2. Monografia Hidrasec

5. USOS CLÍNICOS (el 54,3% frente al 57,8%). La hospitalización ini- adyuvante a la terapia de rehidratación oral en cial fue de 24 horas. niños de 3 meses a 3 años que acudían a urgen- cias con diarrea aguda (Álvarez-Calatayud et al, Para valorar la eficacia se analizó el número de 2009) [100] exámenes médicos durante la semana después de iniciar el tratamiento, el número de deposicio- Se reclutaron un total de 148 niños de entre 3 y nes durante las primeras 48 horas, la duración de 36 meses que acuden al servicio de urgencias por la diarrea y el peso de los niños en el día 7. un cuadro de más de 3 deposiciones diarreicas en las 12 horas previas y con menos de 7 días de La necesidad de visita médica posterior fue más evolución sin tratamiento antidiarreico o anti- frecuente en el grupo que no recibió el fármaco biótico previo (70 en el grupo de racecadotrilo (14/76 frente a 27/78, c = 4,88, p < 0,05), especial- + SRO y 78 en el grupo tratado solo de SRO) [100] 2 mente dentro del grupo que recibió rehidratación (tabla 20). i.v. Hasta 10 de los 41 niños que requirieron rehi- dratación i.v. fueron hospitalizados tras 24 horas, 8 Los pacientes en tratamiento con racecadotrilo + pertenecían al grupo no tratado con racecadotrilo. SRO mostraron un mayor y más rápido descenso del número de deposiciones en las primeras 24 y El número de deposiciones durante las prime- 48 horas de seguimiento. ras 48 horas (6,8 ± 3,8 en el grupo tratado con racecadotrilo y 9,5 ± 4,5 en el no tratado con este En los grupos de niños en los que se detectó el fármaco; p < 0,001) y la duración total del episo- antígeno del rotavirus en heces, que acuden a dio (97,2 horas ± 35,6 frente a 137,7 horas ± 42,4; guardería o presentan lactancia artificial, el tra- p < 0,000000001) fue mayor en el grupo no trata- tamiento con racecadotrilo produjo un mayor do con racecadotrilo. El número de deposiciones descenso del número de deposiciones. El 40,7% fue inferior en el grupo tratado independiente- de pacientes tratados con racecadotrilo pre- mente del tipo de hidratación que recibieron. El sentó deposiciones líquidas tras 48 horas de peso medio ganado no difirió significativamente tratamiento frente al 77,9% de los no tratados entre ambos grupos (+4,4% frente al 3,5%). No se (p < 0,0001). El grupo tratado con racecadotrilo + describieron efectos adversos. SRO mostró un mayor y más rápido descenso del número de vómitos (p < 0,01) y no se observaron Este estudio demuestra la eficacia de race- diferencias significativas en la evolución del peso cadotrilo como terapia adyuvante de la de los niños entre ambos grupos. rehidratación oral o i.v. en el tratamiento de la diarrea aguda y una reducción del núme- El porcentaje de pacientes ingresados a las ro de visitas al servicio de urgencias a las 24 horas del inicio del estudio fue menor en el 48 horas antes de la recuperación. grupo tratado con racecadotrilo + SRO que en el grupo tratado solo con SRO (el 8,6% frente al 4. Ensayo clínico observacional, unicéntrico 26,9%) y en las siguientes 24 horas siguió dis- prospectivo de racecadotrilo como tratamiento minuyendo en el grupo tratado con el fármaco, 51

Tabla 20. Número de deposiciones diarias en estado basal, a las 24 horas y a las 48 horas en niños tratados con racecadotrilo y SRO o tan sólo SRO, y considerando el cultivo, la procedencia y la lactancia. Basal 24 h 48 h Total Racecadotrilo + SRO 8,8 6,4 5,0 SRO 7,7 4,5 3,3 p ns < 0,0001 < 0,05 Rotavirus positivo Racecadotrilo + SRO 9,6 5,0 3,6 SRO 8,2 7,5 5,7 p ns 0,0012 0,0007 Acuden a guardería Racecadotrilo + SRO 8,0 4,0 3,1 SRO 8,2 7,1 5,0 p ns 0,0004 0,0029 Lactancia artificial Racecadotrilo + SRO 8,7 4,1 2,9 SRO 8,8 7,2 5,9 p ns 0,0003 0,0001 ns: no significativo SRO: Solución de rehidratación oral mientras que aumentó en los pacientes que ellos de carácter grave. No se observaron dife- recibieron únicamente SRO (el 6,1% frente rencias en el número de casos con estreñimiento al 35,9%). de rebote entre ambos grupos. También se observó un número menor de nuevas En resumen, la duración tanto del cuadro visitas a urgencias e ingresos hospitalarios a las diarreico como del tratamiento fue menor 24 y 48 horas entre los pacientes tratados con el en el grupo tratado con racecadotrilo + fármaco + SRO (1,3 ± 1,4 visitas en los que usan SRO y presentó una mayor consistencia de racecadotrilo, 2,4 ± 1,7 visitas en los que usan solo las deposiciones. Racecadotrilo disminuye SRO; p < 0,0001) y un mayor grado de satisfacción el número de deposiciones en las primeras (p < 0,0001). 48 horas en los niños con gastroenteritis aguda, acortando la duración de la enferme- El análisis de tolerabilidad mostró 5 casos de dad, y condicionando menos visitas a urgen- efectos adversos, que representaron el 6% de los cias e ingresos hospitalarios. pacientes tratados con el fármaco, ninguno de 52

5. USOS CLÍNICOS Tabla 21. Parámetros clínicos de los niños incluidos en el estudio. Población Racecadotrilo Número total 3.873 Sexo (hombres) 53,7% Grupos de edad 1-11 meses 28,2% 12-23 meses 28,8% 2-6 años 35,0% 7-12 años 7,7% Tiempo pretratamiento (IC del 95%), horas 7,9 ± 7,8 (7,3-8,6) Tiempo hasta mejoría (IC del 95%), horas 18,5 ± 12,5 (17,9-19,1) Tiempo total de diarrea (IC del 95%), horas 26,7 ± 23,6 (25,9-27,6) Peso medio (kg) 13,3 ± 8,5 5. Ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, en el grupo con diarrea grave la media de reso- no controlado posautorización de racecado- lución fue inferior a 24 horas. Un análisis post hoc trilo como tratamiento adyuvante a la terapia demostró diferencias significativas en el tiempo de rehidratación oral en niños de 3 meses a de resolución entre el grupo tratado con antibió- 12 años (Chacón et al, 2010) [101] ticos y el tratado con racecadotrilo o probióticos (p = 0,017 y 0,042, respectivamente). En este estudio [105] se incluyó un total de 3.873 niños de 13 regiones de Venezuela con Existió un gran consenso por parte de médi- edades comprendidas entre 3 meses y 12 cos y pacientes y/o tutores, respecto a la per- años con diarrea aguda acuosa (83% diarrea cepción de una eficacia y tolerabilidad ade- moderada o grave) tratados con racecadotrilo cuada de racecadotrilo [0,66 (IC del 95%: (10 mg y 30 mg) + SRO por 97 pediatras 0,58-0,74), p = 0,00001; y 0,66 (IC del 95%: 0,54-0,77), (tabla 21). En el 80,73% de los casos con diarrea p = 0,00001], respectivamente. Tanto la eficacia grave eran menores de 4 años. Las evaluaciones como la tolerabilidad fueron consideradas “de se realizaron diariamente hasta la emisión de dos buenas a excelentes” por el 95,9% y 96,9%, res- deposiciones sin diarrea consecutivas o ausencia pectivamente. No se necesitó ninguna admisión de deposiciones acuosas durante 24 horas. hospitalaria y no se señaló oficialmente ningún efecto adverso. Siete de cada diez niños resolvieron su episodio diarreico antes de las 24 horas y el 90% a las 36 La evaluación de racecadotrilo, en la prác- horas. Cuando se analizaron los posibles factores tica clínica real en Venezuela, es considera- implicados en la resolución de la diarrea, sólo se da por médicos y pacientes efectiva y bien obtuvo correlación significativa con la gravedad tolerada. de la diarrea (r = 0,33, p = 0,0001), pero incluso 53

6. Metaanálisis sobre el uso de racecadotrilo en administración de terapia de mantenimiento con la diarrea aguda (Hao et al, 2010) [102] SRO. El tratamiento con racecadotrilo + SRO fue comparable a la SRO en términos de seguridad Este metaanálisis [102] recoge 4 estudios que cum- y tolerabilidad. No se encontró ningún efecto plen el criterio de selección e incluye un total adverso grave en ninguno de los estudios anali- de 659 pacientes (332 tratados con racecado- zados, lo que confirma la seguridad de racecado- trilo y 327 controles) a los que se administró trilo en los niños. 1,5 mg/kg cada 8 horas de racecadotrilo. Los estudios incluidos eran aleatorizados y contro- El tratamiento con racecadotrilo resulta efi- lados con placebo en pacientes pediátricos de caz en la reducción de deposiciones, núme- cualquier edad con gastroenteritis aguda tratados ro de deposiciones y duración de la diarrea en hospitales o pacientes ambulatorios (tabla 22). y es muy bien tolerado. También resulta eficaz en la gastroenteritis inducida por Este metaanálisis demuestra que racecadotrilo rotavirus. es efectivo en la reducción de deposiciones y duración de la diarrea cuando se compara con el 7. Metaanálisis sobre el uso de racecadotrilo en la tratamiento con rehidratación oral únicamente. gastroenteritis infantil (Lehert et al, 2011) [103] El tratamiento con racecadotrilo fue muy efecti- vo en los pacientes con rotavirus, probablemen- Se trata de un metaanálisis de datos de pacientes te asociado a que en estos pacientes la diarrea individuales que emplea modelos mixtos multi- es más grave, en particular en lo que respecta al nivel para valorar la significación del efecto del número y volumen de las deposiciones. También tratamiento con un ajuste respecto a las covaria- fue menor el número de niños que acuden a con- bles basales [103] . Se identificaron nueve ensayos sulta tras 48 horas de tratamiento. El tratamiento clínicos aleatorizados (n = 1384) que presentaban con racecadotrilo aumenta la probabilidad de los datos originales sin modificar de los pacientes curación tras siete días de tratamiento frente a la (tablas 23 y 24). Tabla 22. Estudios sobre el uso de racecadotrilo en la diarrea aguda. DME o RR IC del 95% Z P N.º de movimientos a las 48 h -0,36 -0,57 -0,14 3,30 < 0,001 Duración de la diarrea -0,63 -0,85 -0,41 5,73 < 0,00001 N.º de niños que visitan al médico después de 48 h 0,56 0,34-0,92 2,30 0,02 Cura a los 7 días 0,62 0,43-0,88 2,68 0,007 Volumen de deposiciones 48 h -0,67 -0,90 -0,44 5,67 < 0,00001 Volumen de deposiciones en -1,36 -0,62 pacientes con rotavirus -0,99 0,49-0,99 5,22 < 0,00001 Efectos adversos 0,99 0,67-1,46 0,05 ns DME: diferencia media estandarizada; ns: no significativo 54

