บทที่ 4 Condensation and Alpha Substiyution

บทที่ 4 ปฏิกริ ิยาคอนเดนเซชันและปฏิกริ ิยาการแทนทต่ี ำแหนง9 แอลฟา (Condensation and Alpha Substitution) แผนการสอนประจำบท เน้อื หาประจำบท 4.1 อนี อลและอโี นเลตไอออน 4.2 ปฏิกริ ยิ าแอลคิลเลชันของอีโนเลตไอออน 4.3 ปฏิกิริยาแอลคลิ เลชันของอนี ามนี 4.4 ปฏิกริ ิยาการแทนท่ีฮาโลเจนทแ่ี อลฟาของคีโตน 4.5 ปฏกิ ริ ิยา HVZ 4.6 ปฏกิ ิริยาอลั ดอลคอนเดนเซชนั 4.7 ปฏกิ ริ ิยาการขจดั น้ำของสารประกอบอลั ดอล 4.8 ปฏิกิรยิ าครอสอลั ดอลคอนเดนเซชนั 4.9 ปฏกิ ิริยาอลั ดอลไซไคลเซชนั 4.10 วางแผนการสงั เคราะหโU ดยใชWปฏิกิริยาอัลดอลคอนเดนเซชนั 4.11 ปฏกิ ริ ิยาไคลเซนเอสเทอรคU อนเดนเซชนั 4.12 ปฏกิ ิริยาดิคแมนคอนเดนเซชนั 4.13 ปฏกิ ิริยาครอสไคลเซนคอนเดนเซชนั 4.14 ปฏกิ ริ ิยาการสงั เคราะหUโดยใชเW บตWา-ไดคารบU อนิล 4.15 ปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะหโU ดยใชWมาโลนิกเอสเทอรU 4.16 ปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะหโU ดยใชWอะซโี ตอะซตี กิ เอสเทอรU 4.17 ปฏกิ ิริยาไมเคลแอดดชิ นั 4.18 ปฏกิ ิรยิ าโรบนิ ชันแอนนเู ลชัน 4.19 แบบฝ[กหัดเสรมิ ความเขาW ใจ วัตถปุ ระสงคก8 ารเรียนรป=ู ระจำบท เพื่อใหเW ขาW ใจปฏิกริ ยิ าของสารประกอบคารบU อนลิ ท่ีตำแหนง^ แอลฟา เพอ่ื ใหสW ามารถเขียนกลไกการเกดิ ปฏกิ ิรยิ าของสารประกอบคารบU อนิลตำแหนง^ แอลฟา

บทท่ี 4 ปฏกิ ิรยิ าแอลฟาคาร8บอนิล วิธีการสอนและกจิ กรรมการเรียนการสอนประจำบท บรรยายผา^ นระบบออนไลนU google meet, google classroom, Microsoft team และ BUU LMS ตอบขอW ซักถามของผเWู รียน การถาม-ตอบระหวา^ งผสWู อนและผูเW รยี น ใหผW เูW รียนทำแบบฝ[กหดั สอ่ื การเรยี นการสอน เอกสารประกอบคำสอนรายวิชา 30322463 เคมอี ินทรยี U 2 (สำหรับนสิ ติ เภสัชศาสตรU) คอมพิวเตอรU ไอแพด และ Power Point การวดั ผลและประเมินผล แบบฝ[กหดั และขWอสอบ สังเกตความสนใจของผWูเรียน และการแสดงความคิดเหน็ ของผูเW รยี น ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 94

บทท่ี 4 ปฏิกริ ิยาแอลฟาคาร8บอนลิ บทนำ คารบU อนอะตอมทถ่ี ัดจากคารบU อนคารUบอนิลเรยี กวา^ แอลฟาคารUบอน (a-carbon) ส^วนไฮโดรเจนทอ่ี ยบ^ู น แอลฟาคารUบอนเรยี กว^าแอลฟาไฮโดรเจน (a-hydrogen) โดยแอลฟาไฮโดรเจนมคี วามเปน~ กรด (acidic proton) เนอ่ื งจากอยตู^ ดิ กบั หมูค^ ารUบอนลิ ซ่งึ เป~นหมดู^ งึ อเิ ลก็ ตรอน เบสจงึ เขาW จบั แอลฟาไฮโดรเจน (deprotonation) ไดเW ป~น อีโนเลตไอออน (enolate ion) ซึ่งสามารถเกิดการเรโซแนนซUดวW ยหมู^คารUบอนลิ (resonance-stabilization) โดย อีโนเลตไอออนน้ีเป~นนวิ คลีโอไฟลU (nucleophile) ทำปฏกิ ริ ิยากับอิเลก็ โทรไฟลU ไดWผลติ ภัณฑUท่แี อลฟาไฮโดรเจนถกู แทนท่ีดWวยโมเลกลุ ตา^ งๆ จงึ เรียกวา^ ปฏิกิรยิ าการแทนทท่ี ี่ตำแหน^งแอลฟา (alpha substitution) ดงั รปู ท่ี 4-1 acidic H Base O E O E OE RC RC R C αC R\" OH Cα R\" Cα R\" R C αC R\" R' R' R' R' enolate ion (nucleophile) รปู ท่ี 4-1 ปฏกิ ิริยา alpha substitution ปฏิกิริยาคอนเดนเซชัน (condensation) เปน~ ปฏกิ ิรยิ าของอีโนเลตไอออน (นวิ คลีโอไฟลU) กับอเิ ล็กโทรไฟลU ทเี่ ปน~ สารประกอบคารบU อนิล โดยเมอ่ื อิเล็กโทรไฟลเU ปน~ แอลดีไฮดU (aldehyde) และคโี ตน (ketone) อีโนเลตไอออน จะทำปฏิกริ ิยาการเพม่ิ ท่ีคารบU อนคารUบอนลิ (nucleophilic addition) ไดเW ป~นสารแอลคอกไซดU (alkoxide) จากนนั้ แอลคอกไซดจU ะรบั โปรตอน (protonation) ไดWเปน~ ผลิตภณั ฑU (addition product) ดังรปู ที่ 4-2 O OH R C R' R C R' O O O R C Cα R\" H OR O + RO + R C R' R C Cα R\" R C Cα R\" R' R' aldehyde or ketone alkoxide R' electrophile enolate ion addition product nucleophile รปู ท่ี 4-2 ปฏิกิริยา condensation ของแอลดไี ฮดแU ละคโี ตน สว^ นในกรณที ่อี ิเลก็ โทรไฟลเU ปน~ เอสเทอรU (ester) อโี นเลตไอออนจะเขWาทำปฏกิ ริ ยิ าทคี่ ารบU อนคารUบอนิล ตามดWวยขจดั หมแ^ู อลคอกไซดขU องเอสเทอรU (OR’) ไดเW ปน~ ผลิตภณั ฑU (substitution product) ดังรปู ที่ 4-3 O O O RO + R'O + R C OR' C R C Cα R\" R C OR' R' ester O O electrophile R C Cα R\" R C Cα R\" enolate ion nucleophile R' R' tetrahedral intermediate substitution product รูปที่ 4-3 ปฏกิ ริ ิยา condensation ของเอสเทอรU ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 95

บทท่ี 4 ปฏิกิรยิ าแอลฟาคารบ8 อนิล 4.1 อีนอลและอีโนเลตไอออน (Enol and Enolate Ion) 4.1.1 คโี ต-อีนอล ทวั โทเมอริซมึ (keto-enol tautomerism) อีนอล (enol) หรอื ไวนิลแอลกอฮอลU (vinyl alcohol) เป~นไอโซเมอรUชนดิ หน่ึงของคีโตน (keto) หรอื สารประกอบคารบU อนลิ (carbonyl) เรียกไอโซเมอรชU นดิ นว้ี า^ “ทวั โทเมอรU (tautomer)” ซง่ึ โครงสราW ง a-H อย^ูใน ตำแหนง^ ทตี่ า^ งกัน โดยโครงสรWางแบบ keto สามารถเปล่ยี นไปเป~นโครงสราW งแบบ enol เรยี กวา^ การเกดิ keto-enol tautomerism เกิดไดW 2 สภาวะ ไดแW ก^ 1) สภาวะทเี่ ป~นเบส (เบสแรง) จะผา^ นการเกิดเป~น enolate ion โดยเบสจะเขาW ดึง a-H ของ keto form ไดเW ปน~ enolate ion จากนัน้ ประจุลบบนออกซิเจนอะตอมรบั โปรตอนจากนำ้ ไดWเปน~ enol form ดังรปู ที่ 4-4 OH OO OH R C Cα R + R C Cα R + OH R C Cα R R C Cα R + H2O OH R R R R keto form enolate ion enol form (vinyl alcohol) รปู ที่ 4-4 การเกิด keto-enol tautomerism ในสภาวะท่เี ปน~ เบส 2) สภาวะท่เี ป~นกรด โดยออกซิเจนอะตอมของ keto form รบั โปรตอนจากกรด ทำใหคW ารUบอนคารบU อนิล มคี วามเปน~ บวก ง^ายในการท่ี a-H ถกู ดงึ ออกดWวยนำ้ ไดWเปน~ enol form ดงั รปู ที่ 4-5 OH H H H2O OH R C Cα R OH OH R C Cα R + H3O + H3O R R C Cα R R C Cα R R R R keto form enol form รปู ท่ี 4-5 การเกิด keto-enol tautomerism ในสภาวะที่เป~นกรด การเกิด keto-enol tautomerism มีผลตอ^ สเตอรโิ อเคมขี องสารประกอบแอลดีไฮดแU ละคีโตน โดยท่ี a-H หรอื เรียกวา^ enolizable hydrogen จะหลดุ ออกและกลับเขWามาอกี คร้ัง ทำใหตW ำแหนง^ a-C มีสเตอรโิ อเคมที ี่ เหมอื นเดมิ หรือกลบั จากเดมิ ไดWเป~นสารผสมราซิมกิ (racemic mixture) ดงั รูปที่ 4-6 H = enolizable hydrogens H O O O O Hα α H H or HO Hα CH3 H α α CH3 Hα α H H * CH3 H *H + H * CH3 H (R) configuration enol (achiral) (S) configuration (R) configuration 50% 50% รูปที่ 4-6 การเกดิ เป~น racemic mixture จาก keto-enol tautomerism ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 96

