การใช้ยาclopidogrelและaspirinในการรักษาผู้ป่วย

journal club การใช้ยา clopidogrel+aspirin ในการรักษาผู้ป่ วย

โรคหลอดเลือดสมอง (Stroke) เป็ นสาเหตุสำคัญของการเกิดทุพพลภาพและการเสีย ชีวิตของประชากรทั่วโลก จากข้อมูลทางระบาดวิทยาในประชากรไทยในปี ค.ศ. 2011 พบ ความชุกของโรคหลอดเลือดสมองประมาณ 2.7% ในประชากรสูงอายุ ผู้ป่ วยส่วนใหญ่ ร้อยละ 70-80 เป็ นกลุ่มโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด (Ischemic stroke) สาเหตุของ โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดอาจแบ่งประเภทตามเกณฑ์ของ TOAST classification ได้แก่ 1.Large-artery atherosclerosis 2.Cardioembolism 3.Small-vessel occlusion 4.Stroke of other determined etiology 5.stroke of undetermined etiology2 ซึ่งในกลุ่ม Non-cardioembolic stroke นั้ น ยาต้านเกล็ดเลือดนั บเป็ นส่วนหนึ่ งของ การรักษาที่สำคัญทั้งในระยะเฉียบพลันและการป้ องกันการเกิดโรคซ้ำในระยะยาว

กลไกลการออกฤิทธิ์ของยา กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) กลุ่ม P2Y12 receptor blockade กลุ่ม phosphodiesterase inhibitor กลุ่ม TXA2 receptor antagonist กลุ่ม GP IIb/IIIa antagonist

กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) Aspirin ออกฤทธิ์ยับยั้งการเกาะกลุ่มของ เกล็ดเลือด (Platelet aggregation) โดยออกฤทธิ์ ยับยั้งการทำ งานของเอนไซม์ Cyclooxygenase (COX-1) แบบ ถาวร (irreversible) ทำให้ระดับของ Thromboxane A2 ลดลง ยาออกฤทธิ์ 30- 40 นาที และเนื่ องจากจับ COX แบบถาวร ดังนั้ นหากหยุด ยาจึงต้องรอ 7-10 วัน จนกว่าจะเกิดการสร้างเกล็ดเลือดใหม่จึงสามารถทำหัตถการได้ Aspirin นั บเป็ น First-line drug ของยาต้านเกล็ดเลือดที่ใช้ในโรค สมองขาดเลือดใน ระยะเฉียบพลัน มีหลักฐานทางการ แพทย์ที่สนั บสนุน ได้แก่

กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) The international Stroke Trial (IST) ในปี ค.ศ.1997 ศึ กษา ในผู้ป่ วยโรคหลอดเลือดสมองตีบ จำ นวน 19,435 คน เปรียบ เทียบประสิทธิภาพการให้ Aspirin 300 มิลลิกรัม ภายใน 48 ชั่วโมง เทียบกับการ ไม่ได้รับยาดังกล่าว เมื่อติดตามที่ระยะ เวลา 6 เดือน พบว่าการให้ยา Aspirin สามารถลดจำนวนผู้ป่ วย ที่เกิดหลอดเลือดสมองขาดเลือดซ้ำ หรือเสียชีวิตได้ 11 คน หาก รักษาด้วยวิธีนี้ 1,000 คน

กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) Chinese Acute Stroke Trial (CAST) ในปี ค.ศ.1997 ศึ กษาในผู้ป่ วยโรค หลอดเลือดสมองตีบ จำ นวน 21,106 คน เปรียบเทียบประสิทธิภาพการให้ Aspirin 160 มิลลิกรัม ภายใน 48 ชั่วโมงเทียบกับยา หลอก ติดตามไป 4 สัปดาห์ พบว่า Aspirin สามารถ ลดจำ นวนผู้ป่ วยที่เกิด nonfatal stroke หรือเสียชีวิต ในระยะเวลาได้ 6.8 คน หากรักษาด้วยวิธีนี้ 1,000 คน

กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) จากการศึ กษาดังกล่าวข้างต้น จึงเป็ นที่มาของ การแนะนำ ให้ Aspirin 160-300 มิลลิกรัม ภายใน 24 - 48 ชั่วโมงหลัง onset ในผู้ ป่ วย Acute ischemic stroke ในแง่ของการให้ในระยะยาวเพื่อ Longterm effects หรือการให้ เพื่อป้ องกันการกลับเป็ นซ้ำ (Secondary prevention) ได้มีการศึ กษา Meta-analysis ปี ค.ศ.2009 ในผู้ป่ วย 6,170 คน

กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) พบว่าการให้ยา Aspirin สามารถลดการเกิด serious vascular events ได้ร้อยละ 19 (95%CI, 7-25%) โดยสามารถลดการเกิดโรคหลอด เลือด สมองได้ร้อยละ 17 (95%CI, 4-28%) และหาก เจาะจงเป็ นกลุ่ม Probable ischemic stroke และ Definite ischemic stroke สามารถลดได้ร้อยละ 22 (p=0.001) และร้อยละ 21 (p=0.05) ตามลำดับอย่างไรก็ดี การให้ยา Aspirin สามารถเพิ่มความเสี่ ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดสมองแตก (Hemorrhagic stroke)

กลุ่มยับยั้งCyclooxygenase (COX inhibitors) สำหรับในแนวทางปฏิบัติ AHA/ASA Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack ในปี ค.ศ.2014 ได้แนะนำ ให้มีการใช้ Aspirin 75 - 325 มิลลิกรัมต่อวัน (Class I; Level of evidence A) สำหรับ Secondary stroke prevention นอกจากนี้ หากพิจารณาในแง่ของ Stroke Etiology ยังมีการแนะนำให้ Aspirin 325 มิลลิกรัมต่อวัน สำหรับผู้ป่ วย Ischemic stroke หรือ TIA ที่มี สาเหตุจาก 50-99% Major intracranial arterial stenosis (Class I; Level of evidence B)

กลุ่ม P2Y12 receptor blockade Clopidogrel เป็ นยาในกลุ่ม thienopyridines ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงาน ของเกล็ดเลือดโดยจับ อย่างถาวรตัวรับ (receptor) P2Y12ADP ที่ผิวของ เกล็ด เลือด ส่งผลให้ยับยั้งขบวนการเกาะรวมกลุ่มของ เกล็ดเลือด ในการขบวนการ ออกฤทธิ์ เนื่ องจาก clopidogrel เป็ น prodrug จำเป็ นต้องถูก oxidized โดยcytochrome P 450 system (CYP2C19) ที่ตับเพื่อให้ได้เมแทบอไลต์ ที่active ซึ่งจะไปยับยั้งขบวนการเกาะรวมกลุ่มของ เกล็ดเลือด การศึ กษา CYP2C19 genotype ในคนไทย พบว่าเป็ น poor metabolizer ร้อยละ 10 (rapid metabolizer ร้อยละ 41, intermediate metabolizer ร้อยละ 49)

กลุ่ม P2Y12 receptor blockade ความแตกต่างของพันธุ กรรมดังกล่าวอาจ มีผลต่อการออกฤทธิ์ต้านเกล็ดเลือด ของ clopidogrel นอกจากนี้ จากการศึ กษาพบว่าฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเกล็ด เลือดยังขึ้นกับขนาดและเวลาดังนี้ ในกรณีที่ ให้ขนาดปกติ (75 มิลลิกรัม/วัน) การยับยั้งการทำงาน ของเกล็ดเลือด (steady state inhibition of platelet function) จะพบหลังวันที่ 5-7 แต่ถ้าให้ clopidogrel loading ขนาด 300 มิลลิกรัมและ 600 มิลลิกรัม พบการยับยั้งการทำงานของเกล็ดเลือดเร็วขึ้น ที่ ภายใน 6 ชั่วโมง และที่ 2 ชั่วโมง ตามลำดับ วันถัดไปจะใช้ยา clopidogrel ขนาด 75 มิลลิกรัมต่อวัน ในกรณีที่หยุด ยาจะใช้เวลา 7-10 วันหมดฤทธิ์ (offset of action)

องค์ความรููู้ใหม่ การให้ยาต้านเกล็ดเลือดมีความสำคัญในการดูแลรักษาผู้ป่ วย สมองขาดเลือด Non-cardioembolic ischemic stroke ตั้งแต่อดีต จนถึงปั จจุบัน ยาต้านเกล็ดเลือด Aspirin นั บเป็ น First-line drug แต่ก็ไม่สามารถป้ องกันการเกิด Recurrent stroke ได้ทั้งหมด หลักฐานในปั จจุบันพบ ว่าการใช้ Dual antiplatelets เข้ามามี บทบาทมาก ขึ้น ทั้งในแง่ของ Acute treatment และ Long-term prevention อีกทั้งในกรณีที่ผู้ป่ วยแพ้ยาหรือมีข้อ ห้ามในการใช้ Aspirin นั้ น ยาต้านเกล็ดเลือดอื่นที่มี หลักฐานอาจถูกพิจารณานำ มาใช้ทดแทน นอกจาก นี้ การค้นหาสาเหตุการเกิดสมองขาดเลือด (Stroke etiologies) ของผู้ป่ วยแต่ละราย นั บเป็ นข้อมูลที่สำคัญยิ่ง ในการพิจารณาเลือกต้านเกล็ดเลือดแต่ละชนิ ดได้ อย่างเหมาะสม