5. USOS CLÍNICOS Tabla 23. Valores basales de cada estudio. Deshi- Primer Pla- a b c c d e Dura- Rota- i Gasto autor cebo a RC Total Edad RIC Sexo Peso ción f drata- virus h NDD fecal j g ción Cézard 83 89 172 11 [6, 16] 0,41 8,99 43,25 1,16 0,39 6,35 361 Salazar- Lindo 67 68 135 11 [8, 17] 0 8,81 50,40 0,68 0,54 9,05 761 Savitha 30 30 60 12 [9, 18] 0,38 7,42 71,60 0,78 0,68 9,33 1.145 Cojocaru 83 81 164 10 [7, 15] 0,57 9,04 40,74 0,46 0,10 8,30 Álvarez- Calatayud 86 84 170 15 [8, 24] 0,46 10,57 0,57 0,45 8,40 Gutiérrez-1 135 135 270 12 [11, 13] 0 10,92 22,63 1,61 0,54 9,73 949 Meléndez García 25 25 50 32 [16, 39] 0,46 12,13 50,08 0,80 0,64 10,08 1.920 Gutiérrez-2 92 92 184 18 [14, 21] 0,49 12,18 14,96 0,86 0,49 5,18 Global 692 692 1.384 12 [9, 19] 0,33 10,11 41,13 0,86 0,46 8,01 853 a Número de pacientes de los grupos de placebo y racecadotrilo (RC). b Muestra total del estudio. c Mediana y rango intercuartiles (RIC) de la edad (meses). d Proporción de niñas. e Media de peso (kg). f Media de duración de la diarrea (horas) antes de la inclusión. g Media de deshidratación en tres categorías según la clasificación de la OMS . [2] h Proporción de pacientes con rotavirus (excepto para el estudio de Cojocaru: porcentaje de patógenos, valorado únicamente en niños con deposiciones sanguinolentas). i Número de deposiciones diarreicas durante el día anterior al basal. j Gasto fecal en la situación basal (g). Tabla 24. Variables de valoración relativas a las categorías de deshidratación, presencia/ausencia de rotavirus y placebo frente a racecadotrilo (RC). Rotavirus negativo Rotavirus positivo Categorías de deshidratación Leve Moderada Grave Leve Moderada Grave Duración Placebo 1,2 ± 0,7 2,1 ± 1,0 2,2 ± 0,7 2,1 ± 1,0 2,8 ± 1,3 3,7 ± 0,8 de la diarrea (días) RC 0,9 ± 0,5 1,7 ± 1,3 1,4 ± 0,4 0,9 ± 0,9 1,9 ± 1,1 2,4 ± 0,8 N.º de deposiciones Placebo 8,8 ± 4,4 9,2 ± 4,0 10,1 ± 3,0 10,7 ± 5,4 11,8 ± 5,3 11,0 ± 4,9 diarreicas RC 6,5 ± 4,0 5,5 ± 4,5 13,0 ± 6,1 8,9 ± 5,9 5,7 ± 4,3 8,4 ± 7,3 Placebo 0,35 ± 0,31 0,81 ± 0,63 1,02 ± 0,54 0,95 ± 0,59 1,34 ± 0,88 1,64 ± 1,36 Gasto fecal (kg) RC 0,35 ± 0,21 0,48 ± 0,44 0,62 ± 0,45 0,48 ± 0,49 0,81 ± 0,61 0,75 ± 0,53 Mediana (± rango intercuartiles). Desde el inicio del tratamiento. 55

Se observó que el nivel de deshidratación basal en pacientes hospitalizados o ambulatorios) y la presencia de rotavirus eran dos factores pre- o el entorno cultural. dictivos esenciales que influían en los resulta- dos clínicos. El porcentaje de pacientes que se Un estudio post hoc de este metaanálisis que recuperaron en cualquier momento fue algo incluye 633 niños hospitalizados procedentes más del doble con racecadotrilo en compara- de 4 estudios aleatorizados analizó la eficacia de ción con placebo, con una razón de riesgos (HR) racecadotrilo en función del tiempo de la apari- = 2,04, IC del 95% (1,85; 2,32), p < 0,001. Los ción de los síntomas de gastroenteritis aguda y el resultados fueron muy similares en los lactantes inicio de tratamiento. (edad < 1 año) (HR = 2,01, [1,71 a 2,36], n = 714, p < 0,001) y los niños pequeños (edad > 1 año) El gasto fecal se midió de forma basal 4 horas (HR = 2,16, n = 670, [1,83 a 2,57], p < 0,001). La antes que la inclusión en el tratamiento y a las heterogeneidad entre los estudios fue baja 24, 48, 72 y 96 horas posteriores al inicio de tra- (I2 = 0,28). tamiento. Los resultados se expresaron como media geométrica de datos logotransformados. Racecadotrilo disminuyó también significativa- Los resultados muestran que, en niños hospita- mente la media del gasto fecal (0,59 [0,51; 0,74], lizados con gastroenteritis aguda, racecadotrilo p < 0,001) y el número medio de deposiciones indujo una disminución del 43% del gasto fecal, diarreicas (0,63 [0,51; 0,74], p < 0,001). El nivel con independencia del retraso en su inicio (de 0 a de deshidratación y la presencia de rotavirus 4 días). Por tanto, su prescripción está justificada en la situación basal son factores para los que incluso con ese retraso (tabla 25). es esencial introducir un ajuste al comparar los tratamientos. La necesidad de rehidratación i.v. Racecadotrilo es el primer antidiarreico que fue también significativamente menos frecuente ha demostrado ser efectivo en la disminu- en el grupo racecadotrilo en comparación con el ción del gasto fecal incluso 4 días después placebo (4/35 frente a 12/37, p < 0,05). de iniciarse los síntomas, por lo que su pres- cripción está justificada incluso con este El número de pacientes con efectos adversos no retraso en su administración. presentó diferencias estadísticas: 11,6% (81/698) en el grupo racecadotrilo y 10,1% (70/695) el 8. Revisión crítica sobre el uso de racecadotrilo grupo control. en el tratamiento de la diarrea infantil (Gonzá- lez de Dios et al, 2005) [104] Como adyuvante a la SRO, racecadotrilo tiene un efecto clínicamente relevante en Se trata de una revisión crítica y estructurada [104] cuanto a la reducción de la diarrea (duración, de artículos publicados en fuentes de informa- gasto fecal y número de deposiciones), con ción secundaria (Colaboración Cochrane, guías de independencia de la situación basal (des- práctica clínica, agencias de evaluación de tecno- hidratación, presencia o no de rotavirus o edad), el contexto de tratamiento (estudios logías sanitarias, etc.) y primaria (bases de datos, revistas, libros, etc.) y selecciona las publicaciones 56

5. USOS CLÍNICOS Tabla 25. Medias geométricas de las deposiciones según el retraso del tratamiento. Retraso Placebo Racecadotrilo Media Media Horas Recuento %* Recuento geométrica geométrica 0-24 1.014 99 687 -32% 76 24-48 607 113 362 -40% 159 48-72 714 56 371 -48% 44 72-96 922 46 565 -39% 40 Total 781 314 447 -43% 319 *Comparado con placebo con la mejor evidencia científica respecto al trata- Esta revisión sistemática [105] realiza una valoración miento con racecadotrilo en la diarrea aguda en la del tratamiento de la diarrea aguda del lactan- infancia incluyendo un total de 4 ensayos clínicos te y evalúa la eficacia del racecadotrilo en dicho aleatorizados con racecadotrilo. La valoración críti- tratamiento. Se revisan los datos disponibles ca se realiza mediante la metodología del Eviden- en la bibliografía hasta el momento referentes ce-Based Medicine Working Group. al tratamiento de rehidratación, realimentación y racecadotrilo, en este último caso tanto en el Esta revisión concluye que racecadotrilo tratamiento de adultos como niños afectados de tiene efectos beneficiosos sobre la diarrea diarrea aguda. Los resultados obtenidos ponen aguda infecciosa con un componente predo- de manifiesto que la administración de raceca- minantemente secretor (principalmente por dotrilo en adultos, lactantes y niños disminuye la rotavirus), como tratamiento coadyuvante duración y gravedad de la diarrea y es segura y de la rehidratación oral y a partir de los tres bien tolerada. meses de edad. El tratamiento disminuye la duración e intensidad de esta enfermedad Los resultados obtenidos ponen de manifies- y se considera particularmente relevante su to que la administración de racecadotrilo en uso en el tratamiento inicial de niños con dia- adultos, lactantes y niños disminuye la dura- rrea aguda, con un gran número de deposi- ción y gravedad de la diarrea siendo seguro ciones al día, y en aquellos casos en que la y bien tolerado. enfermedad del niño suponga un trastorno importante a los padres en términos de horas 10. Revisión sistemática sobre el uso de race- de trabajo perdidas (absentismo laboral), o cadotrilo en el tratamiento de diarrea aguda económicos, en el caso de que tengan que (Szajewska et al, 2007) [106] dejar a su hijo a cargo de otra persona. Esta revisión sistemática [106] incluye tres estu- 9. Revisión sistemática sobre el uso de raceca- dios controlados y aleatorizados [103-105] que valo- dotrilo en el tratamiento de diarrea aguda del ran la eficacia de racecadotrilo frente a placebo lactante (Maldonado et al, 2006) [105] en el tratamiento de la diarrea aguda en niños. 57

Dos de estos estudios son aleatorizados doble rotavirus positivos (28 horas frente a 72 horas, ciego y el otro es un estudio abierto. La revi- p < 0,001) y rotavirus negativos (28 horas frente a sión analiza como objetivo principal las depo- 52 horas, p < 0,001), mientras que Cézard reportó siciones a las 48 horas y la duración de la dia- una reducción significativa de tiempo necesario rrea. Como objetivos secundarios se valoró la para el fin de la diarrea a favor de racecadotrilo frecuencia de las evacuaciones, el porcentaje frente a placebo en pacientes rotavirus positivos de niños con diarrea en diferentes intervalos (p = 0,02) y Cojocaru reportó la duración de la de tiempo, porcentaje de niños con diarrea de diarrea en promedio ± desviación estándar a más de 7 días, los vómitos y los efectos adver- favor de racecadotrilo (97,2 ± 36 horas frente a sos (tabla 26). 138 ± 42 horas, p < 0,05). Se incluyó un total de 471 niños (238 tratados con Racecadotrilo reduce significativamente el racecadotrilo y 233 en el grupo control) con eda- volumen de las deposiciones a las 48 h, inde- des de entre 3 y 48 meses. racecadotrilo se admi- pendientemente de que la diarrea esté o no nistró en dosis similares durante 5-7 días. causada por rotavirus, así como el gasto fecal a los 5 días y la duración de la diarrea Al comparar el grupo tratado con race- aguda en niños. cadotrilo con el grupo tratado con pla- cebo, se observó una reducción signifi- 11. Revisión de expertos sobre el manejo de cativa en el gasto fecal (diferencia media la diarrea aguda en niños de países desarro- estandarizada [DME] -0,67; IC del 95%; 0,9-0,44; llados y en vías de desarrollo (Guarino et al., p = 0,01), y la heterogeneidad de los estu- 2012) [107] dios fue c = 1,8; p = 0,02). El promedio de 2 gasto fecal total a los 5 días fue menor en el Se trata de una revisión [111] de expertos de grupo de racecadotrilo (diferencia media [DM] diferentes países del mundo que anali- 174 g/kg, IC del 95%; 185-163; reducción del ries- zan las estrategias para optimizar el manejo go relativo del 53%, p = 0,001). En relación con la de la diarrea en niños. El documento seña- duración de la diarrea, si bien todos los estudios la que debe considerarse el racecadotrilo evaluaron esta variable, la forma de reportarla para el manejo de la diarrea aguda en niños, fue distinta y no permitió la agregación de datos. dada la evidencia disponible en la reduc- Salazar-Lindo reportó la duración de la diarrea ción significativa de la duración de la diarrea a través de la duración media para pacientes (3 estudios controlados), reducción del volumen Tabla 26. Volumen de deposiciones. DME o RR IC del 95% Z P Volumen de deposiciones (48 h) -0,67 -0,9-0,44 5,67 < 0,00001 Volumen de deposiciones (48 h) en pacientes con rotavirus -1,01 -1,52-0,51 3,93 < 0,0001 DME: diferencia media estandarizada 58

5. USOS CLÍNICOS fecal (1 estudio en pacientes hospitalizados) y No se encontraron diferencias significativas en el número de deposiciones independiente- en la frecuencia de evacuaciones en el grupo mente del estado basal (deshidratación, rotavi- de racecadotrilo ni en el grupo de loperami- rus), condiciones de tratamiento (hospitalizados da, con duración similar entre los grupos, pero o ambulatorios) o diferencias culturales (países con menor frecuencia de episodios adversos desarrollados o en vías de desarrollo). en el grupo de niños tratados con racecadotri- lo (el 11,5% frente al 22%) y con estreñimien- 5.1.1.2. Estudios comparativos de eficacia to más significativo (el 58% frente al 36,5 %; con otros fármacos o tratamientos p = 0,03) en los pacientes tratados con loperamida. Ensayo comparativo doble ciego de la eficacia de racecadotrilo y loperamida en el tratamien- Racecadotrilo y loperamida reducen de to de la diarrea aguda en niños (Turck et al, forma similar el número de deposiciones 1999) [108] diarreicas en niños, pero Tiorfan/Hidrasec presenta un perfil de tolerabilidad mucho Se trata de un estudio multicéntrico, doble más favorable y el estreñimiento es signi- ciego en el que se comparó la eficacia y tole- ficativamente menos frecuente que con rancia de racecadotrilo y loperamida en niños loperamida. de 2 a 10 años (n = 102) con diarrea aguda recibiendo racecadotrilo (1,5 mg/kg/dosis) o A modo de resumen, la tabla 27 resume los prin- loperamida (0,03 mg/kg/dosis). La edad míni- cipales estudios en niños. ma fue de 2 años, dado que la loperamida está contraindicada en niños menores de esta edad. 5.1.2. Estudios clínicos en adultos en el En el momento de la inclusión los pacientes tratamiento de diarrea aguda presentaban diarrea de características simila- res: su duración era inferior a dos días y tenían 5.1.2.1. Estudios comparativos de eficacia aproximadamente 5 deposiciones en las últimas frente a placebo 24 horas; el estudio fue conducido con pacien- tes ambulatorios [108] . 1. Estudio doble ciego de racecadotrilo fren- te a placebo en diarrea aguda (Baumer et al, La variable principal de eficacia fue el número 1992) [109] total de deposiciones diarreicas durante la tota- lidad del episodio (desde la inclusión). Como Este estudio se realizó en 198 pacientes con un variables secundarias se evaluaron la duración de síndrome diarreico grave, como lo indica el núme- la diarrea (desde el inicio del tratamiento hasta ro medio de deposiciones a la inclusión (más de que desaparece la diarrea), el número de trata- 5 diarias). La eficacia del tratamiento se evaluó por: mientos asociados, la variación del perímetro el intervalo de curación, la probabilidad acumulati- abdominal y el estreñimiento secundario (evalua- va de curación calculada según el método actua- ción de la tolerancia). rial, el número y el aspecto de las deposiciones, 59

Tabla 27. Principales estudios de racecadotrilo en niños. Tratamiento Resultados Diferencia Variable Resultado Resultado absoluta Pauta de Pauta de principal del grupo del grupo de riesgo/ Complicaciones/ tratamiento control del resul- tratamien- control riesgo Reacciones adversas tado to relativo N = 67 niños EA en el 10% de los N = 68 de 3-35 Peso de las 92 ± 12 170 ± pacientes tratados Salazar- niños de meses heces g/kg 15 g/kg -78 con R frente al 7% de Lindo et al, 3-35 meses Placebo (g/kg) en (media ± (media ± 0,54 los tratados con P. 2000 [97] R: 1,5 mg/ (P) las primeras DE) DE) Ningún EA fue califi- kg/8 h 48 h Doble cado como grave ciego N= 83 N = 89 niños y niños y niñas de Peso de 8,9 ± 1,1 14,9 ± 0,9 niñas EA en el 11% en Cézard JP 3 meses las heces g/kg g/kg -6,0 et al, de 3 meses a 4 años (g/h) en las (media ± (media ± 0,60 ambos grupos. 2001 [98] a 4 años Placebo primeras DE) DE) Ningún EA fue califi- R: 1,5 mg/ (P) 48 h cado como grave kg/8 h Doble ciego N.º de pa- cientes que N = 81 N = 83 después niños de niños de de acudir a Sólo se señalan Cojocaru 3 a 34 3 a 34 urgencias -0,16 como EA algunas di- B et al, meses meses necesitan 8/76 21/78 0,39 ficultades de algunos 2002 [99] R: 10-20 Sólo una nueva niños para tomar la mg/8 h SRO visita por medicación el mismo episodio diarreico N = 67 de N = 78 N.º de de- Los pacientes trata- Alvárez- 3 a 36 de 3 a posiciones dos con R precisaron Calatayud meses 36 me- diarréicas 3,3 5 P<0,05 menos ingresos et al, R: 1,5 mg/ ses Sólo hasta la re- hospitalarios que el 2009 [100] kg/8 h SRO cuperación grupo de SRO sólo 18,5 ± N = 3873 Tiempo 12,5 h niños desde la (media ± Se consideró que de 3 meses primera DE) la tolerabilidad fue Chacón et a 12 años dosis de 70% de excelente o buena al, 2010 [101] R: 1,5 mg/ R hasta los niños en el 95,6% de los kg/8 h el último resolvió casos y no se registró Observa- episodio su diarrea ningún ingreso por cional diarreico antes de EA 24 h (Continúa) 60

5. USOS CLÍNICOS Tratamiento Resultados Diferencia Variable Resultado Resultado absoluta Pauta de Pauta de principal grupo tra- grupo de riesgo/ Complicaciones/ tratamiento control del resul- tamiento control riesgo Reacciones adversas tado relativo N = 52 niños 11,5% de los pacien- N = 50 niños y niñas Nº de de- 2,7 ± 0,4 2,1 ± 0,4 tes tratados con R y niñas de de 2-10 posiciones g/kg g/kg 0,6 frente al 22% de los Turk D et 2-10 años años diarreicas (media ± (media ± 1,3 tratados con L. al, 1999 [108] L: 0,03 Estreñimiento R: 1,5 mg/ hasta la re- EEM) EEM) kg/8 h mg/kg/ cuperación significativamente 8 h más frecuente con doble loperamida ciego la evolución de los síntomas asociados, la explo- frente al 76% con placebo. No se ha constatado ración clínica y una evaluación global. El análisis efecto de rebote alguno (reincidencia de la dia- de la eficacia se realizó sobre 193 pacientes, 95 rrea), tras la retirada de racecadotrilo. tratados con racecadotrilo y 98 con placebo. Las características de los pacientes y la gravedad del En una serie de otros criterios de eficacia, race- síndrome diarreico a la inclusión eran comparables cadotrilo siempre se mostró muy superior a en los dos grupos [109] (tablas 28 A-C). placebo. La eficacia del tratamiento fue estadística- Además, no se constató abandono alguno del mente significativa, tanto en los intervalos tratamiento por parte de los enfermos que reci- de curación como en los demás criterios de bían racecadotrilo, frente a 5 abandonos con eficacia, así como sobre todos los síntomas y placebo. El índice de eficacia con racecadotrilo signos asociados al curso de estos episodios fue muy elevado, tanto en la valoración por parte particularmente largos y graves. de los enfermos (82 puntos sobre 100) como del investigador (83 puntos sobre 100). En cuanto a los intervalos de curación, race- cadotrilo, los acelera muy significativamente Sobre todos los síntomas y signos asociados, (p < 0,001) a dosis de una cápsula 3 veces al Tiorfan/Hidrasec se mostró superior a place- día. bo. Esta eficacia se constató en todos los sínto- mas referidos por el enfermo: quemazón anal, En particular, se puede señalar que la probabi- dolores abdominales, náuseas y anorexia, y en lidad acumulativa de curación al cuarto día con los signos físicos controlados por el médico: racecadotrilo es dos veces mayor que con pla- dolores a la palpación abdominal y meteoris- cebo. El porcentaje de pacientes curados en la mo. Los síntomas de náuseas y anorexia y los segunda consulta es del 93% con racecadotrilo, dolores a la palpación abdominal fueron 4 veces 61

Tabla 28A. Características de los grupos de pacientes. Racecadotrilo en las diarreas agudas. Características de los dos grupos de pacientes en el momento de la inclusión Pacientes Placebo Racecadotrilo Incluidos 102 96 Excluidos/pérdidas de seguimiento 2/2 0/1 Analizados 98 95 Características de los pacientes Edad (años) 38,6 ± 1,5 40,2 ± 1,7 (Límites) (18-84) (19-89) Varones (% de pacientes) 52 42 Peso (kg) 65,8 ± 1,2 65,1 ± 1,1 Antigüedad de la diarrea (días) 1,6 ± 0,1 1,7 ± 0,1 Síntomas asociados en la primera consulta Quemazón anal (%) 48 50 Dolor abdominal espontáneo (%) 90 88 Náuseas (%) 62 76 Anorexia (%) 77 82 Signos en la primera consulta Dolor a la palpitación abdominal (%) 85 85 Meteorismo (%) 75 75 Fiebre (%) 39 33 Tabla 28B. Curvas actuariales de curación. Racecadotrilo en las diarreas agudas. Curvas actuariales de curación en los 193 pacientes que presentaron un episodio grave de diarrea aguda 100 Placebo (n=98) Probabilidad de diarrea persistente (%) 80 Racecadotrilo (n=95) 90 70 60 p < 0,0001 50 40 30 20 10 0 10 0 Duración de la diarrea tras la inclusión (días) 62

5. USOS CLÍNICOS Tabla 28C. Otros criterios de eficacia del tratamiento. Racecadotrilo en las diarreas agudas. Otros criterios de eficacia del tratamiento frente a placebo Criterio Diferencia Duración del tratamiento p < 0,001 Número total de cápsulas consumidas p < 0,01 Evaluación global de la eficacia Según el médico p < 0,001 Según el enfermo p < 0,001 menos frecuentes con racecadotrilo. Por otro Este estudio se realizó en un marco hospitalario lado, hay que remarcar que la tolerancia clínica en 70 pacientes con diarrea grave, como confir- se calificó de excelente tanto por los médicos ma el número medio de heces a la inclusión, más (89 puntos sobre 100) como por los enfermos de 6 diarias. La mayoría de episodios eran de ori- (93 puntos sobre 100). gen vírico toxialimentario. El peso de las heces –criterio muy objetivo– se midió durante las 24 2. Estudio doble ciego de racecadotrilo frente a primeras horas de tratamiento y tras la curación placebo en diarrea aguda (Hamza et al, 1999 [110] ) de la diarrea [110] (figuras 11A-C). Figs. 11 A-C. Efectos y evolución de racecadotrilo en las diarreas agudas. Racecadotrilo en las diarreas agudas. Racecadotrilo en las diarreas agudas. Efectos del tratamiento sobre los síntomas y signos asociados Efectos sobre el peso de las heces observados en la segunda consulta durante las 24 primeras horas de tratamiento A B C SÍNTOMAS SIGNOS FÍSICOS (%) (%) 550 Peso de las deposiciones (gramos) *p = 0,02 30 30 500 20 20 ** 450 ** ** 400 10 10 *** * ** * 350 Quemazón Dolor Náuseas Anorexia Dolor a Meteorismo 300 anal abdominal la palpación *p = 0,05 **p < 0,05 ***p < 0,001 Placebo Racecadotrilo 63

el mecanismo de acción antisecretor de raceca- La rapidez del efecto antidiarreico de race- dotrilo en comparación con un agonista opiá- cadotrilo se traduce en una disminución sig- ceo que enlentece el tránsito (agonista de los nificativa del peso de las heces durante las receptores opiáceos de tipo mu). La eficacia y primeras 24 horas, asociado a una disminu- rapidez de acción de ambos tratamientos fueron ción significativa de su número. equivalentes en cuanto al número de deposicio- nes y al plazo de curación. Por el contrario, race- El porcentaje de episodios adversos fue cadotrilo se mostró más eficaz en los síntomas similar en ambos grupos y no se observó asociados [111] . efecto de rebote alguno (reincidencia de la diarrea). Mientras que las tasas de curación en función del tiempo fueron similares con ambos tratamien- 5.1.2.2. Estudios comparativos de eficacia tos, el efecto de racecadotrilo sobre la mejoría con otros fármacos en la distensión abdominal se consiguió antes (p < 0,05). En el grupo de loperamida, el 50% de 1. Estudio doble ciego de racecadotrilo frente pacientes todavía tenía distensión abdominal el a loperamida (Rogé et al, 1993) [111] segundo día, frente al 27% en el grupo de raceca- dotrilo. De igual manera, el 59% de los pacientes Se comparó la eficacia y tolerancia de racecado- con loperamida presentó dolores abdominales trilo con la de loperamida en 69 pacientes afec- durante más de un día, frente al 40% en el grupo tados de diarrea aguda. Este estudio demuestra tratado con racecadotrilo (figura 12). Fig. 12. Evolución de la distensión abdominal y del dolor abdominal. Racecadotrilo en las diarreas agudas Evolución de los signos asociados Comparación entre racecadotrilo y loperamida 90 Loperamida Pacientes (%) Racecadotrilo 0 D0 D+1 D+1 D0 D+1 D+1 Distensión Dolor abdominal 64

5. USOS CLÍNICOS La tolerabilidad de racecadotrilo fue mejor, día (tabla 29). Los participantes recibieron duran- con una incidencia de estreñimiento secunda- te dos semanas cada uno los fármacos (octreó- rio significativamente menor: el 8% con raceca- tido: 50-150 mg tres veces/día y racecadotrilo dotrilo frente al 31% con loperamida (p < 0,02) 100-300 mg tres veces/día), administrados de (figura 13). forma aleatoria durante un período de una sema- na cada uno de ellos (sin período de lavado entre Estas diferencias confirman la ausencia de ambos). retraso del tránsito intestinal, contrariamen- te a lo que ocurre con los opiáceos, como Un total de 13 pacientes recibió octreótido y 12 loperamida, cuyo efecto sobre el tránsito racecadotrilo. La mayoría de ellos recibía trata- prolonga la inflamación y el dolor, aumentan- miento retroviral y antifúngico concomitante. Con do la capacitancia del intestino y ocasionan- racecadotrilo el número medio de deposiciones do estreñimiento secundario. descendió de 7,0 ± 1,2 a 4,6 ± 1,1 (p = 0,05) frente al octreótido, con el que disminuyeron a 5,6 ± 1,2 2. Ensayo comparativo de racecadotrilo con (diferencia no significativa). Tampoco hubo dife- octreótido en diarrea refractaria en pacientes rencias significativas en cuanto a la mejoría de los con sida (Beaugerie et al, 1996) [112] síntomas abdominales con ambos tratamientos, Se trata de un estudio cruzado aleatorizado [112] en mejorando en ambos casos. El peso medio de las el que se incluyeron 13 pacientes con diagnóstico deposiciones no se modificó en ninguno de los de sida y que presentaban diarrea refractaria al dos casos. En cuanto a la eliminación de lípidos tratamiento durante las últimas 35 ± 8 semanas en heces tendió a disminuir con racecadotrilo y a pesar de diversos agentes antidiarreicos, pre- casi a duplicarse con octreótido, sin que las cifras sentando una media de 7,0 ± 1,2 deposiciones al tuvieran significación estadística. Fig. 13. Incidencia de estreñimiento secundario tras la curación. Racecadotrilo en las diarreas agudas Incidencia de estreñimiento secundario tras la curación Comparación entre racecadotrilo y loperamida 30 Loperamida Pacientes (%) 15 Racecadotrilo * *p < 0,02 0 65

Tabla 29. Comparación entre racecadotrilo y octreótido. Racecadotrilo en las diarreas en enfermos de VIH: comparación de la eficacia de racecadotrilo y de octreótido Número medio diario de deposiciones Antes de tratamiento Octreótido Racecadotrilo 7,0 ± 1,2 5,3 ± 1,6 5,2 ± 1,4 Racecadotrilo en las diarreas en enfermos de VIH: variación de los lípidos fecales tras racecadotrilo y octreótido Lípidos fecales (g/d) Antes de tratamiento Octreótido Racecadotrilo 18,8 ± 3,5 33,7 ± 12,0 11,5 ± 2,3 Racecadotrilo y octreótido presentan una Racecadotrilo presenta una eficacia similar a eficacia similar en el tratamiento de la dia- loperamida en el tratamiento de la diarrea rrea refractaria de pacientes con el síndrome pero los pacientes tratados con racecadotri- de inmunodeficiencia adquirida. lo presentan una menor incidencia de estre- ñimiento de rebote. 3. Ensayo doble ciego en diarrea aguda de Tior- fan/Hidrasec frente a loperamida (Vetel et al, 4. Estudio multinacional comparativo de race- 1999) [113] cadotrilo y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda (Prado et al, 2002) [114] En este ensayo con 157 pacientes se compa- ró racecadotrilo 100 mg tres veces al día frente Este estudio fue llevado a cabo con 945 pacien- a loperamida (2 mg tras cada deposición líqui- tes distribuidos en 21 centros de 14 países. Tuvo da), durante 7 días o hasta la recuperación total por objeto valorar la eficacia y la tolerancia de de los pacientes, considerada ésta como dos racecadotrilo frente a loperamida en la diarrea deposiciones sólidas consecutivas o 12 horas sin aguda de hasta 5 días de evolución con al menos deposiciones. Se confirmó la equivalencia de la tres deposiciones en las últimas 24 horas pre- acción antidiarreica de racecadotrilo y lopera- vias al tratamiento. Fueron tratados 473 pacien- mida (tiempo medio hasta la recuperación total tes con racecadotrilo (100 mg/3 veces al día), y 14,9 h frente a 13,7 h) [113] . 472 con loperamida (2 mg/3 veces al día), hasta la desaparición de los síntomas (12 horas sin defe- Ambos tratamientos redujeron la incidencia de car o 2 defecaciones normales seguidas) hasta un síntomas y signos asociados y ambos fueron bien máximo de 7 días [114] . tolerados. Sin embargo, se observó una menor incidencia de estreñimiento de rebote en el No se encontraron diferencias significativas, grupo de racecadotrilo (10% racecadotrilo frente entre los dos tratamientos, en lo que respecta a al 19% de loperamida) [113] . la duración de la diarrea. Sí que hubo diferencia 66

