Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 14.1 Funções da melatonina O principal papel da melatonina é restaurar as funções e sensibilidade da glândula pineal e, assim, restaura o equilíbrio do nosso corpo que é necessário para manter a homeostase que naturalmente experimentamos na juventude. Ao manter as funções da glândula pineal, a melatonina apresenta uma posição crucial na fisiologia humana, o que ajuda a manter e manter todos os diferentes sistemas de órgãos que mantêm o corpo funcionando de forma suave e eficiente. A melatonina associa-se a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, a autofagia e os ritmos circadianos, incluindo o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o Forkhead box O (FoxOs), sirtuínas e vias de sinalização alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR). A melatonina não só se associa às vias do metabolismo energético, mas também regula os processos epigenéticos nas células neuronais. O metabolismo energético é um modulador vital dos processos epigenéticos do sistema neural. A melatonina se associa a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo as vias da insulina / IGF-1 [3,4], FoxO e sirtuína [5-7]. Estas vias estão agora implicadas nos processos epigenéticos de cérebros jovens e em envelhecimento e associados a doenças neurodegenerativas. A melatonina desempenha um papel importante na regulação dos seguintes processos: 1. O ritmo circadiano, incluindo vários genes do relógio (Per1, Per2, Nampt, CLOCK e BMAL1); 2. Epigenética, incluindo sirtuins e FoxOs; e 3. Autofagia. 50
Hormonologia A melatonina regula várias moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo insulina / IGF1 e PI3K / Akt. Essas vias regulam o envelhecimento normal do sistema nervoso. Os déficits de energia neuronal relacionados à idade contribuem para a patogênese de vários distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. As propriedades antienvelhecimento da melatonina regulam o metabolismo energético, levando à longevidade (Figura 1). É necessário um melhor entendimento do envelhecimento molecular e mecanismos antienvelhecimento para aumentar o tempo de vida em condições saudáveis, particularmente para melhorar as funções cognitivas. A melatonina está envolvida no gasto de energia e na regulação do peso corporal. Em ratos pinealectomizados, após um aumento no peso corporal e suplemento exógeno de melatonina, ocorre ganho de peso corporal reverso. Efeitos semelhantes na redução do peso corporal e da gordura visceral foram observados em ratos jovens e de meia-idade. Além disso, esse efeito sobre o ganho de peso diminuído pode ser encontrado em animais alimentados com uma dieta rica em gordura ou com alta frutose. O receptor de melatonina parece desempenhar um papel na obesidade. Agonistas seletivos do receptor de melatonina tipo 1 (MT1) e receptor de melatonina tipo 2 (MT2), piromelatina (NEU-P11) e ramelteon, tiveram efeitos semelhantes na diminuição do peso corporal e da pressão arterial, que foram semelhantes aos efeitos induzidos pela melatonina. A melatonina está associada aos processos de detecção do estado metabólico pelas vias primárias envolvidas na via da insulina/IGF-1. Acredita- se que o estado energético celular responde pela ativação de diferentes mecanismos, com o mecanismo mais conhecido envolvendo as desacetilases dependentes de NAD +, chamadas sirtuínas. 51
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Insulina, hormônio do crescimento (GH) e IGF-1, integram muitas respostas fisiológicas durante o envelhecimento. A melatonina tem sido implicada na obesidade e na regulação das atividades de insulina. Estudos em animais pinealectomizados induziram resistência à insulina e intolerância à glicose em ratos diabéticos tipo 2 [3,47]. A melatonina influencia a secreo de insulina mediada por receptores MT1 e MT2 tanto in vivo como in vitro. A melatonina apresenta um efeito protetor contra a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas células β pancreáticas, que são facilmente suscetíveis ao estresse oxidativo. Processos epigenéticos regulam a expressão gênica causada por modificações no nível da cromatina sem modificar a sequência do DNA. Esses novos estudos representam uma ponte entre ambientes, envelhecimento e origens genéticas individuais. A epigenética é atualmente considerada parte dos fenótipos neuropatológicos relacionados à idade. Uma vez que tanto a senescência celular quanto o desenvolvimento de células cancerosas envolvem alterações epigenéticas, a compreensão dos mecanismos epigenéticos das propriedades anticâncer da melatonina pode fornecer a explicação para as condições relacionadas ao envelhecimento