ประโยชน์ และความเสี่ ยงของการ รักษาด้วย clopidogrel และ aspirin หลังเกิด ischemic stroke Hindawi Cardiovascular Therapeutics Volume 2019, Article ID 1607181, 12 pages โดย Maurizio Paciaroni และคณะ

เนื่ องจากยังมีข้อมูลที่จำกัดเกี่ยวกับประสิทธิภาพ และความปลอดภัย ระหว่างยา clopidogrel และ ยาaspirin ในผู้ป่ วยโรคหลอดเลือดสมองตีบ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเปรียบเทียบ clopidogrel กับ aspirin monotherapy ในประชากรกลุ่มนี้ ฐานข้อมูล PubMed, Embase และ CENTRAL ได้รับการค้นหาตั้งแต่มกราคมจนถึงเดือนพฤษภาคม 2018

ศึ กษาจาก ผู้ป่ วยจำนวน 29,357 รายที่เป็ นโรคหลอดเลือดสมองตีบและได้ รับยา clopidogrel หรือ aspirin อย่างใดอย่างหนึ่ ง สัดส่วนผู้ชายระหว่าง 48%-73% อายุเฉลี่ย 64.5-77.6 ปี ระยะเวลา การติดตามผลการศึ กษาอยู่ในช่วง 1-5 ปี โรคร่วม เช่น DM hypertension DLP โรคหลอดเลือดหัวใจ ซึ่งไม่พบลักษณะที่แตก ต่างกันของผู้ป่ วยระหว่าง 2 กลุ่มการรักษา

ปริมาณยาเฉลี่ยต่อวัน ปริมาณยาเฉลี่ยต่อวัน 75 mg แตกต่างกันตั้งแต่ 102mg/day ถึง Clopidogrel 325 mg/day Aspirin

สรคับวถิาaตมิsใผเpนสลiี่rผยลiูั้nปพง่ขธวค์อยขวงทอาี่มงMไกเดAส้าีC่รรัยCบวงEิเขคcลอlรดoงากpละiางdหร์อoแเยgก่สิrาดeดงlโมงีรกนใััคบหย้หผเสูห้ลทำ็ีอ่นคไัดวญด่้าเทลือางด สมอง ลดลงอย่างมีนั ยสำคัญทางสถิติด้วย จำกัดกมาารกวิขเึ้นครสาำะหห์รัคบวาMมAไCวCโEดทยี่ใรชา้ยคำงาจนำกใัดนคLวeาeมที่ และคณะ พ.ศ. 2557 (เช่น ischemic or ผกhู้eวป่่mาวoยเrมทืrี่่อhไaเดท้gีรiัยcบบsกctัrlบooแpkieอdสoหgไรrพือeรlินMมีIอ)ัตแรสาดค่งาผMลAคCล้CาEยกตั่นำ ;

สรุ ป การรักษาด้วยยา clopidogrel เดี่ยวมีความสัมพันธ์กับความ เสี่ ยงของ MACCE, และโรคหลอดเลือดสมองตีบซ้ำ ที่ลดลงอย่างมี นั ยสำคัญเมื่อเทียบกับแอสไพรินในผู้ป่ วยโรคหลอดเลือดสมองตีบ ผลการวิเคราะห์สนั บสนุนประโยชน์ ทางคลินิ กสำหรับการรักษา ด้วยยาต้านเกล็ดเลือดเดี่ยวร่วมกับโคลพิโดเกรลสำหรับผู้ป่ วยโรค หลอดเลือดสมองตีบ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลส่วนใหญ่มาจากข้อมูลเชิงสังเกตย้อนหลัง ควรหาข้อมูลระยะยาวเพิ่มเติมและการศึ กษาที่มีคุณภาพสูง เพื่อ ตรวจสอบการค้นพบของงานวิจัยนี้

ขอบคุณค่ะ