8.30-9.00 อ.พิชมญฐ์ Anemia in dialysis

Anemia in dialysis PITCHAMON INKONG MD. Division of Nephrology Department of Medicine Phramongkutklao Hospital and College of Medicine

Outline Prevalence of anemia in dialysis patients Diagnosis and evaluation of anemia in dialysis patients Mechanism of anemia in chronic kidney disease Management of anemia and Hb target

40-50% Chuasuwan A., Lumpaopong A. THAILAND RRT YEAR 2015

40-50% Chuasuwan A., Lumpaopong A. THAILAND RRT YEAR 2015

ระดบั ความเข้มข้นของเลือดในผู้ป่ วยฟอกเลือด 2560-2563 ขอ้ มลู การบาํ บดั ทดแทนไตในประเทศไทย พ.ศ. 2563

Diagnosis of anemia in CKD Diagnosis Female individuals > 15 yrs Hb <12 g/dL (Not Graded) Male individuals > 15 yrs Hb <13 g/dL Testing No anemia: measure Hb  CKD 3: at least annually (Not Graded)  CKD 4–5ND: at least every 6 months  CKD 5HD and 5PD: at least every 3 months Anemia no EPA: measure Hb  CKD 5ND and 5PD: at least every 3 months  CKD 5HD: at least monthly KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International (2012) 2, 281

Quiz 1 ผปู้ ่วยชาย อายุ 56 ปี ฟอกเลือดอยใู่ นศนู ยไ์ ตเทียมของทา่ นเป็นประจาํ เป็นเวลาสามปี ไดร้ บั ยาฉีด กระตนุ้ เมด็ เลือดชนิดอลั ฟ่ าขนาด 8,000 Unit ตอ่ สปั ดาห์ ผลตรวจเลอื ดประจาํ เดือนพบวา่ Hct 29% Hb 9.8 mg/dL MCV 82  จงบอกสาเหตขุ องปัญหาเรอ่ื งซดี ท่เี ป็นไปไดใ้ นผปู้ ่วยรายนี้ ?  จงบอกแนวทางการหาสาเหตขุ องภาวะซีดในผปู้ ่วยรายนี้ ?  จงบอกแนวทางการรกั ษาภาวะซีดในผปู้ ่วยรายนี้ ?

Mechanism of anemia in CKD Iron overload HIF Vit D def CKD Hmmtion \\ 9kD  Iron def  EPO def J Am Soc Nephrol 23: 1631–1634, 2012

Erythropoietin (EPO) and iron are both important in erythropoiesis 3-4 days Iron-dependent 8-13 days Erythopoietin-dependent

Common cause of anemia in CKD  Relative erythropoietin deficiency  Iron deficiency  Blood loss  Reduced erythrocyte survival duration → ฟอกไ พอ เของ ย เยอะ  Inflammation  Infection  Underlying hematologic disease  hyperparathyroidism (dialysis patients)  Hemolysis  Nutritional deficits → folic Bเ 2 , มีส่

Clinical outcome of anemia in CKD Increased risk of hospitalizations Increased risk of cardiovascular disease Increased risk of cognitive impairment Increased risk of mortality Poor quality of life Poor exercise capacity Maybe increased progression of CKD

Diagnosis of anemia in CKD Investigation (Not Graded) CKD and anemia  Complete blood count (CBC), which should include Hb concentration, red cell indices, whiteMCV - เสา micwcytic anemia blood cell count and differential, and platelet count  Absolute reticulocyte count  Serum ferritin level  Serum transferrin saturation (TSAT)  Serum vitamin B12 and folate levels KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International (2012) 2, 281