บทท่ี 4 ปฏิกริ ยิ าแอลฟาคารบ8 อนลิ 4.1.2 การเกดิ และความเสถยี รของอีโนเลตไอออน (formation and stability of enolate ion) หมู^คารUบอนลิ ช^วยเพ่ิมความเป~นกรด (acidity) ใหWกบั a-H กลายเป~น enolate ion และเกดิ เรโซแนนซU ประจุลบจากคารUบอนอะตอมยาW ยไปที่ออกซเิ จนอะตอมซึ่งมีค^า EN สงู กวา^ โดยคา^ pKa ของแอลดีไฮดแU ละคีโตน ประมาณ 20 ซ่ึงมคี วามเปน~ กรดมากกว^าแอลคนี (pKa > 40) และแอลไคนU (pKa = 25) แต^นอW ยกวา^ นำ้ (pKa = 15.7) และแอลกอฮอลU (pKa = 16-18) ดงั นนั้ ในสภาวะทีใ่ ชเW บสเปน~ แอลคอกไซดU (alkoxide, RO ) หรอื ไฮดรอกไซดU (hydroxide, HO ) จะเกดิ เป~น enolate ion ไดWนWอย ดังรปู ท่ี 4-7 และเมื่อนำไปทำปฏกิ ิรยิ ากบั อเิ ล็กโทรไฟลU จะ ทำใหWความเขWมขนW ของ enolate ion ลดลง ปฏกิ ิริยาจะไปทางดWานขวา โดยแสดง energy diagram ดังรูปที่ 4-8 OH OO R C Cα R + OR R C Cα R R C Cα R + ROH R R R pKa = 16-18 aldehyde or ketone minor major pKa = 20 enolate ion O O O H H H H + OHC2H5 + H OC2H5 cyclohexanone ethoxide ion cyclohexanone enolate ethanol pKa = 19 pKa = 15.9 รปู ที่ 4-7 ปฏิกิรยิ าการเกดิ enolate ion โดยใชเW บสเป~นแอลคอกไซดUหรือไฮดรอกไซดU OE R C CH R’ + H2O energy O R C CH2 R’ + HO OE R C CH R’ reaction coordinate รูปท่ี 4-8 energy diagram ของปฏิกิริยาระหวา^ ง enolate ion กับอเิ ล็กโทรไฟลU เบสชนดิ แอลคอกไซดU ( RO ) หรอื ไฮดรอกไซดU ( HO ) ท่ใี ชใW นการสังเคราะหU enolate ion จากสาร ประกอบคารบU อนิล สามารถทำหนWาทเี่ ป~นนวิ คลีโอไฟลU และทำปฏิกริ ิยากับอิเลก็ โทรไฟลแU ทนนวิ คลีโอไฟลUทเี่ ปน~ enolate ion ทำใหWปฏิกริ ยิ าระหวา^ ง enolate ion กับอิเลก็ โทรไฟลเU กดิ ไมด^ ี ดังนั้นจึงทำการเปลย่ี นชนดิ ของเบสท่ี ทำใหWเกิดเป~น enolate ion ไดสW มบูรณU ไดWแก^ ลเิ ทยี มไดไอโซโพรพิลาไมดU (lithium diisopropylamide, LDA) ซงึ่ เป~นสารประกอบแอลคลิ ลเิ ทียม (alkyllithium) เตรียมไดจW ากไดไอโซโพรพลิ ามนี (diisopropylamine) กบั บวิ ทลิ ลิ เทียม (n-butyllithium) ดงั รปู ที่ 4-9 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 97

บทท่ี 4 ปฏิกริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ NH + C4H9Li N Li + C4H10 diisopropylamine n-butyllithium lithium diisopropylamide butane pKa = 40 (LDA) pKa = 50 รปู ท่ี 4-9 การเตรียมเบส lithium diisopropylamide ลเิ ทยี มไดไอโซโพรพลิ าไมดU (LDA) มีความเปน~ เบสสงู แต^มคี วามเป~นนิวคลโี อไฟลตU ่ำ เนือ่ งจากโครงสรWางที่ ใหญ^และเกะกะ ทำใหWเขาW ทำปฏิกิรยิ าเฉพาะที่ a-H ไดWเปน~ สาร enolate ion ท่อี ยู^ในรูปของเกลือลเิ ทยี ม เรยี กว^า เกลือลิเทยี มอีโนเลต (lithium enolate salt) แสดงปฏกิ ริ ิยาและตัวอย^างปฏิกริ ยิ าดังรูปที่ 4-10 OH O Li + (i-C3H7)2N H R C Cα R + (i-C3H7)2N Li α diisopropylamine R pKa = 40 RCCR ketone LDA pKa = 20 R lithium salt O O Li H H H + (i-C3H7)2N Li + (i-C3H7)2N H cyclohexanone LDA lithium enolate diisopropylamine pKa = 19 pKa = 40 รูปท่ี 4-10 ปฏกิ ิริยาการเกดิ เปน~ เกลือลเิ ทยี มอีโนเลต 4.2 ปฏิกริ ิยาแอลคลิ เลชนั ของอโี นเลตไอออน (Alkylation of Enolate ion) ปฏิกริ ิยาแอลคิลเลชนั ของอโี นเลตไอออน (alkylation of enolate ion) เป~นปฏกิ ริ ิยาการแทนท่ี a-H ของ แอลดไี ฮดUหรือคีโตนดวW ยหมูแอลคลิ (R) โดย enolate ion (นวิ คลโี อไฟลU) เขาW ทำปฏกิ ิริยากับอิเล็กโทรไฟลทU ี่เปน~ แอลคิลเฮไลดU (alkyl halide) ไดW 2 ทิศทาง ดงั รูปท่ี 4-11 โดยทศิ ทางท่ีประจลุ บบน a-C เป~นนวิ คลีโอไฟลUเขาW ทำ ปฏกิ ิรยิ ากับ alkyl halide เกดิ การสรWางพันธะ C-C เป~นทิศทางทชี่ อบมากกวา^ การใชWประจลุ บบนออกซิเจนอะตอม เป™นนิวคลีโอไฟลUเขWาทำปฏกิ ิริยากบั alkyl halide เกิดการสรWางพันธะ C-O O R\" R CH2 X O Cα R\" O Cα R\" R CH2 X O CH2 R X + R C Cα CH2 R RC R' RC R' R C Cα R\" + X R' R' C-alkylation product enolate ion (nucleophile) O-alkylation product รปู ที่ 4-11 ปฏกิ ิริยาแอลคิลเลชันของอโี นเลตไอออน กลไกการเกิดปฏกิ ิรยิ าเรมิ่ จากเบส LDA เขWาดึงไฮโดรเจนอะตอมท่ี a-H ไดเW ป~น lithium enolate จากน้ัน เขาW ทำปฏิกิริยากับ alkyl halide ผา^ นปฏิกริ ิยาแบบ SN2 ไดผW ลิตภณั ฑUดังรปู ท่ี 4-12 และแสดงตวั อยา^ งดงั รปู ท่ี 4-13 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 98

บทที่ 4 ปฏกิ ิริยาแอลฟาคาร8บอนิล OH O Li O Li R C αC R\" + (i-Pr)2N Li RC C Cα R\" R Cα R\" + (i-Pr)2N H R' (LDA) R' R' diisopropylamine ketone enolate O Li O CH2 R R C Cα R\" + R CH2 X R C Cα R\" + LiX R' R' enolate alkyl halide alkylated รูปท่ี 4-12 กลไกการเกดิ ปฏกิ ิรยิ าแอลคลิ เลชนั ของอีโนเลตไอออน O CH3 i) LDA O CH3 ii) Ph CH2 Br C αC CH3 C CH CH3 CH2 Ph α รปู ท่ี 4-13 ตัวอยา^ งปฏกิ ิริยาแอลคิลเลชันของอโี นเลตไอออน 4.3 ปฏิกริ ิยาแอลคลิ เลชนั ของอีนามีน (Alkylation of Enamine) ปฏิกิรยิ าแอลคลิ เลชันของ enolate ion อกี หนงึ่ วิธีคือทำปฏิกิรยิ าผา^ นสารประกอบอนี ามนี (enamine) หรอื ไวนิลเอมนี (vinyl amine) เรยี กปฏกิ ริ ยิ านว้ี ^า Stork reaction โดย enamine คอื enol ทม่ี ีไนโตรเจนอะตอม แทนออกซเิ จนอะตอม แสดงโครงสรWางเรโซแนนซUดงั รปู ท่ี 4-14 R R RN R” RN R” CC CC R R’ R R’ major minor รูปท่ี 4-14 โครงสรWางเรโซแนนซขU องอนี ามนี จากโครงสรWางเรโซแนนซUของ enamine จะแสดงความเปน~ คารUแบนไอออน (carbanion) ท่ีตำแหน^ง a-C ซึ่งทำหนWาทเ่ี ป~นนวิ คลีโอไฟลU เขWาทำปฏิกริ ยิ ากบั อเิ ลก็ โทรไฟลU ไดWเป~นสารประกอบอิมมิเนยี มไอออน (iminium ion) ดงั รปู ที่ 4-15 R R R R N R” R N R” RN R” CC E CC E CC +E R R’ R R’ electrophile iminium ion R R’ enamine รปู ที่ 4-15 ปฏกิ ิริยาของอนี ามนี กบั อิเล็กโทรไฟลU ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 99

บทที่ 4 ปฏิกริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ อนี ามีน (enamine) สังเคราะหUไดจW ากการทำปฏกิ ริ ิยาระหว^างแอลดีไฮดหU รอื คโี ตนกบั 2o-amine ไดเW ป~น 2o-carbinolamine จากน้นั สูญเสยี โมเลกลุ น้ำและ a-H เกดิ การสราW งพันธะคร^ู ะหว^าง a-C กบั คารบU อนคารUบอนิล โดยแสดงกลไกดงั รูปท่ี 4-16 O RR RR RR H RR RR N N OH NO N N α H C CH R Cα H2 R’ H R Cα H2 R’ C C R C CH2 R’ + 2o amine R CαH2 R’ R CαH2 R’ aldehyde or ketone 2o carbinolamine no proton on N RR H2O RR N R’ N Cα C R CH R Cα R’ H H รปู ที่ 4-16 ปฏิกริ ิยาการสังเคราะหUอนี ามีน อีนามีน (enamine) มีความว^องไวในการเกิดปฏิกริ ยิ ามากกวา^ enol แตน^ Wอยกวา^ enolate ion อยา^ งไรก็ ตามการสังเคราะหU enamine จะทำในสภาวะทงี่ า^ ยกวา^ การสงั เคราะหU enolate ion ท่ตี อW งใชเW บสทร่ี ุนแรง และ enamine ใชเW ปน~ นิวคลีโอไฟลU ทำปฏิกิริยากบั อเิ ลก็ โทรไฟลUตา^ งๆ ไดW ตวั อย^างเช^น ปฏิกริ ิยา alkylation ระหวา^ ง pyrrolidine enamine กับ benzyl bromide เกิดเป~นสารตัวกลาง iminium salt ตามดWวยปฏิกิริยา hydrolysis เปล่ียน iminium ใหWเปน~ carbonyl ไดWผลติ ภณั ฑUเป~น cyclohexanone (alkylated ketone) ดังรปู ท่ี 4-17 O H N + H2O αH α + N H cyclohexanone pyrrolidine pyrrolidine enamine Br O N N H3O αH αH αH Ph CH2 Br CH2Ph CH2Ph + N enamine benzyl bromide iminium salt HH alkylated ketone รปู ท่ี 4-17 ตัวอย^างปฏิกริ ยิ า alkylation ที่ a-H ผา^ นอนี ามีน ในกรณที ่ีอเิ ลก็ โทรไฟลเU ปน~ acyl halide เรยี กวา^ ปฏกิ ิรยิ า acylation จะไดWผลติ ภณั ฑUเป~น b-diketone ยกตวั อยา^ งเช^น pyrrolidine enamine ทำปฏิกิริยากบั acyl chloride เกดิ เป~นสารตัวกลาง acyl iminium salt ตามดWวยปฏกิ ิริยา hydrolysis เปลย่ี น iminium ใหWเปน~ carbonyl ไดWผลติ ภัณฑเU ป~น b-diketone ดงั รูปท่ี 4-18 โดย alkyl หรือ acyl halide ทส่ี ามารถทำปฏิกิรยิ ากับ enamine ไดW แสดงดังรปู ท่ี 4-19 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 100

