Inflamação e Inflamograma Como são processos lentos e assintomáticos, os sinais podem demorar anos para se manifestar; assim, o uso de marcadores como a PCR-us é importante indicador. A presença de hipertensão também se relaciona com o aumento do estresse oxidativo e consequente desencadeamento do processo inflamatório na parede dos vasos. A hiperglicemia e o desenvolvimento do DM relacionam-se com o desenvolvimento da aterosclerose. O aumento do tecido adiposo visceral associa-se diretamente à elevação dos níveis de PCR e esta associação dos níveis é diretamente proporcional ao acúmulo de tecido adiposo visceral e aos componentes da síndrome da resistência insulínica. Esta relação permite correlacionar diretamente o aumento do tecido adiposo visceral exercendo papel fundamental no desenvolvimento da aterosclerose. Dessa forma, a síndrome da resistência insulínica, o aumento do IMC (obesidade, principalmente a visceral) e a aterosclerose estão intimamente relacionados e podem ser determinantes na resposta exacerbada dos eventos inflamatórios do endotélio vascular. A exacerbação da inflamação aumenta a instabilidade da placa aterosclerótica, fazendo com que haja maior vulnerabilidade de eventos coronarianos recorrentes. Esta instabilidade leva à obstrução de pequenos compartimentos vasculares ou mesmo à formação de trombos, que podem levar a obstruções mais graves. O envolvimento tanto de citocinas como de proteínas de fase aguda na aterosclerose leva a considerá-las como potenciais marcadores inflamatórios que podem auxiliar na detecção de indivíduos que apresentem riscos complicações vasculares. 50
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A PCR, cujos níveis encontram-se elevados na aterosclerose, é um potente indicador real de complicações na aterosclerose. Outras proteínas de fase aguda como o fibrinogênio e alfa-1 antitripsina, também são apontadas como marcadores por apresentarem alterações principalmente no infarto do miocárdio. As dosagens séricas de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-a, IL- 1 e IL-6 e de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 e TGF-b também são consideradas como marcadores importantes. Os resultados mostraram um significativo aumento dos níveis dessas citocinas, principalmente nas síndromes coronarianas agudas, na angina instável e no infarto do miocárdio. Entretanto, em razão da meia-vida dessas proteínas, os seus níveis podem tornar-se indetectáveis quando atingem a circulação sanguínea. No entanto, estudos mais recentes, apontam a dosagem plasmática de IL-6, da PCR e das moléculas de adesão (ICAM-1) como indicadores valiosos para doença arterial periférica. Adicionalmente esses resultados mostram ainda a forte correlação da PCR com a IL-6, reforçando o papel dessa citocina na produção dessa proteína pelo fígado. Receptores de citocinas podem também ser considerados como indicadores de processos inflamatórios, uma vez que citocinas em altas concentrações têm sua atividade controlada por meio da ligação a esses receptores que são liberados na corrente sanguínea durante algum tempo. 51
Inflamação e Inflamograma 6. INFLAMOGRAMA Através dos inflamogramas é analisada a interconexão de diferentes biomarcadores inflamatórios, sinalizando processos inflamatórios sistêmicos, permitindo uma intervenção clinica mais precisa além de identificar também processos inflamatórios intestinais com metodologias próprias que servem de identificação para prognósticos e controle de doenças. Conhecendo o grau da Inflamação Crônica Subclínica, os médicos podem antecipar diagnósticos e programas terapêuticos personalizados, potencializando a qualidade de vida de cada paciente. O objetivo é oferecer marcadores precoces, para detecção de algumas doenças específicas, como as coronarianas, por exemplo, ainda na fase subclínica, ou seja, antes que apareçam sinais ou sintomas. Como falado anteriormente, a inflamação subclínica e crônica, com menor ou maior intensidade, está presente em vários estágios de diferentes doenças crônicas, como as doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes, reumáticas, dentre outras e é o elo entre a SM e DCV. E justamente para medir o grau da inflamação subclínica que são usados biomarcadores inflamatórios no inflamogramas. Os marcadores inflamatórios também podem ser usados como indicadores de declínio funcional do paciente, independentemente da presença de doença cardiovascular. É possível identificar a doença no início do seu processo. 52