Quiz 2 ผปู้ ่วยชาย อายุ 56 ปี ฟอกเลือดอยใู่ นศนู ยไ์ ตเทียมของท่านเป็นประจาํ เป็นเวลาสามปี ไดร้ บั ยาฉีดกระตนุ้ เม็ดเลือดชนิดอัลฟ่ า ขนาด 8,000 Unit ต่อสปั ดาห์ ผลตรวจเลอื ดประจาํ เดอื นพบวา่ Hct 29% Hb 9.8 mg/dL MCV 82 ซกั ประวตั ิ เพ่ิมเตมิ พบวา่ ทานอาหารไดน้ อ้ ย มีไอแหง้ ๆ นา้ํ หนกั ลดลง 2 กิโลกรมั ในชว่ งหน่งึ เดือน อาการอ่ืนๆปกติ ตรวจเพ่ิมเตมิ พบ TSAT 18% Ferritin 1440 ng/mL การตรวจในหอ้ งปฏบิ ตั ิการณใ์ นขอ้ ใดชว่ ยในการวินิจฉยั ภาวะซีดในผปู้ ่วยรายนี้ A. Bone marrow study RG blochage B. Serum hs-CRP วงการ C. Serum erythropoietin level ✗ D. Serum folate lavel Mcv โต E. Serum vitamin B12 level กาย โต

Iron deficiency anemia Definition TSAT(%) Ferritin Cause ESA response Treatment ≤ 20 Absolute (ug/L) or (ng/mL) Iron deficiency ≤ 20 ≤ 20/ Pre HD ≤ 100 - Iron loss Increase Iron supplement Functional normal HD ≤ 200 - Decreased iron Iron deficiency absorption RE blockage - Shortened (elevated hepcidin) survival of RBCs Normal or elevated EPO therapy Decrease Iron supplement 500-800 consumes iron stores Normal or elevated Inflammatory Decrease Treat inflammatory (Abruptly increased) condition process > 800 Increased hs-CRP KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International (2012) 2, 281

Quiz 2 ผปู้ ่วยชาย อายุ 56 ปี ฟอกเลือดอย่ใู นศนู ยไ์ ตเทียมของทา่ นเป็นประจาํ เป็นเวลาสามปี ไดร้ บั ยาฉีดกระตนุ้ เม็ดเลอื ดชนิดอัลฟ่ า ขนาด 8,000 Unit ตอ่ สปั ดาห์ ผลตรวจเลือดประจาํ เดือนพบว่า Hct 29% Hb 9.8 mg/dL MCV 82 ซกั ประวตั ิ เพ่ิมเตมิ พบวา่ ทานอาหารไดน้ อ้ ย มีไอแหง้ ๆ นา้ํ หนกั ลดลง 2 กิโลกรมั ในช่วงหนง่ึ เดือน อาการอ่ืนๆ ปกติ ตรวจเพ่ิมเตมิ พบ TSAT 18% Ferritin 1440 ng/mL การตรวจในหอ้ งปฏิบตั ิการณใ์ นขอ้ ใดช่วยในการวนิ ิจฉยั ภาวะซีดในผปู้ ่วยรายนี้ A. Bone marrow study RE blockage B. Serum hs-CRP (elevated hepcidin) C. Serum erythropoietin level D. Serum folate lavel Work up inflammatory cause E. Serum vitamin B12 level

Quiz 3 ผปู้ ่วยชาย อายุ 56 ปี ฟอกเลอื ดอยใู่ นศนู ยไ์ ตเทียมของทา่ นเป็นประจาํ เป็นเวลาสามปี ไดร้ บั ยาฉีดกระตนุ้ เมด็ เลอื ด ชนดิ อลั ฟ่ าขนาด 8,000 Unit ตอ่ สปั ดาห์ ผลตรวจเลือดประจาํ เดือนพบว่า Hct 29% Hb 9.8 mg/dL MCV 82 TSAT 18% Ferritin 1440 ng/mL ซกั ประวตั เิ พ่มิ เตมิ พบวา่ ทานอาหารไดน้ อ้ ย มีไอแหง้ ๆ นา้ํ หนกั ลดลง 2 กิโลกรมั ในชว่ งหนง่ึ เดือน อาการอ่ืนๆ ปกติ ตรวจเพ่มิ เติม hs-CRP 65, CXR: reticular infiltration with small cavity at RUL จงใหก้ ารรกั ษาภาวะซีดท่ีเหมาะสมในผปู้ ่วยรายนี้ A. Increased Erythropoietin IV dose RE blockage B. Start IV Iron (elevated hepcidin) C. Start Anti-tuberculosis drugs D. Start oral Anti biotic empirical Treat inflammatory process E. Start Vitamin C IV

