NDMA PV

RANITIDIN Suatu histamin antagonis reseptor H2 menghambat kerja histamin secara kompetitif pada reseptor H2 dan mengurangi sekresi asam lambung.

Indikasi Ranitidin Digunakan untuk meringankan :  Tukak lambung dan tukak duodenum.  Refluks esofagitis.  Dispepsia episodik kronis  Tukak akibat AINS.  Tukak duodenum karena H.Pylori, sindrom Zollinger-Ellison.  Kondisi lain dimana pengurangan asam lambung akan bermanfaat.

Dosis Ranitidin Dewasa :  Ulkus duodenum atau ulkus lambung dan refluks esofagitis : 150 mg dua kali sehari atau dosis tunggal 300 mg.  Tukak akibat AINS : 150 mg dua kali sehari.  Ulkus duodenum : 300 mg dua kali sehari selama 4 minggu.  Ulkus pasca operasi : 150 mg dua kali sehari.  Sindrom Zollinger-Ellison : Dosis awal 150 mg 3 kali sehari.  Episode dispepsia kronik : satu tablet 150 mg dua kali sehari hingga 6 minggu.

Dosis Ranitidin Anak – Anak :  Dosis oral yang dianjurkan bagi pengobatan ulkus peptikum 2 - 4 mg/kg dua kali sehari, maksimum Ranitidine 300 mg/hari. Pasien dengan Gagal Ginjal :  Dianjurkan dosis harian Ranitidine pada pasien tersebut adalah 150 mg.

Review Keamanan Ranitidine • Review Ranitidin dari populasi yang besar dengan clinical control dari Analisa study post marketing surveillance dan laporan SAE dipastikan sangat baik profil keamanannya. • Penggunaan Ranitidin( H2-antagonis) pada terapi ulkus lambung mungkin menutupi gejala dari kanker lambung dan mungkin mengaburkan diagnosisnya. • Sejak diketahui bahwa keganasan banyak terdapat pada orang tua,maka harus dipastikan bahwa tidak ada keganasan sebelum penggunaan ranitidine hydrochloride.

Review Keamanan Ranitidine • Tidak ditemukan dari data non clinical special hazard pada manusia berdasarkan studi farmakologi,toksisitas dari pengulangan dosis,toksin pada gen,potensi karsinogenik,dan toksisitas pada system reproduksi dan pertumbuhan janinnya. • Dari data non clinical,didapat bahwa tidak ada indikasi karsinogenik dan tumorigenic dari studi seumur hidup dari mice dan rats sampai dosis 2.000 mg/kg/hari. • Studi toksik akut,pada mice dan rats secara intravena LD50 adalah 75 mg/kg dimana secara oral dengan dosis 1,000 mg/kg tidak mematikan.

Review Keamanan Ranitidine • LD50 minimum pada anjing adalah 450 mg/kg/hari dan dosis tinggi pemberian tunggal lebih 80 mg/kg secara oral memperlihatkan minimal dan reaksi toksisitas dan gejala yang kembali normal. • Studi toksisitas dan karsinogenik dalam jangka lama pada pemberian ranitidine dengan dosis sangat tinggi yang dihasilkannya pada konsentrasi massive plasma masih jauh dari yang ditemukan pada pasien yang menerima terapi ranitidine pada terapetik dosis. • Metabolit N-okside secara prinsip ada didalam urin (<4%dari dosis) dan metabolit lainnya S-okside (<1%) juga desmetil ranitidine (1%) dan itu juga didapatkan dari feses.

Review Keamanan Ranitidine • Pada pasien disfungsi hati termasuk indikasi minor tetapi tidak signifikan secara klinis, perubahan half life ranitidine, distribusi, klirens dan bioavailabilitynya • RANITIDIN secara prinsip diekskresi lewat urin,30% dari dosis oral dalam bentuk yang tidak berubah dalam 24 jam. • Klirens ginjala 410 ml/menit terindikasi dari ekskresi aktif tubular. • Eliminasi half life ranitidine adalah 2,5-3 jam.

Peringatan FDA terkait Ranitidin • Baik FDA maupun Novartis/Sandoz atau Apotex telah menerima laporan tentang kejadian buruk yang berkaitan dengan NDMA yang ditemukan di ranitidine. Meskipun diklasifikasikan sebagai kemungkinan karsinogen, NDMA dapat menyebabkan kanker hanya setelah paparan dosis tinggi selama periode waktu yang lama. Food and Drug Administration (FDA) telah menetapkan batas asupan harian NDMA yang diiinkan sebanyak 96 ng.

