บทที่ 7 Amine

บทที่ 7 เอมนี (Amine) แผนการสอนประจำบท เนอ้ื หาประจำบท 7.1 โครงสรา* งและชนดิ ของเอมีน 7.2 สมบตั ิทางกายภาพของสารประกอบเอมีน 7.3 ประเภทของเอมีน 7.4 การอDานชือ่ ของสารประกอบเอมนี 7.5 สมบัติความเปนI เบสของเอมีน 7.6 การสงั เคราะหLเอมีน 7.7 ปฏิกิรยิ าของเอมนี 7.8 แบบฝPกหดั เสรมิ ความเขา* ใจ วตั ถุประสงค8การเรียนรูป= ระจำบท เพือ่ ใหส* ามารถจำแนกชนิดของเอมีนได* เพอ่ื ใหส* ามารถอาD นชอื่ สารประกอบเอมนี ได* เพอื่ ให*เข*าใจสมบัตทิ างกายภาพ และความเปนI เบสของสารประกอบเอมนี เพ่อื ใหเ* ข*าใจปฏิกริ ิยาการเตรียมสารประกอบเอมีน เพื่อให*เขา* ใจปฏิกริ ิยาของเอมนี วธิ ีการสอนและกจิ กรรมการเรียนการสอนประจำบท บรรยายผาD นระบบออนไลนL google meet, google classroom, Microsoft team และ BUU LMS ตอบขอ* ซักถามของผ*ูเรยี น การถาม-ตอบระหวาD งผ*ูสอนและผเู* รียน ให*ผูเ* รียนทำแบบฝPกหัด ส่ือการเรยี นการสอน เอกสารประกอบคำสอนรายวชิ า 30322463 เคมอี ินทรยี L 2 (สำหรบั นิสติ เภสชั ศาสตรL) คอมพิวเตอรL ไอแพด และ Power Point การวดั ผลและประเมนิ ผล แบบฝPกหัด และขอ* สอบ สังเกตความสนใจของผ*ูเรียน และการแสดงความคดิ เหน็ ของผเ*ู รียน

บทท่ี 7 เอมนี บทนำ (Introduction) เอมนี (amine) เปนI สารอนิ ทรยี Lทม่ี ธี าตไุ นโตรเจน (nitrogen, N) เปนI องคLประกอบอยDางน*อย 1 อะตอม หมูD ฟyงกLชันของเอมนี เรียกวDา “หมูอD ะมิโน (amino group, -NH2)” มสี ตู รทัว่ ไปคือ R-NH2 หรือ Ar-NH2 เมอื่ R คือหมDู แอลคลิ และ Ar คือหมDูเอรลิ สารประกอบเอมนี พบไดใ* นธรรมชาติ จากพืชและสัตวL (natural product) เรียกวDา “อัลคาลอยดL (alkaloid)” เชDน นิโคติน (nicotine) พบในยาสูบ คาเฟอนี (caffeine) พบในเมล็ดกาแฟ มอรฟL นƒ (morphine) พบ ในดอกฟน… และเปนI สDวนประกอบทสี่ ำคัญของกรดอะมิโน (amino acid) และโปรตีน (protein) ดังรปู ที่ 7-1 Some representative alkaloids H O CH3 N H3C N N N ON N N CH3 HH CH3 (S)-nicotine (S)-coniine (alkaloid present in tobacco; caffeine (presrnt alonf with other a vary toxic compound somtimes (in coffee seeds) alkaloids in the hemlock extract used to poison Socrates) used as an insecticide) N CH3 N CH3 H H CO2CH3 HO N HO O H OH CO2C6H5 H3CO morphine (an opim alkaloid. Although it is cocaine N an excellent analgesic, its use it restricted (a central nervous system because of the potential for addiction. quinine Heroin is the diacetate ester of morphine) stimulant obtained from (alkaloid of cinchona bark the leaves of the coca plant) used to treat malaria) รปู ที่ 7-1 ตวั อยDางสารประกอบเอมีนทพี่ บในธรรชาติ นอกจากน้ีเอมีนสามารถสังเคราะหLได* (synthetic compound) และแสดงฤทธิ์ทางชวี ภาพ (bioactive molecule) ทหี่ ลากหลาย เปนI ต*น ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 194

บทท่ี 7 เอมนี Some biologically active amines HO NH2 OH H COOH HO N HO N NH2 dopamine CH3 H L-tryptophan a neurotransmitter HO an amino acid epinephrine an adrenal hormone HN NH COOH CH2OH CH2CH2NH2 HO CH2OH piperazine N HN N kills intestinal worms nicotinic acid H3C N niacin, a vitamine pyridoxine histamine vitamin B6 dilate blood vessels H CH3 Cl N CH3 HO O N NH2 paracetamol H3C CH3 amphetamine Ph chlorpheniramine รูปที่ 7-2 ตวั อยาD งสารประกอบเอมีนจากการสงั เคราะหL 7.1 โครงสร9างของเอมนี (Structure of Amine) โครงสรา* งของเอมนี มรี ูปรDางเปIนพรี ะมดิ (pyramid) มมี ุมพนั ธะประมาณ 109.5o คลา* ยกับโครงสร*าง tetrahedron ของคารบL อนอะตอม การไฮบริดไดเซซนั ของไนโตรเจนอะตอมเกิดจาก 2s ออรLบทิ ัล 1 ออรบL ิทลั บรรจุ 2 อิเลก็ ตรอน และ 2p ออรLบิทัล 3 ออรบL ทิ ลั บรรจุ 3 อิเลก็ ตรอน รวมกนั เปIนออรบL ิทัลชนิดใหมD 4 ออรLบิทัล เรยี กวาD “sp3 ไฮบรดิ ออรบL ทิ ลั (sp3 hybrid orbital)” และการจัดเรียงอเิ ลก็ ตรอนทง้ั 5 อเิ ลก็ ตรอน ในไฮบรดิ ออรLบิทัลชนิดใหมDนมี้ ี 3 ออรบL ทิ ัลเปนI อิเล็กตรอนเดี่ยว ใช*ในการสร*างพันธะซิกมาD กบั อะตอมอ่ืน สวD นอกี 1 ออรบL ทิ ลั เปIนอิเลก็ ตรอนคูD เรียกอเิ ลก็ ตรอนคDนู ว้ี Dา “อเิ ลกตรอนคอDู ิสระ (lone-pair electron)” ดงั รปู ที่ 7-3 Hybridiza)on,of,N,atom, lone-pair electron Hybridiza)on, N รูปท่ี 7-3 การเกดิ ไฮบริดไดเซชนั แบบ sp3 ของเอมนี 195 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา

บทที่ 7 เอมีน โครงสรา* งแบบ pyramid ของสารประกอบเอมีนสามารถเกดิ การเปล่ียนโครงสรา* ง (interconversion) จากไอโซเมอรหL นึง่ ไปเปIนอกี ไอโซเมอรLหนง่ึ ได* (S form <---> R form) โดยการเคลอ่ื นทข่ี องอิเลก็ ตรอนคูอD สิ ระ (inversion) ผDานสภาวะทรานซิชนั (planar transition state) และทงั้ สองไอโซเมอรเL ปนI “อแิ นนทโิ อเมอรL (enantiomer)” กัน และการทเี่ อมนี สามารถเปลี่ยนไปมาระหวDางสองไอโซเมอรL ทำให*เอมนี เปIนโมเลกุลอะไครลั (achiral molecule) ดงั รปู ท่ี 7-4 sp3 orbital p orbital sp3 orbital H H H H N Et H Et N Et N N Me Me Me Me Et N Et Me (R)-form (S)-ethylmethylamine planar transition state (R)-ethylmethylamine (S)-form รปู ท่ี 7-4 การเกดิ interconversion ของเอมีน 7.2 สมบตั ทิ างกายภาพ (Physical Properties) 7.2.1 จดุ เดือด (boiling point) เอมีนชนดิ 1o amine และ 2o amine มีพันธะไฮโดรเจนระหวาD งโมเลกุล (intermolecular hydrogen bonding) ทำใหม* จี ดุ เดอื ดสงู และสงู กวาD เอมีนชนิด 3o amine ซงึ่ ไมDมพี ันธะไฮโดรเจนระหวาD งโมเลกุล แสดงการ เกิดพันธะไฮโดรเจนระหวDางโมเลกุลของเอมีนดงั รูปท่ี 7-5 H-bonding RR RR H N H N N H N H H N RR RR RR รูปท่ี 7-5 พนั ธะไฮโดรเจนระหวาD งโมเลกลุ ของเอมีน สารประกอบเอมีนมีจุดเดอื ดสูงกวาD สารประกอบไฮโดรคารบL อน (แอลเคน แอลคนี แอลไคนL และอะโรมาติก) ทม่ี ีนำ้ หนกั โมเลกลุ ใกล*เคียงกัน เน่อื งจากแรงยดึ เหนย่ี วระหวาD งโมเลกุลของไฮโดรคารLบอนเปIนแรง แวนเดอรLวาลลL ซึง่ แขง็ แรงน*อยกวาD พันธะไฮโดรเจน แตเD อมีนจะมจี ุดเดือดตำ่ กวDาแอลกอฮอลL เนื่องจากพันธะ ไฮโดรเจนของเอมีน (N---H) มีความแข็งแรงน*อยกวDาพันธะไฮโดรเจนของแอลกอฮอลL (O---H) โดยพจิ ารณาจาก ความแตกตDางของคDา EN (electronegativity) เปรียบเทียบจุดเดือดของเอมีนกับสารอินทรยี Lอ่นื ๆ ดงั รูปท่ี 7-6 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 196

บทที่ 7 เอมีน (N-H bonding) (N-H bonding) (no N-H bonding) CH3CH2CH2 NH2 H CH3 propanamine CH3CH2 N CH3 CH3 N CH3 N-methylethanamine M.W. = 59 g/mol M.W. = 59 g/mol N,N-dimethylmethanamine b.p. = 50oC M.W. = 59 g/mol b.p. = 34oC b.p. = 3oC CH3CH2CH3 CH3CH2 NH2 CH3CH2 OH propane ethanamine ethanol M.W. = 44 g/mol M.W. = 45 g/mol M.W. = 46 g/mol b.p. = -42oC b.p. = 17oC b.p. = 79oC รปู ท่ี 7-6 เปรยี บเทียบจดุ เดือดของเอมีนกับสารอ่นื ๆ 7.2.2 การละลาย (solubility) เอมีนละลายนำ้ ไดโ* ดยเกิดพนั ธะไฮโดรเจนกบั นำ้ โดยโมเลกุลขนาดเล็ก (R นอ* ยกวาD 5 คารLบอน) ละลาย น้ำได*ดี การละลายลดลงเมือ่ โมเลกลุ มีขนาดใหญDข้นึ (R มากกวDา 5 คารบL อน) เนอ่ื งจากการเพมิ่ ข้ึนของสวD นทไ่ี มD ละลายนำ้ (hydrophobicity) ดงั รปู ที่ 7-7 H-bonding H O O H HH N H H HR O H รปู ที่ 7-7 พนั ธะไฮโดรเจนระหวาD งโมเลกุลน้ำกบั เอมนี 7.3 ประเภทของเอมนี (Classification of Amine) เอมีนเปIนอนพุ นั ธขL องแอมโมเนีย (ammonia, NH3) เม่ือไฮโดรเจอะตอมของแอมโมเนียถูกแทนที่ดว* ยหมDู แอลคลิ (R) หรือหมูDเอรลิ (Ar) เกิดเปนI เอมีนชนดิ ตDางๆ โดยจำแนกชนิดของอะมนี ออกเปIน 4 ประเภท ตามจำนวน ของหมูDแทนที่ (แอลคิล หรือ แอริล) ทต่ี DออยDกู ับไนโตรเจนอะตอม ดังน้ี 1) เอมนี ปฐมภูมิ (pymary amine, 1o) มีหมDูแทนที่ 1 หมDู (RNH2 หรือ ArNH2) 2) เอมีนทุตยิ ภูมิ (secondary amine, 2o) มีหมDูแทนท่ี 2 หมDู (R2NH หรือ Ar2NH) 3) เอมนี ตติยภมู ิ (tertiary amine, 3o) มหี มDูแทนท่ี 3 หมDู (R3N หรือ Ar3N) 4) เกลอื แอมโมเนียมชนดิ จตรุ ภมู ิ (quaternary ammonium salt, R4N+) มี 4 หมแDู ทนท่ี ดงั รูปท่ี 7-8 HNH RNH RNH R N R\" R'\" H H R' R' R N R\" X ammonia primary amine secondary amine tertiary amine R' (1o amine) (2o amine) (3o amine) quaternary ammonium salt รูปที่ 7-8 จำแนกชนดิ ของเอมนี ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 197

บทที่ 7 เอมีน นอกจากน้ี การจำแนกชนิดของเอมนี อาจพจิ ารณาจากชนิดของหมDแู ทนที่ ดังนี้ 1) เม่อื หมDแู ทนทเ่ี ปIนหมแDู อลคิล จะเรยี กวDา “อะลฟิ าตกิ เอมีน (aliphatic amine)” 2) เมอื่ หมแDู ทนทเ่ี ปIนเอรลิ จะเรียกวาD “อะโรมาตกิ เอมนี (aromatic amine)” 3) เอมีนทไ่ี นโตรเจนเปนI สวD นของวงแหวน เรยี กวาD “เฮทเทอโรไซคลิกเอมีน (heterocyclic amine) 4) เอมนี มไี นโตรเจนเปIนสDวนของวงแหวนอะโรมาติก เรียกวาD “เฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาตกิ เอมนี (heterocyclic aromatic amine)” 1. อะลฟิ าตกิ เอมนี (aliphatic amine) Primary amines CH3NH2 NH2 NH2 NH2 methanamine ethanamine 2-methyl-1-propanamine cyclohexanamine (methylamine) (ethylamine) (isobutylamine) (cyclohexaylamine) Secondary amines H H N N H N N-ethylethanamine N-methyl-1-phenylmethanamine (diethylamine) (benzylmethylamine) N-methylethanamine (ethylmethylamine) Tertiary amines N NN N,N-diethylethanamine N-ethyl-N-methyl-1-propanamine N-benzyl-N-methylcyclohexanamine (triethylamine) (ethylmethylpropylamine) (benzylmethylcyclohexylamine) Quaternary ammonium salts Br I O N N N O tetraethylammonium bromide benzyltrimethylammonium iodide acetylcholine (a neurotransmitter) รปู ท่ี 7-9 ตวั อยาD งอะลฟิ าตกิ เอมนี โดยในกรณีของ quaternary ammonium salt โครงสรา* งแบบ pyramid ไมสD ามารถเกิดการ เปลยี่ นโครงสรา* ง (interconversion) จากไอโซเมอรLหน่งึ ไปเปIนอกี ไอโซเมอรLหนง่ึ ได* (S form <---> R form) ดงั นนั้ quaternary ammonium salt จึงสามารถมอี แี นนทโิ อเมอรLได* ตวั อยDางดังรูปท่ี 7-10 Cl Cl N Et Et N Me Me (R)-enantiomer (S)-enantiomer รูปที่ 7-10 conformation isomer ของ quaternary ammonium salt 198 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา

บทที่ 7 เอมีน 2. อะโรมาติกเอมนี (aromatic amine) อะโรมาตกิ เอมีน (aromatic amine) หรือเอรลิ เอมีน (arylamine) ตัวอยDางดงั รูปที่ 7-11 Primary aromatic amines Secondary aromatic amines Tertiary aromatic amines HN HN N NH2 NH2 aniline F N-methylaniline N-ethylaniline N,N-dimethylaniline 4-fluoroaniline (p-fluoroaniline) รปู ท่ี 7-11 ตวั อยDางของอะโรมาตกิ เอมนี 3. เฮทเทอโรไซคลกิ เอมีน (heterocyclic amine) แบDงออกเปนI เฮทเทอโรไซคลิก อะลฟิ าตกิ เอมีน (heterocyclic aliphatic amine) และเฮทเทอโรไซ คลิก อะโรมาติกเอมีน (heterocyclic aromatic amine) ตัวอยDางดงั รปู ท่ี 7-12 Heterocyclic aliphatic amines H NH N1 N1 CH3 N1 N N1 H H CH2CH3 aziridine H N-ethylpyrrolidine (3o) azetidine pyrrolidine piperidine 2-methylpiperidine 2o heterocyclic aliphatic amines Heterocyclic aromatic amines N3 N3 4 3 S1 5 N1 thiazole N1 N2 H 6 N1 H N1 imidazole N1 7 H pyrrole H quinoline pyrazole indole 3 7N 1 2 N N N1 N 9N N3 N1 N1 H pyridine pyridazine pyrimidine purine รูปท่ี 7-12 ตวั อยDางของเฮทเทอโรไซคลิกเอมีน 4. เกลอื แอมโมเนียม (Ammonium ion) CH3 NH3 Cl NH3 Br CH2 methylammonium chloride anilinium bromide N CH2CH3 CF3CO2 CH3 N-ethyl-N-methylcyclopentyl ammonium trifluoroacetate N N N I HH HH Br NN pyrrolidinium piperidinium propylpyridinium bromide 3-ethyl-1-methylimidazolium iodide รปู ที่ 7-13 ตวั อยDางของเกลือแอมโมเนียม ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 199

บทที่ 7 เอมีน 5. เอมีนอ่นื ๆ Imines RNR N OH N NR2 Nitrile Enamine NR RCN RR RR RR nitrile or cyanide R RR iminium salt oxime hydrazone R NR2 imine R รูปท่ี 7-14 ตัวอยDางของเอมนี ชนิดอืน่ ๆ 7.4 การอาY นชอื่ สารประกอบเอมนี (Nomenclature of Amine) 7.4.1 การอgานช่อื แบบสามัญ (common name) ให*อาD นช่ือหมDูแทนที่บนไนโตรเจนอะตอมท้ังหมดแบบหมแDู อลคิล (alkyl) หรือหมDูเอรลิ (aryl) ตามด*วยคำวDา “amine” แสดงตวั อยาD งดงั รปู ท่ี 7-15 CH3NH2 NH2 N NH2 CH3 H isobutylamine N methylamine cyclohexylamine diethylamine dicyclopentylmethylamine NH2 NH2 H N N benzylamine phenylamine diphenylamine dimethylphenylamine รูปท่ี 7-15 การอDานชอื่ แบบสามัญของเอมีน 7.4.2 การอgานชื่อตามระบบไอยแู พค (IUPAC name) การอาg นชอื่ ไพรมารีเอมีน (primary (1o) amine) มขี ้ันตอนการอDานชอื่ ตามระบบ IUPAC ดังน้ี ขนั้ ที่ 1 หาสายโซหD ลกั หลัก โดยเลอื กสายโซDคารLบอนทีย่ าวทีส่ ดุ ทม่ี หี มอDู ะมโิ น (-NH2) อยูDบนสายโซD ขั้นที่ 2 กำหนดตำแหนงD ของคารLบอนอะตอม โดยให*คารบL อนทมี่ หี มูอD ะมิโนเปนI ลำดับตำ่ สดุ ขนั้ ท่ี 3 อาD นชือ่ สายโซหD ลักเปนI alkane จากนั้นตดั “e” ตัวทา* ยออก แล*วเติมคำวาD “amine” ขน้ั ที่ 4 ระบุตำแหนDงของหมDอู ะมโิ นวางไว*หน*าชื่อหลกั โดยใช*เคร่ืองหมาย (-) คน่ั ระหวาD งตัวเลขกับชอ่ื แสดงตวั อยDาง ดงั รปู ที่ 7-16 NH2 CH3 NH2 CH3CH2CHCH3 CH3CHCH2CH2NH2 NH2 1 CH3 4 3 21 cyclohexanamine 4 3 21 23 2-butanamine 3-methyl-butanamine 1-phenylpropanamine รูปที่ 7-16 การอาD นชือ่ primary amine ตามระบบ IUPAC ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 200

บทท่ี 7 เอมนี ในกรณีทส่ี ารประกอบเอมีนมหี มDูอะมิโน 2 หมDู ให*อาD นเปนI alkane จากนน้ั เติมทา* ยชอื่ ด*วยคำวาD “diamine” โดยทไ่ี มตD *องตดั e ท้งิ พรอ* มทงั้ ระบตุ ำแหนงD ของหมูอD ะมโิ น (-NH2) ได*ท้งั สองด*านหนา* ชือ่ หลกั หรือ ดา* นหนา* คำวาD “diamine” ตวั อยDางดงั รูปท่ี 7-17 NH2CH2CHCH2CH3 NH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 H2N NH2 NH2 1,6-hexanediamine 1,4-benzenediamine 1,2-butanediamine (hexane-1,6-diamine) (benzene-1,4-diamine) (butane-1,2-dimine) รปู ท่ี 7-17 การอาD นชอ่ื primary amine ที่มีหมอูD ะมโิ น 2 หมูD ตามระบบ IUPAC การอาg นชือ่ secondary amine (2o) และ tertiary amine (3o) การอาD นชือ่ ของสารประกอบเอมีนชนิด secondary amine และ tertiary amine ซง่ึ มีหมแDู อลคิลหรอื เอรลิ บนไนโตรเจนอะตอมมากกวDา 1 หมูD (2 หมDู สำหรับ secondary amine และ 3 หมDู สำหรบั tertiary amine) การอาD นชื่อตามระบบ IUPAC มขี ัน้ ตอนดังน้ี ขนั้ ท่ี 1 เลอื กหมแDู อลคิลบนไนโตรเจนอะตอมทม่ี ีคารบL อนมากทีส่ ดุ เปนI “สายโซหD ลัก” ขั้นที่ 2 กำหนดตำแหนงD ของคารLบอนบนสายโซหD ลัก โดยใหค* ารบL อนทมี่ ีไนโตรเจนอะตอมเปIนลำดบั ต่ำสุด ขัน้ ที่ 3 อาD นช่อื โซหD ลักเปนI alkane จากน้นั ตัด “e” ตวั ทา* ยออก แล*วเตมิ คำวาD “amine” ขน้ั ที่ 4 ระบตุ ำแหนงD ของหมูอD ะมิโนวางไว*หน*าชื่อหลัก โดยใช*เคร่ืองหมาย (-) ค่ันระหวาD งตัวเลขกับชื่อ ข้ันท่ี 5 อาD นช่อื หมแDู อลคลิ ทเ่ี หลือบนไนโตรเจนอะตอมใหเ* ปนI หมDแู ทนท่ี วางไว*หน*าชื่อหลัก และกำหนดให* เปIนตำแหนDงที่ N ยกตัวอยDางการอDานช่อื ของ N-methyl-2-butanamine ดงั รูปท่ี 7-18 สายโซ่หลัก! 34 butane!!!!!!!!!!2)butanamine! 2 1 CH3 CH3 1 CH3 CH3 N)methyl)2)butanamine# CH3 CH2 CH NH CH3 CH2 CH NH 4 4 32 32 1 \" 1!คาร์บอน! 5 N\"methyl# !!3!คาร์บอน รูปท่ี 7-18 การอDานชือ่ ของ N-methyl-2-butanamine ตามระบบ IUPAC การอาg นชือ่ เอมีนกรณีที่มหี มูgฟงq ก8ชนั อื่นอยดgู =วย ถ*ามีหมูฟD งy กชL ันอื่นๆ ทีม่ ีลำดบั ความสำคัญมากกวDาหมDูอะมิโน (-NH2) ใหอ* Dานช่ือตามหมDูฟyงกLชนั นั้นๆ แลว* ใหห* มDูอะมโิ นเปนI หมDูแทนท่ี ยกตัวอยDางดงั รูปท่ี 7-19 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 201

บทที่ 7 เอมีน NH2 H2N OH H2N COOH 3-aminocyclopentene 4-aminobenzoic acid 2-aminopropanol OH CH3 NH2 ON (S)-2-amino-3-methyl-1-butanol CH2CH3 4-(ethylmethylamino)cyclohexanone รูปท่ี 7-19 การอาD นช่ือเอมีนกรณที ี่มีหมูDฟyงกชL นั อน่ื อยDูด*วย ตามระบบ IUPAC การอาg นช่ืออะโรมาตกิ เอมีน (aromatic amine) ให*อDานเปนI อนุพนั ธLของอะนีลนี (aniline) โดยระบุตำแหนงD ของหมแูD ทนทบ่ี นวงแหวนอะนลี นี เปIนตัวเลข (2-, 3-, 4-) หรอื เปIนตำแหนDง o-, m-, p- ยกตัวอยาD งดงั รูปท่ี 7-20 NH2 NH2 NH N aniline CH3 NO2 N-methyl-4-nitroaniline 3-methylaniline N,N-dimethylaniline (m-toluidine) รปู ท่ี 7-20 การอDานช่ืออะโรมาติกเอมีน ตามระบบ IUPAC การอาg นชอ่ื เฮทเทอโรไซคลกิ เอมนี (heterocyclic amine) ให*อาD นเปนI อนพุ นั ธขL องเฮทเทอโรไซคลิก ยกตวั อยาD งดงั รปู ท่ี 7-21 N N CH3 N Cl N N CH3 pyridine H H 2-methylpyridine ethylpyridinium chloride pyrrole 2-methylpyrrole N N N CH2CH3 H CH3 H N pyrrolidine 1-methylpyrrolidine piperidine H (N-methylpyrrolidine) 3-ethylpiperidine รูปที่ 7-21 การอาD นชือ่ เฮทเทอโรไซคลกิ เอมนี ตามระบบ IUPAC ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 202

บทท่ี 7 เอมีน 7.5 สมบตั คิ วามเปน` เบสของเอมนี (Basicity of Amine) อเิ ลก็ ตรอนคDูอสิ ระบนไนโตรเจนอะตอม (lone-pair electron) ทำใหเ* อมีนมคี วามเปนI เบส (basicity) และนวิ คลีโอไฟลL (nucleophile) โดยเมื่อเอมีนทำปฏิกิริยากบั กรด (acid) หรอื อิเล็กโทรไฟลL (electrophile) จะได*ผลิตภณั ฑLเปIนเกลือเอมนี (ammonium salt) ดงั รูปท่ี 22 Reaction of an amine as a base H HX H RN proton acid R N HX H H ammonium salt base HX Reaction of an amine as a nucleophile R N CH2 R' H R' CH2 X H RN electrophile ammonium salt H nucleophile รูปที่ 7-22 ปฏิกริ ยิ าแสดงความเปนI เบสและนวิ คลโี อไฟลLของเอมีน โดยเอมนี เปนI เบสท่แี รงกวาD นำ้ (H-OH) แตอD อD นกวDา hydroxide ion (HO ), alkoxide ion (RO ) และ alkanide anion ( R ) ดังน้ันเอมีนจึงมีความเปIนเบสอDอน (weak base) และเมื่อเอมนี ละลายน้ำจะรับ โปรตรอนจากน้ำเกิดเปIน ammonium ion (conjugate acid) และ hydroxide ion โดยปฏกิ ิรยิ าจะดำเนนิ ไปทางซา* ย มีคDาคงที่ของปฏิกิรยิ าเรยี กวDา “base-dissociation constant, Kb” และพบวาD คาD Kb ของเอมีนจะมี คาD น*อยมาก (≤10-3) ดงั นัน้ การแสดงความแรงของเบส (base strength) จึงแสดงอยใูD นรูปของคาD pKb โดย pKb = -log Kb ยกตัวอยาD งเชDน เอมนี มคี าD Kb เทDากบั 10-3 จะมคี Dา pKb เทาD กบั 3 โดยเบสแรงจะมคี าD pKb ตำ่ ดังรูปที่ 7- 23 H H OH Kb H RN water R N H + OH H H ammonium ion hydroxide ion amine Kb = [RNH3 ][HO ] ; pKb = -log Kb [RNH2] รปู ที่ 7-23 แสดงคDาคงท่ขี องปฏกิ ริ ยิ าเรียกวาD “base-dissociation constant, Kb” ของเอมนี อยาD งไรก็ตาม ความแรงของเบสสามารถเปรียบเทียบโดยใชค* Dา Ka หรือ pKa ได* จากปฏิกริ ิยาการแตกตัว (acid ionization) ของ conjugate acid (ammonium ion) โดยเบสแรงจะมีคาD pKa สงู ดงั รปู ที่ 7-24 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 203

