Anemia Management in CKD Patients : Is it Time for HIF-PH inhibitors? Paweena Susantitaphong, MD,Ph.D 1,2 1Division of Nephrology, Department of Medicine, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok 2Adjunct associate professor of Tufts University School of Medicine, Boston, USA
Clinical Kidney Journal, 2022, vol. 15, no. 2, 244–252
Clinical Kidney Journal, 2022, vol. 15, no. 2, 244–252
Kidney International Supplements (2021) 11, 35–45
Epidemiology and outcomes in patients with anemia of CKD not on dialysis from a large US healthcare system database : a retrospective observational study Among the study cohort (N = 50,701), prevalence of anemia at baseline was 23.0%. Treatments used by these patients included erythropoiesis-stimulating agents (4.1%), iron replacement (24.2%), and red blood cell transfusions (11%). Lamerato et al. BMC Nephrology (2022) 23:166
A real-world longitudinal study of anemia management in non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients: a multinational analysis of CKDopps • We analyzed data from 2818 Stage 3-5 NDD-CKD patients from Brazil, Germany, and the US, naïve to anemia medications (oral iron, intravenous [IV] iron, or erythropoiesis stimulating agent [ESA]) at enrollment in the CKDopps. • Even in patients with hemoglobin (Hb)< 10 g/dL, the CIF at 12 months for any anemia medication was 40%, and 28% for ESAs. • Patients with TSAT< 20% had a CIF of 26% and 6% for oral and IV iron, respectively. • Heart failure was associated with earlier initiation of anemia medications. • IV iron was prescribed to< 10% of patients with iron deficiency. • Discontinuation of anemia treatment was very common. • Anemia treatment is initiated in a limited number of NDD-CKD patients, even in those with guideline-based indications to treat. • Hemoglobin trajectory and a history of heart failure appear to guide treatment start. • These results support the concept that anemia is sub-optimally managed among NDD-CKD patients in the real-world setting. Scientific Reports | (2021) 11:1784 | https://doi.org/10.1038/s41598-020-79254-6
TRT 2020
TRT 2020
Challenging Topics Hb target Iron EPO HIF stabilizers
คำแนะนำที่ 3.2 ระดบั ฮีโมโกลบนิ เป้ำหมำยของกำรรักษำดว้ ย ESA ในระยะต่อเน่อง ◈ คำแนะนำที่ 3.2.1 ผู้ป่ วยท่ีได้รับกำรรักษำด้วย ESA แนะนำให้รักษำระดับ Hb ระหว่ำง 10-11.5 กรัมต่อเดซิลติ ร (คำแนะนำ ระดับ I, คุณภำพหลกั ฐำน B) ◈ คำแนะนำท่ี 3.2.2 หลกี เล่ียงกำรใช้ ESA เพ่ือเพม่ิ ระดบั Hb เกนิ 13 กรัมต่อเดซิลติ ร เนื่องจำกสัมพนั ธ์กับอตั รำตำยและ อุบตั กิ ำรณ์กำรเกดิ โรคหัวใจและหลอดเลือดทเ่ี พม่ิ ขึน้ (คำแนะนำระดบั I, คุณภำพหลักฐำน B) ◈ คำแนะนำที่ 3.2.3 ยังไม่มคี ำแนะนำทีช่ ัดเจนถงึ ระดับ Hb เป้ำหมำย ในผ้ปู ่ วยไตเรื้อรังที่มีภำวะโลหิตจำงที่ไม่ได้รับกำรรักษำด้วย ESA แต่ได้รับกำรรักษำด้วยวธิ ีอื่นเช่น กำรให้ธำตเุ หลก็ (คำแนะนำระดับ IIb,คุณภำพหลักฐำน C) ◈ คำแนะนำที่ 3.2.4 ควรพจิ ำรณำปรับเพม่ิ ขนำดของ ESA ที่ผ้ปู ่ วยได้รับเมื่อระดับ Hb น้อยกว่ำ 10.0 กรัมต่อเดซิลติ ร หรือ พจิ ำรณำปรับลดขนำดของ ESA เม่ือระดบั Hb มำกกว่ำ 11.5 กรัมต่อเดซิลติ ร และอำจจะพจิ ำรณำปรับเปลี่ยนขนำดของ ESA ก่อนระดับท่ี กำหนดไว้ หำกระดบั Hb มีแนวโน้มที่เปลยี่ นแปลงอย่ำงต่อเน่ือง และอำจจะส่งผลให้ระดบั ค่ำดงั กล่ำวอยู่นอกเกณฑ์ท่กี ำหนด (คำแนะนำ ระดับ IIb, คุณภำพหลกั ฐำน C) ◈ คำแนะนำที่ 3.2.5 เม่ือต้องกำรลดระดบั Hb ของผ้ปู ่ วย แนะนำให้ใช้วธิ ีปรับลดขนำดของ ESA ทผ่ี ้ปู ่ วยกำลงั ได้รับมำกกว่ำกำร หยุดยำ ESA (คำแนะนำระดบั IIa, คุณภำพหลกั ฐำน C) ◈ คำแนะนำที่ 3.2.6 ควรให้กำรรักษำด้วย ESA อย่ำงต่อเน่ือง เพ่ือคงระดบั Hb แม้เป็ นช่วงทีผ่ ้ปู ่ วยมอี ำกำรเจบ็ ป่ วยฉับพลัน หรือ ต้องนอนโรงพยำบำล ยกเว้นมีข้อห้ำมชัดเจน เช่น ภำวะควำมดันโลหิตสูงเฉียบพลัน (accelerated hypertension) หรือมีภำวะแทรกซ้อน อื่น ๆ จำก ESA (คำแนะนำระดับ IIb, คุณภำพหลกั ฐำน C) NST anemia guideline 2021
Challenging Topics Hb target Iron EPO HIF stabilizers
AJKD Vol 79 | Iss 6 | June 2022
Kidney International Supplements (2021) 11, 46–58
Association of different iron deficiency cutoffs with adverse outcomes in chronic kidney disease • Conclusion: In this study, we have shown that of the traditionally used markers of iron status, reduced TSAT, especially TSAT< 10%, is most strongly associated with the risk of adverse outcomes in CKD patients irrespective of serum ferritin level, suggesting that clinicians should focus more on TSAT rather than ferritin in this patient setting. Specific attention to iron levels below this cutoff seems warranted in CKD patients. Eisenga et al. BMC Nephrology (2018) 19:225
Serum Biomarkers of Iron Stores Are Associated with Increased Risk of All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Nondialysis CKD Patients, with or without Anemia • The study included 5145 patients from Brazil, France, the United States, and Germany enrolled in the Chronic Kidney Disease Outcomes and Practice Patterns Study. Iron deficiency, as captured by TSAT, is associated with higher risk of all-cause mortality and MACE in patients with non-dialysis CKD, with or without anemia. JASN 32: –, 2021. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2020101531
Prevalence, correlates and outcomes of absolute and functional iron deficiency anemia in non-dialysis-dependent chronic kidney disease • Absolute [transferrin saturation (TSAT) ≤ 20%, ferritin 100–500 ng/mL) and functional (TSAT≤20%, ferritin >100–500 ng/mL). Nephrol Dial Transplant (2021) 36: 129–136
Kidney Int Rep (2021) 6, 501–512
Pediatric Nephrology (2022) 37:777–788
Erythropoiesis independent manifestations Pediatric Nephrology (2022) 37:777–788
EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY 2021, VOL. 20, NO. 1, 23–35 Am J Kidney Dis. 2016;67(3):367-375 : FPC is administered via the dialysate, not injected. The drug is added to the bicarbonate component. Hemodialysis International 2017; 21:S104–S109
Nutr Clin Pract 2022 Feb;37(1):81-93. doi: 10.1002/ncp.10662. Epub 2021 May 12
