Bab 13. Meta analisis

Bab 13 - Meta-analisisSudigdo Sastroasmoro eta-analisis akhir-akhir ini makin popular dalam penelitian biomedis, dan makin banyak ditemukan dalam literatur kedokteran dan kesehatan. Benih meta-analisis telah dirintis oleh Karl Pearson pada awalabad yang lalu. Pertama kali meta-analisis diterapkan terhadap ujiklinis tahun 1955, namun kemudian teknik ini lebih dikembangkandalam disiplin ilmu-ilmu sosial pada dasawarsa 1970-an. Dalamkedokteran klinis meta-analisis diperkenalkan kembali dalam ranahepidemiologi klinik selama dasawarsa 1980-an, yang dengan cepattelah memantapkan diri sebagai cabang penting biostatistika. Sampai kini meta-analisis masih dalam tahapan perkembangan,dan masih merupakan bahan diskusi di jurnal-jurnal kedokteran.Masih ada kontroversi dan masalah yang belum terpecahkan dalammeta-analisis, terutama dalam teknik statistika yang digunakan.Namun teknik ini menjanjikan banyak hal yang dapat membantupara dokter dalam memperoleh fakta yang lebih definitif untuktata laksana pasien maupun bagi pembuatan kebijakan kesehatanyang berbasis bukti (euidence-based public health policy). Dalam bab ini diuraikan secara.ringkas pengertiary prinsip dasar,serta langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan danpelaporan meta-analisis, khususnya terhadap uji klinis. Selainsebagai pengenalan meta-analisis, bab ini juga dimaksudkan agarpembaca mampu memahami dan meiakukan telaah kritis terhadap fi t;1 oi

Sudigdo Sastroasmoro 265artikel meta-analisis. Kelebihan dan keterbatasan meta-analisisdisajikan pada akhir bab. Berbagai teknik statistika yang digunakandalam meta'analisis, sebagian di antaranya masih kontroversial,tidak dibahas karena di luar konteks buku ini. PnNcnnrrnuBanyak definisi meta-analisis yang dikemukakan oleh para ahli.Kami berpendapat bahwa yang penting bukan definisinya katademi kata, namun pengertiannya. Dalam literatur kedokterandikenal artikel yang berupaya menggabungkan hasil banyak studiorisinal, yang dikenal dengan nama integratiae literature. Jenisintegratiae literature yang paling lama dikenal adalah tinjauanpustaka (literature reaiew, dikenal pula dengan nama reaiew article,oaerztiew, atau state of the art reaiew). Artikel jenis ini bersifat naratifdan tidak dibuat dengan sistematis, dalam arti: (1) penelusurandan pemilihan artikel yang hendak digabungkan umumnya tidakdilakukan dengan kriteria yang ditetapkan sebelumnya; (2) kurangdilakukan telaah kritis dan evaluasi sistematis terhadap kualitasartikel. Akibatnya oaeraiew ini terancam bias; dapat saja penulis(sadar atau tidak) memilih artikel yang mendukung pendapatnyadan tidak menyertakan sumber lain yang bertentangan. Seorangpemenang hadiah Nobel misalnya, menulis tinjauan pustaka yangmengutip banyak-banyak makalah yang mendukung pendapatnya(bahwa satu jenis vitamin dapat mencegah penyakit tertentu), akantetapi hanya mengutip 2 daribanyak penelitian yang telah dipublikasiyang tidak mendukung pendapat tersebut. Bentuk lain adalah tinjauan pustaka yang dibuat secara sistematisdan terencana. Penulis (biasanya lebih dari satu) sejak awal telahmerencanakan dengan jelas jenis-jenis artikel yang digabungkarystrategi untuk penelusuran pustaka, serta penelaahan kualitas setiapartikel. Bila tidak digunakan analisis statistika secara formal, tinjauanpustaka jenis ini dinamakan sebagai review sistematik (systematicreaiew), sedangkan apablla dilakukan analisis statistika formaldisebut sebagai meta-analisis. fi\"rf

266 Meta-qnalisis Istilah meta-analisis dan reztiew sistematik sering dianggap sama.Sebagian mengatakan bahwa ketiga bentuk artikel tersebut secaraumum disebut sebagai tinjauan pustaka (reuiew article); tinjauanpustaka yang disusun sistematis disebut tinjauan sistem ank ( sy stematicreaiew| dan tinjauan pustaka sistematik yang menggunakan analisisstatistika formal disebut meta-analisis. Namun ada yang menganggapbahwa penggabungan hasil2 penelitian atau lebih secara kuantitatifdapat disebut sebagai meta-analisis, yang tidak harus berupa rersiewsistematik. Lihat Gambar 13-1. Meta-analisis Review sistematik Meta-analisis Review sistematikGambar L3-1. Diagram Venn memperlihatkan hubungan antara tinjauanpustaka naratif, reuiau sistematik, dan meta-analisis. Pada gambar atasmeta-analisis selalu disertai rwieut sistematik; pada gambar bawah meta-analisis dianggap sebagai penggabungan kuantitatif 2 penelitian ataulebitr, yang tidak harus disertai dengan reaislt) sisternatik. {m^i

