Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 14.1 Funções da melatonina O principal papel da melatonina é restaurar as funções e sensibilidade da glândula pineal e, assim, restaura o equilíbrio do nosso corpo que é necessário para manter a homeostase que naturalmente experimentamos na juventude. Ao manter as funções da glândula pineal, a melatonina apresenta uma posição crucial na fisiologia humana, o que ajuda a manter e manter todos os diferentes sistemas de órgãos que mantêm o corpo funcionando de forma suave e eficiente. A melatonina associa-se a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, a autofagia e os ritmos circadianos, incluindo o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o Forkhead box O (FoxOs), sirtuínas e vias de sinalização alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR). A melatonina não só se associa às vias do metabolismo energético, mas também regula os processos epigenéticos nas células neuronais. O metabolismo energético é um modulador vital dos processos epigenéticos do sistema neural. A melatonina se associa a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo as vias da insulina / IGF-1 [3,4], FoxO e sirtuína [5-7]. Estas vias estão agora implicadas nos processos epigenéticos de cérebros jovens e em envelhecimento e associados a doenças neurodegenerativas. A melatonina desempenha um papel importante na regulação dos seguintes processos: 1. O ritmo circadiano, incluindo vários genes do relógio (Per1, Per2, Nampt, CLOCK e BMAL1); 2. Epigenética, incluindo sirtuins e FoxOs; e 3. Autofagia. 50
Hormonologia A melatonina regula várias moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo insulina / IGF1 e PI3K / Akt. Essas vias regulam o envelhecimento normal do sistema nervoso. Os déficits de energia neuronal relacionados à idade contribuem para a patogênese de vários distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. As propriedades antienvelhecimento da melatonina regulam o metabolismo energético, levando à longevidade (Figura 1). É necessário um melhor entendimento do envelhecimento molecular e mecanismos antienvelhecimento para aumentar o tempo de vida em condições saudáveis, particularmente para melhorar as funções cognitivas. A melatonina está envolvida no gasto de energia e na regulação do peso corporal. Em ratos pinealectomizados, após um aumento no peso corporal e suplemento exógeno de melatonina, ocorre ganho de peso corporal reverso. Efeitos semelhantes na redução do peso corporal e da gordura visceral foram observados em ratos jovens e de meia-idade. Além disso, esse efeito sobre o ganho de peso diminuído pode ser encontrado em animais alimentados com uma dieta rica em gordura ou com alta frutose. O receptor de melatonina parece desempenhar um papel na obesidade. Agonistas seletivos do receptor de melatonina tipo 1 (MT1) e receptor de melatonina tipo 2 (MT2), piromelatina (NEU-P11) e ramelteon, tiveram efeitos semelhantes na diminuição do peso corporal e da pressão arterial, que foram semelhantes aos efeitos induzidos pela melatonina. A melatonina está associada aos processos de detecção do estado metabólico pelas vias primárias envolvidas na via da insulina/IGF-1. Acredita- se que o estado energético celular responde pela ativação de diferentes mecanismos, com o mecanismo mais conhecido envolvendo as desacetilases dependentes de NAD +, chamadas sirtuínas. 51
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Insulina, hormônio do crescimento (GH) e IGF-1, integram muitas respostas fisiológicas durante o envelhecimento. A melatonina tem sido implicada na obesidade e na regulação das atividades de insulina. Estudos em animais pinealectomizados induziram resistência à insulina e intolerância à glicose em ratos diabéticos tipo 2 [3,47]. A melatonina influencia a secreo de insulina mediada por receptores MT1 e MT2 tanto in vivo como in vitro. A melatonina apresenta um efeito protetor contra a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas células β pancreáticas, que são facilmente suscetíveis ao estresse oxidativo. Processos epigenéticos regulam a expressão gênica causada por modificações no nível da cromatina sem modificar a sequência do DNA. Esses novos estudos representam uma ponte entre ambientes, envelhecimento e origens genéticas