9. Senyawa yang Bekerja Pada Taut Neuromuskular dan Ganglia Otonom

SENYA\$TA YAN G BEKE RJA PADA TAUT NEURQ M US KUTARDAN GANGLIA OTONOMReseptor asetilkolin (ACh) nikotinik memediasi neuro- menggunakan D-tubokurarin, metoku rin,p an huro nium,transmisi pascasinaptik pada taut neuromuskular dan dan do h s a hur ium mendo r ong dikemban gkan nya u e h u ro -ganglia otonom perifer; pada sistem saraf pusat (SSP), nium dan anahurium yang merupakan senyawa ber-reseptor ini terutama mengendalikan pelepasan neuro- durasi sedang. H\"l ini diikuti dengan pengembangantransmiter dari sirus prasinaptik. Reseptor ini disebut suatu senyawa kerja-singkat, miuahurium. Senyawa-reseptor asetilholin nihotinih karena distimulasi baik senyawa kerja-lama seringkali lebih poten sehingga harusoleh neurotransmiter ACh maupun oleh alkaloid digunakan dalam konsentrasi rendah. Senyawa ini perlunikotin. diberikan dalam konsentrasi rendah untuk menunda onsetnya. Rokuronium merupakan senyawa berdurasiRESEPTOR ASETILKOLIN NIKOTINIK sedang, tetapi onsetnya cepar dan memiliki potensi yang lebih rendah. Onset kerjanya yang cepar memungkinkanACh berinteraksi dengan reseptor ACh nikotinik untukmenginisiasi potensial ujung saraf (EPP) di otot atau senyawa ini digunakan sebagai alternatif sulainilkolin dalam anastesia induksi-cepat dan untuk merelaksasipotensial pascasinaptik eksitatori (EPSP) di ganglion otot laring dan otot rahang guna mempermudah intubasiperifer (Bab 6). Reseptor nikotinik dari otot rangka ver-tebrata merupakan pentamer yang disusun oleh empat trakea.subunit berbeda (a, F, y, dan d) dengan rasio stoikio-metrik berturut-turut 2:1:1:1. Pada ujung saraf motorik Penggolongan kedua didasarkan pada sifat kimiaotot dewasa yang dipersarafi, subunit y digantikan oleh senyawa tersebut (Thbel 9-1). Alkaloid alam D-tubo-subunit € yang berhubungan erat. Reseptor nikotinik kurarin dan alkaloid semisintetik alkuronium jarang digunakan. Selain durasi kerjanya lebih singkat, senyawatelah menjadi protodpe untuk saluran-saluran ion yang lebih baru menunjukkan Frekuensi efek samping yang jauh lebih rendah, rerurama blokade ganglion,pentamerik berpintuJigan lainnya, yang mencakup blok respons vagus, dan pelepasan histamin. Prototipereseptor-reseptor untuk asam amino penghambat (asam steroid amonio, pankuronium, hampir tidak memicu7-aminobutirat IGABA] dan glisin) dan reseptor-resep-tor serotonin 5-HT3 (Gambar 9-l). pelepasan histamin; namun, senyawa ini memblok reseptor muskarinik, dan antagonisme ini teruramaS ENYA\UTA B LO KER NEURO MUS KUI-AR muncul berupa blokade vagus dan takikardia. Taki-Klasifikasi dan Tinjauan Sifat Kimia kardia dihilangkan dengan steroid-steroid amonio yangSenyawa Bloker Neuromuskular lebih baru, yakni vekuronium dan rokuronium. Senyawa benzilisokuinolin tampaknya tidak memiliki aktivitasSuatu senyawa depolarisasi tunggal, suksinilkolin, umum pemblokanan vagus dan ganglion tetapi masih menun- jukkan sedikir kecenderungan untuk pelepasan hista-digunakan secara klinis; berbagai senyawa kompetitif min. Mivakurium sangat sensitif terhadap katalisis oleh kolinesterase atau hidrolase plasma lainnya; hal ini men-atau nondepolarisasi juga tersedia (Gambar 9-2). Seleksi jelaskan durasi kerjanya yang singkat.terapeutik harus berdasarkan pada pencapaian profilfarmakokinetik yang konsisten dengan lamanya prose- Sifat Farmakologisdur intervensi dan meminimalkan gangguan kardigvas-kular atau efek merugikan lainnya (Thbel 9-1). Ada dua Tabel 9-1 merangkum sifat farmakologis dari berbagaipenggolongan umum yang bermanfaat untuk membeda- senyawa bloker neuromuskular. Anatomi, fisiologi, dankan efek samping dan sifat farmakokinetik. Penggolong- farmakologi ujung saraf motorik ditunjukkan pada Gambar 9-3.an pertama berhubungan dengan durasi kerja obat; OTOT RANGKA Antagonis kompetitif secara kom-obat-obat dikelompokkan menjadi senyawa kerja-lama, petitif memblok ikatan ACh pada reseptor.ACh niko--sedang, dan -singkat. Blokade yang terus menerus dansulitnya pemulihan pascabedah sepenuhnya dengan tinik di ujung saraf motorik. Senyawa depolarisasi,r23

124 sechN II Obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor 9-lGAMBAR Susunan subunit reseptor ACh nikotinik dan saluran ion pentamerik berpintu-ligan yang berkaitan. Untuk tiap subunit (BM -40-60 kDa), bagian amlno terminal (-210 asam amino) terletak pada permukaan ekstraseluler, diikuti oleh 4 domain transmembran (TM1-TMJ, dengan pembatas karboksil kecil pada permukaan ekstraseluler. Lima subunit bergabung membentuk reseptor/ pori/saluran ion; bagian TM, c-heliks dari tiap -** subunit reseptor pentamer melapisi pori bagi- v an dalam dari reseptor. Satu ikatan disulfida tetap berada di seluruh famili reseplor.seperti suksinilkolin, bekerja dengan mekanisme yang saat efek maksimal. Relaksasi otot dalam waktu yang lebih lama dicapai dengan pemberian infus intraveni.berbeda: pertama, senyawa ini akan mendepolarisasi yang kontinu. Setelah infus dihentikan, efek obat biasa,membran dengan membuka saluran dengan cara yang nya cepat menghilang karena hidrolisisnya yang cepar oleh butirilkolinesterase hepatik dan plasma. Nyeri oiotsama dengan ACh. Akan tetapi, senyawa ini bertahan dapat terjadi setelah pemberian .uksi.tilkolin. Untuk meminimalkan fasikulasi dan nyeri otot yang disebabkandalam durasi yang lebih lama pada raur neuromuskular oleh suksinilkolin, dosis rendah bloker kompetitif dapatkarena resistensinya terhadap AChE. Dengan demikian, diberikan sebelumnya. Namun, prosedur ini masih di- perdebatkan karena ini meningkatkan kebutuhan obatdepolarisasi berlangsung lebih lama, menyebabkan pendepolarisasi.eksitasi berulang dalam waktu singkat (fasikulasi), yang Sepanjang depolarisasi diperpanjang, sel-sel ototdiikuti dengan blok transmisi neuromuskular (dan dapat kehilangan K. dalam jumlah yang iignifikan serralumpuh layuh