Sudigdo Sastroasmoro 267 Meta-analisis didefinisikan sebagai suatu teknik statistika untukmenggabungkan dua atau lebihhasil penelitianyang dapat digabung,sehingga diperoleh data baru yang bersifat kuantitatif. Meta-analisispaling banyak digunakan untuk menggabungkan uji klinis; inidapat dimengerti, karena desain uji klinis lebih baku dan memberibukti hubungan kausal yang paling kuat. Meta-analisis juga dapatdilakukan terhadap berbagai jenis studi observasional, namunmengundang lebih 6anyak masalah baik dalam metodologi maupunperangkat statistika yang digunakar; karena bias lebih mengancampada studi observasional ketimbang pada uji klinis. Dilihat dariprosesnya, meta-analisis dipandang sebagai studi observasionalretrospektif, dalam arti peneliti melaksanakan rekapitulasi data tanpamanipulasi eksperimental. Tu;unx META-ANALISISTujuan meta-analisis pada umumnya tidak berbeda dengan jenispenelitian klinis analitik lainnya, yaitu: o Untuk memperoleh estimasi effect size, yaitt kekuatan hubungan ataupun besarnya perbedaan antar-variabel. r Melakukaninferensi dari data sampelke populasi, baik dengan uji hipotesis (nilai p) maupun estimasi (interval kepercayaan). o Melakukan kontrol terhadap variabel yang potensial bersifat sebagai perancu (confounding) agar tidak menganggu kemaknaan statistik dari hubungan atau perbedaan. Effect size, yakni perbedaan kejadian efek antara kelompokeksperimen dan kontrol, dalam meta-analisis merupakan gabunganffict size masing-masing studi yang dilakukan dengan menggunakanteknik statistika tertentu. Karena pada umumnya pembuat meta-analisis tidak memiliki data dasar penelitiary maka praktis dimensieffect size yang digabungkan dalam meta-analisis sama dengan yangdilaporkan dalam artikel yang digabungkan. Variabel efek padameta-analisis dapat berskala nominaf numerik, atau ordinal, sepertiakan diuraikan di bawah. ili

268 Meta-analisis Semua tujuan tersebut dilandasi oleh alasan yang sama, yakni untukmemperoleh gabungan dari banyak penelitian yang sudah dilakukan.Sebagian besar penelitiary baik studi intervensi maupun observasijumlah subyeknya terbatas (hanya beberapa ratus atau beberapapuluh saja) sehingga beda klinis yang penting memberi nilai p yangtidak bermakna atau interval kepercayaan yang lebar. LaNcraH-TaNGKAH DALAM pENyusuNAN META-ANALISISMeta-analisis dapat dipandang sebagai suatu penelitian tersendiri,dan seperti dikemukakan di atas, termasuk dalam desain studiobseraasional retrospektif. Bila dalam penelitian klinis subyek penelitianadalah peserta penelitian atau pasiery dalam meta-analisis'subyekpenelitiannya' adalah hasil atau artikel laporan hasil penelitian. Sepertihalnya dengan penelitian lairy peneliti (pembuat meta-analisis) harusmembuat usulan penelitian atau proposal yang rinci. Merujuk padaformat usulan penelitian seperti telah diuraikan dalam Bab 3, makausulan penelitian meta-analisis mencakup:I Pendahuluan1 Latar belakang pernyataan yang yang jelas mengapa perlu dilakukan meta-analisis2 Pertanyaan penelitianJa Hipotesis yang akan diuji4 Tujuan dan manfaat penelitiann Metodologi1 Kriteria pemilihan (kriteria inklusi dan eksklusi) untuk artikel penelitian yang akan disertakan dalam meta-analisis. Tentukan apakah akan disertakan hasil penelitian yang tidak dipublikasi, dan bagaimana cara menemukan hasil penelitian yang tidak dipublikasi tersebut *t