Iron deficiency anemia Definition TSAT(%) Ferritin Cause ESA response Treatment ≤ 20 Absolute (ug/L) or (ng/mL) Iron deficiency ≤ 20 ≤ 20/ Pre HD ≤ 100 - Iron loss Increase Iron supplement Functional normal HD ≤ 200 - Decreased iron Iron deficiency absorption RE blockage - Shortened (elevated hepcidin) survival of RBCs Normal or elevated EPO therapy Decrease Iron supplement consumes iron stores Normal or elevated Inflammatory Decrease Treat (Abruptly increased) condition inflammatory process Increased hs-CRP KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International (2012) 2, 281

Iron deficiency anemia Evaluate iron status (TSAT and ferritin) at least every 3 months during ESA therapy, including the decision to start or continue iron therapy. (Not grade) CKD on ESA without iron:  Trial of IV iron or alternatively a 1-3 months trial of oral iron therapy in CKD pts if (2C):  Increase in Hb or a decrease in ESA dose is desired and TSAT is ≤ 30% and ferritin is ≤ 500 ng/mL  Avoid administering IV iron to patients with active systemic infections. (Not Graded)  Be careful for iron overload: IV iron > 3 g/yr (250,g/mo) in HD and > 2g/yr (170,g/mo) in PD KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International (2012) 2, 281

Front. Med., 26 March 2021

When initial dose of “IV iron Dextran” is administered, recommend(1B) monitor for 60 min after infusion and when “IV iron non-dextran” is administered, suggest(2C) monitor for 60 min after infusion Kidney International (2021) 99, 1280–1295

Erythopoiesis stimulating agent (ESA)  In initiating and maintaining ESA therapy  Balancing the potential benefits of reducing blood transfusions and anemia-related symptoms against the risk of harm in individual patients (1B)  Stroke, Vascular access loss, Hypertension  Caution!!  Active malignancy in particular when cure is the anticipated outcome (1B)  History of stroke (1B)  History of malignancy (2C)  Initial ESA dose: Hb, BW, clinical circumstance (1D)  ESA dose adjustment: Hb, rate of Hb change, current ESA dose, clinical circumstance (1B) KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in CKD. Kidney Int. 2012; 2: 279–335.

ESA hypo-responsiveness  Unable to achieve target Hemoglobin with EPA 300 Unit/Kg/wk SC Or 450 Unit/kg/wk IV Nephrology Society of Thailand. Hemodialysis Clinical Practice Recommendation 2014  EBPG (2004): Inability of 300 u/kg/wk (20,000 U/wk) or darbepoetin 1.5 ug/kg (100 ug/wk) to achieve the target Hb ESA Resistance  KDOQI (2012): Lack of Hb elevation in spite of ESA administration for > 1 month

ESA hypo-responsiveness Tests Finding and action 1. Check adherence - If poor, attempt to improve (if self-injection) 2. Check - If > 130,000/uL, look for blood loss or hemolysis: - Reticulocyte count endoscopy, colonoscopy, hemolysis screen - Serum vitamin B12 - If low, replenish - Folate - Iron status - If low, replenish - Serum PTH - If elevated, manage hyperparathyroidism - Serum CRP - If elevated, Check for and treat infection or - Underdialysis inflammation - ACEi/ARB use - If underdialyzed, improve dialysis efficiency - If yes, consider reducing dose or discontinuing drug 3. Check other disease - Bone marrow biopsy - Manage condition diagnosed eg. Dyscrasia, infiltration, fibrosis KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in CKD. Kidney Int. 2012; 2: 279–335.

ESA-associated pure red cell aplasia (PRCA) Treatment with ESAs more than 3 weeks Decreased Hb 0.5-1 g/dl/wk or require transfusion 1-2 units/wk Absolute reticulocyte count < 10,000 cell/uL Bone marrow: erythroblast < 5%  Neutralizing anti EPO antibody, TSAT > 70% and ferritin > 1,000 ng/ml  Treatment: withdraw EPA; spontaneous recovery 2%  Immunosuppressive drug: Prednisolone, Cyclophosphamide  Renal transplantation: treatment of choice** response rate 92%  Subcutaneous administration of non-comparable biologics increased risk of PRCA Pollock C, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:193-9

