MACITENTAN

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Macitentan (N- [5- (4-bromofenil) -6- (2- (5-bromopirimidin-2-iloxi) etoxi) pirimidin-4-il] -N'- propylsulfamide) es el resultado de un extenso programa de química médica, en la que fueron sintetizados e investigados 2.500 moléculas que actúan en ambos receptores de la endotelina, para identificar un nuevo ERA con la máxima eficacia y seguridad. Macitentan fue seleccionado para una mayor investigación clínica sobre la base de sus características principales: 1 • Óptimas propiedades fisico-químicas que favorecen su penetración al tejido • Afinidad mejorada para los receptores de endotelina, con una ocupación del receptor de larga duración 2 • Eficacia preclínica superior in vivo en comparación con otros ERAs 3, 4 5,6 • Seguridad y tolerabilidad potencialmente favorable 1 Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45; 2 Gatfield et al. PLoS ONE 2012;7(10):e47662; 3 Iglarz et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A6445; 4 Iglarz et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl 56):717s; 5 Raja. Curr Opin Investig Drugs 2010;11:1066–73; 6 Bruderer et al. AAPS J 2011;14:68–78. 4

A partir de la estructura de bosentan, un programa de química médica llevó al desarrollo de un nuevo ERA dual altamente potente: macitentan. Se han realizado los siguientes cambios a la estructura de bosentan durante el descubrimiento de macitentan: Grupo Rosa: Bosentan es una sulfonamida y macitentan es una sulfamida. Los derivados de sulfamida tienen una mayor afinidad por el receptor B de endotelina (ET ) en comparación B con los análogos de sulfonamida correspondientes. Grupo Verde/Rosa: La sustitución de la voluminosa 4-tert-butil benceno sulfonamida en bosentan con un grupo alquilo-sulfamida redujo el tamaño de la molécula, sin afectar a la afinidad para los receptores de endotelina. Las moléculas con un alquilo de sulfamida más pequeños (como macitentan, que tiene un grupo propilo-sulfamida) tuvieron mejor actividad in vivo en un modelo de rata de Hipertensión. Macitentan fue de particular interés ya que tenía una excelente actividad in vivo y de alta potencia sobre los receptores ET (Endotelina). Grupo Azul: El sustituyente voluminoso en bosentan no es obligatorio para obtener potente antagonismo se los receptores de ET (Endotelina). Para reducir el tamaño molecular, este grupo ha sido eliminado en macitentan. Grupo Amarillo: En macitentan, un anillo de 5-bromopirimidina ha sido añadido al grupo de glicol de etileno. Este cambio ha mostrado un incremento en la afinidad para ambos receptores de ET en forma significativa. Grupo Rojo: La sustitución del grupo en bosentan con un residuo de 4-bromofenilo (como se aprecia en macitentan) conduce a un potente antagonismo del receptor ET (Endotelina). ERA: endothelin receptor antagonist ET: Endotelina Bolli et al. J Med Chem 2012;55:7849–61. 5

Macitentan fue seleccionado para una mayor investigación clínica sobre la base de sus características principales: 1 • Óptimas propiedades fisico-químicas que favorecen su penetración al tejido Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 6

Se ha demostrado hace mucho tiempo que la secreción de Endotelina (ET) está polarizado, de tal manera que 80% de la ET-1 producido por las células endoteliales se libera hacia la pared del vaso y sólo el 20% se libera en el torrente sanguíneo (1). La secreción de ET-1 sigue siendo polar cuando las células son estimuladas con trombina (que estimula la síntesis 1 y secreción de ET-1) La señalización paracrina es una forma de señalización celular en el que la célula diana está cerca de la célula que da la señal de liberación. La endotelina ET-1 se considera una molécula de señalización paracrina porque la mayoría de Endotelina ET-1 producida se libera hacia el tejido subyacente, mientras que sólo una pequeña cantidad se libera en la circulación.(2) Dado que la mayoría de endotelina ET-1 se localiza en el tejido, un ERA que tenga la capacidad de penetrar en el tejido y por lo tanto bloquear los receptores de ET en el tejido, donde están, es deseable. 1 Wagner et al. J Biol Chem 1992;267:16066–8; 2 Dupuis, Hoeper. Eur Respir J 2008;31:407–15. 7