Sudigdo Sastroasmoro 2692 Metode untuk menentukan atau menelusur penelitiary dan siapa yang akan melakukan penelusuran pustaka3 Kriteria yang jelas untuk penilaian kualitas artikel penelitian yang mencakup aspek desairu pelaksanaary serta analisis4 Klasifikasi dan kodifikasi unit penelitian untuk digabungkan5 Abstraksi kuantitatif hasil masing-masing penelitian6 Rencana penggunaan statistika yang sesuai untuk penggabungan hasil7 Rencana interpretasi hasil dan program komputer yang digunakanB Rencana pelaporan hasil Perlu dikemukakan bahwa tidak ada baku universal dalam meta-analisis. Abstraksi, penentuan kualitas, dan statistika yang digunakanuntuk meta-analisis dapat bervariasi, yang antara lain berganfungpada jenis data dan substansi yang diselidiki. Pertimbangan utamauntuk menyertakan suatu sfudi dalam meta-analisis adalah relevansistudi terhadap tujuan meta-analisis. Harus diiingat bahwa laporanpenelitian yang dipublikasi dalam jumal dapat merupakan rangkaian(laporanpendahuluan sampai laporan akhir); kedua laporan ini tidakboleh dimasukkan bersama karena berarti duplikasi data; hanyalaporan akhir yang disertakan. Pemilihan studi yang disertakan samapenting dengan pemilihan metode statistika untuk menggabungkanhasil. Dalam menyusun meta-analisis dituntut keahlian metodologimaupun substansi, oleh karenanya pembuatan meta-analisis dalamranah kedokteran klinis memerlukan kerja sama yang erat antaraklinikus yang menguasai substansi dan ahli statistika yang memahamiteknik meta-analisis . KruTEruN PEMITIHANStudi yang akan disertakan dalam meta-analisis bergantung padamaksud meta-analisis. Karena itulah hipotesis pada proposal studimeta-analisis amat membantu menentukan kriteria inklusi daneksklusi yang harus digunakan untuk mengidentifikasi studi yangrelevan yang akan digabungkan. *\"rl

270 Meta-analisis Peneliti harus menetapkan jenis dan rincian laporan yang akandigabungkan. Untuk penggabungan uji klinis, perlu ditetapkanapakah hanya akan disertakan uji klinis dengan randomisasi saja,berapa jumlah subyek minimal yang dapat diterima, karakteristikklinis pasien, intervensi yang dilakukary lama follow-up minimal,outcome yang diperlukaru rentang umur subyek, dosis obat, sertalain-lain rincian data yang diperlukan. Juga harus ditentukan apakah meta-analisis hanya dilakukanterhadap laporan penelitian yang telah dipublikasi atau mencakuppula data yang tidak dipublikasi. Bila meta-analisis hanya dilakukanterhadap laporan penelitian yang telah dipublikasi, maka mungkinhasilnya tidak akan optimal, karena terdapatnya publication bias.Telah diketahui bahwa peneliti enggan mengirim hasil penelitianyang tidak bermakna, demikian pula editor cenderung menolaklaporan hasil penelitian tersebut. Peneliti juga cenderung mengirimdengan hasil bermakna ke jurnal internasional, sedangkan yanghasilnya tidak bermakna cenderung dikirim ke jurnal lokal. Jadipublication bias rr.emang merupakan salah satu kendala yang nyatadalam meta-analisis. Di lain sisi, apabila disertakan data yang tidakdipublikasi dari pihak yang mempunyai kepentingain (misalnyadari perusahaan farmasi), dapat pula mengundang masalah. Hasil penelitian yang tidak dipublikasi antara lain dapat diperolehdengan menghubungi pusat-pusat penelitian tertentu yang biasanyadikenal oleh peer group bidang studi terkait. Tentu tidak mungkinbagi penulis meta-analisis untuk memperoleh seluruhhasil penelitianyang tidak dipublikasi yang ada di seluruh dunia. Srnr^rgcl pENELUSURAN LApoRAN pENELITIANUntuk penelusuran (searching) ba};'an studi harus ditentukankualifikasi penelusur (misalnya petugas perpustakaan dan peneliti).Ini perlu ditekankan, karena kualitas penelusur sangat memengaruhijumlah dan jenis pustaka yang diperlukan. Untuk menelusurartikel yang telah dipublikasi, database elektronik yang dapatdiakses sangat bermanfaat; namun apabila hanya cara ini yangdigunakan, mungkin akan terlewatkan hasil studi lain yang relevan. *Jl