lflaccid paralysisl). Hal ini terjadi karena mempeloleh Na*, CI-, dan Ca2*. Pada pasien yang telah mengalami cedera ekstensif pada jaringan lunak,-efluksikatan ACh yang terlepas berikatan dengan resepror- K. setelah pemberian suksinilkolin yang kontinu dapatreseptor pada ujung saraf motorik yang sudah terdepo- membahayakan jiwa. Oleh sebab itu, terdapat banyaklarisasi (suatu ujung saraf motorik yang terdepolarisasi kondisi ketika pemberian suksinilkolin dikontraindi-dari -80 mV menjadi -55mY oleh suatusenyawa bloker kasikan atau harus diberikan dengan perhatian khusus.pendepolarisasi menjadi resisren terhadap depolarisasi Dalam kondisi klinis, dengan peningkatan konsenrrasilebih lanjut oleh ACh). Sekuens yang terperinci dari suksinilkolin dan berjalannya waktu, blokade perlahan-fasikulasi hingga paralisis dipengaruhi oleh beber.apa lahan berubah dari jenis depolarisasi ke nondepolarisasifaktor seperti senyawa anesrerik yang digunakan bir-samaan, tipe otot, dan kecepatan pemberian obat. (disebut blokade fase I dan fase fl. Perubahin dalamKarakteristik depolarisasi dan blokade kompetitif diper-bandingkan pada Tabel 9 -2. sifat blokade yang dihasilkan oleh suksinilkolin (dari URUTAN DAN ClRl-ClRl PARALISIS Setelah pem- fase I ke fase II) ini memberikan hambatan tambahanberian antagonis kompetitif secara inrravena dengan pada infus jangka panjang (lihatTabel g-3).dosis yang sesuai, kelemahan motorik akan berkembangmenjadi lumpuh layuh total. Otot kecil yang bergerak Sistem Saraf Pusatcepat (misalnya, orot pada mata, rahang, dan laring)berelaksasi sebelum oror-orot limbal dan trunkus. Pada Tubokurarin dan senyawa bloker neuromuskular kuar-akhirnya, otot interkostal dan kemudian diafragma terner lain hampir tidak terlihat memberikan efek sentralmengalami paralisis dan pernafasan terhenti. Pemulihan se(elah pemberian dosis klinis umum karenatidak mampuotot biasanya terjadi dalam urutan yang terbalik denganparalisis, sehingga umumnya diafragma adalah otot mem p e n etrasi saw ar d arah-otak.pertama yang berfungsi kembali. GANGLIA OTONOM DAN SITUS MUSKARINIK Bloker Setelah satu dosis inrravena tunggal sebanyak l0-30 neuromuskular menunjukkan blokade ganglion denganmg senyawa depolarisasi seperri suksinilkolin, fasikulasiotot cepat terjadi terurama pada dada dan abdomen; potensi yang berbeda-beda. Dosis klinis tubokurarinrelaksasi terjadi dalam waktu saru menit, mencapai menghasilkan blokade parsial baik pada ganglion oto-maksimum dalam dua menir, dan biasanya menghilang nom maupun medula adrenal, yang menyebabkan pe-dalam lima menit. Apnea singkat biasanya terjadi pada nurunan tekanan darah yang tajam sertra takikardia.

BAB 9 SenYawa Yang Bekerja Pada Taut Neuromuskular dan Ganglia otonom 125 SenYawa kompstilf ocH3 H3CO. ocH3 H3co n'\"'Qo\"n. ocH3H3coH3co ocH3 MIVAKURIUM o (?H3)'? il /---\--,zo----.\)-.lN, Ha *f* -\ tt I\\ '-V// cH._{\v_/(v)Fon T\,2 O>\"<o>\"',- /+lN cHs GHsoH H.cd bH il HH3cco H TUBOKURARIN PANKURONIUM ROKURONIUM1cH.;ri-1cn11',o-i1cn.1. SenYowa PendePr:iansast DEKAMETONIUM oO 1H.c;1-ilcHrcnro8\"*r\"\",8o\"*'\"n'fi -{\"r't)' SUKSINILKOLINGAMBARg.2SenyawaBlokerNeuromuskular,(*Gugusmetilinittdakadapadavekuronium)

126 necnN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan sinaps dan NeuroefektorTabel 9-1Klasifikasi Senyawa Bloker Neuromuskular Waklu Onset. Durasi Kerja, ,menitSenyawa (rueur oecnruc) Golongan Kimia Sifat Farmakoloois menit Cara EliminasiSuksinilkolin (nrurcrrrr, Ester dikolin Durasi sangat pendek; 1-1,5 5-8 Hidrolisis oleh kolinesterase lainnya)o-Tubokurarin depolarisasi plasmaAtrakurium (rmcnrurur) Alkaloid alam Durasi panjang; kompetitif 4-6 80-120 Eliminasi renal; klirens hatiDoksakurium (r.runounx) (benzilisokuinolin siklik)Mivakurium (urvecnoN) Benzilisoku inolin Durasi sedang; kompetitif 30-602-4 DegradasiHofmannthidrolisisPanku ronium (envuLor'r)Pipekuronium (rnounr.r) Benzilisoku inolin Durasi panjang; kompetitif oleh esterase plasma; Benzilisoku inolin Durasi pendek; kompetitifRokuronium (zervunor,r) eliminasi renalVekuronium (ruoncunor'r) Steroid amonia Durasi panjang; kompetitif Steroid amonia Durasi panjang; kompetitif 4-6 90-120 Eliminasi renal Steroid amonia Durasi sedan g; kompetitif 12-182-4 Hidrolisis oleh plasma Steroid amonia Durasi sedang; kompetitif kollnesterase 4-6 120-180 Eliminasirenal l-4 80-100 Eliminasirenal;metbbolisme dan klirens hati 30-601-2 Metabolisme hati 60-90l-+ Metabolisme dan klirens hati; eliminasi renal ANATOMI Ujung Saraf Motorik FISIOLOGI FARMAKOLOGImielin Potensial l-Tetrodotoksin aksi saraf BatrakotoksinAkson (AP) LAnestetik lokarNodusRanvier --*-..--:Sel ----SchwannRuangsubneural l'*t##'L Potensial +Veraf-tCriad2*in aksi otot <---*X.,LTl-Keutriondinotoksin o GAMBAR 9.3 Farnakologi taut neuro- Penyabaran eksitasi di otot -Racun metabolik muskular. Modiflkasi sekresi ACh-eksitasi dan pengkopelan aktivasi-kontraksi reseptor + I Kekuranoan Ca2' nikotlnik oieh berbagai senyawa ditunjukkan I Prokain di bagian kanan, panah yang diberi tanda X menunjukkan inhibisi atau blokade; panah Kontraksi otot -X-LDankolen polos menunjukkan peningkatan atau al<tivasi {- Peningkatan + Blokade <---- Depolarisasidan penghambatan fase llPankuronium dan metokurin menunjukkan blokade Pankuronium mempunyai kerja vagolitik, kemung-ganglion yang lebih rendah pada dosis klinis lazim. kinan dari blokade resepror muskarinik, yang menye-Atrakurium, vekuronium, doksakuriu m, pipelzuronium babkan takikardia. Di antara senyawa pendepolarisasi,(sudah tidak dipasarkan di AS), mivakurium, dan suksinilkolin, pada dosis yang menyebabkan relaksasirokuronium bahkan lebih selektif. Pemeliharaan respons otot rangka, jarangmenyebabkan efekyang berasal dari blokade ganglionik. Namun, efek kardiovaskular ter-refleks kardiovaskular umumnya diinginkan selama kadang ditemukan, mungkin karena stimulasi berturut-anestesi.