5. USOS CLÍNICOS significativa (p = 0,001) en el estreñimiento (el 78,3% de los pacientes del grupo tratado con secundario (el 16% con racecadotrilo frente al racecadotrilo y el 80,0% de los pacientes trata- 25% con loperamida). También la duración de dos con loperamida). Sin embargo, un mayor la distensión abdominal fue significativamen- número de pacientes tratados con loperamida te menor con racecadotrilo (5,4 horas frente a sufrió estreñimiento de rebote al tratamiento (el 24,4 horas; p = 0,0001). En cuanto a los episodios 12,9% frente al 29,0%). adversos en su conjunto, se comunicaron en el 14,2% de los pacientes tratados con racecadotri- Este estudio mostró una mayor eficacia por- lo frente al 23,9% de los tratados con loperamida centual y una mejor tolerabilidad como tra- (p = 0,001). tamiento antidiarreico de racecadotrilo en comparación a loperamida. Racecadotrilo presenta una eficacia similar a loperamida respecto a la disminución de la La tabla 30 resume los principales estudios de duración de la diarrea en adultos, pero los racecadotrilo frente a loperamida en adultos. pacientes tratados con racecadotrilo presen- tan menos efectos adversos, una proporción 5.1.3. Estudios clínicos en ancianos en el muy inferior de estreñimiento secundario y tratamiento de la diarrea aguda un acortamiento significativo de la disten- sión abdominal. Estudio comparativo de racecadotrilo y lopera- mida en ancianos con gastroenteritis (Galleli et 5. Ensayo ciego en diarrea aguda de race- al, 2010) [116] cadotrilo frente a loperamida (Wang et al, 2005) [115] Se trata de un estudio prospectivo doble ciego que incluye 61 pacientes ancianos (19 hombres y En este estudio se comparó la eficacia, tolerabi- 42 mujeres) aletorizados en dos grupos: un grupo lidad y seguridad de racecadotrilo (100 mg tres de 30 pacientes tratados (9 hombres y 21 mujeres) veces al día) y loperamida (2,0 mg dos veces al con racecadotrilo (100 mg/8 horas) y otro grupo día) en 62 pacientes con diarrea aguda [115] . de 31 pacientes (10 hombres y 21 mujeres) que recibió loperamida (2 pastillas de 2,0 mg segui- Racecadotrilo mostró mayor eficacia como tra- das de una después de cada deposición blanda tamiento antidiarreico que la loperamida (95,7% hasta un máximo de 4 pastillas/24 horas). La edad frente al 92,0%). La duración media de la diarrea media fue 82,9 años (rango 73-96) en el grupo tra- después del tratamiento fue de 19,5 horas en tado con racecadotrilo y 81,9 años (rango 73-93) los pacientes tratados con racecadotrilo y de 13 en el grupo tratado con loperamida [116] . horas en los tratados con loperamida. Ambos fármacos produjeron una rápida mejoría del El tiempo hasta la obtención de deposiciones ardor anal (el 78,3% de los pacientes del grupo normales fue 36,4 ± 4 horas después de iniciar tratado con racecadotrilo y el 76,0% de los el tratamiento con racecadotrilo frente a 63 ± pacientes tratados con loperamida) y náuseas 6 horas desde el inicio de la administración de 67

Tabla 30. Principales estudios de racecadotrilo frente a placebo y loperamida en adultos. Tratamiento Resultados Diferencia Variable Autor, año Pauta de Pauta de principal Resultado Resultado absoluta tratamiento control del resul- del grupo del grupo de riesgo/ Efectos adversos tado tratamiento control riesgo relativo Racecadotrilo: eficacia frente a placebo Los pacientes tra- tados con raceca- N = 102 3,4 ± 0,1 4,4 ± 0,2 dotrilo mostraron N = 96 Duración Baumer et R: 100 mg/ P de la días días P < 0,001 menor dolor y al, 1992 [109] Doble (media ± (media ± distensión abdo- 8 h diarrea ciego DE) DE) minal (p<0,05) que los tratados con placebo. EA en el 3,1% de los pacientes trata- Peso de dos con R y el 5,3% N = 38 N = 32 Placebo (P) las heces 355 ± 35 g 499 ± 46 g de los que recibie- Hamza et R: 100 mg/ Doble el primer (media ± (media ± P = 0,025 ron placebo. al, 1999 [110] 8 h día de DE) DE) La distensión ciego trata- abdominal fue muy miento inferior en los tra- tados con R (5,6% frente a 18,2%) Racecadotrilo: eficacia frente a loperamida Tienen estreñi- miento el 8% de los pacientes tratados con R frente al 31% de los pacientes tratados con lope- 2,2 ± 0,2 2,3 ± 0,2 N = 37 N = 32 Duración ramida (p < 0,02). Rogé et al, días días 1993 [111] R: 100 mg/ Loperamida: de la (media ± (media ± ns La duración de la 8 h 1,33 mg/8 h diarrea distensión abdomi- DE) DE) nal fue significati- vamente superior en el grupo tratado con loperamida (1,8 frente a 1,1 días; p < 0,05) 7,4% de los pacien- tes tratados con R N = 75 N = 82 L: 2 mg frente al 12% de Vetel et al, R: 100 mg/ después Duración 13,7 ± ns los tratados con 1999 [113] 8 h de cada de la 14,9 ± 2 h 2,2 h loperamida. deposición diarrea Sólo en los tratados diarreica con loperamida se observó estreñi- miento grave (Continúa) 68

5. USOS CLÍNICOS Tratamiento Resultados Diferencia Variable Autor, año Pauta de Pauta de principal Resultado Resultado absoluta del grupo tratamiento control del resul- tratamiento del grupo de riesgo/ Efectos adversos riesgo control tado relativo Racecadotrilo: eficacia frente a loperamida El 14,2% de los pacientes trata- dos con R frente al 23,9% de los N = 473 N = 472 tratados con lope- Prado et R: 100 mg/ L: 2 mg/ Duración 55 h 55 h ramida. al, 2002 [114] 8 h 12 h de la (mediana) (mediana) ns Interrupción del diarrea tratamiento en 5 pacientes tratados con loperamida y en ninguno tratado con R Tienen estreñi- miento el 12% N = 31 N = 31 Duración 19,5 h 13 h de los pacientes Wang et R: 100 mg/ L: 2 mg/8 h de la (mediana) (mediana) P = 0,23 tratados con R al, 2005 [115] 8 h (ns) diarrea frente al 29% de los pacientes tratados con loperamida N = 75 El 12% de los Loperami- pacientes tratados da: 2 mg con R frente al 60% N = 82 después 36 ± 4 h 63 ± 6 h de los tratados con Galleli et R: 100 de cada Duración (media ± (media ± loperamida. al, 2010 [116] mg/8 h deposición de la DE) DE) P<0,01 El tiempo medio diarreica diarrea de dolor abdomi- hasta máx. nal fue 14 h con R y 4/24 h 28 h con loperami- da (p < 0,01) DE: desviación estándar; EA: efectos adversos; EEM: error estándar de la media; ns: no significativo; P: placebo; R: racecadotrilo. loperamida (p < 0,01). La mediana del tiempo con genéticos no señalan la presencia de metabo- dolor abdominal fue de 14 horas con racecadotrilo lizadores rápidos o lentos. Los efectos adver- 32 horas frente a loperamida (p < 0,01). sos más frecuentes fueron náuseas (el 10% en el grupo de los tratados con racecadotrilo y Aproximadamente, el 50% de pacientes expe- el 20% en el grupo de la loperamida) y estre- rimentaron algún efecto adverso (el 12% en el ñimiento (el 15% en el grupo de los tratados grupo de los tratados con racecadotrilo y el con racecadotrilo y el 60% en el grupo de la 60% en el grupo de la loperamida). Los análisis loperamida). 69

Racecadotrilo disminuye, además, la necesidad Racecadotrilo es más efectivo y mejor tole- de rehidratación oral, que es significativamente rado que loperamida en pacientes ancianos [97] menor en los tratados con racecadotrilo . Per- para el tratamiento de la diarrea aguda y es mite una mejor hidratación en los pacientes trata- más coste-efectivo. dos con este fármaco y no tiene efectos sobre [98] la motilidad intestinal, por lo que no presenta los 5.2. VENTAJAS Y DESVENTAJAS inconvenientes antes citados de los antidiarrei- TERAPÉUTICAS RESPECTO A OTROS cos opiáceos [108] . MEDICAMENTOS Los opiáceos naturales y sintéticos, tales como Por último, es de destacar que racecadotri- la morfina, codeína y loperamida, son fármacos lo ejerce una actividad exclusivamente peri- antidiarreicos efectivos, pero actúan principal- férica, sin efectos sobre el sistema nervioso mente sobre la motilidad del tubo digestivo, central. Su acción específicamente digestiva enlenteciendo el tránsito intestinal. Este efecto y puramente antisecretora la distinguen de sobre la motilidad es ejercido a través de una otras moléculas como los alfa adrenérgicos acción agonista de estos fármacos a nivel de los y los antagonistas del calcio, que también receptores mu. Ello implica algunos inconvenien- poseen una actividad antisecretora intestinal, tes, tales como tendencia a causar estreñimiento, pero con efectos mucho más generales sobre algunas veces precedido de hinchazón abdo- el organismo. minal. Por otra parte, dichos opiáceos tienen efectos sobre el sistema nervioso central. Estos 5.3. DOSIFICACIÓN Y FORMA se manifiestan, sobre todo, con la morfina y la DE ADMINISTRACIÓN codeína, pero incluso la loperamida, cuyos efec- Tiorfan/Hidrasec Lactantes y Tiorfan/Hidrasec tos sobre el sistema nervioso central son relativa- Niños se administran por vía oral, junto con el tra- mente débiles, está contraindicada en lactantes y tamiento de rehidratación oral. niños pequeños por la posibilidad de que cause depresión respiratoria. La dosis recomendada se determina en fun- ción del peso corporal: 1,5 mg/kg por toma, Un enfoque apropiado en el tratamiento de la a razón de 3 tomas repartidas a lo largo del diarrea ha sido el desarrollo del racecadotrilo. día, sin sobrepasar los 7 días de tratamiento Este fármaco inhibe la acción de la encefalina- (tabla 31). sa , potenciando así los efectos antisecretores [6] de la encefalina, opiáceo endógeno que ejer- No existen ensayos clínicos controlados en lac- ce estos efectos a través de su acción sobre tantes de menos de 3 meses de edad. los receptores delta del tracto gastrointestinal. Racecadotrilo potencia los efectos antisecre- El tratamiento debe mantenerse hasta que se tores que normalmente produce la liberación produzcan 2 deposiciones normales, pero no aumentada de encefalinas como respuesta fisio- debe durar más de 7 días. No es necesario el lógica a la irritación intestinal. ajuste de dosis en ancianos. 70