Sudigdo Sastroasmoro 271Oleh karenanya biasanya disarankan untuk melengkapinya denganpencarian manual, misalnya melalui lndex Medicus, daftar pustakabuku ajar, tinjauan pustak4 publikasi lain. Untuk uji klinis, databaseCochrane Collaboration merupakan sumber rujukan yang amatmembantu. Harus dijelaskan spesifikasi database yang dipakai, strategipencarian, periode waktu yang disertakan dan kata kunci yangdigunakan. Harus dijelaskan cara untuk memasukkan semua sfudiyang ada yang memenuhi kriteria, termasuk juga kontak denganpenulis, perangkat lunak yang dipakai (nama dan versi), pencariansecara manual, bahasa selainbahasa Inggris, serta metode pencarianhasil studi yang tidak dipublikast. \" PnNILAIAN KUALIAS ARTIKELArtikel yang telah terkumpul harus diteliti satu demi satu. Padatahapan pertama harus dipastikan apakah semua artikel sesuaidengan kriteria pemilihan yang telah ditetapkan. Apabila hasilpenelusuran awal sangat banyak, penyaringan dapat dilakukanmulai dengan cara menilai judul makalah, kemudian dilanjutkandengan meneliti abstrak masing-masing artikel. Setelah dipastikansesuai dengan kriteria, kemudian setiap makalah dinilai kualitasnyaoleh peneliti. Pada umumnya penilaian dilakukan oleh dua orangpenilai (reaiewer) secara terpisah (independen), bila diperlukandengan menggunakan system score. Blla terdapat ketidaksesuaiandilakukan diskusi untuk mencapai kesepakatan. Oleh karena kualitas hasil penelitian yang akan digabungkantidak sam4 maka perlu diberikan pembobotan (weighting) terhadapmasing-masing artikel dengan kriteria yang dijelaskan. Misalnya,studi yang menggunakan 200 subyek dengan teknik randomisasiyang baik serta menggunakan teknik double blind tentu bobotnyalain dengan studi yang melibatkan 40 pasien tanpa blinding. Untukpembobotan ini, meski tersedia beberapa cara, namun tidak satupun yang dapat dianggap sebagai metode standar; semua harusdisesuaikan dengan pertanyaan penelitian atau tujuan dibuatnyameta-analisis. 4;t

272 Meta-analisis Tobel l3-1. Skolq voriqbel yong dopot digobungkan dalqm mels-anolisisA Hqsil berskolo numerik o Perbedoon rerolq {meon difference) b Perbedoon reroio yong distondordisosi (sfondordoized meon difference)B Hosil berskolo nominal I Dalo nominol rrcn-komparalil o Odds b lnsidens 2 Dqtq nominol komporotif o Rosio odds b Risiko relotif c Perbedoon risiko (risk difference) d Number needed lo lreolC Hosil berskolo ordinql PgNccaBUNGAN HASIL STUDIPenggabungan hasil berbagai studi secara kuantitatif merupakanlangkah yang paling menentukan dalam meta-analisis. Dalampenggabungan ini diperlukan teknik statistika tertentu yang amatmengundang beda pendapat. Berikut diuraikan beberapa prinsip yangperlu untuk diketahui dalam penggabungan hasil banyak penelitian.Penelitian asli yang digabungkan dapat memberi hasil akhir (outcome)berupa data nominal, numerik, atat) ordinal. Dalam meta-analisispenggabungan hasil banyak penelitian tersebut dilakukan sesuaidengan data pada penelitian aslinya seperti tampak pada Tabel 13-L. Seperti telah disinggung di atas, dalam penggabungan hasil, studidengan jumlah subyek berbeda dan kualitas berbeda tidak dapatdiperlakukan sama. Penelitian dengan jumlah subyek yang banyak *:l

Sudigdo Sastroasmoro 273dan berkualitas lebih baik harus mendapatkan bobot lebih besar,sedangkan studi dengan jumlah subyek yang sedikit serta kualitasyang kurang baik mendapat bobot lebih kecil. Bila hasil uji klinis yang digabungkanberskala numerik (misahryapenelitian yang membandingkan obat untuk menurunkan kadarkolesterol), maka yang digabung adalah beda rerata (mean dffirence)antara kedua kelompok. Untuk meniadakan peran jumlah subyek,beda rerata lebihbaik tidak dinyatakan dalam angka absolut, namundalam simpang baku (standar deuiation) berupa standardized meandifference yaknibeda rerata dibagi dengan simpangbakunya. Karenadalam perhitungan simpang baku telah disertakan jumlah subyelmaka dengan menyatakan hasil dalam standardized mean dffirencedapat ditiadakan peran jumlah subyek pada masing-masing penelitian. Efek Yo Tidok Jumlqh Eksperimen o*b Kontrol c*d iumloh b+d o*b*c*dGambar 13-2. Tabel2x2 memperlihatkan hasil uji klinis yang dapatdilaporkan dalam meta-analisis. Odds untuk terjadinya efek padakelompok eksperimental: alb; odds untuk kelompok kontrol = c/d;rasio odds: alb : cld: adhc; risiko pada kelompok eksperimental = a/(a+b); risiko pada kelompok kontrol : c/(c+d); risiko relatif : al(a+b):a/(c+d); beda odds: ah - cld;beda risiko = a/(a+b) - c(c+d). #,f