individuais. A epigenética é atualmente considerada parte dos fenótipos neuropatológicos relacionados à idade. Uma vez que tanto a senescência celular quanto o desenvolvimento de células cancerosas envolvem alterações epigenéticas, a compreensão dos mecanismos epigenéticos das propriedades anticâncer da melatonina pode fornecer a explicação para as condições relacionadas ao envelhecimento cerebral. A melatonina provoca efeitos epigenéticos contra as células cancerosas, modulando tanto a metilação do DNA como as vias de acetilação das histonas. Espera-se que a melatonina afete epigeneticamente a metilação do DNA no câncer da mama; no entanto, o mecanismo ainda precisa melhor explicado. As células MCF-7 tratadas com melatonina mostram uma correlação inversa com os níveis de metilação do DNA e com alterações nos genes oncogênicos EGR3 e POU4F2 / Brn-3b, enquanto o gene supressor de tumor GPC3 foi supra-regulado pela melatonina. A hipermetilação da ilha CpG na região promotora do receptor MT1 correlacionou-se inversamente com sua expressão no carcinoma de células escamosas de boca. A melatonina pode atuar como pró ou anti-autofagia. 52
Hormonologia Depende do estágio da autofagia. Em condições fisiológicas normais, a autofagia atua como pró-sobrevivência para manter a homeostase das células. Nesta situação, a melatonina irá ajudar ou ativar a autofagia para a sobrevivência celular. Por outro lado, quando as células são expostas a ROS ou agentes tóxicos, a autofagia em níveis excessivos, a melatonina exibe efeitos protetores para inibir esses níveis excessivos de autofagia. A melatonina pode induzir ou inibir a autofagia, dependendo dos requisitos celulares e dos níveis de estresse oxidativo. Essas funções duplas da autofagia (induzir a sobrevivência celular ou a morte celular) requerem mais estudos para esclarecer os papéis reguladores da melatonina nos complicados processos de autofagia. A Melatonina também age no Sistema Cardiovascular. Há evidências crescentes que documentam que a melatonina tem papéis cruciais em uma variedade de processos fisiopatológicos cardiovasculares: essa indolamina tem funções anti-inflamatórias, antioxidantes, anti-hipertensivas e possivelmente antilipidêmicas. A melatonina, essa indolamina multifuncional, neutraliza virtualmente todas as etapas fisiopatológicas e exibe ações benéficas significativas contra a toxicidade celular induzida por ROS / RNS. Essa proteção está relacionada às potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina. A melatonina tem a capacidade de capturar ROS e RNS, incluindo aqueles formados a partir de peroxinitrito, e bloquear fatores transcricionais, que induzem citocinas pró-inflamatórias. Evidências acumuladas sugerem que esta indolamina não tóxica pode ser útil como tratamento único ou em conjunto com outros tratamentos para inibir as ações biologicamente perigosas do estresse nitro-oxidativo. A melatonina também media uma variedade de respostas fisiológicas através de receptores de membrana e sítios de ligação nuclear. A presença de receptores de melatonina em cardiomiócitos foi sugerida por estudos de 53
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade ligação e imunomarcação em corações de pintos. Posteriormente, os receptores de membrana MT1 e MT2 foram identificados nos cardiomiócitos do ventrículo esquerdo do coração humano. O papel da melatonina na função ventricular humana ainda não está claro. No músculo papilar de rato isolado, possui efeitos antiadrenérgicos e causa redução da força das contrações. Da mesma forma, os receptores MT1 e MT2 estão presentes nas artérias coronárias humanas a partir de amostras anatomopatológicas e também de controles saudáveis. Estudos em animais sugerem que a melatonina tem efeitos duplos na vasculatura, dependendo do tipo de receptor específico ativado, com vasoconstrição ocorrendo após ativação de MT1 e vasorelaxamento após ativação de MT2. A aterosclerose é uma doença vascular crônica na qual a inflamação e o estresse oxidativo são comumente implicados como principais fatores causais. Os estágios iniciais do desenvolvimento da placa envolvem a ativação endotelial induzida por citocinas inflamatórias, lipoproteínas oxidadas de baixa densidade e / ou alterações no estresse de cisalhamento endotelial. Vários estudos investigaram