BAB 9 Senyawa yang Bekerja pada Taut Neuromuskular dan Ganglia otonom L27Tabel 9-2Perbandingan Bloker Kompetitif (o-Tubokurarin) dan Depolarisasi (Dekametonium)Efek o-Tubokurarin yang diberikan sebelumnya o-Tubokurarin DekametoniumEfek deksametonium yang diberikan sebelumnya AntagonistikEfek senyawa antikolinesterase terhadap blokade Aditif Sedikit takifilaksis, tetapi dapat aditifEfek pada ujung saraf motorik Tidak ada efek, atau antagonis Tidak ada pembalikan Pembalikan blokade Depolarisasi menetap dan parsialEfek eksitasi awal pada otot lurik Peningkatan nilai ambang untuk asetilkolin;Sifat respons otot terhadap stimulasi tetanik tidak langsung Fasikulasi sementara tidak ada depolarisasi Kontraksi terus-menerus yang baik selama blokade parsial Tidak ada Kontraksi terus-menerus yang burukturut pada ganglia vagal (berupa bradikardia) dan gang- satu faktor penyebab apnea berkepanjangan yang ter-lia simpatik (menghasilkan hipertensi dan takikardia). amati pada pasien-pasien yang diberi obat ini saat ke- PELEPASAN HISTAMIN Tubokurarin menimbulkan seimbangan elektrolitnya terganggu.bintul-bintul seperti yang ditimbulkan oleh histaminjika disuntikkarsecara intrakutan atau intraarteri pada Hiperkalemia terinduksi-suksinilkolin merupakan saiah satu komplikasi obat ini yang membahayakan jiwamanusia; beberapa respons klinis tertentu terhadap (misalnya, pada pasien gagal jantung kongestif yang diberi digitalis atau diuretik). Untuk alasan yang sama,senyawa bloker neuromuskular (misalnya, bronkospas- pemberian bloker pendepolarisasi kepada pasien-pasien-., hipot..rri, sekresi bronkus dan saliva yang berlebih- yang mengala.mi trauma atau luka bakar yang luas padaan) tampaknya disebabkan oleh pelepasan histamin. jaringan lunak perlu dilakukan dengan hati-hati. Pem-Suksinilkolin, mivakurium, doksakurium, dan atraku- belian dosis bloker kompetitif yang lebih tinggi sering-rium juga menyebabkan pelepasan histamin, tetapi kali diindikasikan untuk pasien-pasien ini. Selain itu,dalam.tingka t yang lebih rendah, kecuali j ika diberikan pemberian suksinilkolin dikontraindikasikan atau harus,..\"ra c.[at. Steroid amonio, pankuronium, vekuro- diberikan dengan sangat hati-hati kepada pasien yang mengalami rabdomiolisis nonuaumatik, laserasi okular,nium, pipikuronium, dan rokuronium, bahkan memilikikece.td.i t.rgan yang lebih rendah untuk melepaskan cedera pada medula spinalis yang disertai paraplegia atau kuadriplegia, atau distrofi muskular. Suksinilkoiinhistamin r.t.l\"h penyrrntikan intradermal atau sistemik. tidak lagi diindikasikan untuk anak-anak <B tahun, kecuali jika perlu dilakukan intubasi darurat atau peng-Pelepasan histamin yang khas merupakan kerja langsung amanan jalan napas. Terjadinyahiperkalemia, rabdomio- lisis, dan henti jantung pernah dilaporkan. Distrofirelaksa.t otot pada sel mast, bukan merupakan anafilaksis subklinis seringkali menimbulkan respons-resPons yang tidak diinginkan ini. Neonatus juga mungkin memilikiyang diperantarai-l gE. KERJA SENYAWA BLOKER NEUROMUSKULARDENGAN IMPLIKASI YANG MEMBAHAYAKAN JIWASenyawa depolarisasi dapat melepaskan K* secara cePatdari situs iniraseluler; hal ini mungkin merupakan salah Tabel 9-3 Respons Klinis dan Pemantauan Blokade Neuromuskular Fase ldan Fase ll oleh lnfus Suksinilkolin Respons Fase I Fase ll Potensial membran ujung saraf Depolarisasi ke -55 mV Repolarisasi menuju -80 mV 0nset Segera Transisi lambat Ketergantungan terhadaP dosis Rendah Biasanya tinggi atau mengikuti infus diperpanjang' Pemulihan Cepat Lebih lama Empat rentetan atau stimulasi tetanus Tidak memudar Memudar* I nhibisi asetilkolinesterase Menambah Membalikkan atau menganlagonis Respons otot Lumpuh layuh -Fasikulasi lumpuh layuh * Potensiasi pascaietanus menyertai pemudaran

[28 S,{CIAN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektorsensitivitas yang lebih tinggi terhadap bloker neuro- vaskular, efek-efek yang disebabkan oleh pelepasan histamin, dan anafilaksis (jarang terjadi). Faktor-faktormuskular kompetitiF. yang terkait dapat meliputi perubahan suhu tubuh; ke- INTERAKSI OBAT Dari sudut pandang klinis, inrer-aksi farmakologis yang penting dari obat-obat ini terjadi tidakseimbangan elektrolit, khususnya K (sudah di-dengan anestetik umum tertentu, antibiotik rertentu,bloker saluran Caz., dan senyawa anti-ChE. Karena bahas sebelumnya); rendahnya kadar butirilkolines-senyawa anti-ChE neottigrnin, piridostigmin, dan edro- terase plasma., yang menyebabkan penurunan tingkatfonium mempertahankan ACh endogen dan juga bekerja destruksi suksinilkolin; adanya miastenia gravis latensecara langsung pada taut neuromuskular, senyawa rer- atau penyakit-penyakit ganas seperti karsinoma sel-kecil pada paru-paru (sindrom miastenik Eaton-Lambert);sebut dapat digunakan untuk penanganan overdosisbloker kompetitifl Demikian juga, selama penyelesaian berkurangnya aliran darah ke otot rangka, menyebabkanprosedur pembedahan, banyak ahli anestesi mengguna- tertundanya pembuangan obat-obat bloker; dan me-kan neostigmin atau edrofonium untuk membalikkanatau menurunkan durasi blokade neuromuskular kom- nurunnya eliminasi relaksan otot akibat penurunan fungsi ginjal. Pemberian senyawa-senyawa ini kepadapetitif Suksinilkolin tidak boleh diberikan setelah pem-balikan blokade kompetitif dengan neostigmin; dalam pasien yang mengalami dehidrasi atau sakit parah haruskeadaan ini, sering tercapai blokade yang lama dan kuat(lihat Tabel 9-2). Suatu antagonis muskarinik (atropin dilakukan dengan sangat hati-hati.atau glikopirolat) digunakan bersamaan untuk mencegah HIPERTERMIA MALIGNAN Hipertermia malignanstimulasi reseptor muskarinik sehingga mencegah per-lambatan fi-ekuensi jantung. Banyak senyawa anesrerik merupakan suatu peristiwa yang berpotensi mem-inhalasi (misalnya, halotan, isofuran, dan enfluran) bahayakan jiwa yang dicetuskan oleh pemberian anes-\"menstabilkan\" membran pascataut dan bekerja sinergis tetik dan bloker neuromuskular tertentu. Ciri-ciridengan senyawa bloker kompetitif; hal ini membutuhkanpengurangan dosis obat-obat bloker reseptor nikotinik. klinisnya meliputi kontraktur, kekakuan, dan produksi Antibiotik aminoglikosid a me n yeb abkan blokad e n euro- panas dari otot rangka yang menyebabkan hipertermia muskufar dengan cara menghambat pelepasan ACh dari ujung saraf praganglion (melalui kompetisi dengan Ca2r) parah, metabolisme otot dipercepat, asidosis metabolik, dan, pada tingkat yang lebih rendah, memblok reseptor secara nonkompetitif . Tetrasiklin juga dapat menyebabkan dan takikardia. Peristiwa ini diawali dengan pelepasan blokade neuromuskular, diduga melalui pembentukan Ca2- yang tidak terkendali dari retikulum sarkoplasma kelat Ca2'. Antibiotik-antibiotik lain yang juga memiliki otot rangka. 