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 6.1 Marcadores inflamatórios preditores de eventos cardiovasculares Em razão da complexidade do processo inflamatório, das inter- relações com as citocinas e da resposta de proteínas de fase aguda, provavelmente nenhum biomarcador isolado possa capturar todas as informações importantes de risco. Dentre esses destacam-se alguns importantes: • Moléculas de adesão celular (VCAM e ICAM); • Fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa); • Interleucina-6 (IL-6); • Interleucina – 10 (IL-10); • Cluster of Differentiation 40 (CD 40); • Proteínas de fase aguda [fibrinogênio, Soro • Amilóide A (SAA); • Proteína C reativa (PCR); • Lipoproteína A • Homocisteína • Lipoproteína fosfolipase A2 (Lp-PLA2). Os marcadores inflamatórios já estão bem estabelecidos no desenvolvimento da doença aterosclerótica, dente outras importantes doenças já mencionadas e são úteis na predição do elevado risco cardiovascular. Também esses marcadores inflamatórios são preditores de declínio funcional. A solicitação desses marcadores deve ser considerada individualmente. 53
Inflamação e Inflamograma 6.2 Inflamograma sistêmico Avalia a determinação de inflamação crônica subclínica e risco cardiometabólico. Biomarcadores: 6.2.1 Interleucina – 6 (IL-6) É um marcador de processo inflamatório sistêmico. Está relacionada à produção e liberação das proteínas de fase aguda (PCR, SAA e Fibrinogênio) dos hepatócitos e pode induzir febre. Potencializa a inflamação sistêmica, pois aumenta a produção de neutrófilos. Contribui para a resistência à insulina hepática em indivíduos obesos, para o desenvolvimento de doenças autoimunes, pois estimula células B a produzirem anticorpos e alergias, pois inibe células T reguladoras. 54
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 6.2.2 Interleucina – 10 (IL-10) É uma citocina anti-inflamatória. Regula os processos cardiometabólicos com diminuição da produção de citocinas pró- inflamatórias (IL-1,IL-6, TNF-α, etc.); inibe a apoptose de macrófagos; inibe a expressão do fator tecidual; inibe a expressão do fibrinogênio; inibe proliferação de células musculares lisas; inibe a liberação de IL-12 induzida por LDLox, regulando as lesões ateroscleróticas. 6.2.3 Lipoproteína A (LP(a)) Marcador de risco trombótico e marcador indireto de LDLox. Sua estrutura básica semelhante à da LDL, da qual difere pela presença da apoproteína (a) ligada à apo-B100. Tem alto grau de semelhança com o plasminogênio (em níveis elevados, a Lp(a) tem atividade protrombótica). Seus níveis são determinados, primariamente, por fatores genéticos. Considerada por muitos autores como fator de risco independente para Doença Arterial Coronariana (DAC). Preditora de risco de infarto do miocárdio e de acidente vascular cerebral. 55
Inflamação e Inflamograma 6.2.4 Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-α) É um marcador de processo inflamatório vascular. Está ativo na placa aterosclerótica coronária, podendo causar sua instabilização. Induz síntese das interleucinas 1, 6 e 8 (citocinas inflamatórias). Causa lesão endotelial vascular direta, por iniciar vias pró- coagulantes e induzir apoptose de células endoteliais coronárias. Em doentes estáveis pós-infarto, o TNF-α está associado a um maior risco de recorrência de eventos coronários. 56
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 6.2.5 Fosfolipase A2 (PLA2) Marcador de instabilidade da placa aterosclerótica. A PLA2 é uma enzima que atua no metabolismo lipídico e na inflamação; se liga a várias lipoproteínas, incluindo LDL e Lp(a). Altas taxas de PLA2 se associam a: risco futuro de eventos cardiovasculares e instabilidade da placa aterosclerótica, podendo formar trombos. 57