274 Meta-analisis Bila hasil penelitian berupa data nominal dikotom, penggabunganhasil dapat dinyatakan dalam odds, insidens, beda risiko, rasio odds,atau risiko relatif. Gambar 13-2 mengingatkan kembali maknaistilah-istilah tersebut yang telah diuraikan dalam bab-bab terdahulu. Seperti telah disebutkan\" karena besar sampel pada tiap penelitiantidak sama, maka menjumlahkan hasil masing-masing penelitiandan menghitung reratanya tidak selayaknya dilakukan. Untuk inidiperlukan teknik statistika tersendiri, yang jenisnya bermacam-macam/ namun dapat dikategorikan dalam 2 kelompok, yaktifixedfficts model dan random fficts model. P adafixed fficts mo ilel diasumsikan bahwa variabilitas di antaraberbagai penelitian semata-mata didasarkan oleh faktor peluang;artinya apabila penelitian dilakukan tak terbatas, akhirnya akandiperoleh hasil yang sama. Pada model ini uariabilitas antar-studidiabaikan atau dianggap tidak ada, yang ada hanyalahaariabilitasintra-studi berupa variabilitas berdasarkan faktor peluang. Denganteknik ini akan diperoleh nilai interval kepercayaan yang sempit(namun mungkin tidak menggambarkan keadaan yang sebenamya). Pada teknik random effects model, selain variabilitas intra-studijuga diperhitungkan variabilitas antar-studi. Dengan teknik ini akandiperoleh interval kepercayaan yang lebih lebar dibanding denganbila digunakan fixed fficts model. Namun apabila penelitian yangdigabungkan lebih kurang bersifat homogen, hasil yang diperolehdengan kedua model tersebut tidak banyak berbeda. Perbedaanyang berarti antara hasil analisis dengan fixed effects model danrandom effects model baru terjadi bila hasil-hasil penelitian yangdigabungkan sangat bervariasi atau heterogen. Penulis kadangmenyertakan sekaligus hasil analisis dengan fixed effects model danrandom effects model. Ahli statistika penganut aliran Bayes menyatakan terdapatdimensi lain yang juga perlu diperhitungkan, yakni prior probabilitydistribution yang ditentukan oleh peneliti sebelum melihat data.Dengan memasukkan dimensi ini maka interval kepercayaanmenjadi lebih lebar lagi. Oleh banyak ahli, teknik Bayes ini dinilaikontroversial, oleh karena penentuan prior probability merupakanproses yang bersifat subyektif. *.r

Sudigdo Sastroasmo 275 PnNITRnN HETEROGENITASBagaimana bila hasil pelbagai studi yang akan digabungkan amatheterogen? Dalam hal ini kita tidak dapat langsung menggabungkanhasilnya. Yang biasa dilakukan adalah memastikan bahwa terdapatheterogenitas, dengan cara: (1) teknik eye-balling - lihat legendaGambar 13-l; (2) menggunakan uji statisika: uji x2 dan I atau 12').Bila ternyata pelbagai studi tersebut homogen, maka digunakaneterogen, maka analisis yang sesuai adalah fixed effects model. Bila hasil uji menunjukkanbahwa penelitian yang digabungkanheterogen, maka random effects model yang diterapkan. Kekurangancara ini adalah p070er uji statistika menjadi rendah, sehingga gagalmenunjukkan perbedaan yang bermakna meskipun perbedaantersebut ada. Hasil yang heterogery asalkan kualitas studi dinilaibaik, tidak boleh diatasi dengan membuang hasil penelitian yangmerupakan outlier (amat berbeda dengan hasil lainnya). Bila yangmemberi hasil berbeda dibuang, maka prosedur yang sama dapatberbeda hasilnya bila dilakukan terhadap populasi, waktu, tempat,atau kondisi yang berbeda. Hal tersebut perlu dibahas secaramemadai dalam Diskusi. PENvIIIAN LAPORAN META-ANALISISSeperti pada laporan penelitian lain, penyajian laporan meta-analisis mencakup Pendahuluan, Metode, Hasil, dan Diskusi.Prinsip-prinsip yang dikenakan juga sama dengan pada pelaporanhasil penelitian lain (lihat Bab 19). Penyajian Hasil biasanya diawalidengan karakteristik subyek penelitian, dalam hal ini berupa rinciantentang penelitian yang disertakan dalam meta-analisis. Biasanyadisertakan tahun publikasi, karakteristik subyek, jumlah subyek,rentang usia, randomisasi, lama pengamatan, dan hal lain yang relevan. Hasil akhir meta-analisis sendiri biasanya disajikan dalam bentukgrafik seperti pada Gambar 13-2 (untuk hasil berskala nominaldikotom) dan Gambar 13-3 (untuk hasil berskala numerik). Padakedua gambar tampak garis vertikal yang menunjukkan tidak ada *:l