o efeito antioxidante da melatonina na oxidação de lipoproteínas de baixa densidade. A melatonina também demonstrou deprimir os níveis plasmáticos de colesterol total e colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa, bem como a subfração de colesterol de lipoproteína de baixa densidade em ratos hipercolesterolêmicos. A melatonina pode exercer esses efeitos aumentando a depuração de colesterol endógeno. Devido à sua natureza lipofílica, a melatonina entra rapidamente na fase lipídica das partículas de lipoproteínas de baixa densidade e previne a peroxidação lipídica. Dominguez-Rodriguez et al. mostraram uma associação entre níveis séricos noturnos elevados de lipoproteína de baixa densidade oxidada e níveis reduzidos de melatonina circulante em doentes com enfarte agudo do miocárdio. 54
Hormonologia Esses achados geralmente apoiam a noção de que a melatonina pode reduzir o colesterol total e estimular os níveis de lipoproteína de alta densidade, reduzindo a oxidação da lipoproteína de baixa densidade, mudanças que geralmente seriam protetoras contra doenças cardiovasculares. A administração de doses farmacológicas de melatonina reduz a pressão arterial como consequência de vários mecanismos, incluindo um efeito hipotalâmico direto, diminuição dos níveis de catecolaminas, relaxamento da parede muscular lisa e, mais importante, suas propriedades antioxidantes. Além disso, há evidências favoráveis de que o ritmo circadiano da melatonina influencia a secreção de insulina e o pâncreas endócrino, reduz a glicose no sangue e a HbA1c e restaura as enzimas hepáticas em ratos diabéticos. Embora pouco se saiba sobre como a melatonina reduz a glicose plasmática em humanos, pacientes diabéticos tipo 2 apresentam um nível sérico de melatonina diurna reduzido e aumentam os receptores de melatonina pancreática. O papel da melatonina pineal na prevenção ou no retardamento do início do diabetes, entretanto, não é esclarecido, já que estudos que mostram efeitos benéficos da melatonina foram realizados somente após o início da manifestação clínica do diabetes. No entanto, uma recente revisão abrangente documentou uma variedade de ações de melatonina sobre a fisiologia do pâncreas endócrino que seriam esperadas para reduzir a incidência de diabetes. Pacientes com doença arterial coronariana apresentam baixas taxas de produção de melatonina e as concentrações sanguíneas de melatonina se correlacionam com a gravidade da doença, ou seja, maiores reduções na produção de melatonina são observadas em pacientes com maior risco de infarto do miocárdio e / ou morte súbita. 55
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade É incerto se os baixos níveis de melatonina nesses pacientes são o resultado do consumo de melatonina causado pela eliminação da elevada produção de radicais livres, ou representam menor produção de melatonina e, portanto, menos proteção contra o estresse oxidativo. FIGURA 02: Regulação fisiológica da melatonina pelo ambiente claro / escuro, como detectado pela retina. MEL, melatonina; RHT, trato retino- hipotalâmico; SCG, gânglios cervicais superiores; NCS, núcleo supraquiasmático. Fonte: Rev Esp. Cardiol. 2012; 65:215 Assim como os pinealócitos, as células enteroendócrinas da mucosa TGI (anteriormente, enterocromafins) são altamente efetivas na produção de serotonina e também são fonte importante de melatonina, que não é armazenada, mas liberada imediatamente após a biossíntese na fluido extracelular e circulação, onde facilmente atravessa membranas celulares de vários tecidos e é excretado na saliva, bile, líquido cefalorraquidiano, urina, etc. 56
Hormonologia O TGI parece ser a fonte extra-pineal mais abundante de melatonina circulante, com concentrações na mucosa excedendo os níveis plasmáticos no sangue. Essa vasta produção de melatonina no TGI, ocorrendo durante o dia, mantém sua concentração no sangue periférico, principalmente sob a influência do alto teor dietético de triptofano, que atua como precursor da melatonina. No entanto, diferentemente da produção de melatonina na glândula pineal, que está sob controle fotoperiódico, a liberação de melatonina do TGI está relacionada à periodicidade da ingestão alimentar, que por sua vez parece estar sob influência negativa da melatonina circulante. As concentrações