'Walaupun pernah dilaporkan bahwa anes- kerja pemblokan neuromuskular, baik melalui kerja pra- sinaps maupun pascasinaps, meliputi polimiksin B, tetik golongan hidrokarbon terhalogenasi (halotan, iso- kolistin, klindamisin, dan linkomisin, Bloker. saluran Ca2- f uran, dan s eu ofluran) dan suksinilkoli n tersendiri dapat meningkatkan blokade neuromuskular yang disebabkan oleh antagonis kompetitif dan depolaisasi, Jika bloker menimbulkan respons rersebur, sebagian besar insiden neuromuskular dibeikan kepada pasien yang menerima disebabkan oleh kombinasi antara bloker pendepolarisasi senyawa ini, penyesuaian dosis harus dipeftimbangkan; bila pemulihan pernafasan spontan teftunda, pemulihan dan anestetik. dapat dibantu dengan pemberian garam-garam Ca2r. Kerentanan terhadap hipertermia maiignan, suatu )bat-obat lain yang mempunyai interaksi signifikan ciri autosomal yang dominan, dikaitkan dengan miopati baik dengan senyawa bloker neuromuskular kompetitif kongenital tertenru, seperti central core disease. Namun, ataupun depolaisasi adalah lrimelafan (sudah tidak di- pasarkan dl AS), analgesik opioid, prokain, lidokain, pada sebagian besar kasus, tanda-tanda klinis tidak kuinidin, fenelzin, fenitoin, propranolol, garam magnesium, tampak bila tidak ada intervensi anestetik. kortikosteroid, glikosida digitalis, klorokuin, katekolamin, Kepekaan terkait dengan murasi pada RyR-l, gen pengode reseptor rianodin otot rangka (RYR-l); lokus dan diuretik. Iain telah teridentifikasi pada saluran Ca2- tipe-L dan TOKSIKOLOGI Respons-respons tak diinginkan pada protein yang terkait.yang penting pada penggunaan bloker neuromuskularantara lain apnea yang berlangsung lama, kolaps kardio- .Pengobatan memerlukan pemberian dantrolen (oeNrruunr) secara inrravena, yang memblok pelepasan Ca2. dan akibatnya pada otot rangka. Pendinginan yang cepat, inhalasi oksigen l00o/o,dan pengendalian asidosis harus dipertimbangkan sebagai terapi tambahan pada hipertermia malignan. Central core disease memiliki lima varian alel RyR- 1 ; pasien penderita central core disease sangat rentan ter- hadap hipertermia malignan dengan kombinasi suatu anestetik dan bloker neuromuskular pendepolarisasi. Pasien yang memiliki sindrom-sindrom otor lain atau distonia juga menjadi mengalami peningkatan frekuensi kontraktur dan hipertermia pada keadaan anestesia.

BAB 9 Senyawa yang Bekerja pada Taut Neuromuskular dan Ganglia Otonom 129 PARALISISPERNAPASAN Pengobatanparalisisper- metabolisme alternatif ini menyebabkan arakuriumnapasan, yang disebabkan oleh reaksi merugikan atau tidak menunjukkan peningkatan tr2pada pasien yangoverdosis suatu bloker neuromuskular, mencakup per- fungsi ginjalnya terganggu. Oleh karena itu, atrakurium menjadi senyawa pilihan untuk kondisi seperti ini\"napasan buatan bertekanan-positif dengan oksigen dan Mivakurium bahkan lebih rentan terhadap butirilkoli-menjaga jalan napas agar tetap utuh sampai pernapasannormal dipastikan telah pulih. Dengan senyawa bloker nesterase sehingga senyawa ini memiliki durasi yangkompetitif, hal ini dapat dipercepat dengan pemberianneostigmin metilsulfat (0,5 sampai 2 mg secara intra- paling singkat di antara bloker nondepolarisasi. Durasi kerja suksinilkolin yang sangat singkat terutama jugavena) atau edrofonium ( 1 0 mg secara intravena, diulang disebabkan oleh hidrolisisnya yang cepat oleh butiril-jika perlu). kolinesterase di hati dan plasma. Di antara pasien yang terkadang mengalami apnea berkepanjangan setelah STRATEGI INTERVENSI UNTUK EFEK TOKSIK LAIN pemberian suksinilkolin atau mivakurium, sebagian besar (tapi tidak semua) memiliki kolinesterase plasmaNeostigmin hanya efektif mengantagonis kerja pem-blokan otot rangka oleh bloker kompetitif dan dapat atipikal atau defisiensi enzim ini, penyakit hati ataumemperburuk ,ftk samPing tertentu, sePerti hipot?nsi, gin.jal, atau gangguan nutrisi.atau menginduksi bronhosPasme. Da/am headaan ter- Penggunaan Terapeutiksebut, amtn simpatomimetik dapat diberikan untukmenyokong tekanan darah. Atropin atau glikopirolat Penggunaan klinis utama bloker neuromuskular adalahdiberikan untuk melawan stimulasi muskarinrk. Anti' sebagai adjuvan pada anestesia pembedahan untuk me- relaksasi otot rangka, khususnya pada dinding abdomen,histamin dapat melawan respons-respons yang menyertai guna memudahkan berbagai manipulasi pembedahan;pelepasan histamin, terutama bila diberikan sebelum karena relaksasi otot tidak lagi bergantung pada ke- dalaman anestesia umum, tingkat anestesia yang jauhblokeL neuromuskular. lebih ringan sudah mencukupi sehingga meminimalkan ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Bloker neuro- risiko depresi pernapasan dan kardiovaskular. Blokermuskular golongan amonium kuarterner diabsorpsi neuiomuskular tidak dapat digunakan untuk menggan-dari saluran gastrointestinal dengan sangat buruk dan tikan kedalaman anestesiayang tidak memadai.tidak teratur. Absorpsi terjadi dengan cukup memadaidari da€rah intramuskular. Onset yang cePat dicapai Relaksasi otot juga penting dalam berbagai prosedurdengan pemberian secara intravena. SenyaWa-senyawa