cerebral. A melatonina provoca efeitos epigenéticos contra as células cancerosas, modulando tanto a metilação do DNA como as vias de acetilação das histonas. Espera-se que a melatonina afete epigeneticamente a metilação do DNA no câncer da mama; no entanto, o mecanismo ainda precisa melhor explicado. As células MCF-7 tratadas com melatonina mostram uma correlação inversa com os níveis de metilação do DNA e com alterações nos genes oncogênicos EGR3 e POU4F2 / Brn-3b, enquanto o gene supressor de tumor GPC3 foi supra-regulado pela melatonina. A hipermetilação da ilha CpG na região promotora do receptor MT1 correlacionou-se inversamente com sua expressão no carcinoma de células escamosas de boca. A melatonina pode atuar como pró ou anti-autofagia. 52
Hormonologia Depende do estágio da autofagia. Em condições fisiológicas normais, a autofagia atua como pró-sobrevivência para manter a homeostase das células. Nesta situação, a melatonina irá ajudar ou ativar a autofagia para a sobrevivência celular. Por outro lado, quando as células são expostas a ROS ou agentes tóxicos, a autofagia em níveis excessivos, a melatonina exibe efeitos protetores para inibir esses níveis excessivos de autofagia. A melatonina pode induzir ou inibir a autofagia, dependendo dos requisitos celulares e dos níveis de estresse oxidativo. Essas funções duplas da autofagia (induzir a sobrevivência celular ou a morte celular) requerem mais estudos para esclarecer os papéis reguladores da melatonina nos complicados processos de autofagia. A Melatonina também age no Sistema Cardiovascular. Há evidências crescentes que documentam que a melatonina tem papéis cruciais em uma variedade de processos fisiopatológicos cardiovasculares: essa indolamina tem funções anti-inflamatórias, antioxidantes, anti-hipertensivas e possivelmente antilipidêmicas. A melatonina, essa indolamina multifuncional, neutraliza virtualmente todas as etapas fisiopatológicas e exibe ações benéficas significativas contra a toxicidade celular induzida por ROS / RNS. Essa proteção está relacionada às potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina. A melatonina tem a capacidade de capturar ROS e RNS, incluindo aqueles formados a partir de peroxinitrito, e bloquear fatores transcricionais, que induzem citocinas pró-inflamatórias. Evidências acumuladas sugerem que esta indolamina não tóxica pode ser útil como tratamento único ou em conjunto com outros tratamentos para inibir as ações biologicamente perigosas do estresse nitro-oxidativo. A melatonina também media uma variedade de respostas fisiológicas através de receptores de membrana e sítios de ligação nuclear. A presença de receptores de melatonina em cardiomiócitos foi sugerida por estudos de 53
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade ligação e imunomarcação em corações de pintos. Posteriormente, os receptores de membrana MT1 e MT2 foram identificados nos cardiomiócitos do ventrículo esquerdo do coração humano. O papel da melatonina na função ventricular humana ainda não está claro. No músculo papilar de rato isolado, possui efeitos antiadrenérgicos e causa redução da força das contrações. Da mesma forma, os receptores MT1 e MT2 estão presentes nas artérias coronárias humanas a partir de amostras anatomopatológicas e também de controles saudáveis. Estudos em animais sugerem que a melatonina tem efeitos duplos na vasculatura, dependendo do tipo de receptor específico ativado, com vasoconstrição ocorrendo após ativação de MT1 e vasorelaxamento após ativação de MT2. A aterosclerose é uma doença vascular crônica na qual a inflamação e o estresse oxidativo são comumente implicados como principais fatores causais. Os estágios iniciais do desenvolvimento da placa envolvem a ativação endotelial induzida por citocinas inflamatórias, lipoproteínas oxidadas de baixa densidade e / ou alterações no estresse de cisalhamento endotelial. Vários estudos investigaram o efeito antioxidante da melatonina na oxidação de lipoproteínas de baixa densidade. A melatonina também demonstrou deprimir os níveis plasmáticos de colesterol total e colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa, bem como a subfração de colesterol de lipoproteína de baixa densidade em ratos hipercolesterolêmicos. A melatonina pode exercer esses efeitos aumentando a depuração de colesterol endógeno. Devido à sua natureza lipofílica, a melatonina entra rapidamente na fase lipídica das partículas de lipoproteínas de baixa densidade e previne a peroxidação lipídica. Dominguez-Rodriguez et al. mostraram uma associação entre níveis séricos noturnos elevados de lipoproteína de baixa densidade oxidada e níveis reduzidos de melatonina circulante em doentes com enfarte agudo do miocárdio. 54
