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Farmacognosia MACROGOL (Polietilenglicol) Material Científico de interés para Médicos Es una publicación de SET Creativo Comunicación. Correo electrónico: [email protected] para Laboratorios Sanfer de México con el apoyo editorial y autorización de Medical Consulting, S.A. de C.V. Centenario 1810, Col. Bosques de Tarango, 01580-CDMX ® 2021 Todos los derechos res- ervados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada o transmitida por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico o digital sin permiso previo y por escrito del titular. Análisis realizado por el Dr. Marco Antonio Tovar Sosa. Facultad de Medicina UNAM. Los autores y editores han revisado el contenido de este documento, utilizando como referencia la información científica disponible al momento de su preparación; sin embargo, el lector puede detectar discrepancias con alguna información publicada en fecha posterior, o con la opinión de alguno de los autores. Por esta razón, recomendamos confirmar la información de este documento, especialmente cuando se trate de la administración para prescribir autorizada en México.

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) 4

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Contenido 6 Introducción 6 Definiciones 9 Consideraciones generales 11 Mecanismos fisiopatológicos 11 Estreñimiento funcional con tránsito normal 12 Estreñimiento funcional con tránsito lento 12 Manejo del estreñimiento 15 Macrogol (Polietilenglicol) 16 Perfil farmacocinético 17 Estudios con polietilenglicol 18 Seguridad 19 Polietilenglicol 3350 en colonoscopia 20 PEG frente a placebo 20 PEG frente a lactulosa 21 PEG frente a tegaserod 21 PEG frente a placebo 22 PEG frente a lactulosa 22 Estudios observacionales 23 Comentarios 5

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) MACROGOL (Polietilenglicol) en estreñimiento • Introducción El estreñimiento se caracteriza por la El estreñimiento funcional (EF), que ha sido definido por los cri- presencia de heces terios de Roma como un trastorno digestivo funcional de carác- escasas, secas o ter crónico, supone un grave problema tanto para la población la presencia de adulta como la infantil, tanto por su prevalencia como por la disminución esfuerzo o dificultad en la calidad de vida que conlleva. De igual forma, representa un gran en la defecación. costo social por su atención clínica. En el mismo sentido, la impactación fecal, sobre todo en las edades extremas de la vida, puede representar • una situación que afecta seriamente la salud del paciente, generando en ocasiones un riesgo vital. (1) 6 Definiciones El estreñimiento se caracteriza por la presencia de heces escasas, secas o la presencia de esfuerzo o dificultad en la defecación. El estre- ñimiento crónico funcional (en adelante ECF), comparte con el sín- drome de intestino irritable tipo estreñimiento (SII-E) la ausencia en la mayoría de los casos de alteraciones morfológicas, metabólicas o neu- rológicas que los expliquen mediante métodos convencionales. Por otra parte, el ECF puede deberse a tránsito lento, dificultad expulsiva o ambas situaciones. (2)

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA El consenso de Roma IV propuso criterios diagnósticos para el ECF que coinciden bá- sicamente con otras definiciones anteriores (Cuadro 1). En cuanto al SII-E, su principal característica según el consenso de Roma IV sería la presencia de dolor abdominal recu- rrente relacionado con la defecación y con cambios en la frecuencia y/o consistencia de las deposiciones. (2) 1 Presencia de dos o más de los siguientes criterios En más de 25% de las ocasiones: - Esfuerzo excesivo - Heces duras - Sensación de evacuación incompleta - Sensación de obstrucción o bloqueo anorrectal - Maniobras manuales para facilitar la defecación - Menos de tres deposiciones espontáneas completas a la semana. 2 La presencia de heces líquidas es rara sin el uso de laxantes. 3 No deben existir criterios suficientes para el diagnóstico de síndrome del intestino irritable. * Los criterios deben cumplirse al menos durante los últimos tres meses y los síntomas deben haberse iniciado como mínimo seis meses antes del diagnóstico Cuadro 1 Criterios diagnósticos de Roma IV para el estreñimiento crónico funcional Otras consideraciones previas, como la mejoría con la deposición se han visto esca- samente discriminadas en su diagnóstico. Tampoco lo son las molestias o distensión ab- dominal, que son con frecuencia síntomas que también pueden aparecer en el ECF, de forma que los pacientes presentan patrones que varían en el tiempo. (2) En la práctica clínica resulta muy difícil distinguir ambos procesos. Los trastornos fun- cionales intestinales aparecen de esta forma en un gran número de situaciones y casos como un espectro continuo de condiciones intermedias. Además, estas definiciones no siempre coinciden con las percepciones de los pacientes. (2) 7