276 Meta-annlisisStudi A (1987) t-Studi B (1989) -{i-Studi C (1991)Studi D (1991) -+Studi E (1997)Studi F (1999)Studi G (2000) 0,1 0,2 0,5 1,0 Rasio odds Eksperimental Kontrol lebih lebih baik baikGambar 13-2. Hasil meta-analisis yang disajikan dalam forest plot,memperlihatkan rasio odds masing-masing studi (kotak hitam)dengan interval kepercayaannya (garis horizontal). Garis vertikalmenunjukkan rasio odds = 1 artinya tidak ada perbedaan antarakelompok eksperimental dan kontrol. Rasio odds gabungan digambarsebagai wai* @inmond). Agar interval kepercayaan simetrii disekitarr asio odds, diagram dibuat dalam logaritme rasio odds. Pada contoh ini6 di antara 7 studi yang digabungkan interval kepercayaanrrya hadilrryamemotong garis vertikal yang dibuat melalui hasil puncak diamondgabungan; ini adalah cara eye-balling, yang menunjukkanbahwa secarakeseluruhan studi yang digabungkan tersebut bersifat homogen yangmenunjukkan analisis denganfixed effects model memadai. *:l

Sudigdo Sastroasmoro 277Studi A (1987) +Studi B (1989)Studi C (1991) -,FStudi D (1991) {-r'Studi E (1997)Studi F (1999) +L -1,0 -0,5 0 0,5 Standardized mean difference Eksperimental Kontrollebih lebih baik baikGambar L3-3. Hasil meta-analisis yang disajikan dalam forest plot,memperlihatkan beda rerata yang telah disesuaikan dengan jumlahsubyek atau standardized mean dffirence, SMD, untuk masing-masingstudi (kotak hitam) dengan interval kepercayaanya (garis horizantal).Garis vertikal menunjukkan beda rerata = 0, artinya tidak adaperbedaan antara kelompok eksperimental dan kontrol SMDgabungan digambarkan sebagai wajik (diamond).Pada contoh ini 4dari 6 studi interval kepercayaannya tidak memotong garis vertikaldari nilai gabungan, yang menunjukkan bahwa kelima studi yangdigabungkan tidak homogen. *t

278 Meta-analisisbeda antara kedua hal yang diperbandingkan (beda rerata : 0untuk hasil hasil numerik, rasio odds =I, artinya secara statistikatidak bermakna (p>0,05); apabila interval tidak memotong garisvertikal berarti secara statistika bermakna (p<0,05). Gabungan nilai beda rerata atau rasio odds total seluruh penelitiandan interval kepercayaannya digambarkan pada bagian akhirgrafik, berupa gambar wajik (diamond),lebar wajik menunjukkanrentang interval kepercayaan. Interval kepercayaan untuk rasio oddsatau risiko relatif seharusnya bersifat asimetris; untuk membuatnyasimetris dan mudah diinterpretasi, maka interval kepercayaantersebut dinyatakan dalam bentuk logaritme. Dengan cara ini makainterval kepercayaan rasio odds menjadi simetris, dan nilai rasioodds sebesar 2 sama artinya dengan 0,5 namun dengan arah yangberlawanan. Salah satu keuntungan meta-analisis adalah diperolehnyajumlah subyek yang banyak sehingga dapat dilakukan analisisterhadap subgrup (misalnya hasil berdasarkan jenis kelamin ataukelompok usia). Bila subyeknya hanya sedikit, hasil penggabungansubgrup dapat dimasukkan dalam diagram hasil keseluruhan,namun bila subgrupnya banyak hasil penggabungan subgrupsebaiknya digambarkan dalam diagram terpisah. ANausIS SENSITIVITASUntuk menilai apakah suatu hasil meta-analisis 'robust'(relatif stabilterhadap perubahan) maka perlu dilakukan uji sensitivitas, antaraIain dengan: o Diidentifikasi terdapatnya publication bias.Semua penelitian dinilai; bila memang ada publication bias, penelltian dengan subyek paling banyak akan memberikan effect size yang paling kecil. Bila hal ini terjadi, maka penelitian dengan subyek paling sedikit dicoba untuk tidak diikutsertakan dalam analisis. Bila hasil akhirnya tetap sama atau identik, berarti publication bias tidak berperan cukup besar dalam meta-analisis tersebut. ili