บทที่ 4 ปฏกิ ิริยาแอลฟาคาร8บอนิล N O N O NO Cl H3O OO CH3 αH CH3 C Cl C CH3 αC CH3 αC α enamine Cl H H H acyl chloride intermediate acyl iminium salt b-diketone รปู ที่ 4-18 ตัวอยา^ งปฏิกริ ิยา acylation ท่ี a-H ผ^านอนี ามีน CH2 X CH3 X O R benzyl halides methyl halides R C Cl R acyl halides C C CH2 X R allylic halides รูปที่ 4-19 ตวั อย^างของ alkyl หรอื acyl halide ท่ีทำปฏกิ ริ ยิ ากับ enamine 4.4 ปฏกิ ิรยิ าการแทนท่ฮี าโลเจนที่ตำแหน8งแอลฟาของคีโตน (Alpha halogenation of Ketone) ฮาโลเจนเป~นอเิ ลก็ โทรไฟลUท่แี รง สามารถเกิดปฏกิ ริ ิยากับ enol หรือ enolate ion ไดผW ลติ ภณั ฑทU ่ี a-H ถูก แทนท่ีดวW ยหม^ฮู าโลเจน ประกอบดวW ยปฏิกริ ยิ าต^างๆ ดังน้ี 4.4.1 ปฏิกริ ิยาฮาโลจเี นชนั ทต่ี ำแหนhงแอลฟาในสภาวะเบส (base-promoted a-halogenation) คีโตนทำปฏิกิรยิ ากับฮาโลเจน (X2) ในสภาวะทเ่ี ป~นเบส โดยฮาโลเจนเขาW แทนท่ี a-H เรยี กปฏกิ ิรยิ าวา^ แอลฟา-ฮาโลจีเนชัน (a-halogenation) ไดผW ลิตภณั ฑUเป~นแอลฟา-ฮาโลคีโตน (a-haloketone) และเฮไลดUไอออน ( X ) ดังรปู ที่ 4-20 แสดงกลไกการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ าดงั รูปที่ 4-21 และตวั อย^างปฏกิ ิรยิ าดงั รปู ท่ี 4-22 OH + HO + X2 OX + H2O R C αC R\" R C αC R\" + X R' R' ketone α haloketone รปู ที่ 4-20 ปฏิกิริยา a-halogenation ในสภาวะที่เปน~ เบส OH OO XX OX R C αC R\" + OH R C αC R\" + X R C αC R\" R C αC R\" + H2O R' R' R' R' enolate ion รปู ท่ี 4-21 กลไกการเกดิ ปฏิกิรยิ า a-halogenation ในสภาวะท่ีเป~นเบส O Cl2 O H HO , H2O H H Cl + Cl + H2O รูปที่ 4-22 ตัวอย^างปฏกิ ิรยิ า a-halogenation ในสภาวะที่เป~นเบส ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 101

บทที่ 4 ปฏกิ ิริยาแอลฟาคารบ8 อนิล อย^างไรก็ตาม ผลิตภัณฑU a-haloketone ทีเ่ กดิ จากปฏกิ ริ ยิ า a-halogenation ระหว^างคีโตนกับฮาโลเจน มคี วามวอ^ งไวในการเกดิ ปฏกิ ิริยามากกวา^ สารตงั้ ตWนคโี ตน เน่อื งจากมหี มู^ฮาโลเจนเปน~ หมู^ดึงอเิ ลก็ ตรอน (electron- withdrawing halogen stabilize) ดงั รูปที่ 4-23 ซึ่งสามารถทำปฏิกริ ิยาตอ^ เนอ่ื ง (multiple halogenation) ไดW ผลิตภณั ฑUท่ี a-H ทกุ ตัวถูกแทนทีด่ วW ยหมฮู^ าโลเจน แสดงตวั อยา^ งดังรูปท่ี 4-24 OX H2O + OX OX R C C R’ + OH CC CC H R R’ R R’ more acidic H enolate stabilized by X รูปที่ 4-23 ผลของหมูฮ^ าโลเจนต^อปฏกิ ิริยา a-halogenation แบบต^อเนอื่ ง O O O O H Cl2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl HO , H2O Cl Cl Cl Cl รูปที่ 4-24 ปฏกิ ริ ิยา a-halogenation แบบต^อเนือ่ ง 4.4.2 ปฏกิ ิรยิ าการเกดิ เปnนฮาโลฟอรม8 (haloform reaction) เมทลิ คโี ตน (methyl ketone) มหี มู^เมทลิ ทปี่ ระกอบดวW ย 3 a-H ท่ีเกิดปฏกิ ริ ิยา a-halogenation ไดW ผลติ ภณั ฑUเป~นไตรฮาโลเมทลิ คีโตน (trihalomethyl ketone) ดังรูปที่ 4-25 O 3 X2 + 3 HO O + 3 H2O R C CH3 + R C CX3 + 3 X methyl ketone trihalomethyl ketone รปู ที่ 4-25 ปฏิกิริยา a-halogenation ของเมทิลคีโตน จากน้นั trihalomethyl ketone ทำปฏกิ ริ ิยากบั ไฮดรอกไซดUไอออน ไดเW ป~น carboxylic acid และเกดิ การ หลุดออกของไตรฮาโลเมทิลแอนไอออน (trihalomethyl anion, CX3) ตามดWวย trihalomethyl รับโปรตอนจาก carboxylic acid ไดWผลติ ภัณฑเU ปน~ carboxylate ion และสารประกอบฮาโลฟอรUม (haloform, HCX3) จงึ เรียก ปฏกิ ิรยิ านี้วา^ ปฏิกริ ยิ าการเกิดเป~นฮาโลฟอรมU (haloform reaction) ดังรปู ท่ี 4-26 และแสดงปฏกิ ิรยิ าการเกิดเป~น ฮาโลฟอรUมจากสารต้ังตนW methyl ketone ดงั รูปท่ี 4-27 O OH O O CX3 O R C CX3 R C CX3 R C OH + R C O + HCX3 trihalomethyl ketone OH carboxylate ion haloform รปู ที่ 4-26 ปฏกิ ิริยาการเกิดเปน~ ฮาโลฟอรUมจาก trihalomethyl ketone กับไฮดรอกไซดU O excess X2, HO O HO O R C CH3 R C CX3 R C O + HCX3 methyl ketone trihalomethyl ketone carboxylate ion haloform รูปที่ 4-27 ปฏิกริ ิยาการเกดิ เปน~ ฮาโลฟอรมU จากเมทลิ คโี ตน ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 102

บทที่ 4 ปฏิกิริยาแอลฟาคาร8บอนิล เมือ่ ฮาโลเจนเป~นโบรมีน (Br2) ไดผW ลติ ภณั ฑเU ป~นโบรโมฟอรมU (bromoform, HCBr3) และเม่ือฮาโลเจนเป~น ไอโอดนี (I2) ไดWผลติ ภณั ฑเU ป~นไอโอโดฟอรUม (iodoform, HCI3) โดย iodoform มีลกั ษณะเปน~ ของแขง็ สเี หลอื งอ^อน นำไปทดสอบสารประกอบชนิด methyl ketone เรียกการทดสอบนวี้ ^า iodoform test ดังรปู ที่ 4-28 O excess Br2, HO O HO O + HCBr3 CH3CH2 C CH3 CH3CH2 C CBr3 CH3CH2 C O bromoform butan-2-one propionate O excess I2, HO O HO O C CH3 C CI3 C O + HCI3 acetophenone benzoate iodoform รปู ท่ี 4-28 ตัวอยา^ งปฏกิ ริ ยิ าการเกดิ เป~น bromoform และ iodoform นอกจากนี้ ปฏิกริ ยิ าการเกิด iodoform หรือ iodoform test เกิดไดกW บั สารตั้งตWนประเภทแอลกอฮอลU เนอื่ งจากไอโอดีนเปน~ ตวั ออกซไิ ดซU (oxidizing agent) สามารถออกซิไดซU 2-methyl alcohol ไปเป~น methyl ketone แสดงปฏกิ ิรยิ าและตวั อยา^ งปฏกิ ิริยาดงั รูปท่ี 4-29 OH I2 O + 2 HI excess I2, HO O + HCI3 R CH CH3 + R C CH3 RC O 2-methyl alcohol methyl ketone carboxylate ion iodoform OH excess I2, HO O excess I2, HO O + HCI3 CH(CH2)3 CH CH3 CH(CH2)3 C CH3 CH(CH2)3 C O iodoform hex-5-en-2-ol hex-5-en-2-one pent-4-enoate รปู ที่ 4-29 ปฏกิ ริ ิยาการเกิด iodoform จากสารตงั้ ตWนประเภท 2-methyl alcohol 4.4.3 ปฏิกริ ยิ าฮาโลจีเนชันทต่ี ำแหนงh แอลฟาในสภาวะกรด (acid-catalyzed a-halogenation) ปฏกิ ริ ยิ า a-halogenation ของคีโตนสามารถทำไดWในสภาวะทเ่ี ป~นกรด โดยกรดเป~นทั้งตวั เรง^ ปฏกิ ริ ยิ า และตัวทำละลาย ไดผW ลติ ภณั ฑUที่หมฮ^ู าโลเจนเขWาแทนท่ี a-H เพยี งหนงึ่ หรือสองหมู^ ขน้ึ กับปริมาณของฮาโลเจนท่ีใชW โดยจะแตกต^างจากปฏิกิรยิ าทท่ี ำในสภาวะทเ่ี ปน~ เบสท่ีเกดิ กบั a-H ทุกตำแหน^ง ดงั รูปท่ี 4-30 O CH3COOH O C CH3 + Br2 C CH2Br + HBr acetophenone α-bromoacetophenone O CH3 + 2 Cl2 CH3COOH O C C CHCl2 + 2 HCl acetophenone α,α-dichloroacetophenone รูปท่ี 4-30 ปฏกิ ิรยิ า a-halogenation ในสภาวะที่เป~นกรด ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ ิออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 103