ortopedik (misalnya, koreksi dislokasi dan pelurusanyang lebih poten harus diberikan dalam konsentrasi tulang patah). Bloker neuromuskular berdurasi singkatyang lebih rendah, dan kebutuhan untuk difusi mem- sering digunakan untuk mempermudah intubasi endo- perlambat laju onsetnya. trakeal dan telah digunakan untuk mempermudah laringoskopi, bronkoskopi, dan esofagoskopi dalam Dengan bloker kompetitif kerja-lama (misalnya, D-tubokurarin dan pankuronium) blokade dapat ber- kombinasi dengan senyawa anestetik umum. Bloker neuromuskular diberikan secara parenteral, kurang setelah 30 menit karena adanya redistribusi obat, namun blokade residual dan kadar obat dalam plasma umumnya secara intravena. Obat-obat ini berbahdya bertahan. Dosis yang diberikan berikutnya menunjuk- dan pemberian obat ini kepada pasien hanya boleh di- kan penurunan redistribusi. Senyawa kerja-lama dapat lakukan oleh praktisi klinis yang sudah mendapat terakumulasi jika diberikan dalam dosis ganda. pelatihan ekstensif mengenai penggunaarlnya serta di- Senyawa steroid amonio mengandung gugus ester lakukan di tempat yang memiliki sarana resusitasi per- yang dihidrolisis di hati. Biasariya, metabolit senyawa napasan dan kardiovaskular siap pakai. tersebut hanya memiliki separuh aktivitas senyawa in- duknya dan berkontribusi pada profil relaksasi total' PENGUKURAN BLOKADE NEUROMUSKULAR PADA Steroid amonio yang durasi kerjanya sedang (misalnya' vekuronium, rokuronium lihat Tabel 9-1) lebih cepat MANUSIA dibersihkan oleh hati daripada pankuronium' Peng- Penilaian blok neuromuskular lazimnya dilakukan dengan hentian blokade neuromuskular yanglebih cepat meng- sfrmu/asl saraf ulnar. Respons dipantau dari potensial gunakan senyawa-senyawa berdurasi sedang membukti- aksi senyawa atau tegangan otot yang berkembang di kari bahwa lebih baik memberikan senyawa-senyawa ini dalam dosis yang bertahap daripada memberikan bloker otot adduktor polisis (ibu jari). Respons terha dap stimulus neuromuskular durasi-lama dalam dosis tunggal. berulang atau tetanik sangat bermanfaat untuk penilaian Atrakurium diubah menjadi metabolit yang kurang blokade fransmisi. Oleh karena itu, rencana sflmu/us aktif oleh esterase plasma dan penguraian spontan. Jalur sepefti i'empat rentetan\" dan \"semburan ganda\" atau respons terhadap stimulasi tetanik merupakan prosedur

130 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor yang lebih disukai. Laju onset blokade dan pemulihan sinaps. EPSP diikuti oleh potensial pascasinaps inhibisi lebih cepat pada sisfern otot jalan napas (ahang, laring, (inhibitory postsynaptic porensial, IPSP) lambat, EPSP dan diafragma) daripada di ibu jari. Oleh karena itu, intubasi trakea dapat dilakukan sebelum onset blok total lambat, dan EPSP lambat-akhir; IPSP lambat dan EPSP pada adduktor polrsls, sedangkan pemulihan parsial lambat tidak terjadi pada semua ganglia. EPSP awal fungsi otot ini memungkinkan pemulihan pernapasan yang cukup untuk melakukan ekstubasi. dimediasi melalui resepror nikotinik (N), IPSP dan EPSP lambat melalui resepror muskarinik M, dan M,, PENCEGAHAN TRAUMA SELAMA TERAPI KEJUT -ELEKTRIK dan EPSP lambat akhir melalui berbagai resepior pepti- dergik sebagai respons terhadap peptida yang dilepaskan Terapi eleldrokonvulsif (ECT) pada kelainan psikiatri ter- dari ujung sarafprasinaps arau inrerneuron di ganglion kadang sulit dilakukan karena menimbulkan trauma bagi pasien; seizure yang diinduksi dapat menyebabkan dis- spesifik (lihat Bab 7). EPSP larqbat dihasilkan dari lokasi atau fraktur. Karena komponen otot pada konvulsi penurunan konduktansi K- (arus M, yang mengarur tidak memiliki manfaat yang penting dalam prosedur ini, sensitivitas sel terhadap kejadian depolarisasi-cepat ber- bloker neuromuskular dan tiopental digunakan. Sukslni/- ulang). IPSP tidak dipengaruhi oleh antagonis resptor kolin atau mivakurium paling sering digunakan karena relaksasinya singkat. nikotinik tapi secara umum sensitif.terhadap blokade oleh antagonis atropin dan reseptor a-adrenergik; PENGENDALIAN SPASMUS OTOT Senyawa yang tampaknya, ACh yang dilepaskan pada ujung pra-bekerja di SSP untuk memblok spasme spinalis dibahaspada Bab 20. Dua senyawa yang bekerja di perifer yang ganglionik bekerja pada interneuron yang mengandungdipakai adalah toksin botulinum (lihat Ba6 6) dandantrolen. Toksin botulinum-A (norox), dengan mem- katekolamin untuk menstimulasi pelepasan dopaminblok pelepasan ACh, menyebabkan lumpuh layuh padaotot langka dan penurunan aktivitas sinaps kolinergik (DA) atau norepinefrin (NE); katekolamin, padaparasimpatik dan simpatik. Penghambatan berlangsung gililannya, menghasilkan hiperpolarisasi (suatu IPSP)mulai dari beberapa minggu hingga 3-4bulan, dan pe- pada sel ganglion. Sel berfluoresensi kuat kecil (SIF) yang mengandung DA dan NE serta ujung saraf adre-mulihan fungsi membutuhkan per:tumbuhan saraf. nergik terdapat pada ganglion dan kemungkinan ber.-Penggunaan Borox dalam bidang dermatologi dan partisipasi pada pemicuan IPSP (lihat Gambar 9-5 padaoftalmologi dijelaskan dalam Bab 62 dan 63. edisi 11 teks utama). Selain digunakan pada penanganan serangan akut Kepentingan relatif jalur sekunder dan sifat transmiterhipertermia malignan (lihat dt atas), dantrolen diguna- pemodulasi berbeda di antara masing-masing ganglionkan dalam penanganan spastisitas dan hiperfleksia. sefta antara ganglion parasimpatikdan simpatik. SejumlahDantrolen menyebabkan kelemahan umum; jadi, peng-gunaannya harus dibatasi pada pasien rawat inap yang besar peptida (hormon pelepas-gonadotropin, subsfansimengalami spastisitas parah. Hepatotoksisitas dilapor-kan pada penggunaan berkelanjutan sehingga memerlu- P, angiotensin, peptida kalsitonin terkait-gen [CGRP],kan pemantauan fungsi hati. polipeptida intestinal vasoaktif, neuropeptida Y, dan enke-NEUROTRANSMISI GANGLI ONIK falin)terdapat pada ganglion dan diduga memediasiEPSPNeurotransmisi di