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1008. https://doi.org/10.3390/ijms22031008
Effectiveness of Fibroblast Growth Factor 23 Lowering Modalities in Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis Novel strategies No of No of Standardized mean p-value I2 index p-value Egger's studies patients difference test Dietary Phosphate 3 85 -0.92 (-2.45, 0.61) 0.24 90.37 <0.001 0.29 Restriction 10 1,073 -1.18 (-1.93, -0.43) 0.002 96.64 <0.001 0.05 Sevelamer/bixalomer 9 412 -1.18 (-2.04, -0.31) 0.008 92.76 <0.001 0.155 Lanthanum 7 1,028 -1.44 (-2.27, -0.60) 0.001 96.42 <0.001 0.12 Iron supplements 5 4,363 -1.25 (-2.04, -0.39) 0.004 99.04 <0.001 0.08 Calcimimetics Surgical 2 72 -0.23 (-0.82, 0.35) 0.434 99.96 <0.001 - Parathyroidectomy Dialysis Techniques 3 237 -0.80 (-1.59, -0.002) 0.049 0 1 - : High flux 2 164 -1.39 (-2.03, -0.76) <0.001 65.48 0.089 - : Hemoperfusion 1 44 -1.65 (-2.34, -0.97) <0.001 - : Hemodiafiltration 0 1 Residual renal function 2 112 -0.52 (-0.85, -0.18) 0.002 0 0.814 - Takkavatakarn k, et al. Int Uro nephrol 2021
Phosphorus binding with ferric citrate is associated with fewer hospitalizations and reduced hospitalization costs. •METHODS: •Hospitalizations during a Phase III trial were compared between FC and active control (AC). Hospitalization costs were estimated using the 2013 US Renal Data System Annual Data Report. •RESULTS: •34.6% of FC patients were hospitalized at least once versus 45.6% of the AC group (risk reduction 24.2%; p = 0.02). There were 181 unique hospitalizations in the FC group versus 239 in the AC group, for a difference of 58 hospitalizations. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2015 Jun;15(3):545-50.
Nephrol Dial Transplant (2022) 0: 1–11, Advance Access publication date 28 April 2022
This was a monocentric, retrospective observational study reviewing 349 NDD-CKD patients attending an outpatient clinic between June 2013 and December 2016. Patients were treated by either FCM intravenous infusion or oral ferrous sulfate. We collected serum values of hemoglobin, ferritin and transferrin saturation (TSAT) and ESAs doses at 12 and 18 months. • Routine intravenous FCM treatment in an outpatient clinic of NDD-CKD patients results in better correction of iron- deficiency anemia when compared to ferrous sulfate. • In addition to this, treating NDD-CKD patients with FCM leads to a significant reduction of the treatment costs by reducing ESAs use. Scientific Reports | (2021) 11:7463 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-86769-z
Efficacy and Safety of Intravenous Iron Therapy for Functional Iron Deficiency Anemia in Hemodialysis Patients: A Meta-Analysis Outcomes No. of No of patients Mean change P-value study arms Hb (g/dL) 28 2964 0.54 (0.32-0.75) <0.001 10 1092 0.042 Hct (%) 42 4158 1.45 (0.05-2.84) <0.001 Serum ferritin 126.47 (ng/mL) (63.29,189.66) Tsat (%) 46 4092 9.55 (6.90-12.20) <0.001 EPO dose 22 2147 -1428 (-2511, -345) 0.01 (units/week) Susantitaphong P, et al. Am J Nephrol 2014;39:130–
EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY 2021, VOL. 20, NO. 1, 23–35
Infection Risk with Bolus versus Maintenance Iron Supplementation in Hemodialysis Patients : 776,203 exposure/follow-up pairs, 13% involved bolus dosing, 49% involved maintenance dosing, and 38% did not include exposure to iron. : Multivariable additive risk models found that patients receiving bolus versus maintenance iron were at increased risk of infection-related hospitalization (risk difference [RD], 25 additional events/1000 patient-years; 95% confidence interval [CI], 16 to 33) during follow-up. : Risks were largest among patients with a catheter (RD, 73 events/1000 patient- years; 95% CI, 48 to 99) and a recent infection (RD, 57 events/1000 patient- years; 95% CI, 19 to 99). :High dose (200 mg IV iron in the 1-month) J Am Soc Nephrol 2013 Jun;24(7):1151-8 :Low dose (1–200 mg) :Bolus dose (at least 100 mg iron during at least two consecutive dialysis sessions)
NST anemia guideline 2021 Hemoglobin level < 10.5 g/dL 10.5-12 g/dL 12-12.9 g/dL ≥ 13 g/dL Increased EPO dose Reassessment iron status Decrease EPO Stop EPO 1-2 15-30% dose 15-30% weeks Ferritin ≥ 800 Ferritin 500-800 Ferritin 200-500 Ferritin < 200 If Hb 10.6-12 g/dL ng/mL or TSAT ≥ ng/mL ng/mL ng/mL Restart EPO 50% of previous dose 40% Stop iron IV TSAT 30-40 % TSAT < 30% Iron IV 100 mg q 4 weeks Iron IV 100 mg q 2 weeks Iron IV 100 mg q 1 week x 10 doses
AJKD Vol 79 | Iss 6 | June 2022
6H syndrome • High fibroblast growth factor 23 [FGF-23] • Hypophosphatemia • Hyperphosphaturia • Hypovitaminosis D • Hypocalcemia • Secondary hyperparathyroidism AJKD Vol 79 | Iss 6 | June 2022
Ferric carboxymaltose (FCM), substantially less with ferric derisomaltose (FDI), lesser still with iron sucrose (IS), and extremely uncommon with ferumoxytol (FER) and iron dextran (ID). AJKD Vol 79 | Iss 6 | June 2022
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1008. https://doi.org/10.3390/ijms22031008
AJKD Vol 79 | Iss 6 | June 2022
Challenging Topics Hb target Iron EPO HIF stabilizers
บทท่ี 3 กำรใช้ยำกระต้นุ เมด็ เลือด erythropoiesis-stimulating agent (ESA) ในผ้ปู ่ วยโรคไตเรื้อรัง ◈ คำแนะนำที่ 3.1.5 ควรใช้ควำมระมดั ระวงั และพจิ ำรณำอย่ำงรอบคอบ ก่อนเริ่มกำรรักษำด้วย ESA ในผู้ป่ วยทีม่ ีประวัตขิ องเส้นเลือดในสมองตบี (คำแนะนำ ระดับ I, คุณภำพหลกั ฐำน A) หรือ มีโรคมะเร็งที่กำลังได้รับยำเคมีบำบัดหรือยงั ไม่สำมำรถควบคุมโรคได้ (คำแนะนำระดบั I, คุณภำพหลกั ฐำน B) ◈ คำแนะนำที่ 3.2.6 ควรให้กำรรักษำด้วย ESA อย่ำงต่อเนื่อง เพอ่ื คงระดับ Hb แม้เป็ นช่วงท่ีผ้ปู ่ วยมีอำกำรเจ็บป่ วยฉับพลัน หรือต้องนอนโรงพยำบำล ยกเว้นมี ข้อห้ำมชัดเจน เช่น ภำวะควำมดนั โลหิตสูงเฉียบพลัน (accelerated hypertension) หรือมีภำวะแทรกซ้อนอื่น ๆ จำก ESA (คำแนะนำระดบั IIb, คุณภำพ หลกั ฐำน C) ◈ คำแนะนำท่ี 3.4.2 ควรตรวจวดั ควำมดนั โลหิตในผปู้ ่ วยทุกรำยท่ีไดร้ ับ ESA และควรใหก้ ำรรักษำอยำ่ งเหมำะสมเม่อตรวจพบควำมดนั โลหิตสูง โดยกำรให้ยำ ลดควำมดนั โลหิตหร่อปรับปริมำณสำรน้ำในร่ำงกำยให้เหมำะสม (คำแนะนำระดบั IIb, คุณภำพหลักฐำน C) ◈ คำแนะนำท่ี 3.5.2 แนะนำใหใ้ ช้ ESA ทีไ่ ดร้ ับกำรข้นึ ทะเบยี นจำกหน่วยงำนกำกบั ดูแลของประเทศไทย โดยเฉพำะ ESA ในกลุ่ม biosimilar (คำแนะนำระดับ IIb, คุณภำพหลักฐำน C) ◈ คำแนะนำท่ี 3.6.2 กำรรักษำภำวะกำรตอบสนองต่อยำ ESA ตำ่ ผปู้ ่ วยควรไดร้ ับกำรส่บคน้ ภำวะกำรตอบสนองต่อยำ ESA ต่ำ ต้งั แตเ่ ริ่มกำรใชย้ ำหร่อใชย้ ำไป แลว้ ระยะหน่ึง เพ่อนำไปสู่กำรรักษำทจ่ี ำเพำะต่อไป (คำแนะนำระดับ IIb, คุณภำพหลักฐำน C) ◈ ควรทำกำรส่บคน้ ภำวะ antibody-mediated PRCA ในผปู้ ่ วยทไี่ ดร้ ับ ESA ในขนำดคงที่มำนำนมำกกวำ่ 8 สปั ดำห์ ร่วมกบั ควำมเขม้ ขน้ ของ Hb ลดลงอยำ่ ง รวดเร็วในอตั รำ 0.5-1.0 กรัมต่อเดซิลิตรต่อสปั ดำห์ หร่อ ตอ้ งกำรกำรให้เล่อด 1-2 คร้ังตอ่ สปั ดำห์ (คำแนะนำระดบั I, คุณภำพหลกั ฐำน B) NST anemia guideline 2021
ESA hyporesponsiveness Kidney Dis 2022;8:103–114
Am J Nephrol Published online: July 19, 2021
Factors involved in the pathogenesis of erythropoiesis-stimulating agent (ESA)–induced pure red cell aplasia (PRCA) Iain C. Macdougall ,et al. Kidney International (2012) 81, 727–732
Summary ◈ Maintain Hb 10-11.5 g/dL ( pre-dialysis mid-week) ◈ Minimize EPO dose (High dose associated with mortality) ◈ Early adjusted dose before hemoglobin had a trend to out of target ◈ Monitor HBP and adjusted anti-HT medication and dry weight ◈ Maintain iron status (iv iron 100 mg/monthly if cannot measure iron status frequently) ◈ In case that use high dose EPO, might consider iv iron 100 mg q 2 weeks ◈ When use loading dose regimen , especially more than 2 times, consider find out cause of chronic blood loss such as GI bleeding, clot in dialyzer, GI malignancy, CA of corpus or cervix ◈ Before send iron study , avoid IV iron 2 weeks before testing.
◈ When Hb rapidly drop, consider PRCA or acute blood loss, send reticulocyte count : Low reticulocyte count – PRCA , stop any EPO and send EDTA blood test after stop EPO 2 weeks for anti-EPO antibody test : Normal or high reticulocyte count – work up blood loss ◈ Do not switch brand when patients had EPO hypo responsiveness especially in hospitalization that had acute illness or had chronic inflammation or infection ◈ Work up cause of EPO hypo responsiveness , especially iron deficiency, inadequate dialysis, hyperparathyroidism, malnutrition ◈ Chronic inflammation might come from perm catheter (biofilm) or contaminated water system. ◈ High level of endotoxin can induce EPO hypo responsiveness and high ferritin. ◈ When use bio copy EPO might consider IV route for minimize PRCA risk. ◈ Avoid unnecessary blood transfusion for waiting KT ◈ Intravenous vitamin C had a small benefit for anemia treatment , balance between risk ( renal stone) and benefit ( chronic inflammation)
Search