Dado que la endotelina ET-1 se localiza en el tejido (1), un ERA que puede penetrar en el tejido es deseable. Para que un medicamento penetre eficazmente los tejidos, por ejemplo, en el músculo liso pulmonar, debe cruzar primero desde el torrente sanguíneo a través de la membrana celular lipídica de las células endoteliales. La capacidad de un fármaco para atravesar membranas lipídicas depende de sus propiedades de ionización (es decir, los fármacos atraviesan la membrana lipídica en la forma no ionizada, lipófilica) y la afinidad del fármaco para los lípidos en comparación con la fase acuosa (2). En el caso de macitentan, el proceso de descubrimiento se centró en la optimización de moléculas con propiedades mejoradas de penetración del tejido (una constante de disociación con alta ionización que refleja una alta fracción no ionizada y un alto coeficiente de distribución que favorece la distribución al compartimiento de lípidos). ERA: Antagonista del receptor de Endotelina ET: Endotelina 1 Dupuis, Hoeper. Eur Respir J 2008;31:407–15; 2 Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 8

Las propiedades fisico-químicas (como favorecer la penetración del tejido) pueden ser investigados utilizando parámetros de laboratorio bien establecidas como el pKa (Constante de disociación de ionización). Los medicamentos cruzan la bicapa lipídica en su forma no ionizada (es decir, no cargada). El pKa es una medida de la tendencia de una molécula para ionizar en solución. Un pKa más alto corresponde a un porcentaje mayor en una forma no ionizada, mayor lipofilia y, por tanto, una mayor orientación hacia el tejido potencial. Para un fármaco con un pKa de 7,4, 50% sería en una forma no ionizada a pH fisiológico (pH 7,4). Cuanto más cerca de la pKa es de 7,4, mayor es el porcentaje del fármaco que se encuentra en una fracción no ionizado a pH fisiológico. Por lo tanto, en el caso de macitentan, el proceso de descubrimiento se centra en la optimización de moléculas que posean un alto pKa, lo cual refleja una fracción no ionizada alta. Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 9

Macitentan tiene un valor pKa de 6,2 en comparación con valores de 5,1 y 3,5 para bosentan y ambrisentan, respectivamente. En consecuencia, existe un mayor porcentaje de macitentan (6%) en la forma no ionizada en comparación con bosentan (1%) o ambrisentan (0,01%) a pH fisiológico (7,4). Macitentan, por lo tanto, tiene un potencial de penetración de tejido superior a bosentan y ambrisentan. Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 10

El Log D define la distribución de un compuesto entre una fase acuosa y una fase lipídica (mayor Log D = mayor lipofilia) y es otro indicador del potencial de penetración de tejido de un medicamento. Coeficientes de distribución más altos corresponden a una mayor lipofilia, y por lo tanto un mayor potencial de penetración de los tejidos. Macitentan tiene un Log D mayor que ambrisentan y bosentan (es decir que una mayor proporción se encuentra en los lípidos vs. fase acuosa) que favorece la penetración de macitentan en el tejido lipídico. Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 11

El coeficiente de distribución define la distribución de un compuesto entre la fase acuosa (buffer) y la fase lipídica (n octanol). Para macitentan, la proporción es de 800: 1 (fase lipídica: fase acuosa) en comparación con 20: 1 y 1: 2,5 para bosentan y ambrisentan, respectivamente. Esto corresponde a una de 40 y 2.000 veces mayor afinidad por la fase lipídica con macitentan en comparación con bosentan y ambrisentan, respectivamente. Por lo tanto, las propiedades fisicoquímicas de macitentan (es decir, PKA y log D) favorecen la penetración del tejido. Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 12

Con el fin de confirmar que las propiedades fisicoquímicas de macitentan se traducen en una mejor penetración en el tejido, se examinó la localización de macitentan y se comparó con bosentan en un modelo de rata con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina asociado con Hipertensión Pulmonar. Después del tratamiento con bleomicina, a las ratas se les administró una dosis única de macitentan o bosentan radiomarcado con 14C-14C y la localización de cada fármaco se evaluó con microautoradiografías que muestran radiactividad (visto como granos de plata, destacadas por flechas rojas) en el pulmón diseccionado. La distribución de macitentan en el parénquima de ratas tratados con bleomicina era mayor que la de bosentan. El parénquima son las partes funcionales de un órgano (en contraste con el estroma, que se refiere al tejido estructural de órganos, a saber, los tejidos conectivos). Iglarz et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A6445. 13

La segunda propiedad clave de macitentan, como ha sido demostrado en estudios preclínicos in vitro, es su afinidad mejorada para los receptores de endotelina, con una ocupación del 2 receptor de larga duración en comparación con otros ERAs Gatfield et al. PLoS ONE 2012;7(10):e47662 14

La cinética de unión de macitentan fue investigada in vitro y se comparó con las de bosentan y ambrisentan. En contraste con bosentan y ambrisentan, macitentan demostró: • Tasas más lentas de disociación de los receptores ET y un tiempo de ocupación de los receptores más largo (es decir, macitentan se quedó unido al receptor durante más tiempo) • Antagonismo sostenido, incluso en presencia de altas concentraciones de ET-1 Macitentan es altamente activo en presencia de elevadas concentraciones de ET-1 y tiene una cinética de disociación lenta. Gatfield et al. PLoS ONE 2012;7(10):e47662. 15

Se incubaron células de músculo liso arterial pulmonar (PASMC) con concentraciones crecientes de macitentan, ambrisentan o bosentan durante 120 minutos. Las células se lavaron a continuación para eliminar cualquier ERA no unido y después se estimularon con ET en diferentes momentos. La liberación del calcio intracelular se midió como un indicio del nivel de activación de los receptores de ET. La Kb se calculó para cada ERA. Kb es un indicador de la potencia inhibidora, donde una Kb inferior corresponde a una mayor inhibición de la ET. La inhibición de la ET no se mantuvo en las células tratadas con ambrisentan-bosentan (como se indica por un aumento estadísticamente significativo en Kb de ~ 170 veces [ambrisentan] y ~ 20 veces [bosentan]). Bosentan y ambrisentan, por lo tanto, tienen tiempos relativamente cortos de ocupación del receptor (t 1/2), es decir, se disocian rápidamente de los receptores ET. En contraste, la inhibición de la ET se mantuvo en las células tratadas con macitentan-. Macitentan, por lo tanto, tiene un tiempo relativamente largo de ocupación del receptor como resultado de la disociación lenta del receptor. Macitentan tiene 15 veces mayor tiempo de ocupación del receptor ( vida media ) en comparación con ambrisentan y bosentan, lo que conduce al bloqueo sostenido de ET en comparación con ambrisentan y bosentan. ERA: Antagonista del receptor de Endotelina ET: Endotelina Gatfield et al. PLoS ONE 2012;7(10):e47662. 16

El efecto de bosentan, ambrisentan y macitentan en la acumulación IP inducida por ET se 1 investigó in vitro. Células de músculo liso arterial pulmonar (PASMCs) humanas fueron pre- incubadas con diferentes diluciones de los tres ERAs para 120 minutos, seguido por la adición de diferentes diluciones de ET. Después de 20 minutos de estimulación con ET, la acumulación IP se determinó (como un indicador de la cantidad de ET que se adicionó). 1 Todos los tres antagonistas bloquearon la ET-IP inducida en las células, de una manera 1 dependiente de la concentración. Sin embargo, mientras que el antagonismo con ambrisentan y bosentan pudo ser superado por el aumento de las concentraciones de ET, el antagonismo con macitentan de ET se demostró, incluso en presencia de altas concentraciones de ET-1. Estos datos indican que macitentan (en contraste con ambrisentan y bosentan) sigue siendo potente en elevadas concentraciones de ET-1. ERA: Antogonista del receptor de endotelina PASMC: Células de músculo liso arterial pulmonar Gatfield et al. PLoS ONE 2012;7(10):e47662. 17