บทท่ี 7 เอมีน H Ka H + H3O RNH + H2O RN H H conjugate acid (ammonium ion) amine base Ka = [RNH2][H3O ] ; pKa = -log Ka [RNH3 ] Ka x Kb = [H3O ][HO ] = Kw = 1.0 x 10-14 pKa + pKb = 14 ; pKb = 14 - pKa รูปที่ 7-24 ปฏิกิรยิ าการแตกตัวของ conjugate acid ammonium ion ความเปIนเบส (basicity) ของเอมีนจะมคี วามแตกตาD งกนั ตามชนิดของเอมนี โดยแสดงด*วยคาD pKa และ pKb ดงั ตารางที่ 7.1 ตารางที่ 7.1 แสดงคDา pKa และ pKb ของเอมีนเบสชนดิ ตDางๆ Amine Structure pKa pKb ammonia NH3 9.26 4.74 Primary amine methylamine CH3NH2 10.64 3.36 ethylamine CH3CH2NH2 10.64 3.36 cyclohexylamine NH2 10.67 3.33 Secondary amine (CH3)2NH 10.72 3.28 dimethylamine (CH3CH2)2NH 10.99 3.01 diethylamine (CH3)3N 9.74 4.26 Tertiary amine (CH3CH2)3N 10.76 3.24 trimethylamine triethylamine Aromatic amine aniline NH2 4.60 9.40 N-methylaniline NHCH3 4.79 9.21 N,N-dimethylaniline N(CH3)2 5.06 8.94 4-methylaniline H3C NH2 5.08 8.92 4-chloroaniline Cl NH2 4.00 10.00 4-nitroaniline O2N NH2 1.00 13.00 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 204

บทที่ 7 เอมีน 3-nitroaniline O2N 2.47 11.53 Heterocyclic amine NH2 pyrrole N -1.00 15.00 H pyrrolidine N 11.27 2.73 imidazole H 6.95 7.05 pyridine 5.25 8.75 N N H N piperidine NH 11.12 2.88 จากตารางจะเหน็ วาD aliphatic amine มีความเปIนเบสมากกวDา aromatic amine ซึง่ สามารถอธบิ าย โดยใช*ผลตาD งๆ ดงั นี้ 1. ผลของหมDแู ทนที่ (substitution) หมูแD ทนท่ีบนไนโตรเจนอะตอมแบDงออกเปIน 2 ชนิด ได*แกD หมูใD หอ* ิเลก็ ตรอน (electron donating group) และหมดูD ึงอเิ ลก็ ตอน (electron withdrawing group) โดยหมDแู ทนที่จะทำให*เกิดผลกระทบ 2 แบบ ที่ สามารถเพิ่มหรือลดความแรงของเอมนี เบสได* ได*แกD 1.1 ผลของอินดักทปี (inductive effect) อะลิฟาตกิ เอมนี มีหมDแู ทนท่เี ปIนหมแูD อลคลิ (alkyl, R) ซงึ่ เปนI หมDใู หอ* ิเลก็ ตรอน จะชวD ย stabilize ประจุบวกบนไนโตรเจนอะตอมในปฏิกิรยิ ากรด-เบส เรียกวDาเปนI ผลของ “electron donating inductive effect” ทำใหแ* อลคิลเอมนี (alkylamine) มคี วามเปIนเบสมากกวDาแอมโมเนีย และจากผลขา* งตน* คาดวDาความเปIน เบสของอะลฟิ าติกเอมนี ชนดิ 3o>2o>1o แตDพบวDามคี Dาใกล*เคียงกัน ซง่ึ เน่ืองมาจากมีผลอื่นๆ รวD มดว* ย เชนD ผลการละลาย (solvation effect) และผลของความแกะกะ (steric effect) ในขณะท่อี ะโรมาตกิ เอมีนมีหมแูD ทนที่ เปนI หมDูเอริล (aryl, Ar) ซ่งึ มไี ฮบรดิ คารบL อนแบบ sp2 มผี ล เปนI หมดDู ึงอเิ ล็กตรอน เทยี บกับ sp3 ไฮบริดคารบL อน ของหมแDู อลคลิ เรียกวDาเปนI ผลของ “electron withdrawing inductive effect” ทำให*ความเปIนเบสของ อะโรมาตกิ เอมนี ลดลง ดงั รูปที่ 7-25 อยDางไรก็ตาม เปIนผลที่เกดิ ขนึ้ เพียงเล็กนอ* ย เม่ือเทียบกับผลของการเกดิ เรโซแนนซL ซ่ึงจะกลDาว ในหวั ข*อตอD ไป ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 205

บทที่ 7 เอมนี H pKb = 4.74 H HN (weaker base) RNH H + H2O H + HO ammonia pKb = 3.36 H + HO (stronger base) H3C N H sp3 H H3C N + H2O H H methylamine sp2 H pKb = 9.40 H N (weaker base) NH H H + H2O + HO aniline รูปท่ี 7-25 ผลของ inductive effect ทมี่ ตี อD ความเปIนเบสของเอมนี 1.2 ผลของเรโซแนนซL (resonance effect) ผลของการเรโซแนนซจL ะทำให*ความเปนI เบสลดลง โดยอะโรมาตกิ เอมีนมคี วามเปIนเบสน*อยกวาD อะลฟิ าติกเอมีน เนอ่ื งจาก lone-pair electron บนไนโตรเจนอะตอมวง่ิ เข*ามาทว่ี งอะโรมาตกิ (resonance delocalization) เกดิ เปIนโครงสร*างเรโซแนนซLท่ีเสถยี ร ทำให*ความสามารถในการรับโปรตอนของเอมีนน*อยลง จึง แสดงความเปนI เบสลดลง ยกตัวอยาD งการเกดิ resonance structure ของ aniline เทยี บกบั cyclohexanamine ทไ่ี มเD กดิ การ resonance ดงั รูปที่ 7-26 aliphatic amine aromatic amine delocalized e- no resonance resonance stabilization NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 H H H H NH cyclohexanamine aniline HH pKb = 3.33 pKb = 9.40 รปู ที่ 7-26 ผลของ resonance effect ทมี่ ีตDอความเปนI เบสของเอมีน ความเปนI เบสของอนุพนั ธL aniline ที่มีหมูแD ทนท่บี นวง phenyl จะเปลีย่ นไปขน้ึ กบั ชนิดของ หมDแู ทนทน่ี นั้ ซ่ึงเปนI ผลรวมระหวDาง “resonance effect” และ “inductive effect” โดยอนพุ นั ธLของ aniline ทีม่ หี มDูให*อเิ ล็กตรอน ความเปนI เบสจะเพ่มิ ขนึ้ เน่อื งจากไปเพ่มิ ความสามารถในการรับโปรตอนของ lone-pair electron บนไนโตรเจนอะตอม เชนD 4-methylaniline ในทางตรงกันขา* มหมูDดึงอเิ ล็กตรอนจะลดความเปIนเบสลง เชDน 4-chloroaniline, 4-nitroaniline และ 3-nitroaniline ดงั รูปท่ี 7-27 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 aniline CH3 Cl NO2 NO2 pKb = 9.40 4-methylaniline 4-chloroaniline 4-nitroaniline 3-nitroaniline 8.91 10.00 13.00 11.53 รปู ที่ 7-27 ความเปนI เบสของอนพุ นั ธLของ aniline ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 206

บทท่ี 7 เอมนี โดยกรณีทหี่ มDแู ทนทีเ่ ปนI หมไู นโตร (NO2) อยทDู ีต่ ำแหนงD พารา (para, p) จะทำให* 4-nitroaniline มีความเปIนเบสที่ต่ำมาก เนอ่ื งจาก lone-pair electron บนไนโตรเจนอะตอมจะเคล่ือนท่ี (delocalize electron) ไปถึงออกซิเจนอะตอมของหมูไD นโตร สDวน 3-nitroaniline อิเลก็ ตรอนเคลอ่ื นทไ่ี ด*แคใD นวง phenyl ดังรปู ท่ี 7-28 O O NH2 + H2O pKb = 13.00 H N N NH NH2 O2N H + HO O O 4-nitroaniline NH2 pKb = 11.53 H + HO NH2 + H2O NH H ON ON O2N O O 3-nitroaniline รูปท่ี 7-28 ความเปนI เบสของ 4-nitroaniline ผลการ delocalize lone-pair electron เกิดในกรณีของ pyrrole ซ่งึ มีความเปIนเบสท่ีออD นมาก เนอ่ื งจาก lone-pair electron ของไนโตรเจน pyrrole จะถูกใช*ในการเกิดเปนI aromatic ดงั นนั้ การใช* lone-pair electron ของ pyrrole ในการรับโปรตรอน จะสงD ผลให* pyrrole สญู เสียความเปIน aromatic ซึ่งไมDชอบเกดิ ซง่ึ จะแตกตาD งจากกรณขี อง pyridine ท่ี lone-pair electorn บนไนโตรเจนไมถD กู ใช*ในการเปIนอะโรมาติก ทำให* pyridine มคี วามเปนI เบสมากกวDา pyrrole ดังรปู ท่ี 7-29 H H pyridine pyrrole HH H NH2 HH H pKb = 8.75 pKb = 15.00 H NH N not a part of N aromatic sextet H a part of aromatic sextet N NN N N H HH H H pyrrole pKb = 15.00 + H2O HNH + HO N H protonated (not aromatic) pyrrole (aromatic, 6 e-) รูปท่ี 7-29 ความเปIนเบสของ pyridine และ pyrrole โครงสร*างของ imidazole ประกอบดว* ย 2 ไนโตรเจนอะตอม (N1 และ N3) มี 2 คูD lone-pair electron โดย imidazole จะใช*เพียง 1 คDู lone-pair electron (N1) ในการเกดิ เปIน aromatic เหมอื นกับ กรณีของ pyrrole ดังนน้ั imidazole จงึ เหลอื อีก 1 คDู lone-pair electron (N3) ทสี่ ามารถรับโปรตอนได* และไมสD ูญเสยี ความเปIนอะโรมาตกิ ทำให* imidazole มคี วามเปIนเบสมากกวDา pyrrole และ aniline แตยD งั คงเปIน เบสนอ* ยกวDา aliphatic amine เนอื่ งจากผลของ hybridization ซึง่ จะ ได*กลาD วในหัวขอ* ตDอไป ดงั รปู ท่ี 7-30 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 207

บทที่ 7 เอมนี 3 NNN N N NNN N HHH H N1 H N NOT a part of aromatic sextet pKb = 7.05 H imidazole N N N + HO H H + H2O N H H N a part of HH protonated aromatic sextet (aromatic, 6 e-) imidazole (aromatic, 6 e-) รูปที่ 7-30 ความเปนI เบสของ imidazole เมือ่ เปรียบเทยี บความเปนI เบสระหวาD ง pyridine และ imidazole พบวDา imidazole มคี วาม เปนI เบสมากกวาD เนือ่ งจากประจุบวกไปไดท* ัง้ 2 ไนโตรเจนอะตอม ดังรูปท่ี 31 N H H H N N pyridinium N N H H imidazolium รปู ท่ี 7-31 ความเปนI เบสของ imidazole เทียบกบั pyridine เอมีนเบสอีกหนง่ึ ชนดิ ทมี่ คี วามเปนI เบสสงู คอื quinidine มคี าD pKb เทาD กับ 0.4 โครงสรา* ง ประกอบดว* ย 3 ไนโตรเจนอะตอม ท่ีสามารถเกิดการเคลอ่ื นทป่ี ระจบุ วกไปได*ถึง 3 ไนโตรเจนอะตอม ดงั รูปท่ี 7-32 NH pKb = 0.40 HH H2N C NH2 + H2O N quanidine H2N C NH2 + HO NH2 NH2 NH2 H2N C NH2 H2N C NH2 H2N C NH2 รปู ที่ 7-32 ความเปนI เบสของ quinidine 2. ผลของไฮบริไดเซชัน (hybridization effect) ความเปIนเบสของ heterocyclic aliphatic amine จะใกล*เคยี งกบั acyclic amine แตDมคี วาม เปIนเบสทแี่ รงกวDา heterocyclic aromatic amine ยกตัวอยาD งเชนD pyridine และ piperidine โดย lone-pair electron ของ pyridine จะอยใDู น sp2 ไฮบริดออรLบทิ ลั ของไนโตรเจนอะตอม ซง่ึ มีคาD electronegativity สงู กวาD sp3 ไฮบริดออรบL ิทลั ไนโตรเจนอะตอมของ piperidine ทำให*ความสามารถในการรบั โปรตอนของ lone-pair electron ของ pyridine ลดลง ความเปนI เบสจึงลดลง เชDนเดยี วกับ lone-pair electron ของ imidazole ทใ่ี ชใ* นการจบั โปรตอนจะอยูD ใน sp2 nitrogen ทำให*ความเปIนเบสลดลงเชนD กนั ดังรูปท่ี 7-33 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 208