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) La forma en que los pacientes denominan sus síntomas tiene una gran influencia cul- tural. Por ejemplo, en un estudio estadounidense que incluyó 557 pacientes, los síntomas referidos por estas personas para definir su estreñimiento fueron el esfuerzo excesivo (79%), presencia de gases intestinales (74%), deposiciones duras (71%), molestias abdo- minales (57%), deposiciones infrecuentes (57%), distensión abdominal (57%) o sensación de evacuación incompleta (16%). (2) Respecto a la prevalencia del estreñimiento crónico las cifras varían mucho, según los criterios que se utilicen para definirlo, por lo que se ha calculado con mucha amplitud (se sitúa entre 2% y 79% de la población), aunque la mayoría de los estudios la ubican entre un 12 y 19% (promedio de 15%). Las tasas de prevalencia son menores si se consideran los criterios de Roma en lugar de la propia percepción de los pacientes. Lo que sí se ha confirmado es que es más frecuente en mujeres. En un estudio español se encontró que el riesgo de padecerlo en este grupo de población fue entre 2.9 veces (autopercibido) y 4.6 (según los criterios de Roma), mayor que en varones. (2) • Algunos factores que se han visto relacionados Algunos factores que se han con un mayor riesgo de padecer estreñimiento in- visto relacionados con un cluyen estilo de vida sedentario, obesidad, bajos niveles socioeconómicos y educativos, antece- mayor riesgo de padecer dentes familiares, la ansiedad y la depresión, así estreñimiento incluyen estilo como los abusos físicos y sexuales. Asimismo, se de vida sedentario, obesidad, ha observado con mayor frecuencia en poblacio- bajos niveles socioeconómicos nes en las que hay una baja ingesta de fibra dieté- y educativos, antecedentes tica. La edad también es un importante determi- familiares, la ansiedad y la nante de riesgo en esta patología, de forma que depresión, así como los abusos su prevalencia aumenta drásticamente con el en- vejecimiento. A partir de los 65 años más del 26% físicos y sexuales. de varones y 34% de mujeres padecen estreñi- • miento. En los hábitos dietéticos de estos grupos de población parece influir más la disminución de la ingesta calórica que de la fibra y líquidos. En algunos estudios se estima que puede suponer hasta una de cada cuatro consultas de gastroen- terología. (2) 8

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Consideraciones generales El ritmo de las evacuaciones varía de una persona a otra. Mientras algunos tienen ne- cesidad de evacuar varias veces al día, otros lo hacen solo 2 o 3 veces por semana. El con- cepto de estreñimiento por parte de los pacientes habitualmente se refiere a la situación en la que además de evacuaciones poco frecuentes se presentan heces duras, esfuerzo excesivo y otras molestias como distensión abdominal, dolor al defecar o meteorismo. Debido a que la velocidad de vaciamiento del tracto gastrointestinal depende, en parte, de la cantidad de materia indigerible contenida en la dieta, cuanto mayor sea esta, más rápidamente llega al recto la materia fecal. Durante el recorrido que efectúa el material digestivo se genera un intercambio constante de electrólitos y agua. (3) Los retrasos en la defecación conllevan una absorción mayor de agua en el intestino y, por tanto, un endurecimiento de las heces. Aunque la mayoría de los casos de estreñi- miento son debidos a hábitos y conductas inadecuados, existen algunas patologías del propio tubo digestivo que son causa de esta alteración y que siempre deben ser descar- tadas en los casos crónicos. Entre ellas, la hipomotilidad intestinal, caso en el que los mús- culos del intestino no tienen la suficiente fuerza para realizar las contracciones necesarias para expulsar las heces. Aunque pueda parecer paradójico, el problema contrario, es de- cir, la hipermotilidad, también puede producir estreñimiento en ciertos casos si aparecen contracciones anormales en una parte del intestino que retienen las heces, impidiendo una correcta evacuación. Problemas rectales, debilidad de la musculatura abdominal y, sobre todo, la obstrucción mecánica del colon o del recto son también causas frecuentes. En situaciones en que además de estreñimiento se presenten otros síntomas como la presencia de sangre en las deposiciones, dolor o pérdida de peso inexplicable debe hacer considerar la posibilidad de un tumor intestinal. (3) Algunos fármacos, como los antiácidos a base de calcio y aluminio, los opiáceos o las sales de hierro para el tratamiento de la anemia ferropénica pueden causar estreñimiento como efecto secundario. Ciertas enfermedades como la diabetes y el hipotiroidismo a menudo también son causa de un importante estreñimiento. (3) • Algunos fármacos, como los antiácidos a base de calcio y aluminio, los opiáceos o las sales de hierro para el tratamiento de la anemia ferropénica pueden causar estreñimiento • 9