La tercera propiedad clave de macitentan es que tiene una eficacia preclínica superior in vivo en comparación con otros ERAs. Iglarz et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A6445; Iglarz et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl 56):717s. 18

Varios modelos animales diferentes in vivo se han utilizado para investigar la eficacia de macitentan en comparación con ambrisentan y bosentan. Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736-45; Raja. Curr Opin Investig Drugs 2010;11:1066-73; Iglarz et al. Eur Heart J 2011;32:434; Iglarz et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl 56):717s. 19

Se utilizó el modelo de rata DOCA para la hipertensión para investigar el efecto agudo de macitentan en el MAP (medición de presión arterial media) en comparación con bosentán. Un efecto máximo de -26 mmHg fue observado con 10 mg / kg de macitentan en comparación con un efecto máximo de -20 mmHg observados con 100 mg / kg de bosentan. Por lo tanto, macitentan se encontró que era 10 veces más potente que el bosentan. Además, macitentan muestra una duración 2 veces más larga que la acción de bosentan en la reducción dependiente de la dosis del MAP (sin afectar a la frecuencia cardiaca). Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45; Raja. Curr Opin Investig Drugs 2010;11:1066–73. 20

Macitentan (100 mg/kg/día) fué administrado por tres semanas a ratas con fibrosis pulmonar e HP inducida con Bleomicina . Bosentan fué administrado a dosis de 300 mg/kg/day. VD/VI+S: ventrículo derecho / ventrículo izquierdo + septum: la relación entre el ventrículo derecho y el ventrículo izquierdo mas el peso del septum fué calculada como un índice de la hipertrofia del ventrículo derecho. Macitentan disminuye significativamente la hipertrofia del ventrículo derecho en forma dosis dependiente. Iglarz et al. Eur Heart J 2011;32:434. 21

En el modelo de rata MCT de PAH (Hipertensión Pulmonar Arterial), la dosificación oral crónica con macitentan durante 4 semanas, dependiendo de la dosis, redujo la hipertrofia ventricular derecha en una dosis 10 veces más baja que bosentan. VD/VI+S: ventrículo derecho / ventrículo izquierdo + septum: la relación entre el ventrículo derecho y el ventrículo izquierdo mas el peso del septum fué calculada como un índice de la hipertrofia del ventrículo derecho. Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45. 22

En el modelo de rata Dahl-sal de Hipertensión sistémica, macitentan se administró con la dosis máxima efectiva del ambrisentan, antagonista del receptor ET , para investigar si A macitentan proporciona un bloqueo más completo de los receptores ET por tener un efecto aditivo sobre MAP. Las mediciones se realizaron en animales conscientes (telemetría). La dosis eficaz máxima de ambrisentan se determinó que era 30 mg / kg. La adición de ambrisentan 30 mg / kg en el pico máximo de la dosis de ambrisentan 30 mg / kg no tuvo ningún efecto adicional sobre MAP (5 mmHg vs. vehículo, p = 0,47), lo que confirma el uso de la dosis efectiva máxima de ambrisentan. La dosis de 30 mg / kg de macitentan causó una disminución estadísticamente significativa en MAP en animales pre-tratados con una dosis máxima efectiva de ambrisentan. Un nuevo descenso de la PAM en aproximadamente 17 mmHg (p <0,05 vs. vehículo) se observó cuando macitentan fue dado en el pico de la dosis máxima de ambrisentan. En contraste, la administración de ambrisentan (30 mg / kg) con la dosis efectiva máxima de macitentan no obtuvo ninguna disminución adicional en MAP. MAP: Presión arterial Media ET: endotelina Iglarz et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl 56):717s. 23