Sudigdo Sastroasmoro 279 o Dilakukan uji terhadap keadaan khusus. Misalnya ada penelitian yang tidak sepenuhnya memenuhi kriteria inklusi, yakni studi yang dihentikan sebelum seluruh subyek masuk (interim analysis). Bila studi ini dikeluarkan dari meta-analisis namun hasilnya tetap sama, berarti studi yang dihentikan sebelum waktunya itu tidak memengaruhi hasil secara keseluruhan. Hal yang sama dapat dilakukan pada studi dengan jumlah subyek sedikit, dan seterusnya. Mnrn-aNALISIS KUMULATIFSalah satu bentuk meta-analisis yang relatif baru adalah apa yangdisebut meta-analisis kumulatif. Pada teknik ini hasil meta-analisistidak dinyatakan dalam simpulan akhir, tetapi dibiarkan'terbtka',menunggu eaidence lain dari penelitian serupa yang memenuhikriteria. Data baru tersebut dimasukkan ke dalam meta-analisis,dan dihitung rasio odds-nya; demikian seterusnya setiap kali adapublikasai terbaru dan memenuhi kriteria pemilihan, data yangtersedia dimasukkan ke dalam meta-analisis. Teknik ini biasanyadipergunakan untuk studi meta-analisis terhadap suatu topik yangtidak banyak dilaporkan dalam literatur. PnUnNTAATAN META'ANALISIS DALAM TATA LAKSANA PASIENSalah satu hasil yang cukup sering disertakan dalam penghitunganmeta-analisis adalah number needed to treat (NNT), yakni jumlahpasien yang harus diobati dengan obat atau prosedur baru untukmenambah satu keberhasilan (lihat Bab 23). NNT dapat denganmudah dihitung bila sajian meta-analisis dinyatakan dalam bentukbeda risiko absolut (absolute risk reduction, ARR); NNT gabunganadalah 1/ARR gabungan. Namun banyak ahli yang meragukanmanfaat NNT gabungan tersebut. Misalnya, dari banyak penelitianjarang diperoieh karakteristik pasien yang benar-benar homogen.Perhitungan statistika akan memaksakan sampel yang tidak {r.r)

280 Meta-analisishomogen tersebut menjadi satu variabel; hal ini menyulitkanpenerapan pada pasien. Untuk itu disarankan agar NNT gabunganditelaah memperhatikan karakteristik pasien pada masing-masingstudi, sebelum diterapkan pada pasien. Sebagian ahli berpendapatNNTyang diperoleh pada satu studi dengan jumlah subyek terbesardan secara metodologis paling baiklah yang dipilih untukditerapkan dalam praktik. KnTngIrIAN DAN KETERBATASAN META-ANALISISSetiap desain penelitian tentu implisit mengandung kelebihan dankekurangan; demikian pula meta-analisis. Kualitas meta-analisisterganfung, untuk sebagianbesar, pada kualitas studi yang digabung.Paduan banyak penelitian yang tidak adekuat sama buruknyadengan masing-masing studi yang tidak adekuat tersebut. Dengandemikian, maka studi yang diikutsertakan dalam meta-analisis harusberkualitas baik. Berikut kelebihan dan keterbatasan meta-analisis. KEIEnrneN Meta-analisis mendorong pemikiran sistematis tentang metode, kategorisasi, populasi, intervensi, outcome dan cara untuk memadukan berbagai bukti. Metode ini menawarkan mekanisme untuk estimasi besarnya efek dalam pengertian statistika (rasio odds atau risiko relatif) dan kemaknaannya. Penggabungan data dari berbagai studi akan meningkatkan kemampuan generalisasi dan poTner statistika, sehingga dampak suatu prosedur dapat dinilai lebih lengkap. Namun harus diingat bahwa peningkatan power.akan memperbaiki nllai p sehingga perbedaan yang kecil sekali pun dapat menjadi bermakna secara statistika; padahal perbedaan tersebut belum tentu penting secara klinis. Seperti telah beberapa kali diingatkan, bagi klinikus yang lebih penting adalah nilai kemaknaan klinis. {E.t