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) Algunas de las causas del estreñimiento crónico se presentan en el cuadro 2. Mecánicas • Neoplasias estenosantes • Compresión extrínseca (p. ej., tumores pélvicos) • Hipertonicidad dolorosa del canal anal (fisura anal idiopática) • Estenosis/fibrosis del canal anal Farmacológicas • Anticolinérgicos Quirúrgicas • Antihistamínicos • Bloqueadores de los canales de calcio • AINE • Dopaminérgicos • Antidepresivos tricíclicos • Antipsicóticos • Opiáceos • Terapia con hierro • Sales de aluminio (antiácidos) • Colestiramina • Diuréticos • Antidiarreicos • Cirugía abdominopélvica (adherencias) • Cirugía de colon (anastomosis de tamaño insuficiente) • Cirugía anorrectal (estenosis posoperatoria) Endocrinas • Hipotiroidismo • Feocromocitoma • Enfermedad de Addison Neurológicas y • Enfermedad de Hirschsprung Psiquiátricas • Neuropatía diabética • Esclerosis múltiple • Enfermedad de Parkinson • Neuropatías autonómicas • Síndrome de Guillain-Barré • Lesiones de la columna • Daño a los nervios parasimpáticos sacros • Anorexia nerviosa • Depresión • Demencia Embarazo Deshidratación Cuadro 2 Causas del estreñimiento crónico. (4) 10

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Mecanismos fisiopatológicos En ausencia de biomarcadores fiables, el estreñimiento crónico se considera un tras- torno intestinal funcional al que contribuyen diferentes mecanismos. Desde el punto de vista fisiopatológico, hay tres subtipos principales: 1. Tránsito normal (estreñimiento funcional); 2. Tránsito lento; 3. Defecación obstruida (o defecación disinérgica cuando es puramente funcional). El impacto relativo de cada una de estas formas es aproximadamente del 59%, 13% y 25% de los casos, respectivamente. (4) Los pacientes con tránsito lento superpuesto y defecación obstruida también pueden observarse en el entorno clínico. (4) • El síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E) El síndrome del intestino es una afección común en la que el estreñimiento crónico o re- irritable con estreñimiento currente se asocia con un tránsito intestinal normal. El SII-E puede diferenciarse del estreñimiento de tránsito normal por la presencia (SII-E) es una afección de dolor abdominal, predominante en el SII con respecto al estreñi- común en la que el miento funcional. (4) estreñimiento crónico o recurrente se asocia con un tránsito intestinal normal. • Estreñimiento funcional con tránsito normal Con frecuencia estos pacientes tienen una percepción inadecuada de la existencia de estreñimiento. En la historia clínica hay a menudo antecedentes de distrés psicosocial. Algunos de ellos tienen asociadas alteraciones de la sensibilidad y función motora ano- rrectal indistinguibles de los de tránsito lento, con relación con los síntomas poco clara. La diferencia con el SII-E suele ser la presencia de hiposensibilidad rectal, pero a menudo se encuentra que al paso del tiempo pueden pasar de un diagnóstico a otro. (2) 11

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) Estreñimiento funcional con tránsito lento El tránsito lento puede deberse a disfunción de la actividad del músculo liso colónico, reflejos colocolónicos, neurotransmisores o actividad de las células marcapasos colóni- cas. Este tipo de estreñimiento es relativamente común en mujeres jóvenes con movi- mientos intestinales infrecuentes (menos de una vez por semana). En las mujeres con un retraso mínimo en el tránsito de las heces en el colon, los factores culturales y dietéticos tienen gran influencia sobre la sintomatología. (2) Los síntomas que orientan hacia este trastorno son la infrecuencia defecatoria, el an- tecedente de instauración en la infancia y la dependencia de los laxantes, aunque única- mente la consistencia de las heces (muy duras, escala de Bristol ˂3) se ha señalado que tiene un valor predictivo para su diagnóstico. (2) Manejo del estreñimiento • Para tratar esta patología se han utilizado múltiples re- La función principal cursos, algunos de ellos farmacológicos y otros que inciden de estos productos directamente en los hábitos de vida del paciente. Sin duda, entre los primeros destaca como el más utilizado el uso de es provocar la laxantes. La función principal de estos productos es pro- eliminación de las vocar la eliminación de las heces y/o la limpieza del colon. heces y/o la limpieza Hoy en día su uso está indicado en diferentes situaciones: preparación del colon para la cirugía del mismo, determi- del colon. nadas patologías que requieren una limpieza del colon (por • ejemplo, encefalopatía hepática), limpieza del colon para exploraciones radiológicas o endoscópicas y desde luego que para el tratamiento del estreñimiento funcional que no responde a medidas higiénico-dietéticas. (1) En el caso de los niños, el tratamiento debe tener en cuenta las preferencias y nece- sidades individuales del paciente y su familia. Los laxantes se prescriben de acuerdo a la edad, peso corporal y gravedad del estreñimiento, ayudando a alcanzar un hábito intes- tinal normal. En estos pacientes se recomienda prescribir laxantes osmóticos debido a su eficacia, tolerancia y seguridad. (5) 12