ganglia oronom melupakan prosesyang jauh lebih rumit daripada yang diuraikan sebagai lambat akhir. Neurotransmiter lain, sepefti s-HT dansuatu sistem reseptor-neurotransmitel tunggal; dengan GABA, diketahui mengubah transmisi ganglionik, Perinci-paling sedikit terdapat empat perubahan berbeda pada an pasti mengenai kerja modulasi senyawa tersebut belumpotensial membran yang dapat ditimbulkan oleh diketahui; neurotransmiter ini paling berhubungan denganstimulasi saraf praganglion. Peristiwa utama melibatkansuatu depolarisasi cepat oleh ACh pada tempat pasca- EPSP lambat akhir dan inhibisi arus M. Transmiter sekun-sinaps. Suatu potensial aksi dihasilkan di neuron pasca-ganglion jika EPSP awal mencapai amplitudo yang me- der (dan antagonisnya) hanya mengatur EPSP awal. Se-madai; pada ganglia simpatik mamalia in uiuo, transmisiyang efektif mungkin memerlukan aktivasi pada banyak baliknya, senyawa bloker ganglionik konvensional dapat menginhibisi transmisi ganglionik secara penuh. Obat-obat yang menstimulasi rempat-rempar resep- tor kolinergik pada ganglion oronom dapat digolongkan ke dalam dua kategori utama. Kategori pertama terdiri atas obat-obat dengan spesifitas nikotinik, rer.masuk nikotin itu sendili. Efek-efek eksitatolinya pada gang- lion.timbul dengan cepat, diblok oleh antagonis reseptor nikotinik ganglionik, dan meniru EPSP awal. Kategori kedua terdiri atas senyawa-senyawa seperti muskarin, McN-A-343, dan metabolin. Efek-efek eksitatori senya- wa ini pada ganglion memiliki onser yang rerrunda, diblok oleh obat-obat mirip-atropin, dan meniru EPSP lambat.

BAB 9 Senyawa yang Bekerja pada Taut Neuromuskular dan Ganglia Otonom l3l Bloker ganglionik yang bekerja pada reseptol niko- yang merugikan karena penggunaan tembakau dalamtinik dapai dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok waktu lama dibahas dalam Bab 23, Nikotin adalah salahpertama meliputi obat-obat yang mula-mula men- satu dari sedikit alkaloid alam berbentuk cair. Senyawastimulasi ganglion dengan suatu kerja seperti-ACh dan ini merupakan basa mudah menguap dan tidak berwarnakemudian memblok ganglion tersebut karena depolari- (pK\"= 8,5) yang warnanya berubah menjadi coklat dansasi yang terus menerus (misalnya, nikotin); pemberian berbau mirip tembakau jika terpapar pada udara.nikotin jangka panjang menyebabkan desensitisasi padatempat reseptor kolinergik dan blokade berlanjut. Obat- KERJA FARMAKOLOGISobat golongan bloker yang kedua, dengan heksame-tonium dan trimetafan sebagai Prototipenya, meng- Perubahan-perubahan rumit dan seringkali tidak dapatganggu transmisi dengan cara berkompetisi denganACh-untuk menempati reseptor nikotinik ganglionik diramatkan yang terjadi di dalam tubuh setelah pemberian(trimetafan) atau dengan memblok saluran setelah nikotin tidak hanya disebabkan oleh kerianya pada ber-saluran tersebut telbuka (heksametonium)' Terlepas bagai tempat neuroefektor dan kemosensitif , tetapi iugadari mekanisme tersebut, EPSP awal diblok dan trans- karena alkaloid ini dapat menstimulasi dan mendesen-misi ganglionik dihambat. slfisasl reseplor Respons akhir suatu sistem menuniuk- kan seluruh efek stimulasidan penghambatan darinikotin.O BAT- O BAI PENSTIMUIASI Sebagai contoh, obat ini dapat meningkatkan denyutGANGLIONIK jantung melalui eksltasl ganglion simpatik iantung atauNikotin dan beberapa senyawa lain menstimulasi resep- parallsls ganglion parasimpatiknya, atau dapat memper'tor nikotinik ganglionik (Gambar 9-4), lambat denyut jantung melalui paralisis ganglion simpatik Nikotin jantung atau menstimulasi ganglion parasimpatiknya. Nikotin sangat penting secara medis dan sosial karena Selain itu, efek obat ini pada kemoreseptor badan aofta terdapat dalam tembakau, fokslslfasnya, dan kecende- dan karotid serta pada pusat-pusat di otak memengaruhi rungannya untuk menimbulkan ketergantungan pada frekuensi jantung, seperti halnya refleks+efleks kom- penggunanya. Efek-efek kronis nikotin dan efek-efek pensasl kardiovaskular yang diakibatkan dari perubahan tekanan darah karena nikotin. Pada akhirnya, nikotin ?n, menyebabkan pelepasan epinefrin dari medula adrenal, dan selanjutnya hormon ini mempercepat denyut iantungO-.f\ dan meningkatkan tekanan darah,o\\l 9H, Sistem Saraf Perifer\"\"trJ-*-l-cH2cHoH Kerja utama nikotin pada awalnya berupa stimulasi se-coHs (, cuHs saat dan selanjutnya berupa suatu depresl yang lebih menetap pada semua ganglia otonom, Dosis rendah \"r:;;-, nikotin menstimulasi selse/ ganglion secara langsung dan dapat mempermudah transmisi impuls, Jika diberi- \"n,'*'\"*. kan dosis obat yang lebih besar, sflmu/asl awal segera diikuti oleh blokade transmisi. Nikotin iuga memiliki keria rerael,lertuuotttul.,l ln,lh; bifasik pada medula adrena| dosis rendah menyebabkan pelepasan katekolamin, sedangkan dosis yang lebih o-3<ll. ti nggi me ncegah pelep a san ny a sebagal respon s te rh ad ap 1,1-DIMETIL4-FENILPIPERAZINUM (DMPP] stlmu/asl saraf splanknik. Efek-efek nikotin pada taut neuromuskular samaGAMBAR 9-4 Stimulan ganglionik. dengan efeknya pada ganglion. Namun, fase stimulan sebagian besar su/if dibedakan dengan paralisis yang berkembang secara cepat. Pada tahap paralrsls iersebuf, nikotin juga menyebabkan blokade neuromuskular me- /a/ul desenslfisasl resepfoi: Sepefti ACh, nikotin diketahui menstimulasi seiumlah reseptor sensorlk. Hal ini meliputi mekanoreseptor yang merespons terhadap peregangan atau tekanan pada kulit, mesenterium, lidah, paru, dan lambung; kemo' reseptor pada badan karotid; reseptor suhu pada kulit dan lidah;dan reseptor nyeri. Pemberian heksametonium