บทท่ี 4 ปฏิกิริยาแอลฟาคาร8บอนิล กลไกการเกิดปฏกิ ริ ิยาเกี่ยวขWองกับสารตั้งตWนคโี ตนเปลี่ยนไปเป~นสารตัวกลาง enol ในสภาวะทเ่ี ปน~ กรด จากนน้ั enol (นิวคลโี อไฟล)U เขWาทำปฏิกริ ยิ ากบั ฮาโลเจน (อเิ ลก็ โทรไฟล)U ตามดWวยการสูญเสียโปรตอน ไดผW ลิตภัณฑU เป~น a-haloketone ดงั รปู ที่ 4-31 halogen X XX HO R’ HO X HO X OX CC C αC R’ C αC R’ C αC R’ R R” R R” R R” α R R” enol carbocation intermediate α-haloketone รปู ที่ 4-31 กลไกการเกิดปฏกิ ริ ิยา a-halogenation ในสภาวะท่เี ปน~ กรด ในกรณีของแอลดีไฮดU เนอ่ื งจากแอลดไี ฮดถU กู ออกซไิ ดซUไดWง^าย และฮาโลเจนเป~นตัวออกซไิ ดซUที่ดี ทำใหแW อล ดีไฮดเU กิดปฏิกิรยิ าออกซิเดชนั เปลี่ยนไปเปน~ กรดคารUบอกซลิ กิ แสดงปฏกิ ิริยาและตวั อยา^ งดงั รปู ท่ี 4-32 O + X2 + H2O O + 2H X RCH R C OH aldehyde acid O O C H + Br2 + H2O C OH + 2 HBr benzaldehyde benzoic acid รปู ท่ี 4-32 ปฏกิ ิรยิ า oxidation ของแอลดีไฮดดU Wวยฮาโลเจน 4.5 ปฏิกริ ิยา HVZ (HVZ Reaction) ปฏิกิรยิ า HVZ (Hell-Volhard-Zelinsky reaction) เป~นปฏิกริ ยิ าการแทนท่ี a-H ของ carboxylic acid ดวW ยโบรมีนอะตอม โดยใชWโบรมนี กบั ฟอสฟอรัสไตรโบรไมดU (Br2/PBr3) เกดิ สารตัวกลาง a-bromo acyl bromide ตามดวW ยปฏกิ ิรยิ า hydrolysis ไดWผลิตภณั ฑUเป~น a-bromoacid แสดงปฏกิ ริ ิยาและตัวอยา^ งปฏิกิริยาดงั รูปท่ี 4-33 O Br2/PBr3 Br O H2O Br O + HBr α R CH C Br R CH C OH R CH2 C OH α α α-bromo acyl bromide α-bromoacid O Br2/PBr3 Br O H2O Br O CH3CH2CH2 C OH CH3CH2CH C Br CH3CH2CH C OH + HBr butanoic acid 2-bromobutanoyl bromide 2-bromobutanoic acid รปู ท่ี 4-33 ปฏิกริ ยิ า HVZ กลไกการเกิดปฏกิ ริ ิยาจะคลWายกับปฏิกิริยา a-halogenation ของคีโตนในสภาวะท่เี ปน~ กรดท่เี กดิ เปน~ สาร ตวั กลาง enol โดยเร่มิ ตนW acid ทำปฏิกริ ิยากับ Br2/PBr3 ไดWเป~น acyl bromide และเปลย่ี นไปเปน~ enol ซ่ึงทำ หนWาท่เี ปน~ นิวคลีโอไฟลเU ขาW ทำปฏกิ ิริยากับฮาโลเจน (อิเลก็ โทรไฟล)U และเกดิ การสญู เสยี โปรตอนไดWเป~น a-bromo ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 104

บทที่ 4 ปฏิกริ ิยาแอลฟาคาร8บอนลิ acyl bromide ตามดWวยปฏกิ ิริยา hydrolysis ไดผW ลิตภณั ฑเU ปน~ a-bromoacid หรือ a-bromo acyl bromide ใชWเป~นสารต้งั ตนW ในการสังเคราะหUอนพุ นั ธขU อง a-bromoacid ไดWแก^ ester และ amide เปน~ ตนW ดังรูปท่ี 4-34 HO Br2/PBr3 HO Rα O H CC α α H Br R C C OH R C C Br enol form H H acid acyl bromide keto form Br Br Rα O H Rα O H Br Rα O H2O Rα O CC Br C C Br C C Br C C H Br H Br H Br H OH enol form α-bromo acyl bromide α-bromoacid α-bromoacid derivatives รรู ปู ที่ 4-34 กลไกการเกดิ ปฏกิ ริ ิยา HVZ นอกจากน้ี a-bromoacid ใชเW ปน~ สารต้ังตWนในการสงั เคราะหUสาร a-amino acid โดยทำปฏิกริ ิยากับ แอมโมเนียที่มากเกนิ พอ (excess NH3) ผ^านปฏิกริ ิยา ดังรูปที่ 4-35 Br O + excess NH3 NH2 O R CH C OH R CH C OH α α α-bromoacid α-amino acid รูปที่ 4-35 ปฏกิ ิรยิ าการสงั เคราะหU a-amino acid จาก a-bromoacid 4.6 ปฏกิ ิริยาอลั ดอลคอนเดนเซชัน (Aldol Condensation) ปฏกิ ริ ยิ า aldol condensation เปน~ ปฏกิ ริ ยิ าของสารประกอบคารบU อนิล เกิดผา^ น enolate ion หรือ เรยี กว^า enolate reaction เป~นการรวมกนั ของสารประกอบคารUบอนลิ ตงั้ แต^สองโมเลกลุ ปฏิกริ ยิ ามีการสญู เสยี โมเลกุลของนำ้ หรือแอลกอฮอลU โดยปฏิกริ ิยา aldol condensation เกยี่ วขWองกบั การที่ enolate ion ทำหนาW ทเ่ี ปน~ นิวคลโี อไฟลU เขWาทำปฏิกริ ิยากบั คารบU อนคารUบอนลิ ของสารประกอบคารบU อนิลอีกหน่งึ โมเลกุล (อเิ ล็กโทรไฟล)U ไดW ผลติ ภัณฑUเป~น b-hydroxy carbonyl หรอื เรียกว^าสารประกอบ aldol ซึ่งอาจเกิดการสญู เสียโมเลกุลของน้ำไดWเป~น a,b-unsaturated carbonyl ดงั รูปที่ 4-36 OO H or HO Oα H or HO Oα R C CH R' heat R C C R' α R Cβ CH2 R' R C CH2 R' R C CH2 R' + R C CH2 R' OH aldehyde or ketone β aldol product α,β-unsaturated ketone or aldehyde รปู ท่ี 4-36 ปฏิกิริยา aldol condensation ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 105

บทที่ 4 ปฏิกริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ 4.6.1 ปฏิกิรยิ าอลั ดอลคอนเดนเซชันในสภาวะเบส (base-catalyzed aldol condensation) ในสภาวะที่เป~นเบส กลไกการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ า aldol condensation แสดงดงั รปู ที่ 4-37 Base-Catalyzed Aldol Condensation OH OH O O + H2O R C CH R' + R C CH R' R C CH R' α α α aldehyde or ketone enolate ion O O O O R C CH R' R C CH2 R' α α α R C CH R' R C CH R' R Cβ CH2 R' H O R\" R Cβ CH2 R' + OR O OH enolate carbonyl alkoxide aldol product รูปที่ 4-37 กลไกการเกดิ ปฏิกิริยา aldol condensation ในสภาวะเบส 4.6.2 ปฏกิ ิริยาอลั ดอลคอนเดนเซชันในสภาวะกรด (acid-catalyzed aldol condensations) ในสภาวะทเ่ี ป~นกรด กลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยา aldol condensation แสดงดงั รปู ท่ี 4-38 Acid-Catalyzed Aldol Condensation O H H H Oα O O α R C CH2 R' α α R C CH2 R' + H3O R C CH R' R C CH R' aldehyde or ketone protonated carbonyl H H2O enol form H H H H R' O O O O R C CH2 R' α α α R C CH R' R C CH R' RCC enol form R Cβ CH2 R' R Cβ CH2 R' OH OH H R\"OH -H Oα resonance-stabilized intermediate Oα R' R C CH R' + ROH2 R C CH R Cβ CH2 R' R Cβ CH2 R' OH OH aldol product รูปท่ี 4-38 กลไกการเกดิ ปฏิกริ ยิ า aldol condensation ในสภาวะกรด 4.7 ปฏิกิรยิ าการขจัดนำ้ ของสารประกอบอลั ดอล (Dehydration of Aldol) สารประกอบ aldol ที่ไดจW ากปฏิกริ ิยา aldol condensation ในสภาวะกรดหรอื เบส สามารถเกิดปฏกิ ิรยิ า dehydration ภายใตคW วามรWอน มีการสูญเสียโมเลกลุ น้ำ และเกดิ การสราW งพนั ธะค^ู ไดWผลติ เปน~ conjugated a,b- unsaturated carbonyl ดงั รูปท่ี 4-39 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ อิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 106