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Se ha señalado que en pacientes con estreñimiento que presentan además hiper- tensión arterial y diabetes mellitus, la medicación no difiere de la que se prescribe a la población sin estas enfermedades. Se recomienda en primera instancia la prescripción de suplementos de fibra o agentes formadores de masa; sin embargo en quienes no los toleran o no responden en forma satisfactoria a estas opciones, deben prescribirse laxan- tes osmóticos, como el polietilenglicol. Además, en pacientes con hipertensión arterial debe tenerse en cuenta que el hidróxido de magnesio presenta potenciales interacciones con betabloqueadores e IECAs. Al prescribir medicación para estos casos también debe considerarse la posible inclusión de excipientes como sacarosa (en pacientes con diabe- tes mellitus) y de sodio (en pacientes con hipertensión arterial). (6) Existen diferentes tipos de laxantes: los formadores de volumen; emolientes o lubri- cantes; estimulantes o purgantes y los laxantes osmóticos. El cuadro 1 presenta una breve descripción de cada uno de estos subgrupos. Tipo Descripción Formadores de volumen Sus componentes se hinchan por absorción de agua, formándose un mucílago que confiere a las heces el volumen Lubricantes adecuado para causar distensión del intestino y estimular el (emolientes) peristaltismo. Son sustancias tensoactivas que actúan como humectantes al disminuir la tensión superficial de las heces. Además de la hidratación, se produce una emulsión entre los lípidos y el agua del bolo fecal. Por tanto, aumentan el volumen y ablandan la masa fecal, facilitando su expulsión. Estimulantes Su acción laxante se produce por un estímulo directo sobre las paredes del intestino grueso, sobre todo a nivel del colon. Son eficaces, pero debe evitarse su abuso, ya que producen habituación. Se indican cuando es necesaria una evacuación rápida y completa del intestino. Laxantes Se utilizan disacáridos no absorbibles que son osmóticos metabolizados por la flora sacarolítica específica del colon, produciendo ácidos que se absorben sólo parcialmente. Esta acidificación del contenido intestinal estimula el peristaltismo y además, como consecuencia del aumento de la osmolaridad, se produce también una mayor retención de agua en las heces, lo que facilita su expulsión. Cuadro 3 Características de los laxantes (3) 13

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) El mecanismo de acción de los laxantes osmóticos consiste en que son capaces de atraer agua a la luz intestinal por un mecanismo de osmolaridad o bien impiden la absor- ción del líquido con el que se administran, disminuyendo de esta forma la consistencia de las heces, aumentando su volumen, favoreciendo el peristaltismo intestinal y, con ello, el tránsito y la eliminación de las heces. (1) • El mecanismo de acción de los laxantes osmóticos consiste en que son capaces de atraer agua a la luz intestinal por un mecanismo de osmolaridad o bien impiden la absorción del líquido con el que se administran, disminuyendo de esta forma la consistencia de las heces, aumentando su volumen, favoreciendo el peristaltismo intestinal y, con ello, el tránsito y la eliminación de las heces. • En el caso del estreñimiento funcional que se presenta en la población pediátrica, los objetivos del tratamiento deben estar encaminados a restaurar la confianza del niño en sí mismo, eliminar la impactación fecal cuando exista, retornar al hábito defecatorio no doloroso con heces pastosas y lubricadas, normalizar la dinámica familiar alterada en mu- chos casos, estimular hábitos de defecación regular y evitar las recidivas. Cabe señalar que en el caso de los niños con estreñimiento (e incluso en muchos adultos), la medi- cación por vía oral para tratar el estreñimiento es más fácil de usar, no es invasiva y es la mejor aceptada. (5) 14

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA MACROGOL (Polietilenglicol) En Japón, en 1960, fueron desarrollados por vez primera productos denominados PEG. Se han utilizado para diversos usos. Aquellos que se utilizan como ingredientes o exci- pientes con fines médicos se denominan Macrogol. (7) El polietilenglicol se presenta habitualmente por la fórmula molecular que se mues- tra en la figura 1. Es un polímero y tiene una distribución de peso molecular, la cual se define por un peso molecular medio numérico (Mn). (7) Figura 1 Polietilenglicol. Fórmula química estructural 15

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) Los PEG son productos líquidos, pastosos o sólidos, dependiendo de su peso molecu- lar. Sus características son: 1) Baja toxicidad, 2) Alta lubricidad, 3) Capacidad de mezclarse con otros productos PEG de diferente peso molecular y 4) Alta solubilidad con agua y muchos tipos de solventes orgánicos. Aprovechando estas características favorables se han utilizado en diversos campos, incluidos desde luego la fabricación de medicamentos, excipientes médicos, productos para el cuidado del cabello y la piel, detergentes, dispersantes de pigmentos, lubricantes y aglutinantes. (7) El PEG es una molécula inerte con alto peso molecular (3350 daltons), que se disuelve por completo en cualquier solución. La fórmula original incluía PEG, electrólitos y sulfato de sodio, a fin de lograr un balance osmótico. Sin embargo, su presentación sin electróli- tos se considera hoy un compuesto bastante seguro y debido a que no desarrolla fermen- tación no produce gases combustibles. Perfil farmacocinético Aunque son escasos los estudios sobre la farmacocinética de macrogol 4000, los estu- dios farmacocinéticos con macrogol 3350 han demostrado que los macrogoles de alto peso molecular (APM) administrados por vía oral experimentan una absorción mínima y se excretan en forma rápida y casi por completo sin cambios por medio de las heces (vida media de eliminación ≈4 a 6 h, con ≈93% de una dosis única excretada en las heces). (8) Polietilenglicol 3350 (PEG). A diferencia del resto de los laxantes osmóticos, que son iones y moléculas pequeñas, el PEG 3350 es un polímero orgánico que ejerce su actividad osmótica de manera proporcional al número de monómeros que lo forman; es inerte metabólicamente, no es metabolizado ni degradado por las bacterias colónicas e interactúa con agua en solución para aumentar la presión osmótica. El PEG es pobremente absorbible al ingerirse a un ritmo de 1,800 ml/h, por lo cual puede usarse para la preparación colónica para colonoscopia (4 L en dos a cuatro horas) o en estreñimiento crónico a dosis menores (240 a 300 ml por día). (9) 16

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Estudios con polietilenglicol Existen múltiples estudios que demuestran la eficacia del PEG. En un estudio aleatori- zado, controlado con placebo, el PEG a una dosis de 17 g al día aumentó la frecuencia y consistencia de las evacuaciones, así como su facilidad de paso. En otros cuatro estudios controlados con placebo, la administración de PEG aumentó la frecuencia y la consisten- cia de las heces. En otro trabajo el PEG mejoró de manera significativa el desenlace pri- mario (mejoría de síntomas al menos la mitad de las semanas de tratamiento) comparado con placebo. (9) Existe evidencia consistente de que una dosis relativamente • baja de PEG/macrogol mejora la frecuencia y consistencia de PEG/macrogol, las heces en pacientes con estreñimiento crónico, como se ha que suele ser eficaz publicado claramente en metanálisis recientes. En un metaná- dentro de las 48 horas, lisis con criterios más estrictos para la evaluación del estudio, mejora la calidad de el cociente de riesgos relativos en términos del número medio vida incluso en los de deposiciones por semana en 573 pacientes (incluidos en 4 pacientes añosos, un estudios elegibles) estuvo significativamente a favor del trata- subgrupo particular miento con PEG/macrogol. PEG/macrogol, que suele ser efi- más propenso al caz dentro de las 48 horas, mejora la calidad de vida incluso en estreñimiento grave los pacientes añosos, un subgrupo particular más propenso al estreñimiento grave que a menudo resulta refractario a varias • opciones de tratamiento, incluidos los laxantes irritantes. (4) El PEG es también útil en niños. Un estudio reciente, multicéntrico abierto y paralelo rea- lizado con 237 pacientes que sufrían estreñimiento, comparó la eficacia y seguridad de PEG frente a tegaserod. El criterio primario de evaluación fue resolución de los criterios de Roma para estreñimiento durante 50% o más de las semanas que duró el tratamiento. El esque- ma administrado resultó exitoso en 50% de los pacientes que tomaron PEG y en 30.8% de los que tomaron tegaserod. Los pacientes del grupo de PEG tuvieron un mayor número de movimientos intestinales por semana (p = 0.019) y una mejoría significativa en sus síntomas (p = 0.016). (9) Finalmente, otro estudio realizado en el Reino Unido, demostró una superioridad de PEG sobre lactulosa. En este estudio 68% de los pacientes que recibieron PEG fueron tratados exi- tosamente dentro de los primeros seis meses de tratamiento comparado con 60% de los que 17

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) recibieron lactulosa. El costo total durante seis meses fue menor en el grupo con PEG. Aun- que la mayoría de los estudios tuvieron seguimientos menores a seis meses, la eficacia del PEG pareció no disminuir después de este periodo. La dosis recomendada fue de 17 g de polietilenglicol diluido en al menos 250 ml de agua. (9) Seguridad • El tratamiento con PEG/macrogol suele ser seguro y no El tratamiento con está asociado con efectos adversos graves. Sin embargo, un PEG/macrogol suele subconjunto de pacientes puede experimentar diarrea e hin- ser seguro y no está chazón. La hinchazón puede resultar de un tránsito más rápi- asociado con efectos do, que ocurre cuando se administran grandes dosis de PEG/ adversos graves. macrogol después de las comidas. En estas circunstancias, los nutrientes ingresan al colon y activan la fermentación, • produciendo un exceso de gases. Este problema se puede pa- liar tomando PEG/macrogol antes de acostarse. (4) Finalmente, en comparación con otros laxantes, especial- mente irritantes (antraquinonas), PEG/macrogol no altera la morfología y arquitectura normal de la mucosa gastrointestinal, como ha sido demostrado mediante estudios histológicos. (4) Polietilenglicol 3350 en colonoscopia La colonoscopia es el principal método para la evaluación del colon, pero su eficacia diagnóstica y terapéutica depende del grado de calidad de la técnica. Las características que definen una colonoscopia de alta calidad son la exploración de todo el colon, una limpieza óptima y un tiempo de retirada del endoscopio menor a los 10 minutos desde el ciego hasta el recto. En este sentido, una preparación insuficiente reduce la calidad del procedimiento, incrementa el riesgo de aparición de complicaciones, disminuye la tasa de detección de adenomas, prolonga la exploración e induce a una nueva solicitud de endoscopia en un tiempo más breve del recomendado en la guías de práctica clínica. (10) La visualización y evaluación óptima de la mucosa dependen de una adecuada prepa- ración colónica. El método ideal de preparación del colon debe ser seguro, bien tolerado y eficaz. En general, los pacientes consideran a la preparación colónica como la peor parte 18

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA del proceso, lo cual es una limitante principal para que acepten su realización inicial y posteriores procedimientos en caso necesario. (10) Las preparaciones iniciales para colonoscopia fueron adoptadas de aquellas realizadas por los cirujanos para pacientes sometidos a procedimientos abdominales o radiológi- cos. Originalmente incluían restricción dietética, así como la administración de laxantes y enemas, además de ayuno. Estas preparaciones intestinales requerían la ingesta de un gran volumen de líquido (siete a 12 litros) durante varios días, lo cual generaba poca to- lerancia, además de ganancia de peso por retención hídrica y alteraciones electrolíticas. Por esta razón, se fueron buscando soluciones osmóticamente balanceadas, en un afán de disminuir la cantidad del preparado a ingerir. (10) En este contexto, se desarrollaron sustancias como el PEG, más eficaces y que mejoran la tolerabilidad del paciente. Los estudios iniciales realizados con el pro- ducto mostraron amplia superioridad del PEG en dosis de cuatro litros, la tarde previa al estudio, en comparación con los métodos previamente utilizados (restric- ción dietética, catárticos, laxantes), logrando además un mayor porcentaje de lim- pieza de muy buena a excelente (92% de PEG frente a 69% de otros métodos). (10) PEG/macrogol ha demostrado ser eficaz • para la limpieza intestinal previa a una colonos- copia cuando se toma en forma adecuada y en PEG/macrogol condiciones ideales. Varios estudios han indi- ha demostrado ser eficaz cado que PEG/macrogol es una opción válida para la limpieza intesti- para la preparación colonoscópica. Sin embar- nal previa a una colonos- go, su eficacia puede verse obstaculizada por la mala adherencia del paciente, principalmente copia cuando se toma relacionada con la necesidad de una ingesta en forma adecuada y en elevada de líquidos (al menos 4 L), que muchos pacientes encuentran desagradable y difícil de condiciones ideales. tolerar. Este sólo es el caso de macrogol 3350 • con electrólitos. (4) 19

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) Los estudios realizados hasta hoy señalan que polietilenglicol 3350 representa una estrategia segura y eficaz para la preparación colónica del siguiente grupo de pacientes: · Niños mayores de 2 años · Mayores de 70 años · Hiperparatiroidismo · Insuficiencia renal · Insuficiencia hepática, con ascitis · Diabéticos insulinodependientes · Cardiópatas · Pacientes medicados con diuréticos, inhibidores de la enzima convertidor de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II). (10) Estudios de eficacia de polietilenglicol para estreñimiento funcional e impac- tación fecal en población adulta Mínguez et al. en un detallado trabajo, analizaron diversos estudios de PEG frente a distintos comparadores: (1) PEG frente a placebo Todos los estudios que han evaluado la eficacia de PEG frente a placebo, no sin cierta heterogeneidad, han confirmado una superioridad significativa en cuanto al número de deposiciones, menor esfuerzo defecatorio, menor necesidad de laxantes de rescate y me- nor número de abandonos en los pacientes que toman PEG. (1) PEG frente a lactulosa Attar et al. analizaron la eficacia del PEG 3350 frente a lactulosa en un estudio mul- ticéntrico, aleatorizado no ciego, en el que 60 pacientes tomaron PEG y 55 pacientes lactulosa durante cuatro semanas. El grupo con PEG presentó un mayor número de de- posiciones a la semana (1.3 frente a 0.9, p < 0.005) respecto al de lactulosa y un descenso significativo del esfuerzo defecatorio (0.5 frente a 1.2, p < 0.0001). Además, el grado de satisfacción también fue superior en el grupo con PEG (7.4 frente a 5.2, p < 0.01). La tole- rancia fue similar en ambos grupos, aunque la intensidad del gas fue inferior en el grupo con PEG (3.8 frente a 9.2, p = 0.01). En las dos semanas últimas del estudio (cuando el paciente podía ajustar la dosis) el número de tomas con PEG fue inferior al de lactulosa. (1) 20

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Por otra parte, Bouhnik et al. publicaron un estudio prospectivo, aleatorizado con grupos paralelos, comparando la eficacia y tolerancia del PEG (n = 32) frente a lactulosa (n = 33). El diseño del estudio fue complejo: en la primera semana los pacientes toma- ban una dosis fija de 20 g de PEG o lactulosa; en la segunda semana, según eficacia y tolerancia, los pacientes podían elegir cambiar la dosis de 10 hasta 30 g, y en las dos últimas semanas debían tomar la dosis que habían elegido la segunda semana. Ade- más, se recogieron muestras de heces para estudio bacteriológico los días 1, 21 y 28. No se observó ninguna diferencia en la frecuencia de las deposiciones, en las caracte- rísticas de las mismas ni en los síntomas percibidos por el paciente entre ambos gru- pos, pero desde el punto de vista bacteriológico se detectaron indicios de que la lactu- losa se comportaba como un prebiótico y el PEG disminuía la fermentación colónica. (1) PEG frente a tegaserod Un trabajo multicéntrico aleatorizado, no ciego, comparó la eficacia y seguridad del PEG 3350 a dosis de 17 g/día (118 pacientes) con respecto a tegaserod a dosis de 6 mg/ dos veces día (116 pacientes) durante cuatro semanas. El PEG resultó ser más eficaz que tegaserod respecto al criterio primario de evaluación (mejoría ≥ 50% de los criterios de Roma durante las semanas de tratamiento); 50% PEG frente a 31% tegaserod, p < 0.003. Los pacientes con PEG presentaron más deposiciones por semana respecto a aquellos con tegaserod (7.7 frente a 4.9, p < 0.01) y cinco pacientes abandonaron el tratamiento con tegaserod mientras que ninguno con PEG lo abandonó. La cefalea fue el efecto se- cundario mayor, únicamente observado en el grupo con tegaserod (6%). Cabe señalar que el tegaserod ha sido retirado de la comercialización en varios países debido a la apa- rición de efectos adversos cardiovasculares. (1) Estudios de eficacia de polietilenglicol para estreñimiento funcional e impactación fe- cal en población pediátrica PEG frente a placebo Nurko et al. llevaron a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y con- trolado, realizado en 103 niños (de entre 4 y 16 años) con diferentes dosis de PEG (0.2, 0.4, 0.8 g/kg/día) o placebo durante dos semanas. El porcentaje de eficacia (presencia de ≥ de tres deposiciones/semana en la semana dos) en los pacientes que tomaron PEG fue 21

