Apostila - Hormonologia 6 - Nutrologia e Hormonologia

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Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia Esses resultados indicar uma interação entre poluição do ar, dieta e programação metabólica, particularmente durante os períodos de desenvolvimento. Tributilestanho O tributilestanho é um composto organometálico que é usado como fungicida e como estabilizador de calor em cloreto de polivinilo. Este produto químico obesogênico foi encontrado na poeira doméstica, no fígado e no sangue humanos, embora os dados sobre exposições humanas sejam limitados. O tributilestanho funciona como um agonista do receptor ácido retinoico e do receptor γ protegido por proliferador de peroxisoma (PPARγ) devido à sua capacidade de se ligar e induzem a ativação transcricional desses receptores. Vários laboratórios demonstraram que o tributilestanho estimula a adipogênese em pré-adipocitos 3T3 L1 em concentrações nanomolares, e conduz a adipogênese em células-tronco mesenquimais humanas e de rato. Células-tronco mesenquimais de animais tratados com tributiltina têm uma maior propensão para se desenvolverem em tecido adiposo. A exposição pré-natal ao tributilestanho resulta em aumento da acumulação de lipídios em tecido adiposo e fígado e massa muscular reduzida em camundongos neonatais, efeitos que persistem no capuz adulto e até mesmo nas gerações futuras. O tributilestanho também mostrou aumentar a pesagem ganho em camundongos expostos durante a puberdade e adultez precoce. 104

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Bisfenol A Bisfenol A é um produto químico de alta produção que é amplamente utilizado em plásticos de policarbonato, revestimentos de latas e recibos de caixa registradora. A estrutura química do bisfenol A permite que ele se encaixe no local de ligação do receptor de estrogênio, o que permite ao composto ativar os receptores de estrogênio nucleares e celulares controlados pelas células. Há associações entre a exposição de bisfenol A (medida por amostras de urina pontudas) e ganho de peso em crianças. Vários estudos em animais demonstraram que a exposição ao bisfenol A pode interromper múltiplos caminhos metabólicos e locais de ação, o que sugere que a exposição a doses ambientalmente relevantes desse composto pode aumentar o peso corporal. Evidências também sugerem que o bisfenol A e seus derivados atuam como obesogênicos ao induzir a diferenciação do adipócito e a expressão de genes envolvidos na adipogênese através de vários mecanismos. Estudos laboratoriais em animais expostos ao bisfenol A concentraram a atenção nos efeitos neurológicos do aumento de peso. Os ratos fêmeas expostos alimentados com uma dieta com alto teor de gordura consumiram mais alimentos e ganharam mais peso do que os animais de controle na mesma dieta. Os resultados deste estudo sugerem que a exposição da vida adiantada ao bisfenol A pode levar a alterações sexualmente dimórficas no circuito de equilíbrio de energia hipotalâmico, o que resulta em maior susceptibilidade ao desenvolvimento de obesidade induzida pela dieta e comprometimento metabólico. Da mesma forma, a exposição in vitro ao bisfenol A aumentou a proliferação de células progenitoras neurais e neurogênese alterada, relacionadas à hiperfagia. De forma interessante, o glucuronide de bisfenol A, o principal metabólito do bisfenol A, e considerado como inativo, induz adipogênese, mas sem atividade estrogênica. 105

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia Retardadores de chamas Os retardadores de chamas são produtos químicos aplicados a uma variedade de materiais, incluindo móveis, eletrônicos e materiais de construção, para reduzir sua inflamabilidade ou atrasar sua combustão. Os bifenilos polibromados e os difeniléteres polibromados são amplamente utilizados como retardadores de chama e, embora um subconjunto seja proibido de acordo com a Convenção de Estocolmo, alguns foram detectados em níveis biologicamente ativos em sangue em crianças e na maioria da população dos EUA. Os retardadores de chama foram associados a uma variedade de resultados adversos para a saúde, incluindo obesidade e função de tireoide alterada ou inadequada. Em vários estudos, a exposição pré-natal e/ou infantil a difeniléteres polibromados está associada a alterações do peso ao nascer e à função da tireoide alterada em descendência. A avaliação da toxicidade de Firemaster®550 em ratas grávidas encontrou expressão elevada de biomarcadores fenotípicos associados à síndrome metabólica em descendentes. Os efeitos observados incluíram a puberdade feminina precoce, o aumento de peso (que se tornou evidente antes da puberdade e continuou na idade adulta), hipertrofia cardíaca masculina, intolerância à glicose e aumento dos níveis séricos de tiroxina, bem como redução da atividade da carboxilesterase hepática. Bifenilos policlorados Os bifenilos policlorados são um dos principais componentes dos poluentes orgânicos altamente persistentes encontrados em nosso ambiente. Esses agentes são misturas químicas sintéticas artificiais, que foram amplamente utilizadas na indústria até o final da década de 1970, após o que foram banidas nos EUA e em muitos outros países desenvolvidos. 106