I 32 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektorsebelumnya mencegah stimulasi reseptor sensori oleh diakibatkan dari absorpsi. perkutan. Karena merupakannikotin, tetapi efeknya terhadap aktivasi resepforsensoris basa yang relatif kuat, absorpsi nikotin dari lambungoleh stimulus flsio/ogls hanya sedikit, itupun jika ada. terbatas sedangkan absorpsinya di usus jauh tebih baik. Nikotin datam tembakau kunyah menghasitkan yang efekSistem Saraf Pusat lebih lama karena diabsorpsi lebih lambat daripada nikotin yang dihirup Rata+ata sebatang rokok mengan-Nikotin menstimulasi SSP secara nyata. Dosis rendahmenghasilkan analgesia lemah; pada dosis yang lebih dung 6 sampai 11 mg nikotin dan menghantarkan 1tinggi, terjadi tremor yang akan berubah menjadi konvulsi sampai3 mg nikotin secara sistemik pada perokok;ketenpada dosls toksik. Ekslfas i pernapasan merupakan kerja sediaan hayati dapat meningkat tiga kali lipat, tergantungnikotin yang menonjol; walaupun dosls flnggl bekerja pada intensitas isapan dan teknik merokoksecara langsung pada medula oblongata, dosls yangIebih rendah meningkatkan pernapasan secara refleks Nikotin tersedia dalam berbagai bentuk sediaandengan mengeksitasi kemoreseptor pada badan aorta untuk membantu menghilangkan kebiasaan merokok.dan karotid. Stimulasi SSP pada dosls tlnggl diikuti de-ngan depresi, sedangkan kematian diakibatkan dari ke- Senyawa ini berkhasiat terutama karena mencegahgagalan pernapasan yang disebabkan oleh kelumpuhandi pusat dan btokade perifer otot-otot pernapasan. gejala pemutusan atau penghentiaan penggunaan obat. Nikotin menginduksi muntah baik melalui kerja.di Nikotin dapat diberikan secara oraldalam bentuk permenpusat maupun di perifer. Tempat kerja utama nikotin di karef (nikotin polakrileks Nrcoaerrc), koyo transdermalSSP adalah prataut, yang menyebabkan petepasan trans- (r,trcooenu, HABTTRoL, lainJain), spray hidung (Nrcoraotmiterlain. Oleh karena itu, kerja nikotin yang menstimulasi NS), dan inhaler uap (Nrcoraot wulr.ta). Nikotin dalamdan memberi-kenikmatan tampaknya diakibatkan dari sediaan permen karet dan koyo transdermal merupakanpelepasan asam-asam amino eksitatori, dopamin, dan yang paling banyak digunakan, dengan tujuan untuksenyawa amin biogenik lainnya dari berbagai pusaf SSPPelepasan asam amino eksitatori berperan besar pada mencapai konsentrasi nikotin dalam plasma yangkerja stimulasinikotin. Paparan kronis dari nikotin mening-katkan kerapatan dan jumlah reseptor nikotin. berkelanjutan dan lebih renda:h daripada konsentrasinyaSistem Kardiovaskular di dalam darah vena setelah merokok (konsentrasi di dalam darah afteri segera sele/ah inhalasi dapatPada umumnya, respons kardiovaskular terhadap nikotin mencapai sepuluh kali lebih besar daripada konsen-disebabkan oleh stimulasi ganglion simpatik dan medula trasinya dalam vena). Efikasi bentuk sediaan di atas un-adrenal, bersamaan dengan pelepasan katekolamin dari tuk menghentikan kebiasaan merokok akan semakinujung-ujung saraf simpatik. Respons simpatomimetik ter- meningkat bila diseftai dengan konseling dan terapihadap nikotin juga didukung oleh aktivasi kemoreseptor motivasi (ihat Bab 23).pada aofta dan karotid, yang secara refleks menyebab-kan vasokonstriksi, takikardia, dan peningkatan tekanan Sekitar B0% sampai 90% nikotin diubah di dalamdarah. tubuh, terutama di hati, tetapi juga di ginjal dan paru; kotinin merupakan metabolit utamanya. Profil metabolitSaluran Gastrointestinal dan laju metabolisme tampaknya sama pada perokokGabungan aktivasiganglion parasimpatik dan ujung saraf dan bukan perokok. t,,, nikotin setelah inhalasi atau pem-kolinergik oleh nikotin menyebabkan peningkatan tonusdan aldivitas motorik usus. Pada seseorang yang belum berian parenteral adalah -2 jam. Baik nikotin maupunpernah terpajan nikotin sebelumnya, mual, muntah, danterkadang diare timbul setelah nikotin diabsorpsl secara metabolitnya dieliminasi dengan cepat oleh ginjal. Lajusisfemik. ekskresi nikotin melalui urine bergantung pada pH urine; ekskresi berkurang bila urine bersifat basa. Nikotin jugaKelenjar Eksokrin diekskresi dalam ASI wanita menyusui yang merokok; ASI perokok berat dapat mengandung nikotin 0,5 mg perNikotin menyebabkan stimulasi awal pada sekresl sa/iva liter.dan bronkus yang kemudian diikuti dengan peng- KERACUNAN NIKOTIN AKUThambatan. Keracunan nikotin dapat terjadi karena tidak sengajaABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI mengingesti spray insektisida yang mengandung nikotin atau terjadi pada anak-anak yang mengingesti produk-Nikotin mudah dlabsorpsl dari saluran pernapasan, produk tembakau. Dosls fatal nikotin yang akut untuk orang dewasa diperkirakan sekitar 60 mg dalam bentukmemtbran bukal, dan kulit. Keracunan yang parah dapat basanya. Tembakau rokok biasanya mengandung 1%-2% nikotin. Tampaknya, absorpsi nikotin di lambung dari tembakau yang dikonsumsi secara oral menjadi lambat karena pengosongan lambung diperlambat sehingga muntah yang disebabkan oleh efek sentral pada fraksi

BAB 9 Senyaway?ng Bekerja pada Taut Neuromuskular dan Ganglia Otonom 133 yang peftama-tama diabsorpsi dapat mengeluarkan .cttH.\"\" cH\" banyak tembakau yang tertinggal di saluran gastro- ' cH.CH 3---: NII-(CHz)6-N j-C H3 intestinal. cH. Onset gejala keracunan nikotin yang berat dan akut HEKSAMETONIUM (C6)terjadi dengan cepat; gejalanya meliputi mual, salivasi,nyeli abdomen, muntah, diare, berkeringat dingin, sakit nkepala, pusing, gangguan pendengalan dan penglihatan,gangguan mental, dan rasa lemah yang nyata. Selanjut- \--l 't(,(//-\)\FCH\"-N--cil--N-cH2nya, terjadi pingsan dan keletihan yang luar biasa;tekanan darah turun; sulit bernapas; denyut nadi lemah, ttHC-CHrcepat dan tidak teratur; kolaps mungkin diikuti dengankonvulsi akhir. Kematian dapat terjadi dalam bebelapa CH,-HC- +-CH,menit setelah kegagaian pernapasan. L,> Terapi cH2-H2C' Muntah dapat diinduksi, atau harus dilakukan pembilasan lambung. Larutan basa harus dihindari. Suafu suspensi TRIMETAFAN karbon aktif kemudian dilewatkan melalui tube dan di- cH. tinggalkan di lambung, Bantuan pernapasan dan pe- VEKAMILAMIN nanganan syok mungkin diperlukan. GAMBAR 9-5 Senyawa bloker ganglionik. Stimulan Ganglionik Lain Btokade ganglion secara umum juga dapat menye- babkan