de melatonina no sistema gastro-entérico são 10 a 12 vezes maiores do que no plasma. A melatonina exerce uma importantíssima ação sinérgica no sistema GIT com a Serotonina. Enquanto que a serotonina entérica exerce efeito espástico sobre a mucosa gástrica, a melatonina age como poderoso antiespasmódico. Além do mais, a melatonina exerce importante efeito de aumento da velocidade do trânsito alimentar. O equilíbrio do trânsito, motilidade e fisiologia do sistema GIT depende diretamente do equilíbrio na relação Serotonina-Melatonina. A mucosa gástrica é uma poderosa e importantíssima fonte de produção de melatonina. Esta fonte é a responsável pelos níveis circulantes séricos sistêmicos de melatonina, detectados ao longo do dia, enquanto permanecemos sob o estímulo da luz solar. A administração de melatonina é capaz de reduzir a incidência de úlcera péptica e / ou gastrite, através de ação regulatória direta da motilidade e acidez gástrica. A administração de melatonina é capaz de devolver o equilíbrio Serotonina-Melatonina, provocando diretos benefícios em portadores de colite. 57
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade As cólicas intestinais são provocadas, em última análise, pelo desequilíbrio Serotonina-Melatonina, com predominância de Serotonina. A reposição de melatonina pode provocar remissão de cólicas intestinais. Em relação à ingestão alimentar, a Melatonina demonstra uma impressionante propriedade ambivalente: 1) É capaz de reduzir a necessidade de ingestão de alimentos em indivíduos obesos com hiperleptinemia e aumento da resistência à leptina; • 2) É capaz de aumentar a percepção da necessidade de ingerir alimentos em indivíduos portadores de anorexia nervosa. A Melatonina é capaz de modular a sensibilidade do receptor de Leptina, e, por conseguinte, reduzir sobremaneira o apetite e elevar o gasto calórico. A Melatonina é capaz de elevar a síntese de Glucagon e potenciar o seu efeito lipolítico, constituindo-se em um importante adjuvante no tratamento da obesidade. A melatonina também está relacionada a imunidade. Resultados de estudos recentes demonstram que o tratamento in vitro de melatonina aumenta a imunidade mediada por células. Exerce um efeito direto sobre a proliferação de esplenócitos, possivelmente via receptores de melatonina de alta afinidade localizados em esplenócitos. Otimiza funções imunológicas. Tem ação de inibidor do crescimento tumoral, neutraliza a imunodepressão induzida pelo stress, eleva os níveis de linfócitos CD4 (Natural Killer Cells), ativa o sistema de citocinas anti-inflamatórias e eleva a capacidade imunológica durante o inverno, quando aumentam os fatores de stress ambiental. É capaz de recompor a fisiologia do sistema imunológico, restaurando a sua integridade e ciclicidade. Sempre associar em usuários de corticosteroides ou qualquer tipo de droga imunossupressora. 58
Hormonologia A Melatonina associada ao Zinco e ao Selênio é uma poderosa combinação otimizadora da imunidade. Restaura a Imunidade em: Hipertrofia prostática, Neoplasias e Hepatite crônica. A melatonina é um poderoso antioxidante. Tem poder neutralizador de radicais livres tipo hidroxila conhecido até o presente. Os radicais hidroxila danificam o DNA das mitocôndrias, e a melatonina tem ação em neutralizar esses danos. Em estudos, se mostra mais potente do que a Glutationa ou Vitamina E, protege contra os danos ao DNA, protege contra o efeito pró- oxidante do ferro, protege contra a degradação de Proteínas e protege contra a degradação de lipídeos. Na deficiência hormonal feminina e masculina tem ação na manutenção da ciclicidade, responsividade e sensibilidade dos receptores celulares. A Melatonina é capaz de exercer importante efeito de sincronização e sensibilização do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, regulando os picos de LH na mulher e de FSH no homem, podendo, deste modo, contribuir de forma importante no campo da infertilidade conjugal. Também tem ação na função adrenal, sobre o hormônio do crescimento, tireoide também mantendo da ciclicidade, responsividade e sensibilidade dos receptores celulares. Pode potenciar os efeitos neuromoduladores da pregnenolona. A suplementação de melatonina é capaz de restaurar a síntese fisiológica de T3 e T4 ou, no mínimo, reduzir a necessidade de reposição de T4/T3 em estados avançados de hipotireoidismo. • Efeitos adicionais da melatonina na: • Colite ulcerativa; • Gastrite crônica; • Osteoporose; • Hipertensão; • Hiperglicemia; 59