บทที่ 7 เอมีน sp3 N sp3 N sp2 N H N sp2 N piperidine pyridine H pKb = 2.88 pKb = 8.75 imidazole dimethylamine pKb = 7.05 pKb = 3.01 รูปท่ี 7-33 ผลของ hybridization ที่มตี DอความเปนI เบสของเอมีน 7.6 การสงั เคราะหdเอมนี (Synthesis of Amine) 7.6.1 การสังเคราะหเอมีนจากปฏกิ ริ ิยาแอลคเิ ลชันของแอมโมเนียและเอมนี (synthesis of amine by alkylation of ammonia and amine) เอมีนสามารถสังเคราะหLได*จากแอมโมเนีย (NH3) หรือเอมนี ทำปฏิกิริยากับแอลคลิ เฮไลดL (R-X) ผDาน กลไกแบบ SN2 ได*ผลิตภณั ฑเL ปIนเอมีนตาD งๆ ขึน้ กบั ชนิดของเอมีนท่ีใช*เปIนสารตั้งตน* ดงั นี้ • แอมโมเนยี ทำปฏิกริ ิยากบั แอลคลิ เฮไลดL ไดผ* ลติ ภณั ฑLเปนI 1o amine • 1o amine ทำปฏกิ ริ ยิ ากับแอลคิลเฮไลดL ได*ผลิตภัณฑLเปนI 2o amine • 2o amine ทำปฏกิ ริ ยิ ากับแอลคลิ เฮไลดL ได*ผลติ ภณั ฑLเปIน 3o amine • 3o amine ทำปฏิกริ ยิ ากบั แอลคิลเฮไลดL ได*ผลติ ภณั ฑLเปIน quaternary ammonium salt แสดงปฏกิ ิรยิ าการสังเคราะหLเอมนี จากแอลคลิ เฮไลดL ดงั รปู ที่ 7-34 NH3 + R X SN2 NH2 R ammonia 1o amine R' NH2 + RX SN2 R' NH R 1o amine 2o amine R' NH R' + R X SN2 R' N R' R 2o amine 3o amine R' N R' + RX R SN2 R' N R' X R' 3o amine R' quaternary ammonium salt รูปที่ 7-34 ปฏิกิริยาการสังเคราะหเL อมีนจากแอลคิลเฮไลดผL Dานกลไกแบบ SN2 ปฏิกิริยาแอลคเิ ลชนั (alkylation) ในลักษณะเชนD นี้ จะทำให*เกิดผลิตภัณฑเL ปIนเอมีนไดห* ลายชนิด พรอ* มกนั โดยในกรณีท่ีใชแ* อลคิลเฮไลดLทมี่ ากเกนิ พอ (excess) เอมีนทเ่ี กิดขน้ึ เกิดปฏิกริ ยิ าแบบตDอเน่ืองทำใหไ* ด* ผลิตภณั ฑLสุดท*ายเปนI quaternary ammonium salt แสดงตัวอยDางดงั รูปที่ 7-35 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 209

บทที่ 7 เอมนี CH3CH2CH2NH2 + CH3I CH3CH2CH2N(CH3)3 I 1-propanamine iodomethane trimethylpropylammonium iodide (excess) รูปที่ 7-35 ปฏิกริ ยิ า alkylation ที่ใช*แอลคิลเฮไลดLท่ีมากเกนิ พอ โดยการปอ¡ งกนั การเกิดปฏกิ ิรยิ าตDอเนอ่ื งของเอมีนกบั แอลคลิ เฮไลดทL ม่ี ากเกนิ พอ นิยมทำปฏิกริ ิยาใน สภาวะทใ่ี ชเ* อมนี มากเกินพอแทนการใชแ* อลคลิ เฮไลดLทม่ี ากเกินพอ แสดงตวั อยาD งดังรูปที่ 7-36 CH3CH2CH2Br + NH3 CH3CH2CH2NH2 bromopropane propanamine ammonia (excess) CH3CH2CH2Br + CH3NH2 CH3CH2CH2NHCH3 bromopropane methanamine N-methyl-1-propanamine (excess) รปู ท่ี 7-36 ปฏกิ ิรยิ า alkylation ที่ใช*เอมีนทม่ี ากเกินพอ อยDางไรกต็ าม ปฏกิ ริ ยิ าที่ให*ผลติ ภัณฑLเปนI เอมีนหลายชนดิ ผสมกัน สามารถทำการแยกเอมีนออกจาก กันไดด* ว* ยวธิ ีทีเ่ รยี กวDา “Hofmann’s method” คอื การนำเอมีนผสมมาทำปฏิกริ ิยากบั diethyl oxalate โดย 1o amine ให*ผลติ ภัณฑเL ปนI สาร oxamide (solid) สวD น 2o amine ให*ผลติ ภณั ฑเL ปIนสาร oxamic ester (liquid) และ 3o amine ไมเD กิดปฏิกิรยิ า แสดงดังรปู ท่ี 7-37 R NH2 + COOC2H5 CONH R + 2 C2H5OH 1o amine COOC2H5 CONH R diethyl oxalate oxamide (solid) MIXTURE R NH R + COOC2H5 R + C2H5OH 2o amine COOC2H5 CON diethyl oxalate R COOC2H5 oxamic ester (liquid) RNR + COOC2H5 no reaction COOC2H5 R 3o amine diethyl oxalate รูปที่ 7-37 การแยกสารผสมเอมนี ด*วยวิธี Hofmann’s method จากนั้นทำใหบ* รสิ ทุ ธิโ์ ดยการกลั่น (distillation) โดยสิ่งท่ีเหลือจากการกลน่ั (residue) คือ oxamide ซงึ่ เปIนของแขง็ จะนำไปทำปฏกิ ิรยิ าไฮโดรไลซสี ตอD กับ KOH ได*เปIน 1o amine บริสทุ ธ์ิ สวD นสารที่ได*จากการกล่ัน (distillate) คอื 3o amine (จุดเดอื ดต่ำ) กบั oxamic ester (จุดเดอื ดสูง) สามารถแยกออกจากกนั ได*ดว* ยการกล่นั เนือ่ งจากมีจุดเดอื ดตาD งกนั จากนนั้ นำ oxamic ester มาทำการไฮโดรไลซีสตอD กบั KOH จะได*สาร 2o amine บรสิ ุทธ์ิ ดังรปู ท่ี 7-38 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 210

บทท่ี 7 เอมนี CONH R + 2 KOH R NH2 + COOK CONH R 1o amine COOK oxamide (solid) (from residue) R + 2 KOH R NH R COOK CON 2o amine + + C2H5OH R COOK COOC2H5 oxamic ester (liquid) (from distilate, high bp.) รูปที่ 7-38 ปฏิกิรยิ าไฮโดรไลซสี ของ oxamide และ oxamic ester 7.6.2 การสังเคราะหเ8 อมีนจากปฏกิ ริ ยิ ารดี ักชนั (synthesis of amines by reduction of various substrate) 1) ปฏิกิริยารดี ักชันของสารประกอบไนโตร (reduction of nitro compound) หมูไD นโตร (-NO2) จะถกู รีดิวซดL *วยตัวรีดิวซิงคLเอเจนตLได*หลายสภาวะ เชนD H2/catalyst (Ni, Pt หรอื Pd), LiAlH4, โลหะ Z, Fe หรือ Sn ในกรด HCl เปนI ต*น ได*ผลิตภณั ฑเL ปIน primary amine ดงั รูปท่ี 7-39 R NO2 - H2/Ni, Pt or Pd R NH2 nitro compounds - LiAlH4 primary amines - Zn/HCl - Fe/HCl or - Sn/HCl รูปที่ 7-39 ปฏิกิริยารีดกั ชันของสารประกอบไนโตร ยกตวั อยDางปฏกิ ริ ิยาการเตรยี ม primary amine ชนดิ ตDางๆ ดงั รูปท่ี 7-40 CH3CH2NO2 1. LiAlH4 CH3CH2NH2 nitroethane 2. H3O+ ethanamine CH3CHCH2NO2 1. LiAlH4 CH3CHCH2NH2 CH3 2. H3O+ CH3 2-methyl-1-nitropropane 2-methylpropan-1-amine NO2 H2, Ni NH2 CH3 CH3 o-nitrotoluene o-nitrotoluene NO2 NH2 O 1. Sn / HCl O H3C 2. NaOH H3C m-nitroacetophenone m-aminoacetophenone รปู ที่ 7-40 ตัวอยาD งปฏกิ ิริยาการเตรยี ม primary amine ด*วยปฏกิ ริ ยิ ารีดกั ชันของสารประกอบไนโตร ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 211

บทที่ 7 เอมนี โดย aromatic nitro compound เตรยี มได*จากปฏกิ ิรยิ าไนเตรชนั ของอะโรมาติก จากนัน้ เกิดปฏกิ ิรยิ ารดี กั ชัน ไดเ* ปIน aromatic amine (aniline derivative) ตัวอยาD งดังรปู ท่ี 7-41 H NO2 reduction NH2 HNO3, H2SO4 bezene nitrobenzene aniline รูปท่ี 7-41 การสังเคราะหL aniline ดว* ยปฏกิ ริ ยิ าไนเตรชันและรดี ักชนั 2) ปฏกิ ิรยิ ารดี กั ชนั ของสารประกอบเอไซด8 (reduction of azide) แอลคิลเอไซดL (alkyl azide, R-N3) ถูกรีดวิ ซดL ว* ยตัวรดี ิวซิงเอเจนตL เชนD H2/catalyst (Ni, Pt หรือ Pd) และ LiAlH4 เปIนตน* ได*ผลิตภัณฑเL ปIน primary amine โดยสญู เสียแกyสไนโตรเจน ดงั รูปท่ี 7-42 R N3 RNNN H2/Ni, Pt or Pd R NH2 + N N (N2) alkyl azides or primary amines nitrogen gas LiAlH4 รปู ที่ 7-42 ปฏิกิรยิ ารีดักชันของสารประกอบเอไซดL โดยอัลคลิ เอไซดLสามารถเตรียมไดจ* ากปฏิกิรยิ าอลั คเิ ลชันของแอลคิลเฮไลดL (R-X) กับ KN3 หรือ NaN3 จากนน้ั เกดิ ปฏิกริ ยิ ารีดกั ชนั ได*เปIน primary amine ดงั รปู ท่ี 7-43 KN3 or NaN3 reduction RX R N3 R NH2 SN2 alkyl azides primary amines alkyl halides รูปท่ี 7-43 การสงั เคราะหL primary amine จาก alkyl halide ผาD น alkyl azide ยกตัวอยDางการเตรียมเอมนี จาก alkyl azide ดงั รปู ท่ี 7-44 CH2Cl KN3 CH2N3 1. LiAlH4 CH2NH2 benzyl chloride benzyl azide 2. H2O benzylamine รูปที่ 7-44 ตวั อยDางการเตรียมเอมีนจาก alkyl azide นอกจากน้ี azide ยังสามารถเตรยี มมาไดจ* ากปฏกิ ิริยาการเป…ดวง epoxide (เตรยี มจาก alkene ทำปฏิกริ ยิ ากับ peroxide) ด*วย azide anion จากนน้ั รีดักชันให*เปนI primary amine ดงั รูปที่ 7-45 m-CPBA O 1. KN3 OH H2 / Pt OH 2. H2O N3 or NH2 cyclohexene 1,2-epoxycyclohexane trans-2-azido- 1. LiAlH4 trans-2-amino- cyclohexanol 2. H2O cyclohexanol รปู ที่ 7-45 ตวั อยาD งการเตรียมเอมีนจากปฏกิ ริ ิยาการเป…ดวง epoxide ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 212

บทที่ 7 เอมีน 3) ปฏิกิรยิ ารีดักชันของสารประกอบไนไตรต8 (reduction of nitrile) หมไูD นไตรLต หรอื ไซยาไนดL (-CN) ถูกรดี วิ ซLด*วยตวั รดี ิวซงิ เอเจนตL เชDน H2/catalyst (Ni, Pt หรือ Pd) และ LiAlH4 เปนI ตน* ไดผ* ลิตภัณฑLเปIน primary amine ดังรูปที่ 7-46 R CN H2/Ni, Pt or Pd R CH2NH2 nitriles or cyanides primary amines or LiAlH4 รปู ที่ 7-46 ปฏกิ ริ ิยารีดกั ชนั ของสารประกอบไนไตรตL โดย nitrile สามารถเตรยี มได*จากปฏิกริ ิยาแอลคิเลชนั ของแอลคลิ เฮไลดL (R-X) กบั KCN หรือ NaCN จากน้นั เกดิ ปฏกิ ิริยารีดักชันไดเ* ปIน primary amine ที่มคี ารLบอนอะตอมเพมิ่ ขึน้ 1 คารบL อน การเตรยี ม primary amine โดยตรงจากปฏิกยิ าแอลคิเลชันระหวDางแอลคิลเฮไลดLกับแอมโมเนียที่มากเกินพอ (excess) หรือ การเตรียมผDาน alkyl azide ดงั รูปที่ 7-47 NH3 (excess) RX KCN or NaCN RCN reduction alkyl halides R NH2 SN2 SN2 R CH2NH2 primary amines primary amine alkyl halides SN2 KN3 or NaN3 reduction R NH2 R N3 alkyl azides primary amine รปู ที่ 7-47 เปรียบเทยี บปฏกิ ริ ิยาการเตรยี ม primary amine ด*วยวิธตี Dางๆ ยกตัวอยDางการเตรยี มเอมนี จากสารประกอบไนไตรตL ดังรูปที่ 7-48 CH3CH2I + KCN CH3CH2C N H2 / Ni CH3CH2CH2NH2 iodoethane (2C) cyanoethane propanamine (3C) F3C CH2CN 1. LiAlH4, diethyl ether F3C CH2CH2NH2 2. H2O p-(trifluoromethyl)benzylcyanide 2-(p-trifluoromethyl)phenylethylamine NCCH2CH2CN H2 / Ni H2NCH2CH2CH2CH2NH2 butanedinitrile butanediamine รปู ท่ี 7-48 ตวั อยDางการเตรยี มเอมนี จากสารประกอบไนไตรตL 4) ปฏกิ ิรยิ ารดี กั ชันของสารประกอบเอไมด8 (reduction of amide) ปฏิกิริยาการเตรียมเอมนี ชนิด 1o, 2o และ 3o amine สามารถเตรยี มได*จากปฏกิ ริ ิยารีดักชนั ของ amide ท่หี มDู carbonyl (C=O) ดว* ย LiAlH4 โดย 1o, 2o และ 3o amide จะให*ผลติ ภัณฑLเปIน 1o, 2o และ 3o amine ตามลำดับ ดังรปู ที่ 7-49 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 213