Inflamação e Inflamograma 6.3 Inflamograma intestinal Determinação de inflamação intestinal e disbiose. Biomarcadores: 6.3.1 Interleucina – 23 (IL-23) É um marcador precoce de inflamação intestinal a nível celular. Induz a inflamação intestinal crônica mediada pelo sistema imune inato. Orquestra o processo inflamatório por vias de sinalização celular no local da inflamação, diferentemente da IL-12 que atua a nível sistêmico. A depleção da IL-23 está associada com o decréscimo da resposta inflamatória, mas tem pouco impacto na resposta inflamatória sistêmica orquestrada pelas células T. 58
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 6.3.2 Interleucina – 10 (IL-10) É uma citocina anti-inflamatória. Citocina reguladora responsável por manter o balanço da resposta imune, inibindo citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-12 e IL-23. Nas doenças inflamatórias intestinais, a liberação da citocina inflamatória IL-23 é regulada pelo aumento da produção de IL-10. 6.3.3 Interleucina – 4 (IL-4) É um marcador de disbiose intestinal. É um regulador chave na imunidade humoral e adaptativa. Sua diminuição causa aumento da permeabilidade intestinal, devido à baixa produção de IgA e diminuição da quantidade de mucina produzida por macrófagos da lâmina própria intestinal. Juntamente com a IL-23, a IL-4 está relacionada com o aumento do peristaltismo intestinal, sendo este um mecanismo importante para eliminar patógenos que se localizam no lúmen intestinal. 59
Inflamação e Inflamograma 60
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 7. ANTIOXIDANTES Os antioxidantes são substâncias que evitam a formação de radicais livres no organismo que favorecem o envelhecimento celular e o aparecimento de doenças. Assim, os antioxidantes combatem o envelhecimento precoce e ajudam a prevenir doenças. Muitas substâncias são capazes de prevenir ou retardar significativamente a oxidação de outros substratos. Os antioxidantes que representam a defesa dos organismos contra as espécies reativas de oxigênio são divididos em dois tipos principais, os não enzimáticos e os enzimáticos. O organismo possui sistemas naturais de eliminação de Radicais Livres, enzimáticos ou não, que são os chamados varredores de Radicais Livres, produzindo a sua eliminação ou então impedindo sua transformação em produtos mais tóxicos para as células. Esses sistemas enzimáticos de defesa são compostos pelas seguintes enzimas: Glutation-Peroxidase (que necessita do Selênio), Catalase, Metionina-Redutase e Superóxido Dismutase (há vários tipos, e os 2 principais necessitam de Zinco e Cobre, e Manganês), os quais combatem, no organismo os seguintes Radicais Livres: Peróxido de Hidrogênio, Superóxido, Oxigênio Single, Íon Hidroxila, Óxido Nítrico e Óxido Nitroso. Os Antioxidantes não enzimáticos, em sua maioria são exógenos, ou seja, necessitam ser absorvidos pela alimentação apropriada. Os principais podem ser divididos em: Vitaminas Lipossolúveis (vitamina A, vitamina E, betacaroteno), Vitaminas Hidrossolúveis (vitamina C, vitaminas do complexo B), e os oligoelementos (Zinco, cobre, selênio, magnésio etc.), os bioflavonóides (derivados de plantas), etc. 61
Inflamação e Inflamograma Os antioxidantes podem ser encontrados nos alimentos naturais, nos suplementos de vitaminas e minerais. Alguns exemplos de alimentos antioxidantes são tomate, acerola, laranja, morango, uvas, couve, agrião, brócolis, cenoura, arroz, trigo, grãos integrais como linhaça, chia e sésamo, castanha do Pará e castanha de caju. Alguns suplementos funcionam como antioxidantes mitocondriais específicos: Ácido Alfa Lipóico e Coenzima Q10. O ácido Alfa Lipóico, é um potente antioxidante, pode ser uma opção valiosa no combate ao envelhecimento da pele. 62
