Estudio Fluamar Autohaller

COMPARACIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE LA POLITERAPIA DE HFA SALMETEROL/FLUTICASONA (SFC) CON INHALADOR DE DOSIS MEDIDA ACTIVADO POR LA RESPIRACIÓN (IAR) Y LA ADMINISTRACIÓN CON INHALADOR DE DOSIS MEDIDA PRESURIZADO (IDMp) EN PACIENTES CON ASMA MODERADA A SEVERA Autores: J. Gogtay , S. Salvi , A. Balki , R. Dhar , M. Ahmed , M. Jain , S. Dalal , S. Tikkiwal , R. Baghat , P. Phopale , A. Vaidya . 9 2 8 1 5 4 7 6 1 3 1 1 Servicios Médicos, Cipla Ltd, Mumbai Central, Mumbai, Maharashtra, India 400008; Chest Research Foundation, Pune, Maharashtra, India, 411014; Hospital y Centro de Cuidados 3 2 Críticos Shree, Nagpur, Maharashtra, India, 440009; Neumología y Cuidado Crítico, Hospital Fortis, Bengala Occidental, India, 700107; Investigación en Neumología, Clínica de 5 4 Reanimación Respiratoria, Aurangabad, Maharashtra, India, 431001; Swaash, Hospital Navkar, Jaipur, Rajasthan, India, 302023; Ashray Chest Centre, Vadodara, Gujarat, India, 7 6 390007; Asthma Bhawan, Jaipur, Rajasthan, India, 302023 y Clínica de Alergia y Asma & Centro Respiratorio del Dr. Bhagat, Ahmedabad, Guajarat, India, 380007. 9 8 ANTECEDENTES  El asma continúa siendo un creciente problema a nivel mundial, se estima que existen 300 millones de personas afectadas . [1]  En la India existen más de 21 millones de pacientes que padecen asma y a una parte significativa de ellos no se le brinda control adecuado de la [2] enfermedad.  La no adherencia al medicamento prescrito así como la técnica de inhalación inapropiada contribuyen al deficiente control del asma . [3]  Los Inhaladores Activados por la Respiración (IAR) ayudan a superar el problema de la inadecuada coordinación en los pacientes que utilizan inhaladores de dosis medida presurizados (IDMp).  Por primera vez Cipla Ltd., India, ha desarrollado una politerapia de salmeterol y fluticasona (SFC) empleando un IAR (3M, Autohaler™). PROPÓSITO El propósito de este estudio fue demostrar la no inferioridad de un IAR en comparación con un IDMp. OBJETIVO Evaluar y comparar la eficacia y seguridad de la administración de SFC 50/125 µg a pacientes con asma moderada a severa utilizando un IAR o un IDMp. MÉTODOS Población del estudio Se consideran aptos para participar en este estudio los pacientes entre 18 y 65 años de edad con antecedentes y diagnóstico documentados de asma y según las directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA, revisión 2010) de al menos 6 meses con volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) prebroncodilatador entre 50 y 80% del esperado. Diseño del estudio  Estudio de 12 semanas aleatorizado, doble enmascarado, doble placebo, prospectivo, con control activo, multicéntrico.  Período de preinclusión de 2 semanas (a los pacientes se les permitió tomar 400 µg de bunesonida inhalada una vez al día).  A 150 pacientes que cumplieron los criterios previamente definidos se les administró de forma aleatoria 2 inhalaciones de SFC mediante IAR o IDMp dos veces al día durante 12 semanas.  Durante el estudio estuvo disponible como medicación de rescate IDMp de levosalbutamol 50 µg. Seguridad  En todas las consultas se evaluaron las reacciones adversas (RA).  A los pacientes que necesitaban más de 8 descargas por día de levosalbutamol durante 2 o más días consecutivos, se les recomendaba contactar inmediatamente a los investigadores para valorar y determinar si se necesitaba tratamiento adicional. Criterios de Valoración Primarios  Cambio en la media de los valores de la TFEM matutina (TFEMm) antes de la dosis, registrada durante las 12 semanas de tratamiento. Secundarios  Cambio en la media del VEF antes de la dosis, desde el inicio del estudio hasta al final de las semanas 2, 4, 8 y 12 de tratamiento.  Cambio en la media de la TFEMm registrada antes de la dosis, en las semanas 2, 4 y 8 de tratamiento.