Hormonologia Esses achados geralmente apoiam a noção de que a melatonina pode reduzir o colesterol total e estimular os níveis de lipoproteína de alta densidade, reduzindo a oxidação da lipoproteína de baixa densidade, mudanças que geralmente seriam protetoras contra doenças cardiovasculares. A administração de doses farmacológicas de melatonina reduz a pressão arterial como consequência de vários mecanismos, incluindo um efeito hipotalâmico direto, diminuição dos níveis de catecolaminas, relaxamento da parede muscular lisa e, mais importante, suas propriedades antioxidantes. Além disso, há evidências favoráveis de que o ritmo circadiano da melatonina influencia a secreção de insulina e o pâncreas endócrino, reduz a glicose no sangue e a HbA1c e restaura as enzimas hepáticas em ratos diabéticos. Embora pouco se saiba sobre como a melatonina reduz a glicose plasmática em humanos, pacientes diabéticos tipo 2 apresentam um nível sérico de melatonina diurna reduzido e aumentam os receptores de melatonina pancreática. O papel da melatonina pineal na prevenção ou no retardamento do início do diabetes, entretanto, não é esclarecido, já que estudos que mostram efeitos benéficos da melatonina foram realizados somente após o início da manifestação clínica do diabetes. No entanto, uma recente revisão abrangente documentou uma variedade de ações de melatonina sobre a fisiologia do pâncreas endócrino que seriam esperadas para reduzir a incidência de diabetes. Pacientes com doença arterial coronariana apresentam baixas taxas de produção de melatonina e as concentrações sanguíneas de melatonina se correlacionam com a gravidade da doença, ou seja, maiores reduções na produção de melatonina são observadas em pacientes com maior risco de infarto do miocárdio e / ou morte súbita. 55
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade É incerto se os baixos níveis de melatonina nesses pacientes são o resultado do consumo de melatonina causado pela eliminação da elevada produção de radicais livres, ou representam menor produção de melatonina e, portanto, menos proteção contra o estresse oxidativo. FIGURA 02: Regulação fisiológica da melatonina pelo ambiente claro / escuro, como detectado pela retina. MEL, melatonina; RHT, trato retino- hipotalâmico; SCG, gânglios cervicais superiores; NCS, núcleo supraquiasmático. Fonte: Rev Esp. Cardiol. 2012; 65:215 Assim como os pinealócitos, as células enteroendócrinas da mucosa TGI (anteriormente, enterocromafins) são altamente efetivas na produção de serotonina e também são fonte importante de melatonina, que não é armazenada, mas liberada imediatamente após a biossíntese na fluido extracelular e circulação, onde facilmente atravessa membranas celulares de vários tecidos e é excretado na saliva, bile, líquido cefalorraquidiano, urina, etc. 56
Hormonologia O TGI parece ser a fonte extra-pineal mais abundante de melatonina circulante, com concentrações na mucosa excedendo os níveis plasmáticos no sangue. Essa vasta produção de melatonina no TGI, ocorrendo durante o dia, mantém sua concentração no sangue periférico, principalmente sob a influência do alto teor dietético de triptofano, que atua como precursor da melatonina. No entanto, diferentemente da produção de melatonina na glândula pineal, que está sob controle fotoperiódico, a liberação de melatonina do TGI está relacionada à periodicidade da ingestão alimentar, que por sua vez parece estar sob influência negativa da melatonina circulante. As concentrações de melatonina no sistema gastro-entérico são 10 a 12 vezes maiores do que no plasma. A melatonina exerce uma importantíssima ação sinérgica no sistema GIT com a Serotonina. Enquanto que a serotonina entérica exerce efeito espástico sobre a mucosa gástrica, a melatonina age como poderoso antiespasmódico. Além do mais, a melatonina exerce importante efeito de aumento da velocidade do trânsito alimentar. O equilíbrio do trânsito, motilidade e fisiologia do sistema GIT depende diretamente do equilíbrio na relação Serotonina-Melatonina. A mucosa gástrica é uma poderosa e importantíssima fonte de produção de melatonina. Esta fonte é a responsável pelos níveis circulantes séricos sistêmicos de melatonina, detectados ao longo do dia, enquanto permanecemos sob o estímulo da luz solar. A administração de melatonina é capaz de reduzir a incidência de úlcera péptica e / ou gastrite, através de ação regulatória direta da motilidade e acidez gástrica. A administração de melatonina é capaz de devolver o equilíbrio Serotonina-Melatonina, provocando diretos benefícios em portadores de colite. 57
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