multímeros de alto peso molecular (MAPM) M. Stockschlaeder, R. Schneppenheim, U. Budde. Actualización sobre los multímeros del factor de von Willebrand: foco sobre multímeros de alto peso molecular y su papel en la hemostasia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014; 25: 206–216. 6 Puntos clave: 1. El FvW existe en varios tamaños denominados multímeros de FvW. El potencial hemostático de los multímeros del FvW depende de su tamaño, con pérdida de la función del FvW a medida que el tamaño de los multímeros disminuye progresivamente. 2. De todos los multímeros del FvW, los MAPM tienen la mayor actividad en términos de hemostasia y son los más efectivos para apoyar la adhesión y agregación ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE