Antiobesity

เภสชั วิทยาของยาลดความอ้วน (Pharmacology of Anti-obesity drugs) เจนยทุ ธ ไชยสกุล, PhD ผปู้ ว่ ยโรคอว้ น (Obesity) คอื ผทู้ ม่ี ดี ชั นมี วลกาย (Body mass index: BMI) มากกว่าหรอื เทา่ กบั30 กก./ตร.ม. โดยมสี าเหตุจากความไมส่ มดุลระหวา่ งการไดร้ บั และการใชพ้ ลงั งาน โรคอว้ นถอื เป็นปญั หาสุขภาพทม่ี อี ตั ราการเกดิ โรคเป็นวงกวา้ งและรวดเรว็ ชนิดหน่งึ ทงั้ ในประเทศอุตสาหกรรมและประเทศทก่ี าลงั พฒั นา พบว่ารอ้ ยละ 30-35 ของประชากรในประเทศสหรฐั อเมรกิ าและรอ้ ยละ 25 ของประชากรในประเทศ สหราชอาณาจกั รปว่ ยเป็นโรคอว้ น โรคอว้ นหรอื ภาวะน้าหนกั เกนิ น้อี าจสง่ ผลถงึคุณภาพชวี ติ การเพมิ่ ความเสย่ี งต่อการเสยี ชวี ติ และความเจบ็ ปว่ ยจากโรคแทรกซอ้ นอ่นื ๆไดเ้ ช่นโรคเบาหวานชนดิ ท่ี 2, โรคความดนั โลหติ สงู , ภาวะไขมนั ในเลอื ดสงู , โรคหวั ใจ, โรคหลอดเลอื ดสมอง,มะเรง็ บางชนิด, ภาวะขอ้ เส่อื ม และ โรคหยดุ หายใจขณะหลบั จากการอุดกนั้ (Obstructive SleepApnea: OSA)[1] แมว้ า่ ในปจั จบุ นั จะมกี ารใหค้ วามรถู้ งึ หลกั การป้องกนั การเกดิ โรคอว้ นอยา่ งยงั่ ยนื ในหลากหลายวธิ เี ชน่ การออกกาลงั การ จติ บาบดั และการปรบั พฤตกิ รรมการรบั ประทานอาหาร อยา่ งไรกต็ ามวธิ ปี ้องการดงั กล่าวไมส่ ามารถใชล้ ดน้าหนกั ไดอ้ ยา่ งเป็นทน่ี ่าพอใจจากผปู้ ฏบิ ตั ิ เพราะตอ้ งอาศยั ระยะเวลาและความอดทน การใชย้ าทม่ี ผี ลลดปรมิ าณการรบั ประทานและลดการดดู ซมึ อาหารรวมถงึ ยาทม่ี ฤี ทธเิ ์พม่ิการเผาผลาญและเพม่ิ การใชพ้ ลงั งานจงึ เป็นทางเลอื กหน่งึ ในการรกั ษาผปู้ ว่ ยโรคอว้ น แต่เป็นทน่ี ่าสงั เกตวา่ การใชย้ ารกั ษาโรคอว้ นหลายชนิดถกู ถอดจากการเป็นยาทใ่ี ชร้ กั ษาทางการแพทย์ เน่อื งจากทาใหเ้ กดิอาการไมพ่ งึ ประสงคแ์ ละผลขา้ งเคยี งต่างๆ ดงั นนั้ การพฒั นายารกั ษาโรคอว้ นทไ่ี ม่ก่อใหเ้ กดิ ภาวะทนยาและอาการขา้ งเคยี งรนุ แรงจงึ เป็นทต่ี อ้ งการอยา่ งมากในปจั จบุ นั ในบทน้ีจะกลา่ วถงึ กลไกของยารกั ษาโรคอว้ นทไ่ี ดร้ บั การยอมรบั ในปจั จบุ นั รวมถงึ ยาอ่นื สามารถนามาใชร้ กั ษาผปู้ ว่ ยในอนาคตการควบคมุ การกินอาหารสมองสว่ นไฮโพทาลามสั (Hypothalamus) ทาหน้าทใ่ี นการควบคุมการกนิ อาหารโดยจดั ว่าเป็น feedingcentre โดยจะแปลผลสญั ญาณจากทส่ี ่งมาจากใยประสาทรอบนอก (periphery) โดยอาศยั สารเคมี ไดแ้ ก่insulin, leptin, ghrelin, glucagon-like peptide-1, peptide YY และ cholecystokinin (CCK) รวมถงึสญั ญาณทส่ี ง่ มาจากนิวเคลยี สของสมองสว่ นอ่นื คอื arcuate nucleus (ARC), paraventricular nucleus(PVN), ventrimedial nucleus (VMN), dorsomedial nucleus (DMN) และ lateral hypothalamic area(LHA) [2] ซง่ึ ARC น้ีมบี ทบาทในการประมวลผลสญั ญาณต่างๆทเ่ี กย่ี วขอ้ งกบั energy homeostasisบรเิ วณ ARC มคี วามสามารถในการตอบสนองต่อฮอรโ์ มนและสารเคมเี ช่น leptin, insulin และ ghrelin 1

ในไหลเวยี นเลอื ดได้ เน่อื งจากเป็นบรเิ วณทม่ี กี ารเจรญิ ของ blood brain barrier ไมส่ มบรู ณ์ พบวา่บรเิ วณ medial ARC มกี ลมุ่ เซลลป์ ระสาททท่ี าหน้าทส่ี ารเพปไทดท์ ม่ี กี ระตุน้ ความอยากอาหาร คอืneuropeptide Y (NPY) และ Agouti-related peptide (AgRP) หรอื NPY/AgRP neurons ซง่ึ สามารถถกู กระตุน้ ไดโ้ ดย Ghrelin จากกระเพาะอาหาร รวมถงึ ในภาวะขาดอาหารทาใหม้ กี ารหลงั่ NPY และAgRP เพม่ิ มากขน้ึ ในขณะเดยี วกนั ฮอรโ์ มน leptin จาก adipose tisse และ insulin จากตบั อ่อนมีบทบาทในการยบั ยงั้ การทางานของ NPY/AgRP neurons สาหรบั กลมุ่ เซลลป์ ระสาททม่ี หี น้าทส่ี รา้ งเปปไทดท์ ม่ี ผี ลใหเ้ บอ่ื อาหารคอื กล่มุ เซลลบ์ รเิ วณ lateral ARC ซง่ึ จะสรา้ ง pro-opiomelanocortin (POMC)-derived peptide ไดแ้ ก่ α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) และ cocaine-and-amphetamine regulated transcript (CART)-derived peptide สาหรบั ฮอรโ์ มน leptin จะกระตุน้ การทางานของ POMC neurons ส่งผลใหก้ ารรบั ประทานอาหารลดลงและเพมิ่ การใชพ้ ลงั งาน (รปู ท่ี 1)รปู ท่ี 1 บทบาทของฮอรโ์ มนในกลไกการควบคมุ การกนิ อาหารในสมองสว่ นไฮโพทาลามสั (ดดั แปลงจากBoughton, CK and Murphy, KG, 2013) โดยสาเหตุของโรคอว้ นน้อี าจเกดิ จาก สาเหตุทางพนั ธุกรรม (genetic), ความบกพรอ่ งของการตอบสนองต่อ leptin หรอื ความผดิ ปกตขิ องสมองสว่ นไฮโพทาลามสั ทม่ี หี น้าทต่ี อบสนองต่อ leptin และ 2

สารส่อื ประสาทอ่นื ๆทเ่ี กย่ี วขอ้ งกบั การกนิ รวมถงึ ความผดิ ปกตขิ องระบบควบคุมการใชพ้ ลงั งาน(energy expenditure) เชน่ การลดลงของสญั ญาณประสาทซมิ พาเทตกิบทบาทของสารสื่อประสาทต่อการควบคมุ การกินอาหารสารส่อื ประสาทหลายชนดิ จากสมองส่วนอ่นื มบี ทบาทในการสง่ สญั ญาณเขา้ สไู่ ฮโพทาลามสั โดยเฉพาะสารสอ่ื ประสาทกลุ่ม monoamine ซง่ึ ไดแ้ ก่ noradrenaline (NA), dopamine (DA) และ serotonin (5-HT) พบวา่ การกระตุน้ 1 และ 2 adrenoceptors ทาใหก้ ารกนิ อาหารลดลง ในขณะทก่ี ารกระตุน้ 2adrenoceptor เป็นการเพมิ่ การกนิ อาหาร ซง่ึ การไดร้ บั ยาทม่ี ฤี ทธเิ ์ป็นกระตุน้ ตวั รบั adrenoceptorsเหลา่ น้ี รวมถงึ ยาทอ่ี อกฤทธเิ ์พมิ่ การหลงั่ และยบั ยงั้ กระบวนการ reuptake ของ catecholamine จะสง่ ผลถงึ พฤตกิ รรมการกนิ อาหารของผปู้ ว่ ย ตวั อยา่ งของยาทอ่ี อกฤทธเิ ์สรมิ การทางานของสารสอ่ื ประสาทกลมุ่ catecholamine ทเ่ี คยถูกนามาใชเ้ ป็นยาลดน้าหนกั ไดแ้ ก่ amphetamine ทงั้ น้ีผลทเ่ี กดิ ขน้ึ อยกู่ บั ว่าตวั รบั ชนดิ ใดมบี ทบาทเดน่ ในสมองบรเิ วณนนั้ สาหรบั serotonin เองกพ็ บว่ามบี ทบาทสาคญั ต่อพฤตกิ รรมการกนิ เชน่ กนั โดยหากทางานผ่านตวั รบั ชนิด 5-HT1A จะสง่ ผลใหม้ กี ารกระตุน้ การกนิ อาหารสว่ นการกระตุน้ ตวั รบั 5-HT1B และ 5-HT2C จะส่งผลใหม้ คี วามอยากอาหารลดลง โดยยาทม่ี ผี ลกระตุน้ตวั รบั 5-HT1B และ 5-HT2C ไดแ้ ก่ quipazine ส่วน fenfluramine และ dexfenfluramine นนั้ เคยถกูนามาใชเ้ ป็นยาลดน้าหนกั โดยไปออกฤทธิ ์เพม่ิ การหลงั่ serotonin [3]ประวตั ิการใช้ยาลดความอ้วนในอดีตยากล่มุ Centrally acting sympathomimetic ซง่ึ เป็นสารกล่มุ อนุพนั ธข์ อง amphetamine เช่นdesoxyephedrine, phentermine และ diethylpropion เคยเป็นยาลดน้าหนกั ทเ่ี ป็นทน่ี ิยมทช่ี ่วงปี ค.ศ.1950-1960 แต่เน่ืองจากว่ายากล่มุ น้ีมฤี ทธเิ ์สพตดิ และถกู นาไปใชใ้ นทางทผ่ี ดิ (abuse) รวมถงึ เป็นสาเหตุของอาการขา้ งเคยี งต่อระบบหวั ใจรว่ มหลอดเลอื ด ทาใหค้ วามนิยมในการใชย้ ากลมุ่ น้ลี ดลงในชว่ งปี 1970 นอกจากน้ี phentermine และ diethylpropion ยงั ถกู แทนดว้ ย ยาทอ่ี อกฤทธเิ ์สรมิ การหลงั่serotonin อยา่ ง fenfluramine และ dexfenfluramine ซง่ึ เป็นยาลดน้าหนกั ทใ่ี หผ้ ลการรกั ษาเป็นทน่ี ่าพอใจ ถงึ แมจ้ ะมรี ายงานการเกดิ pulmonary hypertension ในผทู้ ใ่ี ชย้ ากลุ่มดงั กลา่ ว ในสหรฐั อเมรกิ าfenfluramine ถกู นามาใชร้ ่วมกบั phentermine เพ่อื เพมิ่ ประสทิ ธภิ าพในการรกั ษา แต่กม็ รี ายงานการเกดิ cardiac valvulopathy จนทาใหต้ อ้ งมกี ารถอด fenfluramine และ dexfenfluramine จากตลาด ในทวปี ยโุ รป sibutramine และ rimonabant ถกู ใชใ้ นการรกั ษาโรคอว้ นในระยะยาว รว่ มถงึ โรคทางเมตทะบอลกิ อ่นื ๆ โดย sibutamine ถูกเรมิ่ นามาใชช้ ว่ งปี 1990 โดยถอื ว่าเป็น dual monoaminereuptake inhibitor ซง่ึ จะยบั ยงั้ กระบวนการ reuptake ของ noradrenaline และ serotonin ทบ่ี รเิ วณไฮโพทาลามสั ส่วนควบคุมการกนิ อาหาร สง่ ผลใหม้ กี ารลดของ food intake และทาใหน้ ้าหนกั ตวั ลดลง 3

ตามขนาดยา (dose-dependent weight loss) นอกจากน้ยี งั มกี ารรายงานว่า sibutamine ทาใหข้ นาดรอบเอวลดลงซง่ึ อาจมคี วามสมั พนั ธก์ บั การลดลงของ visceral fat และยงั สามารถลดไตรกลเี ซอไรดแ์ ละVLDL (very low density lipoprotein) รวมถงึ ยงั มกี ารเพม่ิ ขน้ึ ของระดบั HDL (high density lipoprotein)ในผทู้ ใ่ี ชย้ าดงั กล่าวอกี ดว้ ย อยา่ งไรกต็ ามมรี ายงานการเกดิ อาการขา้ งเคยี งต่อระบบหวั ใจรว่ มหลอดเลอื ดในผปู้ ว่ ยทใ่ี ช้ sibutamine เช่น ความดนั โลหติ สงู จนเป็นอนั ตรายต่อผใู้ ช้ [4] ทาให้ sibutamine ถกูระงบั การขายในปี 2010 สาหรบั สารเคมกี ลุม่ อนุพนั ธข์ อง phytocannabinoids เช่น กญั ชา รวมถงึ endocannabinoids ก็เป็นสารกล่มุ ทเ่ี คยไดร้ บั ความสนใจเพอ่ื นามาใชใ้ นการพฒั นายาลดน้าหนกั เน่อื งจากพบว่าการกระตุน้CB1 receptor ทส่ี มองจะส่งผลใหม้ กี ารเพม่ิ การกนิ อาหารในสตั วท์ ดลองและในมนุษย์ ยา rimonabantจงึ ไดถ้ ูกพฒั นาขน้ึ ในช่วงปี 1990 โดยออกฤทธเิ ์ป็น cannabinoid CB1 receptor antagonist/inverseagonist ซง่ึ มฤี ทธกิ ์ ดการกนิ และทาใหน้ ้าหนกั ลดลงได้ 4-5 กโิ ลกรมั rimonabant ถูกนามาใชเ้ ป็นยาลดน้าหนกั ในปี 2006 ในยโุ รป และไดถ้ กู ระงบั ใชใ้ นปี 2008 เน่อื งจากส่งผลใหเ้ กดิ ความผดิ ปกตทิ างจติประสาทในผูป้ ว่ ยเช่น วติ กกงั วล ซมึ เศรา้ และคดิ จะฆา่ ตาย ซง่ึ จากสาเหตุน้สี ง่ ผลใหย้ าลดน้าหนกั กลุ่มCB1receptor antagonist อ่นื ๆถกู ระงบั ใชด้ ว้ ย เช่น rimonabant, taranabant, otenabant, surinabantและ ibipinabant [5]การใช้ Orlistat ในการรกั ษาโรคอ้วน Orlistat ถกู นามาใชเ้ ป็นยาลดความอว้ นในระยะยาว (long-term clinical management ofobesity) ตงั้ แต่ปี 1998 จนถงึ ปจั จบุ นั ซง่ึ จดั ว่าเป็นยาทท่ี าใหเ้ กดิ ผลขา้ งเคยี งทไ่ี ม่รนุ แรงเมอ่ื เทยี บกบั ยาลดความอว้ นตวั อ่นื ๆทก่ี ลา่ วมาแลว้ ขา้ งตน้ โดย orlistat จะออกฤทธยิ ์ บั ยงั้ serine residues บรเิ วณactive site ของเอนไซม์ gastric และ pancreatic lipase แบบถาวร (irreversible inhibition) เป็นผลให้ไมเ่ กดิ การแตกตวั ของกรดไขมนั และกลเี ซอรลั จงึ ช่วยลดการดดู ซมึ ไขมนั และเพม่ิ การขบั ออกของไขมนัผา่ นทางอุจจาระไดป้ ระมาณรอ้ ยละ 30 ของไขมนั ทร่ี บั ประทานเขา้ ไป และสามารถลดปจั จยั เสย่ี งต่อการเกดิ โรคทางระบบหลอดเลอื ดไดโ้ ดยการลด LDL (low density lipoprotein) จากการศกึ ษาพบวา่ orlistatมปี ระสทิ ธภิ าพการลดน้าหนักในผปู้ ว่ ยไดเ้ ป็นทน่ี ่าพอใจเมอ่ื เทยี บกบั ยาหลอก และใหผ้ ลการรกั ษาทด่ี ใี นผปู้ ว่ ยเบาหวานประเภทท่ี 2 และผปู้ ว่ ยทม่ี อี าการแทรกซอ้ นอ่นื ๆจากโรคอว้ น อยา่ งไรกต็ าม orlistat ไม่มผี ลเพมิ่ การเผาผลาญพลงั งานของรา่ งกาย [6] การใช้ orlistat อาจทาใหเ้ กดิ อาการปวดทอ้ ง ทอ้ งอดื อาหารไมย่ อ่ ย ถ่ายอุจจาระบ่อย ทอ้ งรว่ งและมไี ขมนั ในอุจจาระมาก รวมถงึ อาจรบกวนการดูดซมึ ของวติ ามนิ ทล่ี ะลายในไขมนั (fat-solublevitamins) จงึ อาจตอ้ งใหว้ ติ ามนิ เหล่าน้ีเสรมิ ในผูป้ ว่ ย การใช้ orlistat อาจรบกวนการดดู ซมึ ยาเมด็คมุ กาเนิดและ ciclosporin 4

ตารางที่ 1 สรปุ รายละเอียดสาคญั ของยาลดความอ้วนบางตวั ที่ใช้ในปัจจบุ นั(ดดั แปลงจาก ลดั ดาวลั ย์ เสง็ กนั ไพร, 2558)ช่ือยา ประโยชน์ใช้ กลไกการออกฤทธ์ิ ผลข้างเคียงDiethylpropion ลดความอว้ นในระยะสนั้ - Sympathomimetic action -อาการทางระบบหวั ใจและหลอด (น้อยกวา่ 12 สปั ดาห)์ -เพม่ิ การหลงั่ และยบั ยงั้ เลอื ด เชน่ ความดนั โลหติ สงู หวั reuptake ของ NA และ DA ใจเตน้ เรว็ ใจสนั่ แต่ความรุนแรงน้อย กว่า amphetamine - อาการทางจติ กระสบั กระส่าย - วติ กกงั วล นอนไมห่ ลบั - ผน่ื คนั ผวิ หนงั แดง - เส่อื มสมรรถภาพทางเพศ - รอบเดอื นผดิ ปกติPhentamine ลดความอว้ นในระยะสนั้ - Sympathomimetic action - หวั ใจเตน้ เรว็ ความดนั โลหติ สงู (น้อยกว่า 12 สปั ดาห)์ ออกฤทธกิ ์ ดความอยาก - นอนไมห่ ลบั ปากแหง้ อาหาร - กระสบั กระส่าย - เพม่ิ ปรมิ าณ NA ท่ี ไฮโพทาลามสัPhentamine ลดความอว้ นในระยะยาว - Sympathomimetic - ความผดิ ปกตขิ องระบบ ออโตโนมกิรว่ มกบั (มากกวา่ 12 เดอื น) เหมอื น Phentamine เช่นเดยี วกบั Phentamine แต่อาจพบTopiramate รว่ มกบั ฤทธขิ ์ อง paresthesia และ dysgeusia รว่ มทงั้ Topiramate ในการเสรมิ acute myopia - ปญั หาดา้ นจติ ประสาทและความจา ฤทธิ ์GABALorcaserin ลดความอว้ นในระยะยาว - ออกฤทธกิ ์ ระตุน้ ตวั รบั - ปวดศรี ษะ คล่นื ไส้ มนี งง อ่อนเพลยี (มากกวา่ 12 เดอื น) 5-HT2C บน POMC neuron ปากแหง้ ทอ้ งผกู ส่งผลใหเ้ กดิ การหลงั่ ของ α-MSH ไปออกฤทธทิ ์ ่ี ตวั รบั MC4 ท่ี PVN จงึ กด ความอยากอาหารOrlistat ลดความอว้ นในระยะยาว -ยบั ยงั้ เอนไซม์ gastric และ -ทอ้ งอดื ปวดทอ้ ง อุจจาระมไี ขมนั (มากกว่า 12 เดอื น) pancreatic lipase แบบ มาก ถ่ายอุจาระบอ่ ย ถาวร -ยบั ยงั้ การดดู ซมึ ของไขมนั 5

การพฒั นายาลดความอ้วนในปัจจบุ นั และอนาคต แมว้ ่าจะมกี ารถอด rimonabant และยกเลกิ การใชย้ ากลมุ่ CB1-receptor antagonist อ่นื ๆ แต่การพฒั นายาลดความอว้ นในปจั จบุ นั กย็ งั ใหค้ วามสนใจต่อสารทอ่ี อกฤทธผิ ์ ่าน CB1-receptor มขี อ้ เสนอว่าสารกลุ่ม neutral CB1 antagonist อาจมผี ลขา้ งเคยี งน้อยกว่า rimonabant ซง่ึ เป็น inverse agonistการศกึ ษาก่อนชนั้ คลนิ ิก (Pre-clinical study) เสนอวา่ neutral CB1 antagonist อาจมฤี ทธลิ ์ ดความเชน่ เดยี วกบั rimonabant แต่จะไมก่ ่อใหเ้ กดิ อาการไมพ่ งึ ประสงคจ์ ากการใชย้ า อกี ทงั้ ยงั มขี อ้ เสนอวา่ฤทธลิ ์ ดความอว้ นของยาอาจเกย่ี วขอ้ งกบั CB1-receptor ทเ่ี น้อื เยอ่ื รอบนอกมากว่าในระบบประสาทส่วนกลางดงั นนั้ การศกึ ษากลไกทางเภสชั วทิ ยาของยาลดความอว้ นกล่มุ CB1-receptor antagonist ท่ีไมผ่ า่ นเขา้ สู่ blood-brain barrier อาจเป็นอกี หนทางหน่งึ ของการพฒั นายาลดความอว้ นในอนาคตนอกจากน้กี ารศกึ ษายาทอ่ี อกฤทธเิ ์ป็น CB1 receptor partial agonists ซง่ึ จะไปเปลย่ี นแปลงระดบั ของendocannabinoids[7] รวมทงั้ การใช้ rimonabant ในขนาดต่ารว่ มกบั ยาลดความอว้ นตวั อ่นื ๆ เชน่naloxone ซง่ึ เป็น opioid receptor antagonist กพ็ บว่ามผี ลดโี ดยไปลดการเกดิ rimonabant-inducedpruritus การใชย้ าทม่ี สี ตู รผสมหรอื polytherapies ในผปู้ ว่ ยโรคอว้ นนนั้ เป็นทางเลอื กหน่ึงในการรกั ษาในผทู้ ต่ี อ้ งใชย้ าในระยะยาวตวั อยา่ งยาทม่ี สี ตู รผสมเช่น ยาทม่ี สี ว่ นประกอบของ phentermine กบัtopiramate ซง่ึ phentermine มฤี ทธเิ ์ป็น sympathomimetic drug ส่วน topiramate เป็น carbonicanhydrase inhibitor ทม่ี ผี ลกดความอยากอาหารเพม่ิ ความรสู้ กึ อม่ิ ผ่านการทางานของ GABA receptorสาหรบั ยาทม่ี สี ว่ นประกอบของ bupropion และ natrexone นนั้ ถูกเพกิ ถอน โดย FDA ในปี 2011 จากการก่อใหเ้ กดิ อาการไมพ่ งึ ประสงคต์ ่อระบบหวั ใจและหลอดเลอื ด สว่ นยากลมุ่ glucagon-like peptide1 receptor (GLP-1R) agonists ซง่ึ นามาใชใ้ นการรกั ษาโรคเบาหวานชนิดท่ี 2 (Type II diabetic) ไดถ้ กู รายงานถงึ ความสามารถในการลดน้าหนกั ในผปู้ ว่ ยเบาหวาน โดย GLP-1 เป็นเปปไทดจ์ ากลาไส้ ซง่ึ ถูกจดั เป็นฮอรโ์ มน incretin โดยยากลุ่มน้ีทถ่ี กู รายงานว่าสามารถใชล้ ดน้าหนกั ได้ [8] คอื liraglutide โดยในขนาดทส่ี งู กว่าทใ่ี ชใ้ นผปู้ ว่ ยเบาหวานจะสามารถลดน้าหนกั ได้ 10 กก. ภายใน 2 ปี ดว้ ยเหตุน้กี ารพฒั นายาลดความอว้ นในอนาคตอาจมงุ่ จดุ สนใจเป็นท่ีบทบาทของสารส่อื ประสาท neuropeptides หรอื ฮอรโ์ มนทส่ี ง่ สญั ญาณมาควบคุมศูนยค์ วบคุมการกนิอาหาร เชน่ CCK, ghrelin และ PYY จากลาไส้ หรอื leptin และ adiponectin จากไขมนั รวมทงั้ insulin,amylin จากตบั อ่อน โดยการพฒั นานาสารส่อื ประสาทหรอื ฮอรโ์ มนเหลา่ น้มี าเป็นสว่ นประกอบของยาลดความอว้ น เชน่ การนา amylin มาผสมรว่ มกบั phentermine หรอื sibutamine [9] 6

สรปุโรคอว้ นเป็นปญั หาสุขภาพหน่งึ ทส่ี าคญั ในหลายประเทศทวั่ โลก การปรบั พฤตกิ รรมการรบั ประทาน การออกกาลงั กายและการควบคมุ อาหารถอื เป็นแนวทางการป้องกนั ภาวะน้าหนกั อยา่ งยงั่ ยนื อยา่ งไรกต็ ามในผปู้ ว่ ยทจ่ี าเป็นตอ้ งไดร้ บั การรกั ษาดว้ ยยา จะตอ้ งอยภู่ ายใตก้ ารดแู ลจากแพทยอ์ ยา่ งใกลช้ ดิ เน่อื งจากยาอาจก่อใหเ้ กดิ ผลขา้ งเคยี งรนุ แรงจนเกดิ อนั ตรายถงึ ชวี ติ เป้าหมายหลกั ของการใชย้ าลดความอว้ นคอืลดปรมิ าณการกนิ อาหาร (reduction of food intake) orlistat มผี ลลดการดดู ซมึ ไขมนั จงึ เป็นยาลดความอว้ นเพยี งตวั เดยี วทอ่ี อกฤทธแิ ์ ตกต่างกบั ยาลดความอว้ นชนดิ อ่นื โดยไมม่ ผี ลต่อระบบประสาทส่วนกลาง ในขณะทย่ี าลดความอว้ นทอ่ี อกฤทธทิ ์ ร่ี ะบบประสาทสว่ นกลาง มกั ออกฤทธกิ ์ ดการกนิ อาหารผ่านสารส่อื ประสาทและตวั รบั เชน่ monoamine transporter, CB1 receptor, 5-HT2c receptor ยาทอ่ี อกฤทธผิ ์ า่ นสารส่อื ประสาทและตวั รบั เหลา่ น้ี บางตวั ถกู เพกิ ถอนจากการเป็นยาลดความอว้ นแลว้ เน่อื งจากผลขา้ งเคยี งทงั้ ต่อระบบหวั ใจรว่ มหลอดเลอื ดและจติ ประสาท ดงั นนั้ การพฒั นายาลดความอว้ นในอนาคตจะใหค้ วามสาคญั ทงั้ ในดา้ นของประสทิ ธภิ าพของและความปลอดภยั ของผใู้ ชค้ วบคกู่ นั ไป [10]บรรณานุกรม1. Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH. Cause-specific excess deathsassociated with underweight, overweight, and obesity. Jama. 2007; 298: 2028-37.2. Boughton CK, Murphy KG. Can neuropeptides treat obesity? A review of neuropeptidesand their potential role in the treatment of obesity. British journal of pharmacology. 2013; 170:1333-48.3. Rodgers RJ, Tschop MH, Wilding JP. Anti-obesity drugs: past, present and future.Disease models & mechanisms. 2012; 5: 621-6.4. James WP, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, et al. Effectof sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. The NewEngland journal of medicine. 2010; 363: 905-17.5. Aronne LJ, Tonstad S, Moreno M, Gantz I, Erondu N, Suryawanshi S, et al. A clinicaltrial assessing the safety and efficacy of taranabant, a CB1R inverse agonist, in obese andoverweight patients: a high-dose study. Int J Obes (Lond). 2010; 34: 919-35.6. Bray GA, Greenway FL. Pharmacological treatment of the overweight patient.Pharmacological reviews. 2007; 59: 151-84.7. Bermudez-Silva FJ, Viveros MP, McPartland JM, Rodriguez de Fonseca F. Theendocannabinoid system, eating behavior and energy homeostasis: the end or a newbeginning? Pharmacology, biochemistry, and behavior. 2010; 95: 375-82. 7

8. Wilding JP, Hardy K. Glucagon-like peptide-1 analogues for type 2 diabetes. BMJ.2011; 342: d410.9. Aronne LJ, Halseth AE, Burns CM, Miller S, Shen LZ. Enhanced weight loss followingcoadministration of pramlintide with sibutramine or phentermine in a multicenter trial. Obesity(Silver Spring). 2010; 18: 1739-46.10. ลดั ดาวลั ย์ เสง็ กนั ไพร. ยาลดความอว้ น (Anti-obesity drugs). ใน ลดั ดาวลั ย์ เสง็ กนั ไพรบรรณาธิการ. ยารกั ษาโรคระบบทางเดนิ อาหาร. ขอนแก่น: คลงั นานาวทิ ยา, 2558, 112-29 8