En el modelo de rata Dahl-sal de Hipertensión sistémica, macitentan se administró con la dosis máxima efectiva de bosentan, antagonista dual de los receptores ET /ET para B A investigar si macitentan proporciona un bloqueo más completo de los receptores ET por tener un efecto aditivo sobre MAP. Las mediciones se realizaron en animales conscientes (telemetría). Se determinó que la dosis efectiva máxima de bosentan era 100 mg / kg. La adición de bosentan 100 mg / kg en el pico de bosentan 100 mg / kg no tuvo ningún efecto adicional sobre MAP (p = no significativo), lo que confirma el uso de la dosis efectiva máxima de bosentan. La dosis de 30 mg / kg de macitentan condujo a una disminución estadísticamente significativa en MAP en animales pre-tratados con una dosis máxima efectiva de bosentan. Un nuevo descenso de la PAM en aproximadamente 21 mmHg (p <0,02 vs. vehículo) se observó cuando macitentan fue dado en el pico con la dosis máxima de bosentan. En contraste, la administración de bosentan (100 mg / kg) en el pico de la dosis efectiva máxima de macitentan no obtuvo ninguna disminución adicional en MAP. El efecto adicional de macitentan en el pico de la administración de ambrisentan o bosentan confirma que macitentan es capaz de lograr un bloqueo más completo de los receptores ET y proporciona evidencia de potencial eficacia superior. ET: endotelina Iglarz et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl 56):717s. 24

Los efectos de macitentan en la supervivencia se investigaron mediante el modelo de rata MCT de la Hipertensión Arterial Pulmonar. Al final del estudio, las ratas que recibieron macitentan 30 mg / kg / día demostraron tasas significativamente mayores de supervivencia a largo plazo (83%) que las ratas no tratadas (MCT 50%). Hubo una reducción del 66% en la mortalidad a los 42 días (p = 0,002). La primera muerte se retrasó desde 25 días hasta 38 días con tratamiento macitentan, apoyando el potencial de macitentan para mejorar los resultados de Hipertensión Arterial Pulmonar a largo plazo Iglarz et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736–45; Raja. Curr Opin Investig Drugs 2010;11:1066–73. 25

La propiedad clave final de macitentan es la seguridad y tolerabilidad potencialmente favorable. Raja. Curr Opin Investig Drugs 2010;11:1066–73; Bruderer et al. AAPS J 2011;14:68–78. 26

Los hepatocitos tienen transportadores de flujos de salida y de entrada. La BSEP hepática (Bile salt export pump): Bomba de exportación de sales biliares es un transportador de salida responsable de la exportación de sales biliares de los hepatocitos en el canalículo biliar 1 y, por lo tanto, juega un papel importante en la homeostasis de las sales biliares. La inhibición de la BSEP por los ERAs es uno de los mecanismos conocidos que conducen a anormalidades de la función hepática. 1,2 Bosentan inhibe la BSEP, lo que resulta en la interrupción de la homeostasis de sales biliares, que puede causar daño hepático y liberación 2 de aminotransferasas. La co-administración de bosentan con glibenclamida, un fuerte inhibidor de la BSEP, aumenta significativamente el riesgo de elevación de enzimas hepáticas, proporcionando evidencia para apoyar esta teoría. 3,4 ERA: Antagonista del receptor de endotelina 1 Hartman et al. Can J Physiol Pharmacol 2010;88:682–91; 2 Fattinger et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:223–31; 3 Tracleer (bosentan) SmPC 2012; 4 Tracleer (bosentan) US PI 2011. 27