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A exposição a bifenilos policlorados permanece por disposição inadequada e bioacumulação no meio ambiente. Em alguns estudos, esses poluentes lipofílicos demonstraram se acumular em altos níveis de tecido adiposo e podem ser um fator contribuinte na epidemia de obesidade. O levantamento NHANES 1999-2002110 mostrou associação entre a circunferência da cintura e o IMC em indivíduos com níveis detectáveis de poluentes orgânicos persistentes, o que sugere uma contribuição para a epidemia de obesidade em curso. O suporte de dados para a associação entre bifenilos policlorados e doenças metabólicas continua a ser relatado nos últimos anos com estudos relatando que a exposição precoce à vida a bifenilos policlorados está intimamente associada à obesidade infantil. Ftalatos Os ftalatos são diésteres de ácido ftálico e são uma classe de produtos químicos que são comumente usados para conferir flexibilidade em produtos plásticos (plastificantes), incluindo cloreto de polivinilo, e como transportador de fragrâncias em cosméticos. Esses compostos também são encontrados em uma variedade de produtos de higiene pessoal e de higiene pessoal, incluindo o envelhecimento da embalagem de alimentos e dispositivos médicos. Os ftalatos facilmente lixiviam esses produtos e, portanto, são encontrados no ar interno e na poeira da casa; A exposição humana a ftalatos foi bem documentada. O ftalato de dietilhexilo ou o seu fósforo de monohexilo metabólico tem sido associado à obesidade em modelos animais. A exposição pré- natal e neonatal ao ftalato de dietilo e hexilfo em fêmeas de camundongos grávidas levou a aumento do peso corporal, números e tamanho dos 107

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia adipócitos e a ativação de PPARγ na prole masculina, o que sugere um efeito sexualmente dimórfico. Esses dados indicam que os ftalatos têm a capacidade de aumentar a massa do tecido adiposo durante o desenvolvimento e na idade adulta, embora o mecanismo e a sensibilidade nesses períodos sejam provavelmente diferentes. Produtos químicos perfluorados Os produtos químicos perfluorados, o ácido perfluorooctanoico e o sulfonato de perfluorooctano, que persistem no ambiente, são usados para repelir graxa e óleo, são encontrados em TeflonTM (DuPont, EUA), ScotchguardTM (3M Company) e em tapetes e roupas para repelir manchas, e foram ligados à obesidade. Estudos humanos e animais sobre os efeitos metabólicos desses compostos não são conclusivos. Obesogênicos ambientais, são considerados como causa da Obesidade e da Síndrome Metabólica. Especialmente os produtos químicos (xenobióticos) existentes no meio ambiente, os disruptores endócrinos, seriam os candidatos prováveis. Ambiente tóxico induz estresse complexo: mecânico, vascular, hipóxico e do retículo endoplasmático em adipócitos levando à acumulação de células inflamatórias. Essas células são responsáveis, pelo menos em parte, pela inflamação crônica em doenças metabólicas. Alteram de forma inadequada homeostase lipídica para promover acúmulo de lipídios e adipogênese. Essas células podem contribuir para um estado pró- inflamatório de todo o corpo que ocorre durante o envelhecimento. Isto se chama inflammaging. Produtos químicos ambientais têm impactos significativos sobre os sistemas biológicos. Agentes exógenos interferem e perturbam a síntese, secreção, transporte, ligação e metabolismo de hormônios naturais e, eventualmente, desajustam mecanismos homeostáticos, de reprodução e desenvolvimento. 108

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A exposição a agentes químicos ambientais influencia de forma crítica a saúde e pode promover a herança epigenética transgeracional da doença e da fisiologia anormal. Onde estão? • Garrafas de plástico • Latas de metal • Detergentes • Retardadores de chama • Aditivos alimentares • Brinquedos • Cosméticos • Pesticidas • Medicamentos • Produtos farmacêuticos • Dioxinas e compostos de dioxina • Bifenilos policlorados (PCBs) • DDT e outros pesticidas • Componentes de plásticos • Bisfenol A • Ftalatos É possível rastrear produtos químicos de alto volume de produção numerosos aditivos e processos químicos não são rastreáveis. Existem ainda os subprodutos da fabricação de produtos incluindo produtos químicos resultantes da combustão e os resultantes da transformação após a sua libertação no ambiente. Várias centenas foram medidos em seres humanos e animais selvagens mesmo em lugares remotos como o Ártico. Hoje é aceito que o desenvolvimento (no útero e nos primeiros anos de vida) é um momento muito sensível para os efeitos dos disruptores. 109