บทท่ี 7 เอมนี O 1. LiAlH4 R CH2NH2 R NH2 2. H2O 1o amine 1o amide 1. LiAlH4 R CH2NHR' O 2. H2O 2o amine R NHR' 2o amide O R NR'2 1. LiAlH4 R CH2NR'2 3o amide 2. H2O 3o amine รปู ที่ 7-49 ปฏิกริ ยิ ารีดกั ชันของสารประกอบเอไมดL แสดงตัวอยาD งปฏิกริ ิยาการสังเคราะหL amine จาก amide ดงั รูปท่ี 7-50 O 1. LiAlH4 CH3CH2CH2NH2 CH3CH2CNH2 2. H2O propanamine (1o) propanamide O 1. LiAlH4 CHCH2CH2NH2 CHCH2CNH2 2. H2O CH3 CH3 3-phenyl-1-butanamine (1o) 3-phenylbutanamide O 1. LiAlH4 NHCH2CH3 NHCCH3 2. H2O N-ethylaniline (2o) acetanilide O 1. LiAlH4 CH2N(CH3)2 CN(CH3)2 2. H2O N,N-dimethylcyclohexane- N,N-dimethyl(cyclo- carboxamide hexylmethyl)amine (3o) รูปที่ 7-50 ตัวอยDางปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะหL amine จาก amide ปฏกิ ิริยารีดกั ชัน (reduction) ของสารประกอบไนโตร (-NO2) เอไซดL (-N3) และ ไซยาไนดL (- CN) จะได*ผลิตภัณฑเL ปIน 1o amine สDวนปฏิกิริยารีดักชันของ amide สามารถใหผ* ลติ ภณั ฑLเปIนไดท* ง้ั 1o, 2o และ 3o amine 5) ปฏกิ ริ ิยารดี ักทปี อะมิเนชนั (reductive amination) เปIนปฏกิ ิรยิ าการเตรียมเอมีนจากสารตัง้ ตน* ประเภท aldehyde หรอื ketone ทำปฏิกริ ยิ ากบั ammonia (NH3), 1o amine (RNH2), 2o amine (R2NH) หรอื hydroxylamine (NH2OH) เรยี กวDาปฏิกริ ยิ า “amination” ไดเ* ปนI สารตวั กลาง imine, N-substituted imine, iminium salt และ oxime ตามลำดับ จากนนั้ จึงเกิดปฏกิ ิริยารดี กั ชัน (reduction) สารตวั กลาง ไดผ* ลติ ภณั ฑLสุดท*ายเปIนสารประกอบเอมนี โดย imine ใหผ* ลติ ภณั ฑLเปนI 1o amine, N-substituted imine ใหผ* ลติ ภณั ฑL เปนI 2o amine, iminium salt ใหผ* ลิตภัณฑL เปนI 3o amine และ oxime ใหผ* ลิตภัณฑเL ปนI 1o amine ดงั รปู ท่ี 7-51 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 214

บทท่ี 7 เอมนี อยDางไรก็ตามการเตรยี ม 1o amine นิยมเตรยี มจาก hydroxylamine ซง่ึ จะทำได*งาD ยกวาD การใช* ammonia เนื่องจากเกดิ เปนI สารตัวกลางประเภท oxime ทม่ี ีความเสถียรกวDาสูง O + NH3 NH reduction NH2 R C R' ammonia R C R' R CH R' 1o amine aldehyde R\" NH2 imine or ketone 1o amine HN R\" R CH R' O + N R\" reduction 2o amine R C R' R C R' aldehyde N-substituted imine or ketone (Schiff base) O + R\" NH R\" R\" N R\" reduction R\" N R\" R C R' 2o amine R C R' R CH R' 3o amine aldehyde iminium salt or ketone NH2 + HO NH2 N OH reduction R CH R' O hydroxylamine R C R' 1o amine R C R' oxime aldehyde or ketone รูปที่ 7-51 ปฏกิ ริ ยิ ารีดกั ทีปอะมเิ นชนั แสดงตัวอยDางปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะหL amine จากสารประกอบ aldehyde และ ketone ผาD นปฏิกริ ยิ า reductive amination ดังรูปท่ี 7-52 O NH NH2 + NH3 H2 / Ni or NaBH3CN cyclohexanone ammonia cyclohexylamine (1o) O Ph 1. LiAlH4 NH Ph CH3 C CH3 + Ph NH2 N 2. H2O CH3 CH CH3 CH3 C CH3 phenylisopropylamine acetone aniline O + CH3CH2CH2CH N H2 / Ni or CH3CH2CH2CH2 N CH3CH2CH2C H N NaBH3CN N-butylpiperidine H N OH butanal CH 1. LiAlH4 CH2 NH2 piperidine 2. H2O benzylamine O C H + HO NH2 benzaldehyde hydroxylamine รปู ที่ 7-52 ตัวอยDางปฏิกิรยิ าการสงั เคราะหL amine ผาD นปฏกิ ิริยา reductive amination ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 215

บทที่ 7 เอมีน 6) ปฏกิ ริ ิยา Hofmann rearrangement เปนI ปฏิกิรยิ าการเตรียม 1o เอมนี จาก 1o เอไมดL ในสภาวะท่ใี ช*เบสแรง เชDน KOH และ NaOH โดย 1o เอไมดจL ะทำปฏิกิรยิ ากับ bromine (Br2) หรือ chlorine (Cl2) ได*เอมีนท่มี ีคารบL อนอะตอม น*อยกวDาสารต้งั ตน* เอไมดL 1 อะตอม ซงึ่ จะสญู เสยี คารLบอนอะตอมตำแหนงD carbonyl (C=O) ดงั รูปท่ี 7-53 O 4 NaOH R NH2 + 2 NaX + Na2CO3 + 2 H2O (KOH) amine R C NH2 + X2 + primary amide (X = Br, Cl) รปู ท่ี 7-53 ปฏิกริ ิยา Hofmann rearrangement แสดงกลไกการเกดิ ปฏิกริ ยิ าดังนี้ ขั้นแรกเบสจะดึงโปรตอนท่ตี ำแหนงD acidic proton ของ amide จากนั้น amide anion จะเข*าทำปฏิกิริยากับโบรมีน เกดิ เปIนสาร N-bromo amide ข้ันที่สอง N-romo amide จะถูกดึงโปรตอนท่เี หลือดว* ยเบสอีกคร้งั และเกดิ การย*ายของหมูDแอลคิล (rearrangement) ไปที่ N อะตอม และไลD Br ออก ไดเ* ปนI สาร isocyanate จากนนั้ ขน้ั ที่สาม isocyanate เกิดปฏิกิรยิ าไฮโดไลซีส ไดเ* ปนI สาร carbamic acid และสุดทา* ยข้ันทีส่ ่ี เกิดสารสญู เสีย CO2 จาก carbamic acid ได*ผลติ ภัณฑเL ปIน 1o amine ดงั รปู ท่ี 7-54 Step-1 Br Br OH OH OO O Br RCN RCN RCN RCN H H H H N-bromo amide Step-2 OH O O R C N BrH R C N Br RNCO O Br RCN isocyanate H N-bromo amide Step-3 H-OH O O H-OH HO RN CO R N C OH R N C OH R N C OH isocyanate carbamic acid Step-4 OH RNH H2O R NH2 HO -CO2 amine RN C OH carbamic acid รูปท่ี 7-54 กลไกการเกิดปฏกิ ิรยิ า Hofmann rearrangement เปนI ทน่ี DาสังเกตวDา การสงั เคราะหLเอมีนหลายๆ ทเี่ ปนI ปฏกิ ิริยาแบบ SN2 จะไมDสามารถทำการ สงั เคราะหจL าก 3o alkyl group ได* แตปD ฏิกิรยิ า Hofmann rearrangement สามารถทำการสงั เคราะหLได*ทั้ง 1o, 2o และ 3o alkyl group ยกตวั อยDางปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะหL 2-phenyl-2-propanamine ดงั รูปที่ 7-55 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 216

บทที่ 7 เอมนี O CH3CH2NH2 CH3CH2CNH2 + Br2 + 4 KOH ethanamide (2C) propanamide (3C) CH3 O NH2 Cl2, NaOH CH3 CC H2O C NH2 CH3 CH3 2-phenyl-2-propanamine 2-methyl-2-phenylpropanamide รูปที่ 7-55 ตวั อยDางปฏิกริ ิยาการสังเคราะหL 2-phenyl-2-propanamine 7) ปฏกิ ิรยิ า Schmidt reaction เปนI ปฏิกริ ยิ าการเตรยี ม 1o เอมีนจากสารต้งั ตน* ที่เปIน carboxylic acid ทำปฏกิ ริ ยิ ากับ hydrazoic acid (HN3) ดงั รปู ที่ 7-56 O + HN3 conc. H2SO4 R NH2 + CO2 + N2 R C OH hydrazoic acid primary amine รปู ท่ี 7-56 ปฏกิ ริ ิยา Schmidt reaction โดยกลไกการเกดิ ปฏิกิรยิ าเกย่ี วขอ* งกับการแทนทห่ี มูD OH ด*วยหมDู HN3 จากน้ันเกิดการย*ายหมูD แอลคิล (rearrangement) ไปท่ี N อะตอม คลา* ยกับปฏิกิรยิ า Hofmann rearrangement แตD Schmidt reaction จะไลDแกส§ ไนโตรเจน (N2) ออก ได*เปIนสาร isocyanate ตามด*วยปฏิกริ ิยาไฮโดไลซีสและสญู เสียแก§ส CO2 ได* ผลิตภณั ฑเL ปนI 1o amine ดังรปู ที่ 7-57 O HNNN OH H OH R C OH RC NNN -H2O RC NNN OH -N2 RN CO H2O R NH2 -H+ -CO2 isocyanate amine รูปท่ี 7-57 กลไกการเกดิ ปฏกิ ิริยา Schmidt reaction ยกตวั อยาD งการเตรยี มเอมีนจากปฏกิ ริ ิยา Schmidt reaction ดังรปู ท่ี 7-58 O conc. H2SO4 CH3CH2NH2 + CO2 + N2 CH3CH2COH + HN3 ethanamine propanoic acid รปู ท่ี 7-58 ตวั อยาD งการเตรยี มเอมนี จากปฏกิ ริ ยิ า Schmidt reaction 8) ปฏิกิริยา Curtius rearrangement คลา* ยกับ Hofmann rearrangement และ Schmidt reaction เปIนการสงั เคราะหL 1o amine จากสารตง้ั ต*น acyl azide ที่เกดิ จาก acyl chloride กับ NaN3 โดยหมูD R ของ acyl azide เกดิ การยา* ย ไปที่ N ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 217

บทท่ี 7 เอมนี อะตอม และไลDแกส§ ไนโตรเจน (N2) ออก ไดเ* ปนI สาร isocyanate ตามดว* ยปฏิกริ ยิ าไฮโดไลซีส และสญู เสยี แก§ส CO2 ได* ผลิตภัณฑLเปนI 1o amine ดังรปู ท่ี 7-59 O NaN3 O O R C Cl (-NaCl) RC NNN RC NNN acyl chloride acyl azide heat RN CO H2O R NH2 -N2 isocyanate -CO2 amine รปู ท่ี 7-59 ปฏิกิริยา Curtius rearrangement แสดงตัวอยDางปฏกิ ริ ิยาการเตรยี ม 1o amine จาก Curtius rearrangement ดังรปู ท่ี 7-60 O NaN3 NH2 C Cl H2O, heat cyclopentanamine cyclopentanecarbonyl chloride รูปท่ี 7-60 ตวั อยDางปฏกิ ริ ยิ าการเตรียม 1o amine จาก Curtius rearrangement 9) ปฏิกิรยิ า Gabriel phthalimide synthesis เปนI ปฏิกิรยิ าการเตรยี ม 1o amine จากสารตัง้ ตน* แอลคลิ เฮไลดทL ำปฏกิ ิรยิ ากบั phthalimide anion ที่ได*จาก phthalimide ทำปฏกิ ิรยิ ากบั เบส (NaOH, KOH หรือ K2CO3) จากนนั้ alkyl phthalimide เกดิ ปฏกิ ริ ยิ าไฮโดรไลซสิ ได*ผลติ ภณั ฑLเปนI 1o amine ดังรูปที่ 7-61 O KOH OO O NH H2O NN N O O OO phthalimide resonance-stabilized phthalimide anion O O hydrolysis CO2 + H2N R RX NR (H or HO ) 1o amine O N alkyl phthalimide CO2 O phthalic acid phthalimide anion รูปที่ 7-61 ปฏิกิรยิ า Gabriel phthalimide synthesis หรือในอกี ทางหน่งึ ใชส* าร hydrazine ทำปฏกิ ิริยากับ alkyl phthalimide แทนปฏิกริ ิยา ไฮโดรไลซสี ได*ผลิตภัณฑเL ปนI 1o amine ดงั รูปท่ี 7-62 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 218