La inhibición de la BSEP (Bile salt export pump: Bomba de exportación de sales biliares) ocasiona la interrupción de la homeostasis de sales biliares y puede causar colestasis y daño 1 hepático. Los estudios in vitro y preclínicos han demostrado que macitentan no tiene efectos inhibitorios significativos en el transporte de sales biliares y, por lo tanto, tiene el 2,3 potencial de ofrecer un perfil favorable de seguridad hepático. Los estudios in vitro sugieren que el transporte hepático de macitentan es realizado principalmente por difusión pasiva en lugar de captación de polipéptidos mediada por el transporte de aniones orgánicos, lo que resulta en una menor acumulación de macitentan en las células hepáticas. 4 1 Fattinger et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:223–31; 2 Raja. Curr Opin Investig Drugs 2010;11:1066–73; 3 Bolli et al. J Med Chem 2012;55:7849–61; 4 Bruderer et al. AAPS 2012; 14:68-78. 28

Los resultados de estudios clínicos también sugieren que macitentan tiene un potencial de seguridad hepática favorable: • Los estudios de fase I han demostrado que macitentan no tuvo efecto sobre las sales biliares totales en suero. El aumento de las concentraciones totales de sales biliares en 1 suero pueden ser un indicador de una mayor probabilidad de lesión hepática colestásica. 2 • Los resultados preliminares del estudio SERAPHIN mostraron que la incidencia de concentración de alanina o aspartato aminotransferasas mayores a 3 veces el límite superior de la normalidad fue del 4,5% para el placebo, 3,6% para macitentan 3 mg y 3,4% para macitentan 10 mg. 3,4 1 Sidharta et al. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:977–84; 2 Fattinger et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:223–31; 3 Rubin et al. CHEST 2012;142:1026A; 4 Actelion data on file. 29

El bloqueo crónico de los receptores ET conduce a la estimulación sostenida de los A receptores ET no bloqueados por la ET-1 endógena, lo que puede causar efectos B secundarios tales como edema. 1,2 Los datos recientes sugieren que el edema puede ser causada por la activación del sistema de vasopresina en plasma, a través de la estimulación secundaria de los receptores ET no B 3 inhibidas por la endotelina. Estudios mecanísticos in vitro muestran que los antagonistas selectivos del receptor ET A aumentan la acumulación de líquido extravascular impulsado por la ET-1 en los pulmones 2 aislados de ratas. En los pacientes tratados con ambrisentan, los casos de edema son más comunes y graves en los ancianos, como se muestra en ARIES-1 y ARIES-2, principalmente a la dosis de 10 mg. 4,5 1 Carducci et al. Cancer 2007;110:1959–66; 2 Sato et al. Am J Physiol 1995;269:668–72; 3 Vercauteren et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl 56):716s; 4 Volibris (ambrisentan) SmPC 2012; 5 Letairis (ambrisentan) US PI 2012. 30

Clinical observations demonstrate a high incidence of edema with a single ET receptor A antagonist. 1,3,4 As macitentan is a dual ERA, the incidence of edema is expected to be reduced compared with selective, single ET receptor blockade. 1,2 This hypothesis is A supported by data from the macitentan phase II study, in which no cases of edema occurred. 5 In addition, in the phase III SERAPHIN study, the incidence of edema was similar between the 6 placebo and macitentan groups. 1 Carducci et al. Cancer 2007;110:1959–66; 2 Sato et al. Am J Physiol 1995;269:668–72; 3 Weber et al. Lancet 2009;374:1423–31; 4 Trow et al. Respir Med.2009;103:951–62; 5 Actelion data on file; 6 Rubin et al. CHEST 2012;142:1026A. 31

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Un total de 14 estudios clínicos de fase I incluyendo 325 sujetos han sido realizados con macitentan, de los cuales los 9 estudios claves, con un total de 151 sujetos, han sido 1-9 condensados en esta tabla resumen. 1 Sidharta et al. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:977–84; 2 Actelion data on file; 3 Bruderer et al. AAPS J 2012;14:68–78; 4 Bruderer et al. Xenobiotica 2012;42:901–10; 5 Sidharta et al. Eur Respir J 2012;40:166s; 6 Sidharta et al. Am J Resp Crit Care Med 2012;185:A4802; 7 Sidharta et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:930–1; 8 Sidharta et al. CHEST 2012;142:826A; 9 Sidharta et al. CHEST 2012;142:830A. 33

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