บทท่ี 4 ปฏิกิรยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ OH H or HO O + H OH R C Cα R' heat α R Cβ CH2 R' OH R C C R' aldol product R C CH2 R' β α,β-unsaturated ketone or aldehyde รปู ท่ี 4-39 ปฏิกิริยา dehydration ของ aldol กลไกการเกิดปฏกิ ิริยาในสภาวะทเี่ ป~นกรดเกิดเหมอื นกบั ปฏกิ ริ ยิ า dehydration ของแอลกอฮอลU (acid- catalyzed alcohol dehydration) ส^วนในสภาวะทเ่ี ปน~ เบส แสดงดังรปู ท่ี 4-40 โดยเบสจะดึง a-H ตามดวW ยการ สรWางพันธะค^ู พรอW มกบั ไฮดรอกไซดเU ป~นหมูห^ ลุด OH OH O O R C αC R' R C Cα R' α + H OH R Cβ CH2 R' R Cβ CH2 R' OH OH R C C R' enolate ion R C CH2 R' β aldol product α,β-unsaturated ketone or aldehyde รูปท่ี 4-40 กลไกการเกิดปฏิกิริยา dehydration ของ aldol ในสภาวะเบส 4.8 ปฏิกิรยิ าครอสอลั ดอลคอนเดนเซชัน (Crossed aldol condensation) เป~นปฏกิ ริ ยิ า aldol condensation ท่ีเกดิ จากการทำปฏกิ ริ ิยาระหวา^ งแอลดีไฮดหU รือคีโตนต^างชนดิ กนั เรยี กวา^ crossed aldol condensation ซ่งึ ถาW ทง้ั สองโมเลกุลทท่ี ำปฏิกิรยิ ากันมี a-H อาจทำใหไW ดWผลติ ภัณฑผU สมท่ี มากกวา^ หน่งึ ชนิด ทง้ั ที่มาจาก crossed aldol condensation และ self-aldol condensation ดงั รูปที่ 4-41 OH R\" OH Crossed Aldol Products β β R CH2 C R' O CH2 C R\"'O R CH C OO HO R\" CH C R\"' R' α αα α R CH2 C R' + R\" CH2 C R\"' OH OH Self-Aldol Products aldehyde or ketone β β R CH2 C R' O R\" CH2 C R\"'O R CH C R' R\" CH C R\"' α α รูปที่ 4-41 ผลติ ภัณฑทU ไี่ ดจW ากปฏกิ ิริยา crossed aldol condensation ดังนน้ั ปฏิกิรยิ า crossed aldol condensation จงึ ใชสW ารต้งั ตWนแอลดีไฮดUหรอื คโี ตนทม่ี ี a-H เพอื่ เปน~ ตวั ใหW enolate ion ทำปฏิกิริยากับแอลดไี ฮดUหรือคีโตนท่ีไมม^ ี a-H เพื่อเป~นอเิ ลก็ โทรไฟลU ดังรปู ที่ 4-42 OO HO OH α β R C R' + R\" CH2 C R\"' R C R' O R\" CH C R\"' no α protons α protons α crossed aldol รปู ท่ี 4-42 ปฏิกริ ยิ า crossed aldol condensation ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 107

บทท่ี 4 ปฏิกิริยาแอลฟาคารบ8 อนิล ยกตัวอยา^ งปฏิกิรยิ า crossed aldol condensation ดงั รปู ที่ 4-43 αO CH3 O HO CH3 OH HO CH3 β CH3 C H + CH3 C C H (-H2O) CH3 C C H O CH3 C Cβ H O α protons CH3 CH3 CαH2 C H CH3 CH CH aldol no α protons α (excess) dehydrated O + O HO OH HO H C (-H2O) α β β H CH3CH2 C H C HO CO no α protons αCH C H (excess) CC CH3 α α protons aldol H3C H dehydrated รปู ที่ 4-43 ตัวอย^างปฏกิ ิรยิ า crossed aldol condensation 4.9 ปฏิกริ ยิ าอลั ดอลไซไคลเซชัน (Aldol Cyclization) เป~นปฏกิ ริ ยิ า aldol condensation ที่เกดิ ภายในโมเลกุลเดยี วกัน (intramolecular aldol reaction) หรอื เรยี กว^า aldol cyclization เนือ่ งจากไดWผลติ ภัณฑUทม่ี โี ครงสราW งเปน~ วง สารตั้งตWนประกอบดWวยหมู^คารUบอนิล สองหมใ^ู นโมเลกลุ ซึง่ ถาW สารต้งั ตWนเปน~ ชนดิ 1,4-diketone ไดผW ลิตภณั ฑเU ป~นสารประกอบ aldol ท่เี ปน~ วงหาW เหลีย่ ม และหลงั จากปฏิกิริยา dehydration ใหWผลติ ภณั ฑUเปน~ อนพุ ันธขU อง cyclopentenone แสดงปฏกิ ริ ยิ าและตัวอย^าง ปฏกิ ริ ยิ าดังรูปที่ 4-44 OR HO OR HO O H H R + H2O O R' R' enolate of 1,4-diketone OH R' aldol product cyclopentenone O O O α HO α HO α + H2O O β CH3 OH CH3 β CH3 cis-8-undecene-2,5-dione aldol product cis-jasmone (a perfume) รูปท่ี 4-44 ปฏกิ ริ ยิ าและตัวอย^างปฏิกริ ิยา aldol cyclization ของ 1,4-diketone ในกรณีที่สารตงั้ ตนW เปน~ ชนดิ 1,5-diketone จะไดผW ลติ ภัณฑUเปน~ สารประกอบ aldol ทีเ่ ปน~ วงหกเหล่ียม และหลังจากปฏิกริ ิยา dehydration ไดWผลติ ภณั ฑUเป~นอนพุ ันธUของ cyclohexenone แสดงปฏกิ ิรยิ าและตัวอยา^ ง ปฏกิ ิรยิ าดังรูปที่ 4-45 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 108

บทท่ี 4 ปฏกิ ริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนิล OR HO OR H O H R OH R' R' aldol product HO + H2O O R' enolate of 1,5-diketone cyclohexenone O OO α HO α HO α CH3 β β+ H2O O CH3 CH3 CH3 OH heptane-2,6-dione aldol product 3-methylcyclohex-2-en-1-one รปู ที่ 4-45 ปฏกิ ริ ยิ าและตวั อยา^ งปฏิกิรยิ า aldol cyclization ของ 1,5-diketone ในกรณที สี่ ารตั้งตWนเปน~ 1,6-diketone จะทำใหเW กดิ ผลติ ภัณฑทU ี่หม^คู ารบU อนลิ อยู^นอกวง ดังรปู ที่ 4-46 O O O α HO α HO α O CH3 CH3 CH3 + H2O CH3 β β CH3 octane-2,7-dione OH CH3 1-acetyl-2-methylcyclopentene aldol product รปู ท่ี 4-46 ตัวอยา^ งปฏกิ ริ ยิ า aldol cyclization ของ 1,6-diketone 4.10 วางแผนการสงั เคราะหkโดยใชปm ฏกิ ิริยาอัลดอลคอนเดนเซชัน (Planning Synthesis using Aldol Condensation) การสงั เคราะหU b-hydroxy carbonyl (aldol) หรอื a,b-unsaturated carbonyl สามารถทำการ สังเคราะหUโดยใชWปฏิกิรยิ า aldol condensation โดยการแบง^ โมเลกุลตรงพันธะ a,b และใหWสว^ นของโมเลกุลดาW น a-C คอื แอลดีไฮดหU รือคีโตนที่จะเกิดเปน~ enolate ion (มี a-H) สว^ นโมเลกุลดาW น b-C ใหเW ป~นหมคู^ ารบU อนิล (C=O) แสดงตัวอย^างดังรปู ที่ 4-47 OH O O αO α C CH2 C βC C + CH3 CH β propiophenone H CH3 H aldol product benzaldehyde H O O O β αC C C+ C α β CH3 CH3 C CH3 acetophenone aldol product acetophenone รูปที่ 4-47 ตัวอย^างแผนการสงั เคราะหUสารประกอบ aldol ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 109

บทท่ี 4 ปฏกิ ริ ิยาแอลฟาคารบ8 อนลิ 4.11 ปฏิกิรยิ าไคลเซนเอสเทอรkคอนเดนเซชัน (Claisen Ester Condensation) เอสเทอรU (ester) มี a-H ทมี่ ีความเป~นกรด ซงึ่ สามารถเกดิ เปน~ enolate ion ไดWเชน^ เดยี วกับ a-H ของแอล ดีไฮดUและคโี ตน แต^เป~นกรดนอW ยกวา^ เนอื่ งจากเอสเทอรมU อี อกซิเจนอะตอมทใ่ี หWอเิ ล็กตรอนไปทห่ี มู^คารUบอนลิ ทำใหW a-H ของเอสเทอรหU ลดุ ออกกลายเปน~ enolate ion ไดWยากขน้ึ ดังรปู ท่ี 4-48 O O R C O R' R C O R' รูปที่ 4-48 ผลของออกซเิ จนอะตอมของเอสเทอรตU อ^ ความเป~นกรดของ a-H โดยที่ค^า pKa ของเอสเทอรUประมาณ 24 จะมากกว^าค^า pKa ของแอลดไี ฮดUและคีโตน (pKa = 20) ดังนัน้ จึง ตWองใชเW บสทแี่ รง (strong base) ในการดึง a-H ของเอสเทอรU เพื่อใหWไดWเปน~ enolate ion ดังรูป 4-49 Oα base O O CH3 O C CH3 CH3 O C CH2 CH3 O C CH2 methyl acetate enolate ion (pKa = 24) Oα base O O CH3 C CH3 CH3 C CH2 CH3 C CH2 acetone enolate ion (pKa = 20) รปู ท่ี 4-49 ปฏกิ ิริยาการเกิดเป~น enolate ion ของเอสเทอรเU ทยี บกับคีโตน เมื่อเอสเทอรUสองโมเลกุล (โมเลกุลเดยี วกัน) เกิดปฏิกริ ยิ า self-condensation เรียกปฏกิ ริ ิยาน้วี า^ Claisen condensation ไดผW ลติ ภัณฑUเปน~ b-keto ester ดงั รูปท่ี 4-50 Oα O OR\" O R' O C CH2 R + R' O C CH2 R α R' O C CH R ester ester βC CH2 R O β-keto ester รูปท่ี 4-50 ปฏกิ ิรยิ า Claisen condensation กลไกการเกิดปฏิกริ ยิ าจะเป~นแบบ nucleophilic acyl substitution เรม่ิ จากการเตรียม ester enolate ion โดยเบสเขWาดงึ a-H ของเอสเทอรโU มเลกุลแรก จากน้นั ester enolate ion ทำหนWาทเ่ี ปน~ นิวคลีโอไฟลเU ขาW ทำ ปฏกิ ิริยากบั เอสเทอรโU มเลกลุ ทส่ี อง ซ่ึงเป~นอิเลก็ โทรไฟลU ไดWเป~น tetrahedral intermediate ตามดWวยการขจดั หมู^ แอลคอกไซดขU องเอสเทอรU -OR’) ซึ่งเปน~ หมูห^ ลุด (leaving group) ไดเW ปน~ ผลติ ภณั ฑU b-keto ester ดงั รปู ที่ 4-51 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 110

