IPPA VARCOR

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA VARCOR Cilostazol Tabletas 100 mg Oral 1. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Tabletas Cada tableta contiene: 100 mg Cilostazol ………………… Excipientes c.b.p. ……… 1 tableta 2. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Antitrombótico. El cilostazol está indicado en el tratamiento de los síntomas relacionados con alteraciones isquémicas de las extremidades (dolor al caminar, úlceras, trastornos tróf icos, parestesias, sensación de f río) secundarias a enf ermedad arterial oclusiva crónica, como la claudicación intermitente. En intervenciones coronarias percutáneas para evitar la re-estenosis. Como prof iláctico en accidentes cerebrovasculares secundarios y para prevenir la trombosis tras la colocación de Stents. 3. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: El cilostazol es un derivado de la quinolinona, con acciones antiagregante plaquetaria, vasodilatadora, antitrombótica y antiprolif erativa, debidas princip almente a la inhibición de la f osfodiesterasa 3 (FDE3) y a la subsiguiente elevación intracelular de los niveles de AMPc en los vasos sanguíneos y las plaquetas. Estudios preclínicos recientes han mostrado que el cilostazol también posee la capacidad de inhibir la captación de adenosina; propiedad que lo dif erencia de los otros inhibidores de la FDE3, como la milrinona. Se ha comprobado que la elevación de los niveles intersticiales y circulantes de adenosina potencia el ef ecto inhibidor del cilostazol sobre la FDE3 en plaquetas y en músculo liso, aumentando así los ef ectos vasodilatadores y antiagregantes plaquetarios del medicamento. El cilostazol disminuye los niveles de los triglicéridos séricos y produce incremento en los niveles del Colesterol-HDL, por lo que se le atribuyen acciones antiaterogénicas. Altas concentraciones de AMPc pueden potenciar el ef ecto inhibitorio del glucagón en la secreción de las VLDL por el hígado o promover la liberación de la lipoproteína lipasa de los adipocitos. Absorción: El cilostazol es absorbido lentamente luego de su administración oral, la cual se incrementa con comidas ricas en grasas en aproximadamente 90% en la Cmax y 25% en el

ABC. La biodisponibilidad relativa del cilostazol corresponde a 87-100%. Dos tabletas con 50 mg de cilostazol son bioequivalentes a una tableta con 100 mg de Cilostazol. La concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanza 2 a 4 horas después de su administración. Dicha concentración declina biexponencialmente, con concentraciones detectables (> 20 mcg/L) en plasma por al menos 36 horas posteriores a la dosis. La vida media de cilostazol (11 a 13 horas) es similar tras la administración de una dosis única o dosis múltiples, mientras que la meseta o estado estacionario se alcanza en 4 días. La f armacocinética del cilostazol es, en general, proporcional a la dosis. La f armacocinética del cilostazol y la de sus dos principales metabolitos activos son similares y predictivas en el individuo sano y en el paciente con claudicación intermitente deb ida a enf ermedad arterial perif érica. Distribución: El volumen aparente de distribución (2.76 L/kg) sugiere una amplia distribución del cilostazol en los tejidos. La depuración del cilostazol (0.18 L/h/kg) es mucho menor que el f lujo hepático sanguíneo, indicando un bajo porcentaje de extracción del f ármaco y una baja probabilidad de ef ecto de primer paso. El cilostazol se encuentra unido a las proteínas plasmáticas en un 95-98%, predominantemente a la albúmina. El porcentaje promedio de unión para el 3,4- dehidrocilostazol es del 97.4% y para el 4’-trans-hidroxicilostazol es del 66%. Una leve insuf iciencia hepática no af ecta la unión a las proteínas. Metabolismo y Eliminación: El cilostazol es metabolizado extensamente por las enzimas del citocromo P-450 hepáticas, principalmente por la CYP3A4 y en menor grado por la CYP2C19. Se producen dos metabolitos activos, el 3,4 dehidrocilostazol y el 4´-trans- hidroxicilostazol; uno de ellos parece ejercer el 50% de la actividad f armacológica (Inhibición de la FDE3) del cilostazol. El cilostazol es predominantemente eliminado por metabolismo, ya que no es recuperado en la orina sin cambios después de su administración oral. La principal vía de eliminación es la orina (74%), el 2% del cilostazol se elimina por orina como 3,4 dehidrocilostazol y 30% como 4’-transhidroxicilostazol. El resto se excreta en f orma de otros metabolitos, no extendiendo ninguno el 5%; y el resto es eliminado por las heces (20%). 4. CONTRAINDICACIONES Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o alguno de los componentes de la f órmula o con insuf iciencia cardiaca congestiva de cualquier gravedad. 5. PRECAUCIONES GENERALES Se debe administrar con precaución en pacientes con insuf iciencia hepática de moderada a severa. En pacientes con predisposición a sangrado o con antecedentes de taquicardia ventricular, f ibrilación ventricular, ectopia ventricular multif ocal, ectopia auricular, aleteo o f ibrilación auricular. Fumar reduce la acción del cilostazol en un 20%. 6. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA No existen estudios controlados en mujeres embarazadas. El cilostazol se excreta por la leche materna en ratas; aunque no existen estudios en humanos se recomienda evitar la lactancia durante el tratamiento con cilostazol.

7. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Cilostazol, a dosis de 100 a 200 mg diarios, es generalmente bien tolerado. La reacción adversa más común observada en los pacientes es cef alea, probablemente secundaria a la vasodilatación de la arteria carótida externa. Se han reportado casos de f lushing, rash, dolor de espalda, mialgias, mareos, f atiga, vértigo, tos, rinitis, f aringitis e inf ecciones. La reacció n adversa más común del sistema gastrointestinal es la diarrea (12-19%), también se han observado casos de dolor abdominal, dispepsia, f latulencia y náuseas. En estudios precomercialización se reportaron casos de palpitaciones en el 10% y 5% de los pacientes con dosis de 100 mg y 50 mg, respectivamente, probablemente secundario a la vasodilatación perif érica que produce cilostazol. Se han reportado casos de edema perif érico (79%) y taquicardia (4%). La presencia de eventos cardiovasculares graves no f ue signif icativamente dif erente entre cilostazol, pentoxif ilina y placebo; además en la vigilancia postcomercialización realizada en Estados Unidos, que comprendió 70.430 pacientes/año de exposición al cilostazol se reportaron 461 ef ectos adversos, de los cuales 34 f ueron considerados serios y consistieron en hipertensión, palpitaciones, taquicardia, leve hipotensión, aleteo y f ibrilación auricular. 8. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO El cilostazol es ampliamente metabolizado por las isoenzimas del citocromo P -450; deben tomarse precauciones cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol y eritromicina) o de la CYP2C19 (omeprazol o lanzoprazol). Sin embargo, el cilostazol no produce aumento de los niveles sanguíneos de las drogas metabolizadas por la CYP3A4, ya que no produce ningún ef ecto sobre la lovastatina, un f ármaco con metabolismo muy sensible a la inhibición de esta enzima. Omeprazol: La administración conjunta de omeprazol no af ecta signif icativamente el metabolismo del cilostazol, pero la presencia sistémica del 3,4-dehidro-cilostazol se incrementó en un 69%, probablemente debido al resultado de la potente inhibición que ejerce el omeprazol sobre CYP2C19. Eritromicina y otros antibióticos macrólidos: La eritromicina inhibe considerablemente la CYP3A4. La administración conjunta de 500 mg de eritromicina cada 8 horas con dosis única de 100 mg de cilostazol incrementa la Cmax del cilostazol en un 47% y el ABC en un 73%. La inhibición del metabolismo del cilostazol por la eritromicina incrementa el ABC del 4’ -trans- hidroxi-cilostazol en un 141%. Con otros macrólidos es de esperarse un ef ecto similar. Diltiazem: El diltiazem, un moderado inhibidor de CYP3A4, produc e un incremento del cilostazol plasmático en aproximadamente un 53%. Inhibidores de CYP3A4: Los f uertes inhibidores de la CYP3A4, tales como la claritromicina, ketoconazol, Itraconazol, f luconazol, miconazol, f luvoxamina, f luoxetina, nef azodona y sertralina, no han sido estudiados en combinación con cilostazol, pero es de esperar que produzcan un mayor incremento en los niveles plasmáticos de cilostazol y sus metabolitos que los que produce la eritromicina. Cimetidina: Demostró inhibición competitiva del metabolismo del cilostazol, de manera dosis dependiente. Amprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir y Saquinavir: Estas sustancias pueden incrementar la concentración plasmática de cilostazol.

Aspirina: La administración conjunta de aspirina con cilostazol a corto plazo (A días) mostró entre 23%-35% de aumento en la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP comparada con la administración de Aspirina sola; no existió un impacto clínico signif icativo sobre TP, TTPa o el tiempo de sangrado. No hubo ef ecto aditivo o sinérgico sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico. Los ef ectos de la administración conjunta a largo plazo en la población general son desconocidos. Warfarina: Las isoenzimas del citocromo P-450 que se encuentran involucradas en el metabolismo de la R-warf arina son CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C19 y en el metabolismo de la S-warf arina es la CYP2C9. El cilostazol no inhibe ni el metabolismo ni los ef ectos f armacodinámicos (tiempo de protrombina; tiempo de tromboplastina parcialmente activa, tiempo de sangrado de Ivy o agregación plaquetaria) de la R- y S-warf arina luego de dosis única de 25 mg de warf arina. El ef ecto de una dosif icación múltiple concomitante de warf arina y cilostazol sobre la f armacodinamia y la f armacocinética de ambos medicamentos es desconocido. Alimentos: El jugo de toronja es un inhibidor de la CYP3A4, se debe evitar el consumo de este jugo junto con cilostazol ya que puede incrementar sus concentraciones plasmáticas. 9. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO No se han reportado hasta la f echa. 10. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESI S , MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD. No hay evidencias de potencial carcinogénico a dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 1000 mg/kg/día en ratones. El cilostazol f ue negativ o en la mutación genética bacteriana, en la reparación el ADN bacteriano, en la mutación genética de células de mamíf eros y en los ensayos de aberración cromosomal de la médula ósea de ratones in vivo. Sin embargo, se ha asociado a un incremento signif icat ivo en las aberraciones cromosomales en el ensayo sobre células ováricas de hámster chino in vitro. Estudios teratogénicos realizados en ratas y conejos, la administración oral de cilostazol 1000 mg/kg/día (dosis 5 veces mayor que las dosis recomendadas en humanos) se asoció con una disminución en el peso de los f etos y un incremento en la incidencia de anomalías cardiovasculares, renales y esqueléticas (septo ventricular, anormalidades de la válvula aórtica y de la arteria subclavia, dilatación de la pelvis renal y retardo de la osif icación). Cuando el cilostazol se administró a ratas durante la f ase tardía del embarazo y la lactancia, se observó un incremento en la incidencia de nacidos muertos y una disminución en el peso de los recién nacidos vivos, a do sis de 150 mg/kg/día (5 veces la dosis recomendada en el humano). 11. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Oral. La dosis recomendada es de 100 mg dos veces por día, pero se puede iniciar el tratamiento con dosis menores, de 50 mg dos veces al día, e incrementars e a 100 mg dos veces por día durante el transcurso de 2 a 4 semanas de tratamiento. Se recomienda la toma de la tableta una hora antes o dos horas después de las comidas (desayuno y cena); ya que los alimentos pueden incrementar las concentraciones plasmáticas máximas de cilostazol con lo que se pueden, también, incrementar los ef ectos adversos. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada e insuf iciencia hepática leve.

El Cilostazol inhibe la agregación plaquetaria de manera dosis depend iente, con ef ectos máximos (31% de reducción) entre 3 a 6 horas y una duración del ef ecto de 12 a 48 horas después de la administración de una dosis única. La respuesta al tratamiento con Cilostazol se observa dentro de las 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento, pero a menudo son necesarias hasta 12 semanas para obtener el ef ecto terapéutico deseado. De acuerdo a la inf ormación disponible, la reducción o suspensión del tratamiento no produce rebote (Ej., Aumento en la agregación plaquetaria). 12. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Los datos sobre casos de sobredosificación en humanos son escasos; debido a sus ef ectos f armacológicos se podría presentar cef alea severa, diarrea, hipotensión, taquicardia y, posiblemente, arritmias cardiacas. Se deben tomar medidas de sostén. Por su alta unión a proteínas plasmáticas no es removido por diálisis. 13. PRESENTACIÓN Caja con 30 tabletas e instructivo anexo. 14. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. 15. LEYENDAS DE PROTECCIÓN Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: f armacovigilancia@cof epris.gob.mx 16. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO Hecho en España por: Laboratorios Normon, S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760, Madrid, España. Importado y distribuido por: Diprogen S.A. de C.V. Privada Rosedal No. 3 Col. Ref orma Social C.P. 11650, Miguel Hidalgo Ciudad de México, México. Distribuido por: Laboratorios Concordia, S.A. de C.V. Carretera México Querétaro Km 30, Park III, Nave I Ala Norte, Col. San Martin Obispo, C.P. 54769, Cuautitlán Izcalli, Estado de México.

17. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA Reg. Núm. 198M2021 SS