Characteristics of current ESAs ESAs Molecule Route/dose Note Epoetin-alfa rHuEPO SC/IV: 20-50 IU/kg First approved in 1989 Epoetin-beta (glycoprotein) (1-3/wk) Lower binding affinity Darbepoetin-alfa Glycoprotein SC/IV: 0.45 mcg/kg once weekly to EPO than epoetin 2- SC: 0.75 mcg/kg (every 2wk) 3 fold, but long half life CERA Polymer SC/IV: 0.6 mcg/kg (every 2wk) First approved Glycol-epoetin beta integration SC: 1.2 mcg/kg (every 4wk) synthesized ESA Large molecule, HIF stabilizer Prolyl hydroxylase Oral (3/wk) prolong duration of enzyme inhibitor action Orally active Endogenous EPO Macdougall IC and Eckardt Kai-Uwe. Lancet 2006:368:947

Prevalence of erythropoietin in Thai ESRD patients ขอ้ มลู การบาํ บดั ทดแทนไตในประเทศไทย พ.ศ.2563

Erythopoiesis stimulating agent (ESA) 1989 1990 2001 2002 HIF stabilizer

Control of erythropoietin production by the hypoxia inducible factor (HIF) pathway and prolyl hydroxylase domain (PHD) enzymes Kidney International (2016) 90, 923–925

Oxygen, iron, 2-oxoglutarate Front. Med., 26 March 2021

New upcoming therapies: HIF-PHIs • Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors • Inhibit the action of prolyl hydroxylase, which leads to an increase in the levels of HIF, and therefore, to an increase in endogenous EPO • More physiological compared to conventional ESA • Increased Hb: independent of iron status or CRP • Caution! • Tumor cell use HIF signaling to survive: activates VEGF transcription • Cyst growth (HIF-1α): cautions in ADPKD • Pleiotropic effect: • Roxadustat was superior in decreasing low density lipoprotein cholesterol and in time to first IV iron use • Roxadustat do better than epoetin alfa in incident dialysis patients (HIMALAYAS) Kidney International (2016) 90, 923–925 Front. Med., 26 March 2021

Kidney International (2021) 99, 1280–1295

Blood transfusions Indication OR Actiw bked p, .  Rapid correction of anemia for stabilize the patient’s condition ( e.g. acute hemorrhage)  Rapid pre-operative Hb correction  Symptoms and signs related to anemia  ESA therapy is ineffective (bone marrow failure, hemoglobinopathies, ESA resistance)  Risk of ESA therapy KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in CKD. Kidney Int. 2012; 2: 279–335.

Quiz 4 ความเขม้ ขน้ เลือดในขอ้ ใดเหมาะสมท่ีสดุ ในผปู้ ่วยโรคไตเรอื้ รงั ท่ีไดร้ บั การรกั ษาดว้ ยการฟอก เลือด ตามคาํ แนะนาํ ของ KDIGO 2012 A. Hb > 10 mg/dL B. Hb 10-12 mg/dL C. Hb > 13 mg/dL D. Hb 10-11.5 mg/dL E. Hb 10.5-11.5 mg/dL

NHCT CHOIR CREATE TREAT Year 1988 2006 2006 2009 Place ESA USA USA EU International CKD Comorbidity EPO alpha EPO alpha EPO beta SC Darbepoetin alpha vs placebo N CKD 5D CKD3-4 ND CKD3-4 ND CKD ND High Hb Heart disease DM Low Hb 1223 CV outcome 1432 605 4038 14 (Normal Hct) 13.5 13-15 13 10 11.3 10.5-11.5 9 Death, MI RR 1.3 Composite death, MI, Time to 1st CV event Composite death, MI, STOP! HF, stroke No diff HF, stroke, ESRD Higher in high Hb No diff Higher stroke in high Hb HR 1.92 CKD progression NA No diff Higher in high Hb No diff Cancer deaths NA NA NA Higher in high Hb (previous CA) QoL Better in high Hb No diff No diff No diff Less fatigue in high Hb

Diagnosis of anemia in CKD Target Hb Start treatment  CKD ND if Hb < 10 mg/dL (2C)  CKD HD if Hb < 9 mg/dL (2B) Maintenance < 11.5 mg/dL (2C) STOP > 13 mg/dL (1A) Prefer Hb levels 10-11.5 g/dL for patients with CKD KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease Kidney International (2012) 2, 281