บทท่ี 4 ปฏิกริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนิล OH OR\" O O R' O C CH R R' O C CH R R' O C CH R + R\"OH α α α ester enolate ion O O O O R' O C CH R R' O C CH2 R α α α R' O C CH R R' O C CH R R' O C CH2 R βC CH2 R O O β-keto ester tetrahedral intermediate รูปที่ 4-51 กลไกการเกิดปฏิกริ ิยา Claisen condensation โดยผลิตภัณฑU b-keto ester ทไี่ ดจW ากปฏกิ ิรยิ า Claisen condensation จะเกดิ a-H ท่ีมคี วามเป~นกรด มากวา^ แอลดไี ฮดแU ละคีโตน (pKa = 11) จงึ ทำปฏกิ ิรยิ ากบั เบสไดเW ปน~ enolate ion อกี คร้งั โดยท่ีอเิ ล็กตรอนสามารถ วง่ิ ไดWท้งั สองหมูค^ ารUบอนลิ (delocalized electron) เกิดโครงสรWางเรโซแนนซU (resonance stabilization) ดังรปู ที่ 4-52 นอกจากน้ี a-H ของ b-keto ester ยังมีความเปน~ กรดมากกวา^ นำ้ (pKa = 15.7) และแอลกอฮอลU (pKa = 16- 18) ทำใหWสามารถใชเW บสชนิดแอลคอกไซดU (alkoxide, RO ) ในการเกิดเป~น enolater ion ไดW acidic H OH OR\" O O O R' O C αC R R' O C C R R' O C C R R' O C C R C CH2 R C CH2 R C CH2 R C CH2 R O O O O β-keto ester resonance-stabilized enolate ion (pKa = 11) รูปท่ี 4-52 แสดงการเกิด enolate ion ของผลติ ภัณฑU b-keto ester แสดงตัวอย^างปฏกิ ริ ิยา Claisen condensation ดงั รปู ที่ 4-53 O Na OCH2CH3 O O H3O O 2 CH3 C OCH2CH3 CH2 C C OCH2CH3 CH3 C β O Na CH α CH2 C OCH2CH3 ethyl acetate keto ester enolate ethyl acetoacetate รูปที่ 4-53 ตวั อย^างปฏิกิริยา Claisen condensation 4.12 ปฏกิ ิริยาดคิ แมนคอนเดนเซชนั (Dieckmann Condensation) เปน~ ปฏิกริ ยิ า Claisen condensation ท่เี กดิ ภายในโมเลกุลเดียวกนั (intramolecular aldol reaction) เกิดกบั สารประเภทไดเอสเทอรU (diester) หรือเรยี กปฏกิ ิรยิ านวี้ า^ Dieckmann condensation หรือ Dieckmann cyclization เน่ืองจากไดWผลิตภณั ฑทU ่ีมีโครงสราW งเปน~ วง สารต้ังตWนประกอบดWวยหม^ูเอสเทอรUสองหมใ^ู นโมเลกุล ซงึ่ ถาW ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 111

บทที่ 4 ปฏกิ ริ ิยาแอลฟาคารบ8 อนลิ สารตัง้ ตWนเปน~ ชนิด 1,6-diester ไดผW ลติ ภัณฑUเป~นวงหาW เหล่ยี ม และกรณที ส่ี ารตงั้ ตนW เป~นชนดิ 1,7-diester จะไดW ผลิตภัณฑUเปน~ วงหกเหลย่ี ม ดังรูปท่ี 4-54 O O O C αC Na OC2H5 C α OC2H5 CH2 OC2H5 CH OC2H5 C OC2H5 β C OC2H5 O O O cyclic β-keto ester diethyl adipate (1,6-diester) O O O C αC CH OCH3 α C OCH3 CH2 OCH3 Na OC2H5 C OCH3 β C OCH3 O O O dimethyl pimelate cyclic β-keto ester (1,7-diester) รูปท่ี 4-54 ปฏิกิรยิ า Dieckmann condensation 4.13 ปฏกิ ริ ยิ าครอสไคลเซนคอนเดนเซชัน (Crossed Claisen Condensation) เปน~ ปฏกิ ิรยิ า Claisen condensation ทเ่ี กิดจากการทำปฏิกริ ยิ าระหวา^ งเอสเทอรUตา^ งชนดิ กนั เรยี กว^า crossed Claisen condensation โดยเอสเทอรหU นงึ่ โมเลกุลมี a-H สำหรบั ใชใW นการเกดิ เป~น ester enolate ion สว^ นอีกโมเลกลุ ไม^มี a-H สำหรับใชเW ป~นอเิ ลก็ โทรไฟลU ทำปฏกิ ิริยากบั ester enolate ion ยกตัวอย^างเอสเทอรทU ีไ่ ม^ มี a-H ที่ใชใW นปฏิกริ ิยา crossed Claisen condensation ดงั รูปที่ 4-55 O O O OO C OCH3 H C OCH3 CH3O C OCH3 CH3O C C OCH3 methyl benzoate methyl formate dimethyl carbonate dimethyl oxalate รูปท่ี 4-55 ตวั อย^างเอสเทอรทU ไ่ี มม^ ี a-H แสดงตวั อยา^ งปฏกิ ิริยา crossed Claisen condensation ดังรูปท่ี 4-56 O O i) Na OCH2CH3 OO C OCH2CH3 ii) H3O α α ethyl benzoate no α hydrogens + CH3 C OCH2CH3 C CH2 C OCH2CH3 ethyl acetate β α hydrogens (forms enolate) ethyl benzoylacetate รูปที่ 4-56 ตัวอยา^ งปฏิกริ ิยา crossed Claisen condensation ปฏิกิริยา crossed Claisen condensation ระหว^าง ester และ ketone สามารถเกิดไดW โดย ketone มี ความเปน~ กรดมากวา^ ester จะเกิดเปน~ enolate ion และปฏิกริ ยิ าจะเกิดไดดW ีขน้ึ เมอ่ื ester ไมม^ ี a-H โดยแสดงคา^ pKa ของ ester และ ketone ดังรปู ท่ี 4-57 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ ิอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 112

บทที่ 4 ปฏกิ ิรยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ O O α α R CH2 C R' R CH2 C OR' ketone ester more acidic (pKa = 20) less acidic (pKa = 24) รูปที่ 4-57 เปรียบเทียบความเปน~ กรดของ ester และ ketone จากค^า pKa กลไกการเกิดปฏิกิรยิ า เริม่ จากเบสเขWาดึง a-H ของ ketone เกิดเป~น enolate ion จากนั้นทำหนาW ทเ่ี ป~น นิวคลีโอไฟลUเขWาทำปฏิกริ ิยากับหมคู^ ารUบอนลิ ของ ester (อเิ ล็กโทรไฟล)U ไดเW ป~น tetrahedral intermediate ตาม ดวW ยการขจดั หมู^แอลคอกไซดUของเอสเทอรU (OR’) ซงึ่ เปน~ หมหู^ ลุด (leaving group) ไดผW ลติ ภณั ฑเU ปน~ acylated ketone (b-diketone) ดงั รูปท่ี 4-58 และแสดงตวั อย^างปฏิกิรยิ า crossed Claisen condensation ระหว^าง ketone และ ester ดังรปู ที่ 4-59 O HO O O HO O OO R CH C R' R C OR' R C CH C R' α R C OR' O R R CH2 C R' acylated ketone R CH C R' ketone enolate ion ester tetrahedral intermediate รปู ที่ 4-58 ปฏิกริ ยิ า crossed Claisen condensation จากการทำปฏกิ ิริยาของ ketone กบั ester αO + O i) Na OCH3 OO CH3 C CH3 C OCH3 ii) H3O α acetone methyl benzoate C CH2 C CH3 β β-diketone αO α' O NaH α' Oα O C CH2 C CH3 CH3 C CH3 + CH3CH2CH2CH2CH2 C OC2H5 CH3CH2CH2CH2CH2 β acetone ethyl hexanoate β-diketone รูปท่ี 4-59 ตัวอย^างปฏกิ ิรยิ า crossed Claisen condensation จากการทำปฏกิ ริ ยิ าของ ketone กับ ester 4.14 การสงั เคราะหkโดยใชmเบตาm -ไดคารบk อนิล (Syntheses using b-dicarbonyl) สารประกอบ b-carbonyl เปน~ กรดสูงกว^านำ้ แอลกอฮอลU รวมถึงสงู กวา^ a-H ของแอลดไี ฮดU คโี ตน และ เอสเทอรU โดย a-H ของ b-carbonyl ถูกดงึ ออกไดWงา^ ยดWวยเบส เชน^ alkoxide ion เกิดเป~น enolate ion ทวี่ ^องไว ในการเกดิ ปฏิกิริยา alkylation และ acylation โดยแสดงค^า pKa เปรียบเทยี บดังตารางท่ี 4-1 ดังรูปที่ 4-29 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 113

บทท่ี 4 ปฏิกริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนิล ตารางที่ 4.1 แสดงค^า pKa ของสารประกอบ b-carbonyl เปรยี บเทยี บกบั สารประกอบที่แสดงความเป~นกรดอ่ืนๆ Conjugate Acid pKa Conjugate Acid pKa HO H 15.7 water 15.5 OO 9 CH3 O H βα methanol CH3 C CH2 C CH3 acetylacetone CH3CH2 O H 15.9 OO 11 ethanol 20 13 24 βα O CH3 C CH2 C OCH2CH3 α ethyl acetoacetate (acetoacetic ester) CH3 C CH3 OO acetone βα O CH3CH2O C CH2 C OCH2CH3 α diethyl malonate (malonic ester) CH3 C OCH2CH3 ethyl acetate จากตารางท่ี 4.1 จะสังเกตเหน็ ว^าความเป~นกรดจะเพม่ิ ขน้ึ ในกรณที ี่ a-H มหี มู^คารบU อนิล (C=O) อยทู^ ้ังสอง ดWาน ไดWแก^ acetylacetone, acetoacetic ester และ malonic ester โดย enolate ion ทเี่ กดิ จาก b-carbonyl เหล^าน้ี จะปรากฏประจุลบทเ่ี คลื่อนทไ่ี ปยังหมคู^ ารUบอนิลไดWทง้ั สองหม^ู (resonance stabilization) โดยแสดง ตวั อยา^ งโครงสรWางเรโซแนนซUของ enolate ion ที่เกดิ จาก malonic ester ดังรูปท่ี 4-60 base OHO R O OO OO OO α RO C C C OR RO C C C OR RO C C C OR RO βC C OR C H H H resonance-stabilized enolate ion H β-dicarbonyl compound รปู ที่ 4-60 การเกิดเรโซแนนซขU อง enolate ion ท่เี กดิ จาก malonic ester เมอ่ื เปรียบเทยี บ enolate ion ท่เี กิดจาก ester โดยใชเW บสเป~น alkoxide ion ( RO ) พบวา^ ester เกิด เป~น enolate ion ไดWนอW ย เน่อื งจาก ester มี a-H ทม่ี ีความเปน~ กรดนWอยกว^าแอลกอฮอลU ทำใหWปฏิกิรยิ าดำเนินไป ในทศิ ทางยWอนกลับ ยกตัวอย^างปฏิกิริยา alkylation ระหว^าง ester กับ alkyl halide ท่ีใชเW บสเปน~ alkoxide ion จะเกิดผลิตภัณฑUทต่ี WองการนอW ย แตเ^ กิดปฏกิ ริ ยิ าขWางเคยี งจากการที่ alkoxide ion เปน~ นวิ คลีโอไฟลทU ำปฏกิ ริ ิยากบั alkyl halide ไดผW ลติ ภณั ฑUเปน~ ether แสดงดังรปู ท่ี 4-61 + HO ROH + O R' X R' O C C OR C C OR (alkylating agent) C C OR RO enolate ions (< 1%) product base R' X +X (alkylating agent) RO R O R' +X base ether รูปที่ 4-61 ปฏกิ ริ ิยา alkylation ของ ester กบั alkyl halide ในสภาวะที่ใชW alkoxide เป~นเบส ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 114