N-Nitrosodimethylamine (NDMA) • Definisi NDMA adalah senyawa kimia organik yang terbentuk dalam proses industri dan alami. Kontaminasi NDMA dapat ditemukan di udara, tanah dan air. NDMA merupakan cairan yang mudah menguap, mudah terbakar, berwarna kuning dan berminyak. Senyawa ini rentan terhadap fotolisis karena sinar ultraviolet. NDMA dapat secara tidak sengaja diproduksi dan dilepaskan dari proses industri melalui reaksi kimia, seperti yang melibatkan alkilamina dengan nitrogen oksida, asam nitrat atau garam nitrit.

Paparan NDMA dapat terjadi melalui :  Mengonsumsi makanan yang mengandung nitrosamin, seperti daging dan ikan yang diasap atau diawetkan  Mengonsumsi makanan yang mengandung alkylamines, yang dapat menyebabkan NDMA terbentuk dalam tubuh  Meminum air yang terkontaminasi  Meminum minuman malt (seperti bir dan wiski) yang mungkin mengandung kadar nitrosamin rendah yang terbentuk selama pemrosesan  Menggunakan perlengkapan mandi dan produk kosmetik seperti sampo dan pembersih yang mengandung NDMA  Merokok atau menghirup asap rokok  Paparan di tempat kerja dapat terjadi di penyamakan kulit, pabrik pembuat pestisida dan pabrik karet dan ban.

Efek Paparan Tinggi NDMA • Paparan tinggi NDMA dapat menyebabkan kerusakan hati pada manusia. • Gejala potensial paparan berlebih termasuk sakit kepala, demam, mual, penyakit kuning, muntah, kram perut, pembesaran hati, penurunan fungsi hati, ginjal dan paru-paru serta pusing.

Kemungkinan NDMA pada Ranitidin terbentuk saat : • Proses Produksi : kemungkinan karena ketidakstabilan dari molekul ranitidin. Molekul ranitidin mengandung nitrit dan dimetilamin (\"DMA\") yang diketahui dapat membentuk NDMA.

Kemungkinan NDMA pada Ranitidin terbentuk saat : • Proses dalam tubuh : Enzim yang diekspresikan secara luas yaitu DDAH-1, diketahui memecah DMA dari substratnya dan melepaskannya, sehingga membuat risiko pembentukan NDMA. Pemodelan komputasi menunjukkan bahwa enzim ini juga dapat bekerja pada molekul ranitidin untuk menghasilkan DMA. Mekanisme yang mungkin untuk pembentukan NDMA dari ranitidine.

Informasi Awal BPOM • Di Indonesia sendiri, Badan POM juga telah mengeluarkan informasi awal terkait keamanan produk yang mengandung bahan aktif Ranitidin. • Badan POM juga memberikan informasi bahwa pada saat ini tidak ada rekomendasi untuk menghentikan terapi Ranitidin bagi pasien yang memerlukannya.



RINGKASAN BISNIS PLAN • Penilaian toksikologis dari cemaran genotoksik dan penentuan batas yang dapat diterima untuk pengotor semacam itu dalam zat aktif adalah masalah yang sulit dan tidak dibahas secara cukup rinci dalam panduan ICH Q3X yang ada. • Kumpulan data yang biasanya tersedia untuk pengotor genotoksik cukup bervariasi dan merupakan faktor utama yang menentukan proses yang digunakan untuk penilaian batas yang dapat diterima. • Dalam tidak adanya data yang biasanya dibutuhkan untuk penerapan salah satu metode penilaian risiko yang ditetapkan,yaitu data dari studi jangka panjang karsinogenisitas atau data yang memberikan bukti untuk mekanisme ambang batas genotoksisitas, penerapan pendekatan yang berlaku umum seperti yang didefinisikan oleh Ambang Batas Kepedulian Toxicological (TTC) diusulkan. • Nilai TTC asupan 1,5 μg / hari dari pengotor genotoksik dianggap terkait dengan risiko yang dapat diterima (risiko kanker berlebih <1 dalam 100.000 lebih dari satu seumur hidup) untuk sebagian besar obat-obatan. • Dari nilai ambang ini, level yang diizinkan dalam zat aktif dapat dihitung berdasarkan dosis harian yang diharapkan. • Batas yang lebih tinggi dapat dibenarkan di bawah tertentu kondisi seperti periode paparan jangka pendek