 Serum ferritin Test Iron Test Hb  Serum iron No anemia: measure Hb  Total iron-binding capacity (TIBC)  CKD 3: at least annually  CKD 4–5ND: at least every 6 months  Percent transferrin saturation (TSAT)  CKD 5HD and 5PD: at least every 3 months Anemia no EPA: measure Hb  Percentage of hypochromic red blood cell  CKD 5ND and 5PD: at least every 3 (HRCs)* months  CKD 5HD: at least monthly  Reticulocyte hemoglobin content (CHr)  ประเมนิ TSAT และ serum ferritin อย่างนอ้ ยทกุ 3-6 เดือน ในรายท่ีไดร้ บั ESA  ประเมนิ iron status ถ่ีขีน้ อยา่ งนอ้ ยทกุ 3 เดือน เม่อื มกี าร ปรบั ขนาด ESA

HD  Absolute indication: TSAT ≤ 20% และ serum ferritin ≤ 200 ng/mL  Relative indication:  Hb < 10g/dL รว่ มกบั TSAT ≤ 30% และ serum ferritin ≤ 500 Iron ng/mL ทง้ั กรณีท่ีไดห้ รอื ไมไ่ ดร้ บั ยา ESAs  HRC > 6 % หรอื reticulocyte hemoglobin content (CHr) < 29 pg (ในสถานพยาบาลท่ีสามารถตรวจได)้ STOP!!: TSAT > 40% and serum ferritin > 800 ng/dL  เร่ิมกำรรักษำภำวะโลหติ จำงดว้ ย ESA เม่ือไม่พบสำเหตุอนื่ ทแ่ี ก้ไขได้ และเมื่อคำดว่ำ EPAs ผู้ป่ วยจะไดร้ ับประโยชนจ์ ำกกำรรักษำ โดยควรพจิ ำรณำถงึ โรคร่วม กำรพยำกรณโ์ รคของ ผู้ป่ วย และผลข้ำงเคยี งทอี่ ำจเกดิ ขนึ้ จำกกำรใช้ ESA มำประกอบ เมือ่ ระดับ Hb น้อย กว่ำ 10 กรัม./ดล.  เพม่ิ ระดบั Hb ประมำณ 1-2 กรัมต่อเดซิลิตร ตอ่ เดอื นใน ช่วงแรก (Correctional phase) จนถงึ คำ่ Hb เป้ำหมำยทต่ี ัง้ ไว้ HIF stabilizers  ปัจจุบนั ยงั ไม่มขี อ้ แนะนำและข้อบง่ ชใี้ หใ้ ชร้ ักษำภำวะโลหติ จำกในโรคไตเรือ้ รัง

Hemoglobin level < 10 g/dL 10-11.5 g/dL 11.6-12.9g/dL ≥ 13 g/dL Increased Reassessment Iron status Decreased STOP EPA EPA dose EPA dose 1-2 wk 15-30% 15-30% Ferritin ≥ 800 TSAT 30 - 40% TSAT 20 - 30% TSAT < 20% If Hb 10.6-12 g/dL Or TSAT ≥ 40% Restart EPA 50% of ifHb 10 - แ previous dose STOP Ferritin 500-800 Ferritin 500-800 Ferritin < 200 ค งของ dose อน ห ด IV Iron IV Iron 100 mg q 4 wk IV Iron 100 mg q 2 wk IV Iron 100 mg q 1 wk x 10 x 10 x 10 รุย่ก่ึ

Approach anemia in dialysis Focus on history and physical examination Blood test  Complete blood count (CBC), which should include Hb concentration, red cell indices, white blood cell count and differential, and platelet count  Absolute reticulocyte count  Serum ferritin level  Serum transferrin saturation (TSAT)  Serum vitamin B12 and folate levels Iron deficiency anemia Erythropoietin deficiency Other cause  Common in HD (chronic blood loss)  Exclude other cause  Inflammation  TSAT < 20%, Ferritin < 100 in ND  Start EPA  Infection  TSAT < 20%, Ferritin < 200 in HD  Precaution: Active malignancy  Underlying hematologic disease  Start iron IV/Oral  Hyperparathyroidism (dialysis patients) History of stroke, malignancy  Hemolysis 3 เ อน ไ → N  HIF-stabilizer Prefer Hb levels 10-11.5 g/dL range for patients with CKD ดีด่มื

Thank you for your attention