atoni pada kandung kemih dan saluran gastro- Sflmu/asi gangtion oleh tetrametilamonium (TMA) atau intestinal, sikloplegia, xerostomia, berkurangnya keringat, 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinium iodida (DMPP) berbeda dan hipotensi postural (karena hilangnya jalunjalur refleks dengan yang dihasilkan oleh nikotin karena stimulasi peredaran darah). Semua perubahan ini umumnya me- awalnya tidak ditkuti dengan kerja pemblokan yang ber- rupakan efek yang tidak diinginkan sehingga membatasi sifat dominan. DMPP sekitar tiga kali lebih poten dan sedikit tebih setel<tif-gangtion dibandingkan nikotin. Walau- efika si te ra pe uti k bl oke r g a nglio n. pun obat-obat parasimpatomimetik menstimulasi ganglion, efek-efeknya biasanya tersamarkan oleh stimulasi pada Sistem Kardiovaskular tempat-tempat neuroefeldor lain. MIN-A-343 merupakan suatu perkecualian untuk hal ini; senyawa ini dapat men' Keberadaan tonus simpatik sangat penting untuk menen- sfrmu/asi reseptor-reseptor muskarinik M, di ganglia. tukan tingkat penurunan tekanan darah oleh blokadeOBAT,OBAI BLO KER GANGLIONIK ganglion; oleh sebab itu, tekanan darah hanya turun minimal pada subjek normotensif yang berbaring, tetapi Berbagai senyawa yang memiliki gugus kimia berbeda dapat menurun secara tajam pada subjek yang duduk memblok ganglia otonom tanpa menimbulkan stimulasi atau berdirL Hipotensi postural membatasi pembepian . terlebih (Gambar 9-5). obat pemblok ganglion pada pasien rawat jalan. SIFAT FARMAKOLOGIS Perubahan pada denyut jantung sefe/ah blokade ganglion sangat bergantung pada tonus vagus. Taki- Sebagian besar perubahan fisiologis yang teramati se- telah pemberian bloker ganglion dapat diantisipasi dengan kardia ringan biasanya menyertai hipotensi, suatu tanda mempelajari Gambar 6-1 secara cermat dan dengan yang menunjukkan bahwa blokade ganglion mendekati mengetahui bagian mana darl slsfem saraf otonom yang sempurna. Namun, penurunan akan terjadi bila frekuensi paling berpengaruh terhadap berbagai organ tubuh (Tabel 9-4), Sebagai contoh, blokade ganglion simpatik meng- jantung mula-mula tinggi. Pada pasien yang fungsi ganggu pengendalian adrenergik arteriol dan menye' jantungnya normal, obalobat ini dapat menurunkan babkan vasodilatasi, perbaikan aliran darah perifer pada curah jantung sebagai akibat berkurangnya curah vena jaingan vaskulartertentu, serta penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh dilatasi vena dan berkumpulnya secara drastls. darah di perifer. Pada pasien gagal jantung, blokade ganglion sering menyebabkan peningkatan curah jan- tung karena menurunnya reslstensi perfer. Pada pasien hipeftensi, curah jantung, volume sekuncup, dan kerja ventrikel kiri akan berkurang.

134 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorTabel 9-4Keunggulan Umum dari Tonus Simpatik atau Parasimpatik pada Berbagai Situs Efektor, dan Akibat dari Blokade GanglionikArteriol Tonus Utama Efek Blokade GanglionikVena Simpatik (adrenergik) Vasodilatasi; peningkatan aliran darah perifer; hipotensiJ antu ng Simpatik (adrenergik) Dilatasi: pengumpulan darah di perifer; penurunan curah vena; penurunan curahlrisOtot siliar Parasimpatik (kolinergik) jantu ngSaluran gastrointestinal Parasimpatik (kolinergik) TakikardiaKandung kemih Parasimpatik (kolinergik) MidriasisKelenjar saliva Paraslmpatik (kolinergik) Kehilangan akomodasi visualKelenjar keringat Parasimpatik (kolinergik) Penurunan tonus dan motilitas; konstipasi; penurunan sekresi lambung dan pankreasSaluran genital Parasimpatik (kolinergik) Retensi urine Simpatik (adrenergik) Xerostomia Simpatik dan parasimpatik Anhidrosis Penurunan stimulasi Walaupun blokade ganglionik menurunkan resis- dan ginjal serta diekskresi secara lambat dalam bentuktensl yasku/arsistemik total, perubahan pada aliran darah utuh.dan resisfensi vaskular di masing-masing jaringan vas- RESPONS MERUGIKAN DAN REAKSI YANG PARAHkular akan berbeda-beda: penurunan aliran darah sereb- Respons-respo ns merugikan yang lebih ringan antararal hanya sedikit, kecuali jika rata+ata tekanan darahsis/emlk menurun tajam sampai di bawah 50-60 mmHg; lain: gangguan penglihatan, mulut kering, sufusi konjung-aliran darah otot rangka tidak berubah, tetapi aliran darah tiva, ketidaklancaran urinasi, penurunan potensi, rasasplanknik dan ginjal menurun. dingin subjektil konsfrpasl se dang, kadang-kadang diare, rasa tidak nyaman pada abdomen, anoreksia, nyeri uluABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI hatl (heartburn), mual, sendawa dan rasa pahit, serlaAbsorpsl senyawa amonium kuarterner dan sulfonium tanda-tanda dan gejala sinkop yang disebabkan otehdari saluran Gltidak sempurna dan tak dapat diramalkan, hipotensi postural. Reaksi+eaksi yang lebih parahHal ini disebabkan oleh terbatasnya kemampuan senya- meliputi hipotensi yang nyata, konstipasi, sinkop, iteuswa-senyawa yang terionisasl fersebul untuk menembusmembran seldan karena depresi peristaltik dalam pengo- paralitik, retensi urine, dan sikloplegia.songan usus halus dan lambung. FORMULASI DAN PENGGUNAAN TERAPEUTIK Absorpsl mekamilamin lebih teratur, tetapi penu-rurtan aktivitas usus dan paralisis iteus dapat mem- Hanya mekamilamin (uveasntr) yang kini tersedia dibahayakan. Setelah diabsorpsi, bloker amonium kuar-terner dan sulfonium terutama akan berada di ruang Amerika Serikat. Bloker ganglion telah digantikan oleheksfrase/ dan sebagian besar diekskresikan melalui senyawa-senyawa yang lebih unggul untuk pengobatanginjal dalam bentuk utuh. Mekamitamin terkumpul di hati hipeftensikronls flihat Bab 32), krisls hrperfensiakut dan penghasilan hipotensi terkendali (misalnya, penurunan tekan an d a rah se I a ma pe mbe d ah an untuk me min i malkan perd arah an di te mp at ope ra si).?Thfe*rapeButiibcsli,og1rlathfi lgngkap dapat dilihat gada Goodman 8c Gilmant The Pharnacological Basis of ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.