5. USOS CLÍNICOS Tabla 31. Número de sobres de Tiorfan/Hidrasec por toma en función del peso corporal. Edad Sobres por toma De 3 a 9 meses (menos de 9 kg, aproximadamente) 1 sobre de Tiorfan/Hidrasec de 10 mg por toma De 9 a 30 meses (de 9 a 13 kg, aproximadamente) 2 sobres de Tiorfan/Hidrasec de 10 mg por toma De 30 meses a 9 años (de 13 a 27 kg, aproximadamente) 1 sobre de Tiorfan/Hidrasec de 30 mg por toma Más de 9 años (más de 27 kg, aproximadamente) 2 sobres de Tiorfan/Hidrasec de 30 mg por toma Adultos 1 cápsula de Tiorfan/Hidrasec de 100 mg por toma 5.4. INSTRUCCIONES DE USO En caso de diarrea grave o prolongada con vómi- Y MANIPULACIÓN tos importantes o desgana, deberá considerarse El granulado puede añadirse a los alimen- una rehidratación por vía intravenosa. tos, dispersarse en un vaso de agua o en el biberón, mezclándolo bien y tomándolo En caso de diarrea con manifestaciones clínicas inmediatamente. que sugieran una etiología infecciosa, deben administrarse agentes antibacterianos con buena Las cápsulas deben tragarse acompañadas de un difusión sistémica. vaso de agua. Deben tomarse preferentemen- te antes de las comidas principales pero, para Es posible que la disponibilidad se reduzca en empezar con su tratamiento, se puede tomar una pacientes con vómitos prolongados. cápsula en cualquier momento del día. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal o hepática es limitada. Estos pacientes 5.5. CONTRAINDICACIONES - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno deben tratarse con precaución. de los excipientes. Debido a la presencia de sacarosa, Tiorfan/Hidra- - Diarrea enteroinvasiva, caracterizada por fiebre sec Lactantes y Tiorfan/Hidrasec Niños están y sangre en las deposiciones. contraindicados en casos de intolerancia a la - Diarreas producidas por el tratamiento con fructosa, de síndrome de malabsorción de la glu- antibióticos de amplio espectro. cosa y de la galactosa o de deficiencia de sacara- - Embarazo. sa isomaltasa. 5.6. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS Debido a la presencia de lactosa, Tiorfan/Hidra- La administración de Tiorfan/Hidrasec no modi- sec Adultos está contraindicado en pacientes con fica las pautas habituales de rehidratación. Es problemas de intolerancia hereditaria a la galac- indispensable recomendar que los niños y adul- tosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o pro- tos beban abundante líquido. blemas de absorción de glucosa o galactosa. 71

Diabetes o inusuales. En general, los episodios descritos En caso de diabetes, hay que tener en cuenta la con Tiorfan/Hidrasec en los ensayos clínicos fue- cantidad de azúcar que contiene un sobre: ron los relacionados con la patología de estudio, 1. Tiorfan/Hidrasec Lactantes 10 mg: 0,966 g y así, su incidencia fue similar a la de los pacien- de sacarosa por sobre de 1 g. tes tratados con placebo. 2. Tiorfan/Hidrasec Niños 30 mg: 2,899 g de sacarosa por sobre de 3 g. Su mecanismo de acción antisecretor puro, sin efecto sobre la motilidad intestinal, así como la Si la cantidad de sacarosa (fuente de glucosa y ausencia de efectos sobre el sistema nervioso de fructosa) presente en la dosis diaria de Tior- central, le convierten en un antidiarreico adecua- fan/Hidrasec Lactantes o Tiorfan/Hidrasec Niños do para su uso en niños. supera los 5 g al día, debe tenerse en cuenta en la ración diaria. Los efectos secundarios descritos en los ensayos clínicos se presentaron con una incidencia similar No deberá utilizarse en casos de insuficiencia al placebo. Los más frecuentes fueron: vómitos renal o hepática debido a la ausencia de datos (5%), fiebre (1,3%), manifestaciones cutáneas, vér- en estas poblaciones. tigo y estreñimiento (< 1%). No se han observado alteraciones del SNC. Embarazo y lactancia Los estudios de reproducción no muestran nin- Las reacciones adversas enumeradas a continua- gún efecto tóxico sobre el feto en las especies ción se han producido con mayor frecuencia con estudiadas (ratas y conejos). Sin embargo, al racecadotrilo que con placebo o bien han sido carecerse de estudios clínicos específicos, Tior- notificadas durante la vigilancia poscomercia- fan/Hidrasec no debe administrarse a mujeres lización. La frecuencia de las reacciones adver- embarazadas. sas se define usando la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a Debido a la falta de datos sobre el paso de Tior- < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara fan/Hidrasec a la leche materna, tampoco debe (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy rara (< 1/10.000), fre- administrarse a mujeres durante el periodo de cuencia desconocida (no puede estimarse a par- lactancia. tir de los datos disponibles). Trastornos del sistema nervioso. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar - Frecuentes: cefaleas. maquinaria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. No se han descrito efectos sobre la capacidad - Poco frecuentes: erupción, eritema. para conducir y utilizar máquinas. - Frecuencia desconocida: eritema multiforme, edema de lengua, edema de cara, edema de 5.7. EFECTOS ADVERSOS labios, edema de párpados, angioedema, urti- Tiorfan/Hidrasec es un fármaco bien tolerado y caria, eritema nodoso, erupción papular, pruri- no se describieron efectos adversos inesperados go, prurito, erupción tóxica de la piel. 72

5. USOS CLÍNICOS 5.7.1. Efectos adversos en niños En niños de entre 1 mes y 2 años de edad, la inci- Un total de 419 niños de 1 mes a 12 años ha sido dencia de reacciones adversas en aquellos trata- incluido en los estudios realizados en la pobla- dos con Tiorfan/Hidrasec (9,33%) no difiere sig- ción infantil; 219 fueron tratados con Tiorfan/ nificativamente de la observada con el placebo Hidrasec, 150 con placebo y 50 con loperami- (10,4%); además no se recogen episodios relacio- nados con el sistema nervioso central. Teniendo da [117] (tabla 32). en cuenta la inmadurez de la barrera hematoen- cefálica y, por tanto, su permeabilidad en estos La incidencia global de episodios adversos fue niños menores de 2 años, ello nos permite asumir del 10,04% en los pacientes tratados con raceca- la seguridad de Tiorfan/Hidrasec a este nivel. dotrilo (22/219), del 22% en aquellos tratados con loperamida (11/50) y del 9,33% en el grupo place- Los episodios adversos comunicados con más bo (14/150). El porcentaje de niños que presen- frecuencia fueron los vómitos y la fiebre, sínto- taron reacciones adversas en el grupo Tiorfan/ mas, por otra parte, relacionados con el proce- Hidrasec no fue significativamente diferente del so diarreico, y no se comunicó ninguna reacción grupo placebo, y fue menor de forma significati- grave. En la tabla 33 se describe la incidencia de va (p = 0,02) al grupo loperamida. reacciones adversas por grupos de tratamiento. Tabla 32. Incidencia de efectos adversos por grupos de edad. Grupos de edad Racecadotrilo Placebo Loperamida 1 mes - 2 años 14/150 (9,33%) 14/134 (10,4%) Subgrupo < 1 año 10/98 (10,2%) 5/89 (5.6%) 2-12 años 8/69 (11,67%) 0/16 11/50 (22%) Total 22/219 (10,04%) 14/150 (9,33%) 11/50 (22%) Tabla 33. Incidencia de reacciones adversas por grupos de tratamiento. Número (%) de sujetos* Placebo (n = 150) Racecadotrilo (n = 219) Loperamida (n = 50) Vómitos 3 (2,0) 11 (5,0) 6 (12,0) Fiebre 2 (1,3) 0 3 (1,3) 0 2 (4,0) Dolor abdominal 3 (2,0) 0 3 (6,0) Manifestaciones cutáneas 2 (4,0) Otros 9 (6,0) 8 (3,6) 2 (4.0) Estreñimiento** 19/52 (36%) 29/50 (58%) *N.º de individuos que comunicaron un efecto adverso al menos una vez durante el estudio. **Los datos expuestos proceden del estudio de Turck, comparativo con loperamida. 73