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • Diabetes; • Hiperlipidemia; • Hipercolesterolemia; • Síndrome Metabólica; • Trombocitopenia; • Linfopenia; • Atrofia da medula óssea; • Imunodepressão induzida por vírus ou bactérias. A melatonina pode ser usada na prevenção do JET-LAG. Os efeitos do jet-lag no organismo de irritabilidade, sonolência, falta de concentração e constipação normalmente ocorrem em viagens de oeste para leste (Brasil – Europa) e é mais acentuado se diferença de fuso superior a 4 horas. O uso da melatonina acelera a recuperação e previne o jet lag. A cada 2 horas de diferença no fuso horário, geralmente leva um dia para adaptação. Não se deve tomar qualquer decisão importante no dia da chegada, porque baixa capacidade de concentração. Indica-se tomar entre 3 e 6 mg no avião, no horário correspondente ao de dormir da localidade de destino. Logo ao chegar, expor-se à luminosidade solar e repetir a mesma dosagem 30 minutos antes de dormir, já na localidade de destino. A atividade física atlética provoca acentuado aumento dos níveis circulantes de melatonina. A melatonina em atletas, exerce importante ação antipirética, prevenindo a hipertermia endógena. Além do mais, em mulheres atletas, inibe a síntese endógena de GNRH, induzindo à crônica amenorreia. Este tipo especial de amenorreia em atletas constitui um mecanismo importantíssimo de proteção da natureza contra uma gravidez não saudável. Nos rins, o atrelamento da Melatonina aos receptores renais provoca a otimização da atividade tubular e glomerular. Deste modo, a reposição de Melatonina pode ser um importante adjuvante no tratamento de pacientes renais crônicos. 60
Hormonologia No cérebro, a baixa da melatonina está associada a doença de Alzheimer. A melatonina diminui durante o envelhecimento e os pacientes com doença de Alzheimer têm uma redução mais profunda desse hormônio. Quanto mais ativo metabolicamente é um neurônio, maior a susceptibilidade para a degeneração em Alzheimer. É importante compreender que níveis elevados de melatonina intracerebral são capazes de modular e proteger a atividade metabólica de neurônios normais, ainda não afetados pela patologia. Portadores desta patologia possuem níveis de Melatonina praticamente indetectáveis. Existe hoje um claro consenso em Modulação Hormonal que quanto maior a demora para o início da melatonina em portadores desta patologia, bem como neuropatias degenerativas em geral, maiores serão os danos celulares irreversíveis e menor a população de neurônios saudáveis remanescentes que poderá ser preservada. Seu uso retarda a progressão do comprometimento cognitivo em pacientes com Alzheimer e protege as células neuronais da toxicidade mediada por Abeta através de propriedades antioxidantes e anti-amilóides. Além disso a melatonina age no cérebro como neuroprotetor na lesão cerebral isquêmica/reperfusão; tem efeito antioxidante direto e indireto; prevenção/reversão do mau funcionamento mitocondrial reduzindo a inflamação. As ações da melatonina na redução de danos moleculares causados por radicais livres e reagentes associados a oxigênio e nitrogênio incluem os mecanismos pelos quais a melatonina protege uma grande variedade de moléculas, isto é, lipídeos, proteínas, DNA, etc., e em áreas tão diversas da célula e de diferentes órgãos, provavelmente ainda não estão todos identificados. As ações de melatonina que foram identificadas incluem sua capacidade de neutralizar diretamente vários reagentes tóxicos e estimular enzimas antioxidantes. 61