บทที่ 7 เอมนี O H2N NH2 O + H2N R NR (hydrazine) 1o amine O NH alkyl phthalimide NH O phthalimide hydrazine รูปท่ี 7-62 การใช*สาร hydrazine ทำปฏิกริ ิยากบั alkyl phthalimide ได*ผลติ ภณั ฑLเปนI 1o amine ตวั อยDางปฏิกิริยาการสงั เคราะหL 1o amine จากปฏิกริ ิยา Gabriel phthalimide ดังรปู ที่ 7-63 O CH3 O H2N NH2 CH3 NK + Br CH2CH2CHCH3 CH3 NH2 CH2CH2CHCH3 N CH2CH2CHCH3 O isopentyl bromide O isopentylamine phthalimide anion N-isopentylphthalimide รูปที่ 7-63 ตัวอยาD งปฏิกิรยิ าการสงั เคราะหL 1o amine จากปฏกิ ริ ยิ า Gabriel phthalimide 7.7 ปฏกิ ริ ิยาของเอมนี (Reaction of Amine) 1. ปฏกิ ิรยิ าของเอมีนกับแอลดไี ฮดแ8 ละคโี ตน (reaction of amine with aldehyde and ketone) แอมโมเนยี (NH3) และ 1o amine ทำปฏิกิริยากับหมDู carbonyl (C=O) ของ aldehyde และ ketone ได*ผลติ ภณั ฑเL ปนI imine (Schiff base) ในกรณีท่ี amine เปนI hydroxylamine (Y=OH) จะได*ผลิตภัณฑเL ปนI oxime และถ*า amine เปนI hydrazine (Y=NHR) จะได*ผลิตภัณฑเL ปIน hydrazone ดังรูปท่ี 7-64 ซึง่ ผลติ ภัณฑทL ่ีได*สามารถนำไปเตรียมเอมีนได* ดงั ทไี่ ดก* ลDาวมาแลว* YY HO N H N O H H C + C R C R' R R' Y NH2 R R' -H2O amines aldehyde or ketone carbinolamine imine and derivatives Y = H, alkyl --> imine (Schiff base) Y = OH --> oxime Y = NHR --> hydrazone รูปท่ี 7-64 ปฏิกิริยาของเอมนี กับแอลดไี ฮดแL ละคีโตน ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 219

บทที่ 7 เอมีน 2. ปฏิกิริยาการแทนทข่ี องเอริลเอมีนและไพริดีน (aromatic substitution of aniline and pyridine) 2.1 ปฏิกริ ยิ าการแทนที่วงอะนลี ีนด=วยอเิ ล็กโทรไฟล8 (electrophilic aromatic substitution of aniline) หมูD amino (-NH2) เปนI หมใูD หอ* ิเลก็ ตรอน (strong activator o- and p- directing) เกิดปฏิกิรยิ าการแทนที่ด*วยอิเลก็ โตรไฟลLในสภาวะทไี่ มมD ีตวั เรงD ปฏกิ ิริยาได* เกิดผลติ ภณั ฑเL ปIน ortho และ para monosubstituted aniline ดังรูปท่ี 7-65 NH2 E NH2 NH2 HH HE HE HH H +H H HH HH aniline H H σ complex ortho substituted NH2 NH2 NH2 HH HH HH HH HH +H HE HE HH aniline σ complex E para substituted รูปที่ 7-65 ปฏิกริ ยิ าการแทนท่วี งอะนลี นี ดว* ยอเิ ล็กโทรไฟลL กรณที ี่ใช*รีเอเจนตLมากเกินพอ (excess reagent) จะไดผ* ลิตภัณฑLเปนI ชนดิ trisubstituted aniline ตัวอยาD งดังรปู ท่ี 7-66 NH2 NH2 aniline excess Br2 Br Br NaHCO3 + 3 HBr Br 2,4,6-tribromoaniline NH2 NH2 NO2 excess Cl2 Cl NO2 o-nitroaniline NaHCO3 + 2 HCl Cl 4,6-dichloro-2-nitroaniline รปู ท่ี 7-66 ปฏิกริ ิยาการแทนท่วี งอะนีลีนด*วยอิเลก็ โทรไฟลโL ดยใช*เอเจนตมL ากเกนิ พอ อกี หน่ึงทางที่เปIนไปไดค* อื กรณที ีห่ มDู NH2 รบั H จะกลายเปIน NH3 ซึง่ เปIนหมDดู ึงอิเลก็ ตรอน (deactivator m- directing) อาจทำให*ไดผ* ลิตภัณฑเL ปIน meta substituted aniline ดังรปู ท่ี 7-67 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 220

บทที่ 7 เอมนี NH2 NH3 NH3 H+ E aniline ammonium salt E meta substited รปู ท่ี 7-67 ปฏิกิริยาการแทนที่วงอะนีลีนด*วยอเิ ลก็ โทรไฟลใL นสภาวะกรด 2.2 ปฏกิ ิริยาการแทนท่ีวงไพริดนี ด=วยอเิ ล็กโทรไฟล8 (electrophilic aromatic substitution of pyridine) ไพริดีนเปIนชนิด deactivated benzene จงึ ปฏกิ ิรยิ าการแทนทด่ี *วยอิเล็กโทรไฟลL (Friedel- Crafts reaction) ไดย* ากมาก โดย lone-pair electron บนไนโตรเจนอะตอมไมDได*ชวD ย stabilized ประจบุ วก ของ intermediate อยาD งไรก็ตามไพริดีนสามารถเกิดการแทนที่ด*วยอเิ ล็กโตรไฟลLไดท* ตี่ ำแหนงD 3 สวD นตำแหนงD 2 จะไมDเกดิ เนื่องจากเกิดเปIน intermediate ทไ่ี มเD สถียร โดยประจุบวกอยDูบนไนโตรเจนอะตอม ดงั รูปท่ี 7-68 ON H H H NO2 O NO2 NO2 NO2 NN NN N pyridine 3-nitropyridine (observed) NO X NO2 NO2 NO2 X NH NH NH N NO2 N pyridine O No octet 2-nitropyridine unfavorable (NOT observed) รปู ท่ี 7-68 ปฏกิ ริ ยิ าการแทนท่วี งไพริดีนดว* ยอิเล็กโทรไฟลL แสดงตัวอยาD งปฏกิ ริ ยิ าการแทนท่ีด*วยอิเล็กโตรไฟลLของไพรดิ ีน โดย lone-pair electron บน ไนโตรเจนอะตอมสามารถจบั อิเลก็ โตรไฟลLได* เกดิ เปIน ammonium cation ซึง่ ทำใหเ* กิดปฏกิ ิริยาการแทนทีด่ ว* ย อิเล็กไตรไฟลLตำแหนงD อื่นเปIนไปได*ยากขน้ึ หรอื ในสภาวะที่เปIนกรด lone-pair electron บนไนโตรเจนอะตอม สามารถจับโปรตอน (protonation) ได* ดงั รูปที่ 7-69 N Br2, 300oC Br pyridine NaHCO3 N 3-bromopyridine fuming H2SO4 SO3H N HgSO4, 230oC N pyridine H pyridine-3-sulfonic acid (protonated) รูปที่ 7-69 ตวั อยาD งปฏิกริ ยิ าการแทนที่ดว* ยอิเล็กโตรไฟลขL องไพรดิ ีน ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 221

บทที่ 7 เอมนี 2.3 ปฏกิ ริ ยิ าการแทนทวี่ งไพริดนี ด=วยนวิ คลโี อไฟล8 (nucleophilic aromatic substitution of pyridine) ในกรณที ี่วงไพรดิ ีนมหี มูDหลดุ (leaving group) อยูDท่ตี ำแหนDงที่ 2 และตำแหนDงท่ี 4 จะสามารถ ถกู แทนทด่ี ว* ยนวิ คลีโอไฟลLได* ซง่ึ จะเกิดผDาน intermediate ทีเ่ สถียรท่ปี ระจุลบอยบDู นไนโตรเจนอะตอม สวD นใน กรณีท่ีหมูDหลุดอยDูทต่ี ำแหนงD ท่ี 3 ไมเD กิดปฏกิ ิรยิ าแทนทด่ี *วยนิวคลโี อไฟลL เนือ่ งจากเกดิ ผาD น intermediate ท่ีไมD เสถยี ร ซึ่งไมมD ีการ delocalized ประจลุ บบนไนโตรเจอะตอม ดังรปู ท่ี 7-70 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 -Cl- N OCH3 N Cl N Cl N Cl N Cl 2-methoxypyridine 2-chloropyridine (observed) negative charge on electronegative nitrogen (favorable) Cl OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Cl Cl Cl X X N N N N -Cl N (no delocalization of negative charge onto N) 3-chloropyridine 3-methoxypyridine (NOT observed) รูปที่ 7-70 ปฏกิ ิรยิ าการแทนทว่ี งไพรดิ นี ด*วยนวิ คลีโอไฟลL 3. ปฏกิ ิริยาแอลคิเลชนั (alkylation) ดงั ทไี่ ดก* ลาD วมาแลว* ในเรอ่ื งการสงั เคราะหLเอมนี จากสารตั้งต*นท่เี ปนI 1o alkyl halide ทำปฏกิ ริ ยิ ากับ ammonia, 1o amine และ 2o amine จะไดผ* ลติ ภณั ฑเL ปนI 1o amine, 2o amine และ 3o amine ตามลำดบั ผDานกลไก แบบ SN2 โดยในกรณที ่ีใชแ* อลคลิ เฮไลดมL ากเกินพอ (excess) จะทำให*เกิดปฏิกริ ิยาแบบ polyalkylation ไดผ* ลิตภณั ฑLผสมเปนI mono-, di- และ tri-alkylated product ดังรปู ที่ 7-71 1 R NH2 R NH CH2 R' + R NH3 X R NH2 + R' CH2 X R NH2 CH2 R' X 1o amine 1o halide 2o amine (X = Cl, Br, I) (excess) 2 R' CH2 X CH R' R' CH2 X CH2 R' R NH2 CH2 R' 3 R N CH2 R' + R NH3 X R N CH2 R' X R N CH2 R' X CH2 R' 3o amine quarternary ammonium salt รูปท่ี 7-71 ปฏกิ ิรยิ าแอลคเิ ลชนั ของเอมีน สวD นกรณีทใี่ ช*แอมโมเนียมากเกินพอสามารถทำใหไ* ด*ผลิตภณั ฑเL พียงชนิดเดยี ว ดงั ตวั อยDางรปู ท่ี 7-72 CH3CH2CH2Br + NH3 (excess) CH3CH2CH2NH2 bromopropane propanamine รูปที่ 7-72 ตัวอยDางปฏกิ ิรยิ าแอลคเิ ลชนั ของเอมีน ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 222

บทที่ 7 เอมีน 4. ปฏกิ ริ ยิ าเอซเิ ลชัน (acylation) 1o และ 2o amine ทำปฏิกริ ยิ ากบั กรดคารLบอกซลิ ิก (carboxylic acid) แอซิดคลอไรดL (acid chloride) และ แอซดิ แอนไฮไดรดL (acid anhydride) ท่ีตำแหนDง carbonyl ผาD นปฏกิ ริ ยิ าการแทนที่หมูDหลดุ (leaving group) ดว* ยเอมนี นวิ คลีโอไฟลL ได*ผลิตภณั ฑเL ปนI amide ดงั รปู ที่ 7-73 O O + H OH R' C OH R' C NH R carboxylic acid amide Δ R NH2 O + H Cl amine O R' C NH R R' C Cl acid chloride amide OO O O R' C O C R' R' C NH R + H O C R' acid anhydride amide รูปท่ี 7-73 ปฏกิ ริ ิยาเอซเิ ลชนั ของเอมนี โดยในกรณขี อง acid chloride จะเกดิ HCl ในปฏิกิรยิ า ซ่งึ จะมกี ารใช*เบส pyridine หรอื NaOH เขา* จบั กรด HCl ทีเ่ กดิ ข้นึ กลไกดังรปู ท่ี 7-74 O R NH2 O O Cl O N Cl R' C Cl amine R' C Cl R' C NH R R' C NH R + H acid chloride NH2 R H amide tetrahedral intermediate N pyridine รปู ที่ 7-74 กลไกการเกดิ ปฏกิ ริ ิยาเอซเิ ลชันของเอมนี ในสภาวะเบส ตัวอยาD งปฏิกิรยิ า acylation ระหวDาง methylamine กบั benzoyl chloride ดังรปู ที่ 7-75 O pyridine O C Cl + CH3 NH2 C NH CH3 benzoyl chloride methylamine N-methylbenzamide รปู ท่ี 7-75 ตวั อยาD งปฏกิ ิรยิ า acylation ระหวDาง methylamine กบั benzoyl chloride เอไมดLจะมีความเปIนเบสและนิวคลโี อไฟลLนอ* ยกวDาเอมีน เน่ืองจากการเกดิ โครงสรา* ง resonance โดยการ delocalize ของ non-bonding electron เกิดเปนI ประจบุ วกบนไนโตรเจนอะตอม ดงั รูปที่ 7-76 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 223

บทที่ 7 เอมนี OH OH R CN R CN R' R' รปู ที่ 7-76 แสดงความเปนI เบสและนวิ คลีโอไฟลขL องเอไมดL ความเปIนเบสท่อี DอนของเอไมดL ทำใหเ* กดิ ปฏกิ ริ ยิ าการแทนที่ดว* ยอิเลก็ โตรไฟลทL ี่ตำแหนDง ortho และ para ในสภาวะที่เปIนกรดไดด* ีกวาD การใช*สารต้งั ต*นเปIนเอมีนโดยตรง เน่ืองจากเอมีนมคี วามเปนI เบส จึงสามารถทำ ปฏกิ ิริยากบั กรด ได*เปนI ammonium salt ซง่ึ ขัดขวางการเกิดปฏกิ ิรยิ าได* ยกตัวอยDางปฏกิ ิรยิ าการสงั เคราะหL 4- nitroaniline จาก acetanilide ดงั รูปที่ 7-77 O O O NH2 NH C CH3 NH C CH3 NH2 CH3 C Cl acetyl chloride dil HNO3 H3O H2SO4 (hydrolysis) aniline acetanilide NO2 NO2 N-(4-nitrophenyl)acetamide 4-nitroaniline รูปที่ 7-77 ตัวอยาD งปฏกิ ริ ิยาการสงั เคราะหL 4-nitroaniline จาก acetanilide 5. ปฏกิ ิริยาการเกดิ สารฟลq โฟนาไมด8 (formation of sulfonamide) sulfonyl chloride เปIน acid chloride ของ sulfonic acid ดงั รปู ท่ี 7-78 O O O O R C OH R C Cl R S OH R S Cl carboxylic acid acyl chloride O O (acid chloride) sulfonic acid sulfonyl chloride รูปที่ 7-78 แสดงโครงสรา* งของ sulfonyl chloride การเกิดปฏิกริ ิยาของ sulfonyl chloride จะคล*ายกบั ปฏิกิรยิ าของ acyl chloride โดยทำหน*าท่ี เปIน electrophile เขา* ทำปฏิกิริยากบั 1o และ 2o amines ได*ผลติ ภณั ฑเL ปนI sulfonamide ดังรูปท่ี 7-79 O NH2 R' O Cl O R S Cl amine R S NH R' R S N R' O O OH sulfonamide sulfonyl chloride base รปู ท่ี 7-79 ปฏกิ ิริยาการเกิดสารฟลy โฟนาไมดL ตัวอยาD งการสังเคราะหL sulfa drugs ซ่งึ เปนI สารกลมุD sulfonamide ทีม่ ฤี ทธิ์ antibacterial เชนD sulfanilamide สงั เคราะหLจากสารต้ังตน* acetanilide ผDานปฏิกิริยา chlorosulfonation ตามด*วยการทำ ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 224