Con respecto a los vómitos, es preciso aclarar 5.7.2. Efectos adversos en adultos que no están recogidos los acontecidos en el La población incluida en los ensayos clínicos fue de estudio de Salazar-Lindo et al con niños hospi- 1.755 pacientes: 985 tratados con Tiorfan/Hidra- talizados. En éste, 70 pacientes de los 135 pre- sec, 191 con placebo y 579 con loperamida [117] . sentaron vómitos en algún momento del estudio: 35 en el grupo Tiorfan/Hidrasec (51,5%) y El porcentaje de pacientes que presentó al 35 con placebo (52,2%). menos un efecto adverso fue del 12,0% en los tratados con placebo, del 11,5% en el grupo Los episodios adversos descritos fueron de inten- Tiorfan/Hidrasec y del 23,7% en el grupo lope- sidad leve-moderada. No se apunta ningún efec- ramida, con diferencias significativas cuando se to adverso grave ni muertes en los estudios clíni- comparan estos dos últimos grupos (p < 0,0001). cos realizados en la población infantil. El 6,3% de los pacientes tratados con placebo, Las reacciones adversas enumeradas a conti- el 6,6% en el grupo Tiorfan/Hidrasec y el 20,7% nuación se han producido con mayor frecuen- del grupo loperamida presentaron, al menos, un cia con racecadotrilo que con placebo o bien efecto adverso gastrointestinal. se han notificado durante la vigilancia posco- mercialización. La frecuencia de las reacciones Cuando comparamos la frecuencia de episodios adversas se define usando la siguiente conven- adversos gastrointestinales presentes en más del ción: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥ 1/100 a 1% de los pacientes, ésta es significativamente < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara menor en aquellos tratados con Tiorfan/Hidrasec (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy rara (< 1/10.000), fre- que con loperamida. Se calcularon los riesgos rela- cuencia desconocida (no puede estimarse a par- tivos de presentar un episodio adverso gastroin- tir de los datos disponibles): testinal entre los pacientes tratados con Tiorfan/ Infecciones e infestaciones. Hidrasec o loperamida, y se encontró que el ries- - Poco frecuentes: amigdalitis. go de presentar una reacción adversa es 2,1 veces Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. mayor en los pacientes tratados con loperamida. El - Poco frecuentes: erupción, eritema. estreñimiento secundario es 5,7 veces más frecuen- - Frecuencia desconocida: eritema multiforme, te con loperamida que con Tiorfan/Hidrasec. edema de lengua, de cara, de labios, de pár- pados, angioedema, urticaria, eritema nodoso, Incidencia de efectos adversos gastrointesti- erupción papular, prurigo, prurito. nales presentes en > 1% de los pacientes en alguno de los grupos de tratamiento (com- Pruebas de laboratorio paración entre grupos). Se realizó hemograma y bioquímica a todos los niños en el momento de la inclusión en los estu- Pruebas de laboratorio dios, y en los casos en los que fue posible un con- No se ha observado ninguna anormalidad indivi- trol al finalizar. No se describen alteraciones en dual importante en los parámetros analíticos que los parámetros de laboratorio. pudiera relacionarse con el Tiorfan/Hidrasec. 74

5. USOS CLÍNICOS 5.7.3. Seguridad de empleo 5.8. INTERACCIONES CON Teniendo en cuenta la presencia de encefalina- MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS sa y de encefalinas fuera del tubo digestivo, se La biodisponibilidad del racecadotrilo no se investigó un posible efecto de Tiorfan/Hidrasec modifica si se administra con los alimentos, pero sobre cierto número de sistemas o aparatos. No la actividad máxima se retrasa aproximadamente se observó efecto alguno. 1 hora y media. a. Sistema nervioso central Hasta el momento, no se han descrito interac- Se evaluó la inhibición de la actividad de encefali- ciones con otros fármacos, y destaca que en los nasa en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo estudios se han incluido pacientes que recibían tras la administración oral [118] de una dosis elevada antidiabéticos orales, antihipertensores o ansiolí- (20 mg/kg), 15 veces superior a la dosis terapéuti- ticos. Respecto a las interacciones medicamento- ca. En estas condiciones, la actividad de encefali- sas [122-129] , cabe tener en cuenta que: nasa está fuertemente inhibida en el plasma y per- manece inalterada en el líquido cefalorraquídeo. - La actividad inhibitoria de encefalinasa de Tior- fan/Hidrasec no se modificó por la toma previa b. Sistema endocrino de un antiácido. La administración de una dosis oral única de 200 - En humanos, el tratamiento conjunto con race- mg de Tiorfan/Hidrasec no modifica las concen- cadotrilo y loperamida o nifuroxazida no modi- traciones plasmáticas de la hormona tiroestimu- fica la cinética del racecadotrilo. lante (TSH), cortisol, prolactina, hormona del cre- - El metabolito activo de Tiorfan/Hidrasec no cimiento (GH) y hormona luteinizante (LH) [119] . desplaza los medicamentos fuertemente liga- dos a las proteínas plasmáticas: tolbutamida, En el voluntario sano, la administración de una warfarina, difenilhidantoína, ácido niflúmico, dosis única de 100 a 300 mg de Tiorfan/Hidra- digitoxina. sec [120] comporta un aumento transitorio de la - In vitro, el racecadotrilo no actúa como induc- concentración plasmática del factor natriurético tor ni inhibidor enzimático del citocromo atrial que, sin embargo, permanece en los límites P-450. No modifica la unión a las proteínas de de las variaciones fisiológicas durante el sueño. fármacos fuertemente unidos a ellas como la tolbutamida, la warfarina, el ácido niflúmico, la c. Aparato respiratorio digoxina o la fenitoína. Tiorfan/Hidrasec, administrado por vía oral en dosis única (200 mg) a pacientes asmáticos, no modifica los parámetros basales de la fun- En animales, el racecadotrilo no parece interac- ción bronquial (volumen espiratorio máximo) [126] . cionar con otros fármacos, excepto en roedores, Además, no aumenta la respuesta bronco- en los que en dosis elevadas (10-20 mg/kg por vía constrictora a un aerosol de metabisulfito, un oral), se observa una ligera potenciación de los agente que libera, presuntamente, péptidos efectos de la butilhioscina sobre el tránsito diges- broncoconstrictores. tivo y de los efectos anticonvulsivos de la fenitoína. 75



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 6. COSTE-EFECTIVIDAD DE RACECADOTRILO



6 COSTE-EFECTIVIDAD DE RACECADOTRILO En un reciente estudio (Rautenberg et al, 2012) [130] racecadotrilo, lo que supone que el tratamien- se ha evaluado la relación coste-efectividad de to adyuvante con racecadotrilo es más eficaz y racecadotrilo + SRO, frente a la rehidratación menos costoso que la administración de SRO. oral mediante análisis de sensibilidad determinís- Los autores señalan que los resultados obte- tico y probabilístico en niños de menos de 5 años nidos son similares para niños menores de (tabla 34). Los efectos sobre la salud se midieron 1 año (n = 714; HR 2,01; IC del 95%: 1,71-2,36; en función de los años de vida ajustados en fun- p < 0,001) y niños con edades superiores a ción de la calidad (QALY) y el modelo de costes 1 año (n = 670; HR 2,16; IC del 95%:1,83-2,57; para los resultados obtenidos en 2011 por QALY. p < 0,001) y que la heterogeneidad entre estu- 2 dios es pequeña (I = 0,28). Este análisis constata un aumento total del coste a favor del tratamiento con racecadotrilo También se ha realizado un análisis farmacoeco- de -379 libras y una ganancia del incremento de nómico (Galleli et al, 2010) [116] que compara el tra- QALY a favor de este tratamiento de +0,0008. El tamiento racecadotrilo y loperamida en pacien- ahorro en los costes se debe a la reducción de tes geriátricos, y se constata un aumento de los reconsultas en Atención Primaria y a la necesi- costes en el grupo tratado con loperamida res- dad posterior de atención secundaria. La dife- pecto al grupo tratado con racecadotrilo (44,85 rencia en QALY se atribuye, principalmente, euros frente a 107,5 euros; p < 0,01). Este aumen- al tiempo más corto de resolución de la sinto- to significativo de los costes directos se debió a matología en el grupo tratado con racecado- los efectos secundarios y a la inefectividad aso- trilo. Se demuestra también un aumento en la ciada a loperamida durante el tratamiento. Tam- ratio de coste-efectividad de 473,750 libras con bién se observó que el número de deposiciones Tabla 34. Comparación de los costes, en libras esterlinas, entre el uso de solución de rehidratación oral (SRO) únicamente o racecadotrilo + SRO en el tratamiento de la diarrea aguda en niños. Resultado de los costes SRO Racecadotrilo + SRO Coste del fármaco 3,03 12,17 Atención primaria 62,64 51,12 Atención secundaria 416,82 0,35 Efectos adversos 0,46 14/150 (9,33%) Media total del coste por paciente 482,95 103,84 79

fue superior en el grupo tratado con loperamida El tratamiento con racecadotrilo de la dia- en comparación con el de racecadotrilo, por lo rrea aguda en ancianos es menos costoso que se tomó la decisión de cambiar a todos los que el tratamiento con loperamida. pacientes al tratamiento con racecadotrilo. Racecadotrilo como tratamiento adyuvante es más efectivo y menos costoso en compa- ración con el uso exclusivo de rehidratación oral en el tratamiento de la diarrea aguda en niños. 80

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 7. PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS



7 PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS 7.1. ASPECTO DEL PRINCIPIO ACTIVO 7.2. SOLUBILIDAD DEL PRINCIPIO Polvo microcristalino de color blanco. ACTIVO Prácticamente insoluble en agua, fácilmen- te soluble en alcohol y totalmente soluble en cloroformo. 83



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 8. CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS



8 CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS 8.1. FORMA GALÉNICA y aroma de albaricoque. El contenido en sacarosa Tiorfan/Hidrasec Lactantes, 10 mg, granulado es de 0,966 g por sobre de Tiorfan/Hidrasec Lac-/Hidrasec Lac-Hidrasec Lac- para suspensión oral. tantes, y de 2,899 g por sobre de Tiorfan/Hidra-/Hidra-Hidra- Tiorfan/Hidrasec Niños, 30 mg, granulado para sec Niños. suspensión oral. Tiorfan/Hidrasec Adultos, 100 mg, cápsulas Cápsula: óxido de hierro amarillo (E-172), dióxido duras. de titanio (E-171), gelatina. 8.2. EXCIPIENTES Polvo: lactosa monohidrato, almidón de maíz Granulado para suspensión oral: sacarosa, sílice pregelatinizado, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, dispersión de poliacrilato al 30% coloidal anhidra. 87