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia 6.3 Para concluir Os avanços ocorridos nos conhecimentos sobre a obesidade, não foram acompanhados de grandes progressos no que se refere ao seu tratamento. Muitas estratégias de emagrecimento têm sido tentadas, mas, via de regra, perder peso e mantê-lo são extremamente difíceis na maioria dos casos. A perda de peso sempre estará na dependência de um balanço energético negativo, consequente à menor ingestão alimentar em relação ao gasto calórico. Classicamente esta situação é alcançada com o binômio redução da ingestão alimentar e aumento da atividade física. Além disso a obesidade é uma doença multifatorial e o controle dos fatores ambientais se faz necessário para combatê-la. No tratamento da obesidade deve-se objetivar, não só a perda de peso, mas também a correção dos fatores de risco cardiovascular, dependentes da resistência à insulina. A ideia de se reduzir o peso corporal de indivíduos obesos para valores consideráveis normais, através de dietas com conteúdo calórico muito baixo, vem sendo substituída por condutas que levam a um objetivo menos ambicioso e mais realista, pela impossibilidade de se conseguir, a longo prazo, atingir e manter o peso ideal na maioria dos casos. A regulação hormonal e metabólica nesses casos é de essencial importância para o controle da doença. Qual o próximo passo no tratamento da obesidade? Medicina personalizada: De: abordagens universais à para: abordagens de precisão 110

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O avanço será o uso de características individuais • de comportamento • de composição corporal • de informações genéticas (Para personalizar dietas e tratamentos) Porque falhamos no tratamento? 1. Uso de monoterapia 2. Falta de ajuste entre tratamento medicamentoso e não-medicamentoso 3. Curta duração de farmacoterapia 4. Falta de estratégias de manutenção da perda de peso 5. Má compreensão da fisiopatologia da obesidade O tratamento para obesidade não é fácil de cumprir porque implica a alteração de hábitos e de estilos de vida, então, faz-se necessário o acompanhamento com mais proximidade desses pacientes. As mudanças na epidemia de obesidade exigirão pesquisa adicional na compreensão de como as exposições químicas nutricionais e ambientais afetam os mecanismos básicos sob o desenvolvimento e função do tecido adiposo, bem como comportamentos alimentares. As implicações da epidemia de obesidade são vastas e novas pesquisas sobre os efeitos metabólicos das exposições químicas durante o desenvolvimento oferecem uma janela de prevenção e/ou intervenção. 111

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia 7. REFERÊNCIAS Effects of intermittent fasting on metabolism in men. Rev Assoc Med Bras. 2013 Apr; 59(2): 167-173 Health effects of intermittent fasting: hormesis or harm? A systematic review. Am J Clin Nutr. 2015 Aug;102(2):464-70 Hedonic and incentive signals for body weight control. Rev Endocr Metab Disord. 2011 Sep;12(3):141-51 Hormonal and neural mechanisms of food reward, eating behaviour and obesity. Rev Endocrinol. 2014 Sep;10 (9): 540-52 https://www.nature.com/subjects/obesity?WT.ac=search_subjects_obesity Hypothalamic and brainstem neuronal circuits controlling homeostatic energy balance. J Endocrinol. 2014 Jan 8; 220(2): T25-46 Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature. 2013 May 9; 497(7448) 99th Dahlem Conference on Infection, Inflammation and Chronic Inflammatory Disorders: Darwinian medicine and the ‘hygiene’ or ‘old friends’ hypothesis. Clin Exp Immunol. 2010 Apr; 160(1): 70–79 Adipaging: ageing and obesity share biological hallmarks related to a dysfunctional adipose tissue. J Physiol. 2016 Jun 15;594(12):3187-207 An overview of mongenic and syndromic obesities in humans. Pediatr Blood Cancer. 2012 Jan; 58(1): 122–128 Aspectos Fisiológicos do Balanço Energético. Arq Bras Endocrinol Metab. 2002 June; 46(3): 230-248 Hypothalamic Subependymal Niche: A Novel Site of the Adult Neurogenesis. Cell Mol Neurobiol. 2014; 34(5): 631–642 112

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