บทที่ 7 เอมนี ปฏิกิรยิ ากบั ammonia และปฏิกิริยา hydrolysis เอาหมูD protecting group ออก ไดผ* ลติ ภณั ฑLเปนI sulfanilamide ดงั รูปท่ี 7-80 O O O O NH2 HN C CH3 Cl S OH HN C CH3 HN C CH3 O NH3 dil HCl H2O heat acetanilide OSO OSO OSO Cl NH2 NH2 sulfanilamide รปู ที่ 7-80 ตวั อยาD งการสงั เคราะหL sulfa drug ซงึ่ เปนI สารกลDมุ sulfonamide 6. ปฏกิ ริ ยิ า Hofmann elimination ปฏกิ ิรยิ าการสังเคราะหL alkene จาก quaternary ammonium hydroxide ผาD นกลไกแบบ E2 ซง่ึ เหมอื นกับปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะหL alkene จาก alcohol และ alkyl halide ที่มี OH และ halide เปIน leaving group โดยโปรตอนตำแหนDง b-H ถกู ดงึ ด*วยเบส เกดิ ผลติ ภณั ฑLเปนI alkene ซึ่งในกรณขี อง Hofmann elimination จะใช* ammonium salt เปนI leaving group ดงั รูปที่ 7-81 base β-elimination (E2) CC βH alkene CC L L = leaving group (OH, Br, Cl, I) = NR3 --> Hofmann Elimination รปู ท่ี 7-81 ปฏิกิริยา Hofmann elimination โดยมีข้ันตอนการเกดิ ปฏิกริ ิยา ดังน้ี ขัน้ ท่ี 1 การเตรยี ม quaternary ammonium hydroxide จาก quaternary ammonium iodide ผาD นปฏกิ ริ ิยา anion exchange ดงั รปู ที่ 7-82 good leaving group poor leaving group R CH2 CH2 NH2 3 CH3I CH3 I Ag2O, H2O CH3 OH R CH2 CH2 N CH3 R CH2 CH2 N CH3 CH3 CH3 amine quaternary ammonium iodide quaternary ammonium hydroxide รปู ที่ 7-82 กลไกการเกดิ ปฏิกิริยา Hofmann elimination ขัน้ ท่ี 1 ขนั้ ท่ี 2 ใหค* วามร*อนกบั quaternary ammonium hydroxide โดย hydroxide anion จะทำหน*าท่ีเปนI เบส (strong base) เขา* ดึงโปรตอนตำแหนDงเบต*า ผDานกลไกการเกิดปฏิกริ ิยาแบบ E2 โดยมี ammonium salt เปนI leaving group หลดุ ออก ได*ผลติ ภัณฑLเปนI alkene ดังรปู ท่ี 7-83 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 225

บทท่ี 7 เอมีน OH heat HH H CH3 CC + R CH CαH2 N CH3 RH N(CH3)3 + H2O β CH3 quaternary ammonium hydroxide alkene รูปที่ 7-83 กลไกการเกดิ ปฏกิ ิริยา Hofmann elimination ข้ันที่ 2 ในกรณที สี่ ารตงั้ ตน* มี b-H หลายตำแหนงD จะสามารถเกดิ ผลิตภณั ฑเL ปนI alkene ได*หลายชนดิ โดย Hofmann elimination เปนI ปฏิกิรยิ าแบบ regioselective เกดิ ผลติ ภณั ฑหL ลักเปIน alkene ทมี่ หี มDูแทนทน่ี *อย (the least substituted alkene) เรยี กวDา Hofmann product สวD น alkene ที่มีหมูDแทนทม่ี ากจะเรยี กวDา Saytzeff product ตัวอยาD งดังรปู ที่ 7-84 or OH OH βH H β 150oC CH2 CH CH2 CH3 + CH3 CH CH CH3 + H2O + N(CH3)3 CH2 CH CH CH3 N(CH3)3 1-butene (95%) 2-butene (5%) Hofmann product Saytzeff product รปู ที่ 7-84 ตวั อยDางปฏกิ ิริยา Hofmann elimination ท่ีสารต้ังต*นมี b-H หลายตำแหนงD ปฏกิ ิรยิ า Saytzeff elimination ไดผ* ลติ ภณั ฑหL ลักเปนI alkene ท่ีมีหมูDแทนท่ีมาก และเปIน alkene ท่มี คี วามเสถียร ซ่ึงจะเกิดกับสารตง้ั ต*นทเี่ ปนI alkyl halide ตวั อยาD งดงั รปู ที่ 7-85 Cl NaOCH3 CH3 CH CH CH3 + CH2 CH CH2 CH3 CH3 CH CH2 CH3 2-chlorobutane 2-butene (67%) 1-butene (33%) Saytzeff product Hofmann product รปู ที่ 7-85 ปฏิกิริยา Saytzeff elimination ปฏิกริ ิยา b-elimination เกิดผDานกลไกแบบ E2 เบสจะเข*าจับโปรตอนท่อี ยใDู นตำแหนDงตรงขา* มกบั leaving group (anti-coplanar) ดังนนั้ ความเฉพาะเจาะจง (regioselectivity) ของผลติ ภัณฑหL ลักท่ีเกดิ จาก ปฏกิ ิริยา Hofmann elimination เน่ืองจากผลของความเกะกะ (steric effect) ของหมูD – NR3 ทีม่ ขี นาดใหญD ทตี่ อ* งจัด conformation ให*หาD งจากหมใDู หญD ซงึ่ สามารถขัดขวางการจดั ตำแหนงD ของ b-H ให*อยDใู นตำแหนงD anti- coplanar กับหมูD - NR3 ยกตวั อยDางเชDน (a) แสดง conformation ที่ b-H (C3) และ - NR3 อยแูD บบ anti- coplanar สามารถเกิดปฏิกิรยิ าแบบ E2 ได* แตDโครงสรา* งไมDเสถียร เนอื่ งจากหมใูD หญD - NR3 อยDตู ดิ กับหมDูใหญD methyl แบบ gauche (b) จงึ เกดิ การเปลยี่ น conformation ให*หมDู - NR3 อยูDหDางจากหมใูD หญD methyl ทำใหไ* มมD ี b-H ในตำแหนงD anti-coplanar กับหมูD - NR3 จึงไมDสามารถเกิดปฏกิ ริ ิยา E2 ได* แตDเมอื่ พิจารณาที่ C1 ประกอบดว* ย 3 b-H (c) โดยทกุ staggered conformation มี b-H อยูแD บบ anti-coplanar กับ -NR3 จึงเกิดปฏกิ ิรยิ า E2 ได* ดงั นั้นทำให*ปฏกิ ริ ยิ า Hofmann elimination ชอบเกดิ กับ b-H ดา* นท่ีเกะกะนอ* ย ไดผ* ลิตภณั ฑLเปIน alkene ทีห่ มแูD ทนท่นี อ* ย ดังรูปท่ี 7-86 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 226

บทท่ี 7 เอมนี Looking along the C2-C3 bond (a) HO HO (b) 4 1 1 H 4 1 1 CH3 2H 2H H CH3 H3C 120o H3C CH3 H3C 34 CH 3 C C H = H C = H CH3 H H 3 2 N(CH3)3 H 3 2 N(CH3)3 H3C N(CH3)3 H N(CH3)3 4 needed for E2 (less stable) Looking along the C1-C2 bond (c) HO HO HO HO 34 43 H 43 H 43 H 2H 2H 2H H CH2CH3 H3CH2C 120o H3CH2C 120o H3CH2C CH H C = 1 1 1 2 1 H H HH HH H N(CH3)3 N(CH3)3 N(CH3)3 N(CH3)3 (any of the staggered conformations is suitable for the E2) รูปที่ 7-86 กลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยา Hofmann elimination 1. ปฏกิ ริ ยิ า Cope elimination เอมนี ถกู ออกซิไดซไL ดง* าD ยภายใต*อากาศ (air) หรอื ภายใตต* วั ออกซิไดซL (oxidizing agent) ได*แกD H2O2 และ mCPBA เปนI ต*น แสดงโครงสร*างของเอมีนและอนพุ นั ธขL องเอมนี จากการถกู ออกซไิ ดซL ดงั รปู ท่ี 7-87 R R R R RNR N RNR R N OH RCR amine R hydroxylamine imine ammonium salt O RNO O RNR nitroso RNO R nitro amine oxide รปู ที่ 7-87 โครงสรา* งของเอมีนและอนพุ ันธขL องเอมีน 1o amine ถกู ออกซไิ ดซไL ดง* Dาย เปIนผลติ ภณั ฑผL สม โดยเร่มิ ตน* 1o amine ถูกออกซไิ ดซกL ลายเปIน hydroxylamine จากนั้นถกู ออกซไิ ดซตL อD เนื่องกลายเปนI nitroso และ nitro ตามลำดับ ดงั รูปที่ 7-88 H [o] OH [o] [o] O RNH RNH RNO RNO 1o amine hydroxyl amine nitroso nitro รปู ท่ี 7-88 ปฏกิ ริ ยิ าออกซิเดชนั ของ 1o amine ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 227

บทท่ี 7 เอมีน 2o amine ถกู ออกซไิ ดซLกลายเปนI hydroxylamine ดงั รูปที่ 7-89 R H2O2 R RNH R N OH + H2O 2o amine 2o hydroxyl amine รปู ที่ 7-89 ปฏกิ ิรยิ าออกซิเดชันของ 2o amine 3o amine ถกู ออกซไิ ดซกL ลายเปนI amine oxide ดงั รปู ที่ 7-90 R H2O2 R + H2O RNR (or ArCO3H) R N OH (or ArCO2H) 3o amine 3o amine oxide รปู ท่ี 7-90 ปฏกิ ิรยิ าออกซเิ ดชันของ 3o amine Cope elimination เปIนปฏกิ ริ ิยาการสงั เคราะหL alkene จาก amine oxide ซึง่ คล*ายกบั ปฏกิ ริ ยิ า ของ Hofmann elimination แตทD ำในสภาวะท่งี DายกวาD มีประโยชนLสำหรับการสงั เคราะหL alkene ที่ sensitive หรอื reactive กลไกการเกดิ ปฏกิ ิรยิ าของ Cope elimination จะเปนI แบบ syn elimination ผาD นสภาวะ cyclic transition state โดยมขี ้ันตอนการเกิดปฏิกริ ยิ าดังน้ี ขั้นท่ี 1 การเตรียม amine oxide จากปฏิกิรยิ าออกซเิ ดชันของ 3o amine R' H2O2 R' R CH2 CH2 N (or ArCO3H) R CH2 CH2 N O R' R' 3o amine 3o amine oxide รูปท่ี 7-91 กลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยาของ Cope elimination ขนั้ ท่ี 1 ขั้นท่ี 2 ให*ความรอ* น ทำให* b-H ถกู ขจัดออก โดยออกซิเจนอะตอมของ amine oxide แบบ syn elimination ผDานสภาวะ cyclic transition state HO heat R H RH N R' HC R CH CH2 N R' CH CC + β R' H N R' H H HO R' O R' 3o amine oxide cyclic transition state alkene hydroxylamine รูปท่ี 7-92 กลไกการเกิดปฏกิ ิริยาของ Cope elimination ขน้ั ท่ี 2 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 228

บทท่ี 7 เอมีน 2. ปฏกิ ิรยิ าของเอมนี กบั กรดไนตรัส กรดไนตรสั (nitrous acid, HNO2) เปIนกรดอDอน (pKa = 3.37) มีความไมเD สถยี ร เวลาใชต* *องเตรียม ขึ้นใหมDและใชท* นั ที โดยเตรยี มได*จากโซเดียมไนตรัส (sodium nitrite, NaNO2) ทำปฏิกิรยิ ากับกรดแกD เชDน กรดไฮโดรคลอรกิ (hydrochloric acid, HCl) หรอื กรดซลั ฟว… รกิ (sulfuric acid, H2SO4) ดังรูปท่ี 7-93 Na O N O + H Cl HONO + Na Cl sodium nitrite nitrous acid Na O N O + H SO42 HONO + Na SO42 sodium nitrite nitrous acid รปู ท่ี 7-93 ปฏิกิรยิ าของเอมีนกับกรดไนตรัส โดยในสารละลายกรด กรดไนตรสั จะรบั โปรตอน และสญู เสยี โมเลกุลของนำ้ ได*เปนI nitrosonium ion หรอื nitrosyl cation ซ่งึ ทำหนา* ทีเ่ ปนI อิเล็กโตรไฟลL (electrophile) ดังรปู ที่ 9-94 HONO +H H H2O + NO NO nitrous acid HO NO nitrosonium ion protonated nitrous acid รูปท่ี 7-94 ปฏิกริ ยิ าการเกิด nitrosonium ion จากกรดไนตรัส ไนโตรโซเนยี มไอออน (nitrosonium ion, NO ) สามารถเกิดปฏิกริ ิยากับ 1o, 2o และ 3o aliphatic และ aromatic amine ได* โดยทำหนา* ทีเ่ ปIนอเิ ล็กโตรไฟลL ดงั น้ี 3o aliphatic amine เกิดปฏิกริ ิยาโดยรบั โปรตอนจากกรดไนตรัส ได*เปIนเกลอื แอมโมเนยี ท่ลี ะลาย นำ้ ได* (water-soluble salt) สDวน 3o aromatic amine เกดิ ปฏกิ ิรยิ า EAS กบั NO (weak electrophile) ตวั อยาD งดังรปู ที่ 7-95 (H3C)2N 1. NaNO2, HCl, 0-5oC (H3C)2N NO N,N-dimethylaniline 2. NaOH, H2O N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline รูปท่ี 7-95 ปฏกิ ิรยิ าของ 3o aliphatic amine กบั ไนโตรโซเนียมไอออน 2o aliphatic และ aromatic amine ทำปฏิกิริยากับ NO ได*ผลิตภณั ฑLเปนI 2o N-nitrosoamine หรอื เรียกวาD nitrosamine ดังรปู ที่ 7-96 H NO H H2O R N N O + H3O RN nitrosonium ion R NNO R R R 2o amine 2o N-nitrosoamine รูปท่ี 7-96 ปฏิกริ ยิ าของ 2o aliphatic amine กับไนโตรโซเนียมไอออน ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 229