 Cambio en la media de la TFEM vespertina (TFEMv) antes de la dosis, registrada en las semanas 2, 4 y 8 del tratamiento.  Diferencia en el número de descargas de la medicación de rescate al final de las 12 semanas.  Cambio en la media de la puntuación de los síntomas en las semanas 2, 4, 8 y 12.  Evaluación con el cuestionario de usabilidad. Figura 1: Diagrama de Flujo del Estudio Budesonida SFC con IAR Semana Semana Semana Semana Consulta 1 Consulta 2 Período preinclusión Consulta 3 2 4 8 12 Selección Selección 14 días Aleatorización Día 1 Día 4 Semana Semana Semana Semana 2 4 8 12 Actividades Actividades Aleatorización SFC con IDMp Consentimiento Evaluación de Criterios informado exámenes de VEF1, ≥50% y ≤80% del valor Antecedentes laboratorio normal esperado Evaluación médicos, Pruebas de Sin exacerbación severa que Signos vitales quirúrgicos y de reversibilidad necesite hospitalización Eventos adversos v tratamiento Elegibilidad del Diario del paciente realizado Obtención de las páginas del Examen de paciente correctamente diario laboratorio ECG de 12 Diferencia en VEF mínimo, Espirometría antes de la dosis dentro ±15% (entre la consulta derivaciones 2 y 3). Examen físico (última consulta) Radiografía de Examen de laboratorio (última tórax consulta) RESULTADOS  La edad promedio de la población del estudio fue 44 años (45% eran hombres).  Las características demográficas y al inicio del estudio se presentan en la Tabla 1 y la disposición de pacientes se describe en la Figura 2. Tabla 1: Características demográficas y al inicio del estudio Salmeterol/Fluticasona Parámetros IAR (n=72) IDMp (n=71) Sexo (masculino/femenino) 32/40 32/39 Promedio de edad (años) media ±DE 44,85 ± 12,30 43,25 ± 12,39 Promedio de estatura (cm) media ±DE 158,33 ± 9,96 158,08 ± 9,07 Antecedentes de tabaquismo (n) 4 1 VEF antes del broncodilatador, (L) 1,60 ± 0,48 1,60 ± 0,47 CVF antes del broncodilatador, (L) 2,26 ± 0,64 2,31 ± 0,71 Reversibilidad (%) 22,77 ± 9,12 24,50 ± 10,93 VEF antes del broncodilatador, % esperado 63,99 ± 7,57 65,31 ± 8,36

Figura 2: Asignación de los Pacientes Evaluación de elegibilidad (n=180) Excluidos (n=30)  No cumple con los criterios de Inclusión inclusión (n=19)  No aprobaron la preinclusión (n=11) Aleatorización (n=150) Asignados a SFC con IAR (n=75) Asignación Asignados a SFC con IDMp (n=75) Interrupción de la Intervención (n=8) Interrupción de la Intervención (n=14)  Violaciones al protocolo (n=5) Seguimiento  Violaciones al protocolo (n=9)  Retiro del consentimiento (n=2)  Pérdida de seguimiento (n=3)  Pérdida del seguimiento (n=1)  Retiro del consentimiento (n=1)  Otros (n=1) Análisis por Analizados (n=70) intención de tarar Analizados (n=66) Eficacia  TFEMm mejoró significativamente en los dos grupos luego de 12 semanas de tratamiento (50,7±69,4L/min con IAR y 48,8±72L/min con IDMp; p<0,0001 para los dos) y la diferencia entre los dos grupos de tratamiento no fue significativa (+1,9L/min; IC 95% (-0,9L, 4,7L)) (Figura 3 y 4a). Figura 3. Cambio promedio de los valores de la TFEMm antes de la dosis desde el inicio del estudio hasta la semana 12 (Población de Análisis por intención de tratar, (n=136)) p=0,3486 60 50 40 TFEMm (L/min) 30 50,72 48,82 20 10 0 Salmeterol/Fluticasona Salmeterol/Fluticasona IAR IDMp Tratamiento  De forma interesante, el cambio vespertino TFEMv en la semana 2 (26,9±31,9 L/min frente a 16,8 ±26,6 L/min) y en la semana 4 (32,87±43,8 L/min vs. 21,9 ±37,5 L/min) fue mayor en el grupo IAR en comparación con el grupo IDMp y la diferencia entre grupos fue estadísticamente significativa (p<0,05) (Figura 4b).