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) significativamente superior al placebo (77% con 0.2 g/kg, 74% con 0.4 g/kg y 73% con 0.8 g/kg frente a 42% con placebo; p < 0.04). La consistencia de las heces y el esfuerzo defe- catorio mejoraron significativamente con 0.4 g/kg y 0.8 g/kg (p < 0.003). (1) PEG frente a lactulosa Voskuijl et al. analizaron la eficacia del PEG 3350 (n = 46) frente a la lactulosa (n = 45) durante un periodo de ocho semanas en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos constituidos por niños de entre seis meses y 15 años. Los niños menores de seis años tomaron 2.95 g/día de PEG o 6 g/día de lactulosa, y los mayores de seis años, 5.9 g/día frente a 12 g/ día, respectivamente. La dosis se incrementó en 2.95 g de PEG o 6 g de lactulosa si el efecto se consideraba insuficiente, o se redujo al 50% si aparecía diarrea. El porcentaje de éxito (número de pacientes que presentaban ≥ de tres deposi- ciones a la semana y ≤ de un episodio de encopresis cada dos semanas) fue superior en el grupo con PEG (56% frente a 29%, p < 0.02) respecto a la lactulosa, en ambas dosis de PEG. Además, en este grupo también se observó una mejoría más pronunciada en cuanto al dolor abdominal, esfuerzo y dolor durante las defecaciones respecto al de la lactulosa. (1) Estudios observacionales Pashankar y Bishop realizaron un estudio observacional de dos meses de duración en el que la dosis media eficaz del PEG fue de 0.84 g/kg/día. Posteriormente, este mismo grupo de trabajo comprobó en un estudio considerado clásico la eficacia del PEG 3350 en 74 niños (todos mayores de dos años) que presentaban EF y encopresis administrando la dosis de 0.8 g/ kg/día. Con sus limitaciones, este trabajo se considera una referencia sobre la utilización del PEG en pediatría (niños mayores de dos años). El mismo grupo publicó también un estudio retrospectivo con PEG 3350 en 75 niños menores de dos años. El análisis se hizo en función del seguimiento; 71 niños lo hicieron en un rango de 1 a 4 meses (dosis media de 0.82 g/kg/día) y 47 completaron entre 6 y 37 meses (dosis me- dia 0.67 g/kg/día). La eficacia del tratamiento fue del 85% (corta duración) y 91% (larga duración). Los efectos adversos, incluida la diarrea, fueron leves y desaparecieron al dis- minuir la dosis. Este estudio otorgó especial relevancia a la eficacia y seguridad del PEG sin electrólitos en menores de dos años a corto y largo plazo. En otro estudio, Michail et al. encontraron resultados muy similares al de Pashankar. (1) 22

INFORMACIÓN CIENTÍFICA ACTUALIZADA Comentarios Aunque algunos de los estudios presentados presentan variabilidad en cuanto a di- seño, metodología, factores analizados y tamaño de la muestra, pueden desprenderse algunas conclusiones importantes respecto a PEG 3350: • El PEG es un fármaco de primera elección para el tratamiento a corto y largo plazo del estreñimiento funcional, tanto en la población adulta como en la pediátrica, así como en la prevención y resolución de la impactación fecal. • PEG/macrogol ha demostrado ser eficaz para la limpieza intestinal previa a una colonoscopia cuando se toma en forma adecuada y en condiciones ideales. • Presenta una eficacia similar a otros laxantes comparados y en la mayoría de los trabajos que se compara con lactulosa resulta superior a esta. • Es un fármaco seguro, con incidencia baja de efectos secundarios de carácter leve, que son bien controlados mediante un ajuste de las dosis. • En la mayoría de los estudios la aceptabilidad y la tolerancia por parte de los pa- cientes resultaron superiores a las del resto de fármacos analizados. 23

Farmacognosia • Macrogol (Polietilenglicol) Referencias 1 Mínguez M, López A, Júdez J. Utilización del polietilenglicol como tratamiento en el estreñimiento funcional y la impactación fecal. Rev Esp Enferm Dig. 2016; 108(12): p. 790-806. 2 Pérez E. Estreñimiento crónico funcional. Rapd Online. 2018; 41(1). 3 Divins M. Laxantes. Farm Prof. 2016; 30(4): p. 5-10. 4 de Giorgio R, Cestari R, Corinaldesi R, Stanghellini V, Barbara G, Felicani C, et al. Use of macrogol 4000 in chronic constipation. European Review for Medical and Pharmacological 5 Bautista A, Argüelles F, Peña L, Polanco I, Sánchez F, Varea V. Recomendaciones para el tratamiento del estrenimiento funcional. Ann Pediatr (Barc). 2011; 74(1): p. 51.e1-51.e7. Sciences. 2011; 15: p. 960-966. 6 López-Torres J, Carbajal de Lara J, López-Torres M. Indicación Farmacéutica para el estreñimiento en pacientes con diabetes e hipertensión arterial. Pharm Care Esp. 2017; 19(3): p. 139-152. 7 Performance Chemicals. Medical use of Polyethylene Glycol. 2019. 8 Lynseg-Williamson K. Macrogol (polyethylene glycol) 4000 without electrolytes in the symptomatic treatment of chronic constipation: a profle of its use. Drugs & Therapy Perspectives. 2018; 34: p. 300-310. 9 Remes-Troche J, Gómez O, Icaza M, Noble A, López A, Bielsa M, et al. Guías de diagnóstico y tratamiento del estreñimiento en México. C) Tratamiento médico y quirúrgico. Revista de Gastroenterología de México. 2011; 2(76): p. 141-154. 10 Alemany N, Lamfre L, Bettucci M. Polietilenglicol 3350 daltons. Evaluación de Tecnología Sanitaria. Neuquén: Comité de Meidcamentos HPN; 2015. 24

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