บทที่ 7 เอมนี N-nitrosamine เปนI สาเหตขุ อง cancer จากผลติ ภัณฑเL น้อื สตั วL เนื่องจากการใช* sodium nitrite ในกระบวนการถนอมและแปรรูปอาหารจากเน้อื สัตวL เชนD bacon, ham และ hot dog โดยหลงั จากบริโภค อาหารเหลDาน้ี sodium nitrite จะทำปฏิกริ ยิ ากับกรดในกระเพาะ แลว* เกิดเปIน nitrous acid ซง่ึ ทำปฏกิ ิริยาตDอกับ amine ในอาหารได*เปนI สาร N-nitrosamine 1o aliphatic และ aromatic amine เกดิ ปฏิกริ ยิ ากับ NO ได*เปIนเกลือไดอะโซเนยี ม (diazonium salt) โดยในกรณขี อง 1o aliphatic amine ไดเ* ปนI diazonium salt ที่ไมDเสถียร สลายตวั ไดง* Dายที่อณุ หภูมติ ่ำ โดยเกดิ การสูญเสยี แกส§ ไนโตรเจน (N2) ได*เปIนคารLโบแคตไอออนทเ่ี ปลี่ยนเปIนสารอื่นๆไดม* ากมาย ไมสD ามารถนำมา ใช*ประโยชนไL ด* สDวนกรณขี อง 1o aromatic amine ไดเ* ปIน aryldiazonium salt ที่เสถยี ร นิยมนำไปใช*เปนI สาร ตั้งต*นในการสงั เคราะหสL ารอน่ื ๆ ได*มากมาย ดังรปู ที่ 7-97 step 1 NO R (Ar) H H2O R (Ar) N N O + H3O H nitrosonium ion NNO H H R (Ar) N H 1o N-nitrosoamine 1o amine step 2 keto-enol R (Ar) N N O H R (Ar) N N O H + H2O tautomerism H H R (Ar) N N O + H3O H protonated N-nitrosoamine 1o N-nitrosoamine R (Ar) N N O H + H3O step 3 diazotic acid H3O H > 5oC alkenes, - N2 alchols, R (Ar) N N O H R (Ar) N N O H RNN R alkyl halide etc. diazotic acid aliphatic diazonium salt carbocation (unstable) Ar N N aromatic diazonium salt (stable) รปู ท่ี 7-97 ปฏิกริ ิยาของ 1o aliphatic amine กับไนโตรโซเนยี มไอออน อยาD งไรก็ตาม ปฏกิ ิรยิ าการเกดิ diazonium ion ของ aliphatic amine ทีม่ ปี ระโยชนL ได*แกD ปฏิกริ ยิ า Tffeneau-Demjanov reaction ซึง่ เปIนการทำปฏิกริ ิยาระหวาD ง b-aminoalcohol กบั กรด HNO2 ได* ผลิตภณั ฑเL ปIน ketone ตัวอยาD งดังรปู ท่ี 7-98 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 230

บทที่ 7 เอมนี OH OH OH OH O CH2 N N CH2 CH2 α β HNO2 -N2 -H CH2NH2 β-amino alcohol diazonium ion cycloheptanone รปู ท่ี 7-98 ปฏิกริ ิยา Tffeneau-Demjanov reaction 3. ปฏิกิรยิ าของ arenediazonium salt เกลอื ไดอะโซเนยี ม (diazonium salt) โดยในกรณีของ 1o aromatic amine ไดเ* ปนI diazonium salt ทเ่ี สถยี ร ซง่ึ สามารถใชเ* ปนI สารตัง้ ต*นในการเตรียมอนุพนั ธLของเบนซนี ไดห* ลากหลาย ดงั รูปที่ 7-99 NO2 NH2 N X 1. Fe, HCl N Cl CH3 HNO3 2. HO NaNO3 H2SO4 HCl various reagents CH3 CH3 CH3 CH3 รูปที่ 7-99 ปฏิกริ ิยาการสงั เคราะหL arenediazonium salt Aromatic diazonium salt ( ArN2 ) สามารถนำมาใช*ในการเตรียมอนพุ นั ธLอืน่ ๆ ของอะโรมาตกิ ได* โดยการแทนที่หมูD N2 ด*วยหมูDตาD งๆ เชDน OH, I, H หรอื การแทนทีห่ มูD N2 ดว* ย F เรยี กปฏกิ ริ ิยาวาD Schiemann reaction และการแทนทีห่ มูD N2+ ด*วย Cl, Br, CN เรยี กปฏิกิริยาวDา Sandmeyer reaction เปนI ต*น ดังรปู ที่ 9-100 H3O Ar OH phenol KI Ar I aryl iodide CuCl Ar Cl aryl chloride Ar N N CuBr Ar Br aryl bromide Sandmeyer aryldiazonium salt CuCN Ar CN benzonitrile reaction HBF4 Ar F aryl fluoride Schiemann H3PO2 Ar H reaction aromatic รูปที่ 7-100 ปฏกิ ริ ยิ าของ arenediazonium salt นอกจากนสี้ ามารถนำไปสังเคราะหLสารประกอบอะโซ (azo compound) โดยการทำปฏกิ ิรยิ า ระหวาD ง aromatic diazonium salt กบั อนพุ นั ธขL องสารประกอบอะโรมาติกทีม่ หี มแูD ทนที่เปนI หมูใD ห*อเิ ล็กตรอน (strong electron donating group) ได*แกD OH และ NR2 เปนI ต*น ดังรปู ท่ี 7-101 NN + Z NN Z aryldiazonium salt Z = OH, NR2 azo compounds รปู ท่ี 7-101 ปฏกิ ิริยาการสงั เคราะหLสารประกอบอะโซ ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 231

บทท่ี 7 เอมนี แสดงตวั อยาD งดังรูปท่ี 7-102 O2N N2 Cl + OH O2N NN OH COOH COOH aryldiazonium salt azo compounds (alizarin yellow) HO3S N2 Cl + N(CH3)2 HO3S NN N(CH3)2 aryldiazonium salt N,N-dimethylaniline azo compounds (methyl organge (an indicator) รูปที่ 7-102 ตวั อยDางปฏิกิริยาการสังเคราะหสL ารประกอบอะโซ ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 232

บทท่ี 7 เอมีน 7.8 แบบฝ4กหัดเสรมิ ความเขา> ใจ 1. ใหค* วามหมาย พรอ* มยกตวั อยDางของ term ตDอไปน้ี 1.1 1o, 2o, 3o aliphatic amine 1.2 aliphatic heterocyclic amine 1.3 aromatic heterocyclic amine 1.4 quaternary ammonium salt 1.5 diazonium salt 1.6 diazo coupling reaction 2. บอกชนิดของ N atom บนโครงสร*างของ amine ตอD ไปนี้ 2.1 CH3 2.2 CH3 2.3 NO2 CH3 C CH2 NH2 CH3 C CH2 NH2 CH3 H N 2.4 2.5 Ph N CH2CH3 2.6 I CH3 N N Cl H3C CH3 2.8 H H 2.7 NHCH2CH3 N 2.9 H N2 CH2CH3 H N1 CH3 2.10 N CH3 COOCH3 O Ph O 3. แสดงโครงสร*างของ amine ตDอไปน้ี 3.2 N-methylpyrrole 3.4 N,N-dimethylaniline 3.1 cyclobutylamine 3.6 (2S)-2-heptanamine 3.3 N-methylcyclopentylamine 3.8 2-ethyl-1-butanamine 3.5 3-methyl-2-hexanamine 3.10 Dibenzylamine 3.7 cis-2-aminocyclohexanol 3.12 N-allylcyclohexaylamine 3.9 N-ethyl-1-butanamine 3.14 2,2-dimethyl-1,3-propanediamine 3.11 tetraethylammonium hydroxide 3.13 4-(N,N-dimethylamino)cyclohexanone ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 233

บทท่ี 7 เอมีน 4. อDานชอื่ ของสารประกอบ amine ตDอไปน้ีตามระบบ IUPAC 4.1 4.2 H2N CH3 4.3 H2N NH2 NH2 4.5 Et2NH 4.6 NH(CH3) 4.4 (CH3)3N 4.7 H 4.8 4.9 HO NH2 N NH2 4.10 N 4.11 CH2CH2CH3 4.12 CH3NHCH2CH2CH2CH3 H N CH3 4.13 H 4.14 H N N 5. เรียงลำดบั ความเปIนเบสของ N atom บนโครงสรา* งของ amine ตDอไปนี้ พร*อมให*เหตุผล 5.1 NH2 5.2 H2N N 5.3 5.5 NH2 N N N H 5.4 N 5.6 O N CH3 N N N 5.7 N N H N H 6. เรียงลำดบั ความเปIนเบสของ amine ตอD ไปนี้ พร*อมให*เหตผุ ล 6.1 NH3 NH2 NH2 NHCH3 6.2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 O2N H3C Cl NO2 N N 6.3 N H H N N NHPh H NH2 6.4 NH2 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 234

บทที่ 7 เอมนี 7. จากคาD pKa of conjugate acid ของ amines มีคDาเทDากบั 1.0, 2.47, 4.63 และ 5.08 ใหจ* บั คDู pKa กับ amines ทก่ี ำหนดให* พรอ* มใหเ* หตผุ ล NH2 NH2 NH2 NH2 NO2 CH3 NO2 8. อธิบาย พร*อมยกตวั อยาD ง amines ท่ีมคี วามเปIนเบสแตกตาD งกนั เน่ืองจากผลตDอไปน้ี 8.1 Resonance effect 8.2 Inductive effect 8.3 Hybridization effect 9. How dose the pKa of conjugate acid of benzylamine (C6H5CH2NH2) compare to the pKa’s of the conjugate acids of cyclohexamine (10.7) and aniline (4.6), explain 10. Explain the observed difference in the pKa values of the conjugate acids of amines A and B 10.1 N 10.2 NH NH B N pKa = 7.29 A B pKa = 23 pKa = 44 A pKa = 5.2 11. แสดงวิธกี ารเตรียม 3-phenyl-1-propanamine (C6H5CH2CH2CH2NH2) จากสารต้งั ต*นตDอไปนี้ 11.1 C6H5CH2CH2CH2Br 11.2 C6H5CH2CH2CH2NO2 11.3 C6H5CH2CH2CHO 11.4 C6H5CH2CH2Br 11.5 C6H5CH2CH2CONH2 12. แสดงวิธกี ารสังเคราะหL benzyl amine จากสารตง้ั ต*นตอD ไปนี้ (อาจใชม* ากกวDา 1 ปฏิกริ ิยาในบางสารต้งั ตน* ) 12.1 O 12.2 O 12.3 O NH2 H OH 12.4 CN 12.5 Br 12.6 CH3 13. แสดงโครงสร*างของผลติ ภณั ฑLทีเ่ กิดจากการทำปฏกิ ริ ยิ าของ N-ethylaniline กบั รเี อเจนตตL อD ไปน้ี 13.1 HCl 13.2 CH3I (excess) 13.3 CH3COOH 13.4 CH2O, NaBH3CN 13.5 CH3CH2COCl 13.6 (CH3)2C=O 13.7 NaNO2, HCl 13.8 product from 13.5, then i) LiAlH4 ii) H2O ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 235

บทที่ 7 เอมีน 14. แสดงผลติ ภัณฑLทเ่ี กดิ จากปฏิกิรยิ าของสาร A กับรเี อเจนตLตDอไปนี้ a) H2O e) CuCN h) C6H5NH2 b) H3PO2 f) HBF4 Cl N2 Cl c) CuCl g) NaI i) C6H5OH j) KI A d) CuBr 15. แสดงผลติ ภัณฑทL ี่เกดิ จากปฏิกิริยาตDอไปนี้ i) Cl i) NaCN ii) LiAlH4 butanamine iii) H3O+ a) j) NaNO2 O NaBH3CN NH HCl b) O (CH3)2NH NaBH3CN k) NH + C6H5CHO NaBH3CN c) C6H5 CHO ammonia NaBH3CN d) CH2CH2Cl NH3 (excess) l) H3C i) HNO2 ii) H2O, heat O NH2 e) i) KOH Br NH m) + O ii) (CH3)2CHCH2Cl N H O iii) -OH, H2O f) Br NO2 Sn/HCl n) C6H5CH2CH2NH2 + (C6H5CO)2O O g) i) LiAlH4 o) O + methyl amine CN ii) H2O O i) LiAlH4 CH3I (excess) h) CONHCH2CH3 p) NH2 ii) H2O 16. แสดงโครงสรา* งหรอื รีเอเจนตLในชอD งสเ่ี หล่ยี มตDอไปนี้ CH3 H h) i) N i) LiAlH4 ii) H3O+ acetone Aniline CH3 CH3 c) CH3 NO2 a) NH2 b) CuCl Cl CH3COCl CuCN g) f) d) e) i) LiAlH4 H2 / Ni ii) H3O+ ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิริอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 236