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Ele é um antioxidante universal, por ser solúvel tanto em água como em óleo, e é também um antioxidante metabólico, por estar envolvido na produção de energia, trabalhando na mitocôndria e fazendo parte do ciclo do Ácido Cítrico e age como um poderoso anti-inflamatório. O Ácido Alfa Lipóico modula a ação do óxido nítrico e pode então suprimir os efeitos de sua forma prejudicial, que leva normalmente a doenças, e aumenta sua forma indutora que é fisiológica. A Coenzima Q10 pode ser obtida da dieta ou de suplementos alimentares, mas é também produzida endogenamente. No organismo é encontrada nas mitocôndrias, dentro das células, onde é responsável pela produção de energia – sua deficiência gera fadiga e letargia. Tem como propriedades ação antioxidante potente; é coadjuvante em mitocondriopatias; melhora o índice glicêmico; é neuroprotetor. Foi constatado que a CoQ10 desempenha um papel antioxidante e pode diminuir o dano potencial de radicais livres resultantes da peroxidação de ácidos graxos insaturados na célula. 63
Inflamação e Inflamograma FORMULAÇÕES: 1. Indicações: • Modulação do status oxidativo plasmático e celular • Melhora da defesa antioxidante lipídica • Melhora da funcionalidade mitocondrial • Aumento da proteção contra danos do DNA Fórmula: Coenzima Q10____________________200mg Ácido alfa-lipóico __________________200mg Excipiente q.s.p. __________________ 1 cápsula Posologia: administrar 1 cápsula ao dia 2. Indicações: Tem ação antioxidante, aumenta a expressão SOD e GPx (eleva a defesa antioxidante, principalmente na mitocôndria, sem promover desequilíbrio pró/antioxidante. Fórmula: Boswellia serrata_____________________________________________250mg Corida verbenacea ___________________________________________250mg Cúrcuma longa_______________________________________________150mg Diaceirina____________________________________________________ 30mg Uncaria tomentosa___________________________________________150mg Hidroxitirosol________________________________________________100mg Posologia: Tomar 01 dose por dia, dividida em duas tomadas 64
Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 8. REFERÊNCIAS Alemán H, Esparza J, Ramirez FA, Astiazaran H, Payette H. Longitudinal evidence on the association between interleukin-6 and C-reactive protein with the loss of total appendicular skeletal muscle in free-living older men and women. Age and Ageing 2011 Jul;40(4):469-75. Andrade Jr DR, Souza RB, Santos SA, Andrade DR. Os radicais livres de oxigênio e as doenças pulmonares. J Bras Pneumol 2005;31(1):60-8 BIirt, D.F. Update on the effects of vitamins A, C, and E and selenium on carcinogenesis. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, New York, v.183, n.3, p.311-320, 1986. Caragay, A.B. Cancer preventive foods and ingredients. Food Technology, Chicago, v.46, p.65-68, 1992. Cushing SD, Berliner JA, Valente AJ, Territo MC, Navab M, Parhami F et al. Minimally modified low density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87(13):5134-8. Darvall KAL, Sam RC, Silverman SH, Bradbury AW, Adam DJ. Obesity and thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33:223-33. Erridge C, Samani NJ. Saturated fatty acids do not directly stimulate Toll-like receptor signaling. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(11):1944-9. http://dx.doi. org/10.1161/ATVBAHA.109.194050. PMid:19661481. Fulle S, Protasi F, Di Tano G, Pietrangelo T, Beltramin A, Boncompagni S, et al. The contribution of reactive oxygen species to sarcopenia and muscle ageing. Exp Gerontol. 2004 Jan; 39(1):17-24. Giacaglia, L.R., Silva, M.E.R., Santos, R.F. Tratado de Síndrome Metabólica. Ed. Roca, São Paulo, 1ª Ed, 2010. Goldberg, R.B., Mather, K. Targeting the consequences of the metabolic syndrome in the Diabetes Prevention Program. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 32:2077-90, 2012. Hutcheson, R., Rocic, P. The metabolic syndrome, oxidative stress, environment and cardiovascular disease: the great exploration. Exp Diabetes Res 2012:271028, 2012. J. Knapowski, K. Wieczorowska-Tobis, J. Witkowski - Pathophysiology of Ageing - Department of Pathophysiology, University of Medical Sciences, Poznan, Poland 65
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