บทที่ 4 ปฏกิ ริ ิยาแอลฟาคาร8บอนลิ ยกตัวอยา^ งสารประกอบ b-carbonyl ท่ีนยิ มใชWในปฏิกิริยา condensation ไดแW ก^ malonic ester และ acetoacetic ester แสดงโครงสรWางดงั รูปที่ 4-62 โดย b-carbonyl ทงั้ สองชนิดน้หี ลงั ส้นิ สุดปฏกิ ิริยา alkylation หรือ acylation จะมีการสูญเสียหม^คู ารUบอนลิ หน่ึงหม^ผู ^านปฏกิ ริ ยิ า decarboxylation ไดWผลติ ภณั ฑUท่ี ester ถูก แทนที่ a-H ดวW ยอเิ ล็กโทรไฟลU (จะไดWกล^าวในหัวขอW ถัดไป) OO OO βα βα CH3CH2O C CH2 C OCH2CH3 CH3 C CH2 C OCH2CH3 diethyl malonate (malonic ester) ethyl acetoacetate (acetoacetic ester) pKa = 13 pKa = 11 รูปที่ 4-62 แสดงโครงสราW งและค^า pKa ของ malonic ester และ acetoacetic ester 4.15 การสังเคราะหkโดยใชมm าโลนคิ เอสเทอรk (Malonic Ester Synthesis) สารประกอบ malonic ester ถูกใชWในปฏกิ ริ ยิ าสำหรบั การสังเคราะหอU นพุ ันธUของสารประกอบ acetic acid ทมี่ ีหม^ูแทนที่ตำแหน^ง a ดงั รปู ที่ 4-63 O O C OCH2CH3 HCH i) NaOCH2CH3 C OCH2CH3 H3O H ii) R X RCH heat R C H + CO2 (g) + 2 C2H5OH C OCH2CH3 O C OCH2CH3 C OH O O malonic ester alkylated malonic ester substituted acetic acid รปู ที่ 4-63 การสังเคราะหU substituted acetic acid จากสารตงั้ ตนW malonic ester กลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยา เร่มิ จากเบสเขาW ดงึ a-H ไดWเป~น enolate ion จากนั้นทำหนWาทเ่ี ปน~ นิวคลโี อไฟลUเขาW ทำปฏกิ ริ ิยากบั อเิ ลก็ โทรไฟลUต^างๆ เช^น alkyl halide หรือ acyl halide เปน~ ตนW ผา^ นปฏิกริ ยิ าแบบ SN2 โดยในกรณี ทอี่ ิเล็กโทรไฟลเU ป~น alkyl halide จะไดผW ลติ ภัณฑUเป~น alkylated diethyl malonate จากน้นั เกดิ ปฏกิ ิรยิ า hydrolysis เปลย่ี นหม^ู ester เป~น carboxylic acid ไดผW ลิตภัณฑUเป~น alkylmalonic acid ตามดวW ยปฏิกริ ยิ า decarboxylation สูญเสยี โมเลกุลของคารUบอนไดออกไซดU (carbon dioxide, CO2) แบบ cyclic transition state ไดWเปน~ สารประกอบ enol และเกดิ tautomerism เปล่ยี นเป~นสารประกอบ keto (substituted acetic acid) ดัง รปู ท่ี 4-64 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ ิอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 115

บทท่ี 4 ปฏิกิรยิ าแอลฟาคารบ8 อนิล temporary ester group RX OO OO Na OCH2CH3 C2H5O C CH C OC2H5 OR O C2H5O C CH C OC2H5 C2H5O C CH2 C OC2H5 enolate ion alkylated diethyl malonate malonic ester OR O H3O , heat OR O C2H5O C CH C OC2H5 HO C CH C OH alkylated diethyl malonate alkylmalonic acid OH O HO OC H R C C OH + OC O tautomerism CO2 (g) C C HO CC H H OH R R OH enol substituted acetic acid alkylated diethyl malonate รปู ท่ี 4-64 กลไกการสังเคราะหU substituted acetic acid จากสารตัง้ ตนW malonic ester นอกจากน้ี สารประกอบ malonic ester ประกอบดWวย 2 a-H ซ่ึงสามารถเกิดปฏิกิริยากบั อเิ ลก็ โทรไฟลUไดW สองโมเลกุล โดย alkylmalonic ester ท่ไี ดจW ากปฏิกริ ยิ าระหวา^ ง malonic ester กบั alkyl halide สามารถ เกิดปฏิกริ ิยากับอเิ ลก็ โทรไฟลUโมเลกุลท่สี อง ตามดWวยปฏกิ ิรยิ า hydrolysis และ decarboxylation ไดผW ลติ ภณั ฑU เป~นอนุพนั ธขU องสารประกอบ acetic acid ทตี่ ำแหน^ง a มหี มแู^ ทนที่ 2 หม^ูแทนท่ี (disubstituted acetic acid) ดัง รูปที่ 4-65 ORO i) NaOCH2CH3 ORO H3O RO ii) R' X C2H5O C C C OC2H5 heat H C C OH C2H5O C C C OC2H5 H R' R' alkylmalonic ester disubstituted acetic acid รปู ท่ี 4-65 การสงั เคราะหU disubstituted acetic acid จากสารตัง้ ตนW alkyl malonic ester สารประกอบ malonic ester สามารถใชWในการสังเคราะหสU ารประกอบ cycloalkanecarboxylic acid แสดงตัวอยา^ งดังรูปท่ี 4-66 OHO i) 2 NaOCH2CH3 OO H3O O C2H5O C C C OC2H5 heat H C C OH C2H5O C C C OC2H5 ii) Br H Br malonic ester cyclobutanecarboxylic acid รูปที่ 4-66 ตัวอยา^ งการสงั เคราะหU cycloalkanecarboxylic acid จากสารตง้ั ตWน malonic ester 4.16 การสงั เคราะหkโดยใชอm ะซโี ตอะซีตกิ เอสเทอรk (Acetoacetic Ester Synthesis) สารประกอบ acetoacetic ester ถูกใชใW นปฏกิ ริ ยิ าสำหรบั การสังเคราะหUของสารประกอบ acetone ทมี่ ี หมู^แทนทต่ี ำแหนง^ a ดังรูปท่ี 4-67 สว^ นกลไกการเกดิ ปฏกิ ิริยาจะเกดิ เช^นเดยี วกับ malonic ester ดังรปู ที่ 4-68 ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 116

บทท่ี 4 ปฏกิ ริ ิยาแอลฟาคาร8บอนลิ OO i) NaOCH2CH3 OR O H3O RO C2H5O C CH2 C CH3 ii) R X C2H5O C CH C CH3 heat CH2 C CH3 ethyl acetoacetate alkylated ester substituted acetone (acetoacetic ester) + C2H5OH + CO2 (g) รปู ที่ 4-67 การสงั เคราะหU substituted acetone จากสารตั้งตWน acetoacetic ester temporary ester group OCH2CH3 RX OR O OO C2H5O C CH C CH3 O O Na C2H5O C CH C CH3 C2H5O C CH2 C CH3 alkylacetoacetic ester enolate ion aceto acetic ester OR O H3O , heat OR O C2H5O C CH C CH3 HO C CH C CH3 alkylacetoacetic ester alkylacetoacetic acid (β-keto ester) (β-keto acid) OH O HO OC H R C C CH3 + OC O tautomerism CO2 (g) C C HO H CC substituted acetone H CH3 R R CH3 enol (β-keto acid) รปู ท่ี 4-68 กลไกการสงั เคราะหU substituted acetone จากสารตั้งตWน acetoacetic ester เช^นเดียวกบั malonic ester สารประกอบ acetoacetic ester สามารถสังเคราะหU disubstituted acetone ไดW ดงั รูปท่ี 4-69 ORO i) NaOCH2CH3 ORO H3O RO ii) R' X C2H5O C C C CH3 heat H C C CH3 C2H5O C C C CH3 H R' R' alkylacetoacetic ester รปู ท่ี 4-69 การสงั เคราะหU disubstituted acetone จากสารตั้งตWน alkylacetoacetic ester 4.17 ปฏกิ ริ ยิ าไมเคล (Michael Reaction) สารประกอบ a,b-unsaturated carbonyl มีคารUบอนท่มี ีความเปน~ อิเลก็ โทรไฟลU 2 ตำแหน^ง ไดWแก^ คารUบอนคารบU อนิล (C=O) และเบตWา-คารUบอน (b-carbon) เนือ่ งจากประจบุ วกอย^ูท่คี ารบU อนทั้งสอง ดงั รปู ที่ 4-70 Rβ O R\" Rβ O electrophile Rβ O R\" C C R\" C αC αC αC H C H C H C R' R' R' α,β-unsaturated carbonyl compound electrophile รูปที่ 4-70 โครงสรWางและตำแหน^งความเป~นอิเล็กโทรไฟลขU อง a,b-unsaturated carbonyl ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 117