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Além disso, vários metabólitos que são formados quando a melatonina neutraliza os reagentes nocivos são, eles próprios, varredores, sugerindo que há uma cascata de reações que aumentam grandemente a eficácia da melatonina em impedir a mutilação oxidativa. Processos sugeridos que podem contribuir para a capacidade da melatonina de reduzir o estresse oxidativo incluem a estimulação da síntese de glutationa (um importante antioxidante que está em altas concentrações dentro das células), reduzindo o vazamento de elétrons da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial geração de radicais livres), limitando a produção de citocinas e processos inflamatórios (ações que também reduziriam a geração de reagentes tóxicos), e efeitos sinérgicos com outros antioxidantes clássicos (por exemplo, vitaminas C, E glutationa). Mecanismos que contribuem para a alta eficácia da melatonina na redução do dano oxidativo: • Protege lipídios, proteínas, DNA; • Estimula a glutationa; • Protege as mitocôndrias; • Protege contra lesão de isquemia-reperfusão; • Protege contra radiação ionizante; • Varredor de radicais livres; • Diminui citocinas pró-inflamatórias; • Diminui o dano do beta amiloide; • Melhora a função imunológica; • Inibe o crescimento tumoral; 62
Hormonologia • Neutraliza a imunodepressão induzida por estresse; • Aumenta as células CD4, células natural killer; • Ativa o sistema de citocinas quando necessário; • Diminui citocinas pró-inflamatórias; • Aumenta a função imunológica no inverno quando há mais estressores ambientais; • Reduz a lesão inflamatória através da diminuição do NFKB, ICAM, TNF alpha; • Protege as mitocôndrias dos miócitos cardíaco. Estudos demonstram ação da melatonina também no câncer, correlacionada ao efeito de apoptótica e anti-inflamatória. Exerce efeito de inibição do crescimento tumoral em humanos, tem atividade anti-mitótica, modula a atividade de receptores, eleva a resposta imunológica, é inibidor de radicais livres e tem atividade anti-angiogênica. Seu uso apresenta resultados expressivamente superiores em glioblastoma, melanoma maligno e câncer de mama. Pode ser usada concomitantemente com quimioterapia e radioterapia. Mecanismos de ação da melatonina no câncer: • Ação Citostática Direta: Moduladora da apoptose de células aberrantes, atua nos receptores melatogênicos envolvidos na expressão anti-oncogênica; • Inibição da Síntese de Fatores de Crescimento Tumoral: Inibidor da síntese de fatores de crescimento intra-tumoral: PRL, MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), GH/IGF-1, EGF (Epidermal Growth Factor); 63
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • Diferenciação de células cancerígenas: É capaz de bloquear a malignidade biológica de uma vasta gama de tumores por atrelar-se ao receptor tumoral endócrino de células neoplásicas; • Estimulação das defesas anticâncer do hospedeiro: A glândula pineal é capaz de exercer forte ação modulatórias sobre o sistema de citocinas anti-inflamatórias, promovendo o feedback periférico de inibição do desenvolvimento tumoral; • Ação Anti-angiogênica: A glândula pineal é capaz de exercer forte ação modulatórias sobre o sistema de citocinas anti- inflamatórias, promovendo o feedback periférico de inibição do desenvolvimento tumoral. São efeitos anticâncer da melatonina: Regula os genes supressores de tumor p53 e p21; Reduz a concentração de ER-alfa nas células cancerígenas; Bloqueia a entrada de ácido linoleico em células cancerígenas (que pode promover o crescimento de células cancerígenas); Protege as células contra os efeitos da radiação; Aumenta a SOD, glutationa e catalase nas células, reduzindo assim os efeitos dos radicais livres; Tem efeito anti-inflamatório; Reduz a atividade da aromatase; Aumenta a atividade das células NK; Aumenta IL-2; Induz diferenciação celular. 14.2 Correlações clínicas da insuficiência epifisária Quem está em risco de deficiência de melatonina? Além daqueles que enfrentam o câncer, os indivíduos com deficiência de melatonina podem incluir: • Idosos, geriatria e pessoas com doença relacionada à idade; • Trabalhadores em turnos, indivíduos expostos à luz durante a noite e insones; • Pilotos de linha aérea, comissários de bordo e frequentes pilotos transcontinentais 64