Figura 4. Cambio promedio de los valores de la TFEM antes de la dosis desde inicio del estudio hasta las consultas posteriores (Población de Análisis por intención de tratar, (n=136)) a 55,44 60 60 50,72 b 50 50 p=0,04* p=0,04* 41,69 38,53 48,82 40 32,87 46,89 TFEMm (L/min) 30 25,11 36,33 TFEMm (L/min) 30 26,94 34,37 40 31,26 20 20 10 18,39 24,58 10 16,83 21,9 0 0 Semana 0 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 0 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Consulta de Suministro del Tratamiento Salmeterol/Fluticasona IAR Salmeterol/Fluticasona IDMp *valor p < 0,05  El aumento promedio de la diferencia de VEF1 fue significativamente mayor en el grupo IAR con respecto al grupo IDMp en las semanas 2 y 4 (Figura 5a).  La CVF, los puntajes de los síntomas diurnos y nocturnos y la medicación de rescate utilizada fue similar en los dos grupos, con mejora significativa en los dos grupos desde el inicio del estudio hasta completar las 12 semanas (todos los valores p<0,05) (Figura 5b) Figura 5. Cambio en la media de los parámetros de espirometría desde el inicio del estudio hasta consultas posteriores (Población de Análisis por intención de tratar, (n=136)) 0,3 a 0,3 b 0,24 0,25 p=0,04* p=0,05* 0,19 0,2 0,25 0,2 0,17 0,2 0,14 0,16 0,15 VEF 1 (L) 0,15 0,13 VEF 1 (L) 0,15 0,1 0,14 0,14 0,1 0,13 0,15 0,14 0,11 0,05 0,09 0,05 0,06 0 0 Semana 0 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 0 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Consulta de Suministro del Tratamiento Salmeterol/Fluticasona IAR Salmeterol/Fluticasona IDMp *valor p < 0,05 Preferencia de los Pacientes  Los pacientes encontraron que el IAR es más fácil de aprender y utilizar y 75% del total prefieren el IAR con respecto al IDMp (Figura 6).

Figura 6. Cuestionario de Evaluación de la Usabilidad (n=128, Población Por Protocolo) IDMp IAR 75,78% Fácil de aprender 96,88% 75,01% Fácil respirar en una descarga durante la inhalación 95,32% 79,69% Fácil recordar los pasos de utilización 95,32% 75% El inhalador es clasificado como bueno o excelente 92,19% 25% Inhalador preferido 75% Seguridad  No existen diferencias en las frecuencias de los EA entre los dos grupos. Todos los EA se resolvieron durante el estudio.  No existen diferencias significativas en los dos grupos de las concentraciones de potasio sérico. Todos los EA observados relacionados con el medicamento en los grupos IAR e IDMp fueron calificados de intensidad leve.  Se observó un EA grave en el grupo IAR (hospitalización) que no estuvo relacionado con el medicamento del estudio. CONCLUSIONES  SFC administrado mediante un IAR es una politerapia de un beta-agonista de acción prolongada y un corticoesteroide inhalado eficaz para manejo de pacientes con asma.  SFC IAR demostró mejor eficacia y seguridad similar a SFC con IDMp en pacientes que padecen asma moderada a severa.  El mayor aumento de TFEMv y VEF en el grupo con IAR en las primeras dos consultas de seguimiento puede reflejar la facilidad para de utilización y la capacidad de los pacientes para recordar cómo utilizar el dispositivo de manera correcta. Con el entrenamiento continuo en cada consulta de seguimiento, disminuyeron las diferencias entre los dos grupos.  El IAR fue preferido por la población del estudio por encima del dispositivo IDMp.