บทที่ 4 ปฏกิ ิริยาแอลฟาคารบ8 อนิล นิวคลีโอไฟลUสามารถเขWาทำปฏกิ ริ ยิ ากับ a,b-unsaturated carbonyl ไดสW องทิศทาง ไดแW ก^ 1) เขาW ทำ ปฏกิ ริ ยิ ากับคารUบอนคารUบอนิล (C=O) เรียกวา^ “1,2-addition” และ 2) เขWาทำปฏิกิรยิ าท่ี b-carbon เรียกว^า “1,4-addition” หรือเรียกว^า “conjugate addition” หรอื “Michael addition” ดงั รปู ท่ี 4-71 1,2-addition O O 2O H RC Nu R Nu H R 1C Nu C CC R\" CC R\" CC R\" H R' H R' H R' 1,4-addition (conjugate addition or Michael addition) O O 4O H O R C RC H R1 3 RC C C R\" Nu C C R\" 2C Nu C C R\" H R' Nu C C R\" Nu H R' H R' tautomerism H H R' enolate ion enol keto รูปที่ 4-71 กลไกการเกิดปฏกิ ิริยาของ a,b-unsaturated carbonyl กับนวิ คลีโอไฟลU ปฏิกริ ิยา Michael addition เกิดจากการทำปฏิกิริยาระหวา^ ง Michael donor และ Michael acceptor โดยนิวคลโี อไฟลU (carbanion) เรยี กวา^ “Michael donors” เนื่องจากใหWอเิ ล็กตรอน สว^ น a,b-unsaturated carbonyl (อิเล็กโทรไฟล)U เรยี กว^า “Michael acceptors” เน่อื งจากรบั อิเลก็ ตรอน แสดงชนิดของ Michael donors และ Michael acceptors ดงั ตารางที่ 4.2 ตารางที่ 4.2 แสดงชนดิ ของ Michael donor และ Michael acceptor ในปฏกิ ิริยา Michael addition Michael Donor Michael Acceptor R2CuLi lithium dialkyl cuprate O conjugated aldehyde (Gilman reagents) H2C CH C H conjugated ketone N CC enamine O H2C CH C R OO β-diketone O conjugated ester R C CH C R' H2C CH C OR OO O conjugated amide R C CH C OR' β-keto ester H2C CH C NH2 O β-keto nitrile H2C CH C N conjugated nitrile R C CH C N O α-nitro ketone H2C CH NO2 nitroethylene R C CH NO2 ปฏกิ ิริยา Michael addition ที่นิยมคอื การใชW acetoacetic ester และ malonic ester เป~น Michael donor เนือ่ งจากเกดิ เป~น ester enolate ion ไดดW ี จึงเป~น Michael donor ทด่ี ี ยกตวั อย^างปฏิกริ ิยาระหว^าง methyl vinyl ketone (MVK) ทำปฏกิ ริ ยิ า Michael addition กับ malonic ester enolate ion ไดWผลิตภณั ฑU เปน~ 1,4-addition product ซงึ่ สามารถเกิดปฏิกริ ยิ า hydrolysis และ decarboxylation ไดเW ช^นเดยี วกบั malonic ester synthesis ไดผW ลิตภณั ฑUสุดทWายเป~น d-keto acid (1,5-diketo acid) แสดงกลไกดังรปู ที่ 4-72 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 118

บทที่ 4 ปฏิกิรยิ าแอลฟาคารบ8 อนลิ (MVK) O CH3 C2H5O H O HH O HC H C CH3 H C C C CH3 CC H C CH H HH CH COOC2H5 CH COOC2H5 OO COOC2H5 C2H5O C CH C OC2H5 COOC2H5 1,4-addition product malonic ester enolate O O O CH2 CH2 C CH3 CH2 CH2 C CH3 CH COOC2H5 CH COOH CH2 CH2 C CH3 H3O , heat COOH CH2 COOH + CO2 COOC2H5 temporary ester group δ-keto acid 1,4-addition product substituted malonic acid รูปที่ 4-72 กลไกการเกิดปฏิกริ ิยา Michael reaction ระหว^าง MVK กับ malonic ester enolate 4.18 ปฏกิ ิริยาโรบนิ ชันแอนนูเลชัน (Robinson Annulation) เป~นปฏกิ ริ ิยาการสังเคราะหUสารประกอบ annulene โดยใชWปฏิกริ ยิ า Michael addition ระหวา^ ง methyl vinyl ketone (MVK) กับสารประกอบ cyclohexanone ดงั รปู ที่ 4-73 HH CH3 CH3 + H H HO O product O H3C O (-H2O) 2-methylcyclohexanone methyl vinyl ketone (MVK) รปู ท่ี 4-73 ปฏกิ ริ ยิ า Robinson annulation กลไกการเกิดปฏกิ ริ ิยาประกอบดWวย 3 ขั้นตอน (ดงั รูปที่ 4-74) ดงั นี้ 1) Michael addition 2) Intramolecular aldol condensation 3) Dehydration ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 119

บทท่ี 4 ปฏกิ ริ ยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ step 1: Michael addition H OH CH3 H H3C H H HOH CH3 CH3 H H O H3C H αβγ enolate ion O O O H3C O δ O enolate ion O CH3 CH3 O δ-diketone O step 2: Intramolecular aldol condensation (Cyclization) + OH HOH CH3 CH3 CH3 αβγ O + OH O CH2 δO enolate ion O O OH HCH OH H δ-diketone step 3: Dehydration CH3 CH3 CH3 + OH O O O HO H H HO H product enolate ion OH รูปท่ี 4-74 กลไกการเกดิ ปฏิกริ ยิ า Robinson annulation ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ อิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 120

บทที่ 4 ปฏิกิรยิ าแอลฟาคาร8บอนลิ 4.19 แบบฝก5 หัดเสริมความเข?าใจ 1. อธบิ ายและยกตวั อย^างปฏิกริ ยิ าตอ^ ไปน้ี 1.2 Keto-enol tautomerism 1.1 alpha substitution 1.3 haloform reaction 1.4 HVZ reaction 1.5 Stork reaction 1.6 aldol condensation 1.7 crossed aldol condensation 1.8 Claisen condensation 1.9 Crossed Claisen condensation 1.10 Dieckmann condensation 1.11 malonic ester synthesis 1.12 acetoacetic ester synthesis 1.13 Michael addition 1.14 Robinson annulation 2. แสดงโครงสราW งผลติ ภัณฑพU รอW มเขยี นกลไกการเกิดปฏิกริ ยิ าต^อไปนี้ 2.1 O Cl2 CH3COOH 2.2 O Br2/PBr3 Ph CH2 C OH 2.3 O 1. LDA C CH CH3 CH3 2. CH3CH2CH2Br 2.4 O 1. pyrrolidine Ph 2. CH2 CH CH2Br 3. H3O 2.5 N 1. acetyl chloride 2. H3O 2.6 O + PhCHO 1. NaOH 2. H3O 2.7 CHO 1. NaOH O 2. H3O ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ อิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 121

บทท่ี 4 ปฏกิ ิรยิ าแอลฟาคารบ8 อนิล 2.8 O O 1. NaOCH3 CH3CH2 C CH2 C OCH3 2. CH3I 3. H3O , heat 2.9 OO EtO OEt + Br NaOEt Br 3. แสดงวิธีการสงั เคราะหUผลิตภัณฑUต^อไปน้โี ดยใชW malonic ester synthesis พรWอมทง้ั เขยี น กลไกการเกิดปฏกิ ิรยิ า 3.1 O 3.2 COOH CH2CH2 C OH CH2CH3 4. แสดงวิธกี ารสังเคราะหUผลติ ภณั ฑตU อ^ ไปนโ้ี ดยใชW acetoacetic ester synthesis พรWอมแสดง กลไกการเกิดปฏิกิรยิ า 4.1 O 4.2 O CH2 CH C CH3 C CH3 CH2CH3 5. แสดงวธิ กี ารสังเคราะหผU ลติ ภณั ฑตU ^อไปนีโ้ ดยใชW Crossed aldol condensation พรอW มแสดง กลไกการเกดิ ปฏกิ ิริยา 5.1 O 5.2 O OH CH2CH3 CH3 6. แสดงวธิ กี ารสงั เคราะหผU ลติ ภณั ฑUตอ^ ไปน้ีโดยใชW Claisen condensation พรWอมแสดง กลไกการเกดิ ปฏกิ ิริยา 6.1 O 6.2 OCH3 O CH3OCOCH(CH3)COCH2CH3 7. แสดงโครงสราW งผลติ ภัณฑUพรWอมเขียนกลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยา Claisen condensation และ Dieckmann reactions ต^อไปน้ี 7.1 NaOC2H5 CH3CH2CH2COOCH2CH3 C2H5OH 7.2 O O OC2H5 + NaOC2H5 O C2H5OH ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 122

บทที่ 4 ปฏกิ ิรยิ าแอลฟาคารบ8 อนลิ 7.3 O NaOC2H5 cyclohexanone + C2H5O C OC2H5 C2H5OH 7.4 CH2CO2Et 1. NaOEt, EtOH CH2CO2Et 2. H3O 7.5 NaOCH3 CH3OOC(CH2)4COOCH3 8. แสดงโครงสราW งผลติ ภณั ฑUพรWอมเขียนกลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยา Micheal addtion ตอ^ ไปนี้ 8.1 O CH3CH2COCH2COOCH2CH3 + 1. NaOC2H5 2. H3O , heat 8.2 O OO 1. NaOC2H5 + 2. H3O , heat Ph CH3 Ph 8.3 O + CH3CH2OOCCH2COOCH2CH3 1. NaOC2H5 2. H3O , heat 8.4 O + NC O 1. NaOC2H5 Ph CH3 2. H3O , heat Ph 9. แสดงโครงสรWางผลติ ภัณฑพU รอW มเขยี นกลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยา Robinson annulation ตอ^ ไปน้ี 9.1 O O HO , H2O + HO , H2O O 9.2 O O + 9.3 CH3 O NaOH + CH2 CH C CH2CH3 O 10. ใชWปฏกิ ริ ิยา condensation ออกแบบการสงั เคราะหผU ลิตภัณฑUตอ^ ไปน้ี 123 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา

บทท่ี 4 ปฏกิ ิริยาแอลฟาคารบ8 อนลิ 10.1 O 10.2 OH O CH3 CH2CH3 CH3 10.3 O 10.4 CHO 10.5 O CO2Et 10.6 O O O 11. แสดงโครงสราW ง A และ B จากปฏิกริ ยิ าต^อไปนี้ O O 1. NaOEt B. 1. aq. KOH, heat O EtO OEt 2. A. 2. H3O , heat OH 12. แสดงโครงสราW ง A-G จากปฏกิ ิริยาตอ^ ไปน้ี O O Br NaOEt A. C12H21BrO4 NaOEt B. C12H20O4 EtO + Br OEt E. C15H24O4 OO D. C8H14Br2 HBr 1. LiAlH4 EtO OEt 2. H2O C. C8H16O2 2 NaOEt 1. HO , H2O 2. H3O F. C11H16O4 heat G. C10H16O2 + CO2 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 124