Hormonologia • Indivíduos com ocupações que envolvam exposição a campos eletromagnéticos elevados, incluindo telefonistas ou trabalhadores de linhas elétricas (teste de dispositivo de telefone celular); • Aqueles com doença pineal, indivíduos pinealectomizados (aqueles sem glândula pineal), ou com envolvimento do núcleo supraquiasmáticos; • Quadriplégicos; • Pacientes pós-gastrectomias ou pós-operatórios de coluna vertebral; • Anoréxicos, bulímicos e com pouco apetite ou sujeitos a vômitos frequentes ou com síndrome do intestino irritável, diarreia ou colite ulcerativa; • Indivíduos submetidos à nutrição parenteral total (nutrição intravenosa) e aqueles que apresentam jejum crônico; • Aqueles que sofrem de atraso na síndrome da fase do sono, variações do ritmo circadiano, fibromialgia, depressão ou ansiedade (tratados por benzodiazepínicos); • As mulheres que sofrem cãibras (distúrbios contráteis uterinos) associadas à menstruação, como a melatonina, demonstraram bloquear a produção de prostaglandinas e deprimir a contratilidade uterina espontânea; • Indivíduos com medicação para pressão arterial, como betabloqueadores, estatinas ou bloqueadores dos canais de cálcio. A maioria dos medicamentos prescritos para baixar a pressão arterial também reduz inadvertidamente os níveis séricos de melatonina, incluindo betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e antagonistas do cálcio. Estima-se que 40% dos indivíduos que tomam beta-bloqueadores têm distúrbios do sono que podem ser facilmente remediados tomando melatonina. 65
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Tem sido sugerido que, em ensaios clínicos, a melatonina deve ser combinada com estatinas para reduzir os efeitos colaterais mediados por radicais livres desses medicamentos redutores de colesterol. Quem deve suplementar com melatonina? A melatonina é amplamente aceita para o tratamento de distúrbios do sono e distúrbios do ritmo circadiano e é particularmente eficaz para certos tipos de distúrbios da insônia e do sono em idosos. A melatonina pode facilitar a descontinuação de medicamentos para dormir comumente prescritos, como a terapia com benzodiazepínicos. O efeito “cronobiótico” da melatonina tem sido usado para ajudar a ressincronizar os indivíduos que demonstraram ter rompido os ritmos circadianos (por exemplo, pessoas cegas), 88 na síndrome de “atraso na fase do sono”, trabalho noturno e jet lag118. De fato, a melhor indicação clínica para a melatonina é aliviar os sintomas do jet-lag, particularmente se tomada na hora de dormir do destino de chegada. Em crianças, a melatonina tem sido relatada como benéfica para o tratamento de cólicas, diarreia. A suplementação de melatonina deve ser considerada pelos seguintes motivos: • A produção de melatonina diminui com a idade, e tem sido demonstrado que os idosos têm níveis sanguíneos mais baixos de melatonina. As mulheres idosas têm níveis mais altos de melatonina em comparação aos homens idosos, o que pode ser uma das razões pelas quais as mulheres vivem mais que os homens; • Indivíduos idosos com alterações neuropatológicas precoces no córtex temporal, onde se inicia o processo de doença de Alzheimer, apresentam níveis mais baixos de melatonina no líquido cefalorraquidiano; • A atividade antioxidante preventiva da melatonina pode neutralizar as doenças degenerativas mediadas por radicais livres, típicas dos 66
Hormonologia idosos.139-141 A melatonina tem demonstrado ser benéfica no tratamento da doença de Alzheimer. • Se o envelhecimento é, de fato, uma consequência do dano acumulado dos radicais livres, então as propriedades eletro-reativas e a distribuição intracelular da melatonina devem ser vantajosas no adiamento dos sinais de envelhecimento; • A melatonina tem efeitos benéficos sobre os distúrbios do sono, 144 que frequentemente afligem os idosos; • Não é apenas um hormônio do sono; • Desempenha um papel importante na integridade dos sistemas neuroendócrino e imunológico; • Começa a diminuir após os 15 anos. Aos 60 anos, temos apenas 1/10 dos nossos níveis de juventude. Queixas clínicas associadas ao déficit de melatonina: MENTAIS: ansiedade, hipersensível, irritação, sono leve, agitação, poucos sonhos, facilmente acorda, difícil voltar a dormir; CABEÇA: olhos ansiosos; olhar cansado; impressão de falta de sono; cabelo grisalho precocemente; CORPO: corpo prematuramente envelhecido ASSOCIAÇÃO COM: Doenças cardiovasculares; Obesidade; Diabetes; Osteoporose; Câncer; Reumatismo; Doenças neurológicas e psiquiátricas. Diagnóstico da deficiência de melatonina: É baseado nos sintomas e sinais clínicos, exames salivares, exames de urina de 24 horas e teste terapêutico. # Testes de triagem para deficiência de melatonina: • - Urina de 24 horas: dosagem de 6-sulfatoximelatonina • - Melatonina em dosagem salivar. 67
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