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 9. BIBLIOGRAFÍA



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INFORMACIÓN TÉCNICA: 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO: TIORFAN LACTANTES 10 mg granulado para suspensión oral. TIORFAN NIÑOS 30 mg granulado para suspensión oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada sobre de TIORFAN LACTANTES contiene 10 mg de racecadotrilo. Lista de excipientes, ver sección 6.1. Cada sobre de TIORFAN NIÑOS contiene 30 mg de racecadotrilo. Lista de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Granulado para suspensión oral. Polvo blanco con un olor característico a albaricoque. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Tratamiento sintomático complementario de la diarrea aguda en lactantes (mayores de 3 meses) y en niños junto con la rehidratación oral y las medidas de soporte habituales, cuando estas medidas por sí solas sean insuficientes para controlar el cuadro clínico, y cuando no es posible el tratamiento causal. Si es posible el tratamiento causal, racecadotrilo puede administrarse como tratamiento complementario. 4.2 Posología y forma de administración: TIORFAN LACTANTES Y TIORFAN NIÑOS se administra por vía oral, junto con el tratamiento de rehidratación oral (ver sección 4.4). La dosis recomendada se determina en función del peso corporal: 1,5 mg/kg por toma, 3 veces al día. La duración del tratamiento en los ensayos clínicos en niños fue de 5 días. El tratamiento debe mantenerse hasta que se produzcan 2 deposiciones normales. El tratamiento no debe prolongarse más de 7 días. No se recomienda un tratamiento de larga duración con racecadotrilo. No existen ensayos clínicos en lactantes de menos de 3 meses de edad. Poblaciones especiales: No se han realizado estudios en lactantes o niños con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4). Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. El granulado puede añadirse a los alimentos, dispersarse en un vaso de agua o en el biberón, mezclándolo bien y tomándolo inmediatamente. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1). Debido a la presencia de sacarosa, TIORFAN LACTANTES Y TIORFAN NIÑOS están contraindicados en casos de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de la glucosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: La administración de TIORFAN LACTANTES Y TIORFAN NIÑOS no modifica las pautas habituales de rehidratación. Es indispensable recomendar que los niños beban abundante líquido. En caso de diarrea grave o prolongada con vómitos importantes o falta de apetito, deberá considerarse una rehidratación por vía intravenosa. La presencia de deposiciones con sangre o pus y fiebre, puede indicar la presencia de bacterias invasivas causantes de la diarrea o la existencia de otra enfermedad grave. Por otra parte, no se han realizado estudios con racecadotrilo en la diarrea causada por antibióticos. Por lo tanto, racecadotrilo no debería administrarse en estos casos. Este producto no ha sido suficientemente estudiado en la diarrea crónica. En pacientes con diabetes, hay que tener en cuenta que cada sobre contiene 0,966 g de sacarosa en el caso de TIORFAN LACTANTES y 2,899 g en el caso de TIORFAN NIÑOS. Si la cantidad de sacarosa (fuente de glucosa y de fructosa) presente en la dosis diaria de TIORFAN LACTANTES Y TIORFAN NIÑOS supera los 5 g al día, debe tenerse en cuenta en la ración diaria de azúcar. El producto no debe administrarse a lactantes menores de 3 meses, ya que no se han realizado ensayos clínicos en esta población. El producto no debe administrarse a niños con insuficiencia renal o hepática, cualquiera que sea la gravedad, debido a la falta de información en este grupo de pacientes. A causa de una posible reducción en la biodisponibilidad, el producto no debe administrarse en caso de vómitos prolongados o incontrolados. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Hasta el momento, no se han descrito interacciones con otros medicamentos en humanos. En humanos, el tratamiento concomitante con racecadotrilo y loperamida o nifuroxazida no modifica la cinética del racecadotrilo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Fertilidad: Los estudios con racecadotrilo en ratas demostraron que no hay impacto en la fertilidad. Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de racecadotrilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la gestación, fertilidad, desarrollo embrio-fetal, parto o desarrollo postnatal. Sin embargo, en ausencia de estudios clínicos específicos, racecadotrilo no debe administrarse a mujeres embarazadas. Lactancia: Debido a la falta de datos sobre el paso de racecadotrilo a la leche materna, este producto no debe administrarse a mujeres durante el periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No relevante. La influencia de racecadotrilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas: Se dispone de datos de estudios clínicos en 860 pacientes pediátricos con diarrea aguda y tratados con racecadotrilo, y 411 tratados con placebo. Las reacciones adversas enumeradas a continuación han ocurrido con mayor frecuencia con racecadotrilo que con placebo o bien se han notificado durante la vigilancia post-comercialización. La frecuencia de las reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Poco frecuentes: tonsilitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción, eritema. Frecuencia desconocida: eritema multiforme, edema de lengua, edema de cara, edema de labios, edema de párpados, angioedema, urticaria, eritema nodoso, erupción papular, prurigo, prurito. 4.9 Sobredosis: No se han descrito casos de sobredosis. Se han administrado en adultos dosis superiores a 2 g en una sola toma, el equivalente a 20 veces la dosis terapéutica, sin que se hayan observado efectos nocivos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes: Sacarosa, sílice coloidal anhidra, dispersión de poliacrilato al 30% y aroma de albaricoque. 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Período de validez: 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación: No se precisan condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: Sobres termosellados constituidos por un complejo de papel/aluminio/polietileno. Envases con 10, 16, 20, 30, 50 y 100 sobres. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación: Ninguna especial. 6.7. Presentaciones y PVP (IVA): TIORFAN LACTANTES 10mg, granulado para suspensión oral, 30 sobres, 9,57€. TIORFAN NIÑOS 30mg, granulado para suspensión oral, 30 sobres, 9,76€. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIOPROJET-FERRER, S. L. Gran Vía Carlos III, 94. 08028 - BARCELONA (España). Tel.: +(34) 93 600 37 00. Fax: +(34) 93 330 48 96. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. TIORFAN LACTANTES Y TIORFAN NIÑOS: 64.816. TIORFAN 100 mg Cápsulas: 63286 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: Junio de 2002. Fecha de la renovación de autorización: Junio 2007. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre de 2012. Medicamento no financiado por el SNS. Ficha Técnica completa a su disposición.

INFORMACIÓN TÉCNICA: 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO: TIORFAN 100 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada cápsula contiene 100 mg de racecadotrilo. Excipientes: cada cápsula contiene 41 mg de lactosa monohidrato. Para la lista completa, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula dura. Cápsulas de color marfil. Tamaño 2, que contienen un polvo blanco con olor a azufre. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: TIORFAN está indicado para el tratamiento sintomático de la diarrea aguda en el adulto cuando no es posible el tratamiento causal. Si es posible el tratamiento causal, racecadotrilo puede administrarse como tratamiento complementario. 4.2 Posología y forma de administración: Vía oral. Adultos: Una cápsula inicialmente, cualquiera que sea la hora del día. Posteriormente, una cápsula tres veces al día, preferiblemente antes de las comidas principales. El tratamiento debe mantenerse hasta que se produzcan 2 deposiciones normales. El tratamiento no debe prolongarse más de 7 días. No se recomienda un tratamiento de larga duración con racecadotrilo. Poblaciones especiales: Niños: Existen formulaciones específicas para lactantes, niños y adolescentes. Ancianos: No es necesario el ajuste de dosis en los ancianos. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Precauciones de empleo: La administración de racecadotrilo no modifica las pautas habituales de rehidratación. La presencia de deposiciones con sangre o pus y fiebre, puede indicar la presencia de bacterias invasivas causantes de la diarrea o la existencia de otra enfermedad grave. Por lo tanto, racecadotrilo no debería administrarse en estos casos. Este medicamenteo no ha sido suficientemente estudiado en la diarrea crónica. Racecadotrilo tampoco se ha estudiado en la diarrea causada por antibióticos. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal o hepática es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. Es posible que la disponibilidad se reduzca en pacientes con vómitos prolongados. Advertencia: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a la galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Hasta el momento, no se han descrito interacciones con otros medicamentos en humanos. En humanos, el tratamiento concomitante con racecadotrilo y loperamida o nifuroxazida no modifica la cinética del racecadotrilo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Fertilidad: Los estudios con racecadotrilo en ratas demostraron que no hay impacto en la fertilidad. Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de racecadotrilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la gestación, fertilidad, desarrollo embrio-fetal, parto o desarrrollo postnatal. Sin embargo, en ausencia de estudios clínicos específicos, racecadotrilo no debe administrarse a mujeres embarazadas. Lactancia: Debido a la falta de datos sobre el paso de racecadotrilo a la leche materna, este producto no debe administrarse a mujeres durante el periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No relevante. La influencia de racecadotrilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas: Se dispone de datos de estudios clínicos en 2.193 pacientes adultos con diarrea aguda tratados con racecadotrilo y 282 tratados con placebo. Las reacciones adversas enumeradas a continuación han ocurrido con mayor frecuencia con racecadotrilo que con placebo o bien han sido notificadas durante la vigilancia post- comercialización. La frecuencia de las reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefaleas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: erupción, eritema. Frecuencia desconocida: eritema multiforme, edema de lengua, edema de cara, edema de labios, edema de párpados, angioedema, urticaria, eritema nodoso, erupción papular, prurigo, prurito, erupción tóxica de la piel. 4.9 Sobredosis: No se han descrito casos de sobredosis. Se han administrado en adultos dosis superiores a 2 g en una sola toma, el equivalente a 20 veces la dosis terapéutica, sin que se hayan observado efectos nocivos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes: Polvo: Lactosa monohidrato, almidón de maíz pregelatinizado, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra. Cápsula: Óxido de hierro amarillo (E172), dióxido de titanio (E171), gelatina 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Período de validez: 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación: No se precisan condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente: PVC- PVDC/blíster de aluminio. Envases conteniendo 6, 20, 100 (5 envases x 20 cápsulas) y 500 cápsulas (envase clínico). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación: Ninguna especial. 6.7. Presentaciones y PVP (IVA): Tiorfan 100 mg. 20 cápsulas 10,90€ 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIOPROJET-FERRER, S. L. Gran Vía Carlos III, 94. 08028 - BARCELONA (España). Telf.: +(34) 93 600 37 00. Fax: +(34) 93 330 48 96. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: 63.286. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 26/04/2005. Fecha de la renovación de autorización: 4/06/2007. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Junio de 2012. Medicamento no financiado por el SNS. Ficha Técnica completa a su disposición.

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