Sudigdo Sastroasmoro 281Jumlah individu yang bertambah banyak dalam meta-analisismemberi kesempatan untuk interpretasi data tentang keamananatau bahaya dengan tingkat kepercayaan yang lebih besar.Jumlah subyek yang besar juga memungkinkan untuk analisisterhadap sub-grup yang tidak dapat dilakukan pada penelitianaslinya. Misalnya efek intervensi pada lelaki atau perempuansecara terpisah, atau efek intervensi pada kelompok usia tertenfutidak diperoleh pada uji klinis dengan 80 subyek, namun dapatdiperoleh bila subyek gabungannya menjadi 2000.Hasil meta-analisis dapat memberi petunjuk penelitian lebihlanjut, termasuk besar sampel yang diperlukan. KErrnsATAsnNKarena masih dalam taraf pengembangary masalah metodologimenjadi salah satu kekurangan yang harus diperhatikan bila kitamembaca artikel meta-analisis. Hal-hal yang masih merupakankontroversi dapat dianggap juga merupakan keterbatasan ataukekurangan meta-analisis, termasuk kesesuaian penggabungandata berbagai studi, pengembangan model untuk mengukurvariabilitas, serta peran penilaian kualitas studi.Bias publikasi merupakan masalah yang mengancam padameta-analisis. Meta-analisis yang hanya mencakup studi yangdipublikasi mungkin tidak menggambarkan keadaan yangsebenarnya, karena studi yang hasilnya negatif mungkin tidakdipublikasi. Sebaliknya apabila disertakan data yang tidakdipublikasi, harus diyakinkan bahwa sumber datanya tidakmempunyai conflict of interest, dan sumber data yang tidakdipublikasi tersebut harus ditelusur dengan teliti. Bias publikasisulit atau bahkan tidak mungkin dipastikan (bagaimana kitamemastikan bahwa peneliti tidak mengirim hasil penelitiannya?).Yang dapat dilakukan adalah menduga adanya bias publikasidengan funnel plot, yakni diagram yang memperlihatkanhubungan antara besar sampel dan effect size. Llhatlah Gambar\"t3-4. *.rf

282 Metu-analisis Perbedaan mendasar antara meta-analisis dengan jenis penelitian lain ialah bahwa pada meta-analisis data telah dikumpulkan, pilihan peneliti terbatas dalam menyertakan atau menyingkirkan studi-studi yang ada. Dengan demikiary besar sampel dalam meta-analisis sangat dibatasi oleh studi yang relevan yang ada.4. Dalam meta analisis peneliti biasanya harus mengikuti metode yang dipakai oleh peneliti pertama untuk menilai hasil studi. Keterbatasan meta-analisis lainnya adalah kelengkapan dan kualitas yang tersedia dan metode statistika yang dipakai dalam artikel asal. B e s o f s o m p e I Effect size Gambar 13-4. Funnel plot untuk memperkirakan terdapatnya bias publikasi. Absis menunjukkan beda hasil klinis (ffict size) tiap studi, dan ordinat menunjukkan besar sampel. Peneliti diasumsikan akan melaporkan apa adanya bila jumlah subyek cukup (daerah A dan B). Studi dengan jumlah subyek'sedikit namun hasilnya positif juga akan dilaporkan (daerah C). Daerah D menunjukkan studi dengan besar sampel kecil dan hasil penelitian negatif. Bila daerah D kosong patut diduga ada bias publikasi. Cara ini baru dapat dipercaya bila jumlah penelitian cukup banyak, misalnya lebih dari 25. *t

Sudigdo Sastroasmoro 283 SrrupurexMeta-analisis adalah suatu teknik statistika untuk menggabungkansecara kuantitatif dua atau lebih penelitian orisinal. Meta-analisissaat ini telah menjadi teknik yang penting dalam epidemiologiklinik, meskipun masih menyisakan banyak masalah yar.gterselesaikan. Termasuk dalam masalah ini adalah, kontroversitentang perlu atau tidaknya disertakan data yang tidak dipublikasi,terutama bila menyangkut pihak yang mempunyai kepentingantertentu. Meta-analisis secara metodologi dianggap sebagai studiobservasional retrospektif. Secara ringkas pembuatan meta-analisisterdiri dari 4langkah, yakni: (1) identifikasi makalah yang akandisertakan dalam meta-analisis; (2) seleksi, yakni penilaian kualitaslaporan penelitiary (3) abstraksi, berupa kuantifikasi hasil masing-masing penelitian untuk digabungkan; dan (4) analisis, yaknipenggabungan dan pelaporan hasil meta-analisis. Meta-analisis yang dilakukan dengan baik dapat memberiinformasi yang lebih definitif tentang hal-hal yang dilaporkan dalampenelitian aslinya, termasuk effect size yang lebih pasti, intervalkepercayaan yang lebih sempit, serta analisis terhadap sub-grup.Sebaliknya meta-analisis yang dilakukan kurang cermat dapatmemberikan informasi yang menyesatkan. Penggabungan analisis statistika juga masih merupakan bahandiskusi yang hangat. Seringkali data yang diperlukan untuk menilaikualitas penelitian tidak lengkap dalam laporan penelitian yangdisertakan dalam meta-analisis. Untuk mengatasi hal ini sebagianjurnal mensyaratkan peneliti untuk menyertakan data dasar hasilpenelitiannya. Apakah kecenderungan baru ini -yakni setiappengirim artikel penelitian harus menyertakan data aslinya- akanberkembang, masih memerlukan waktu untuk menilainya. Akhirnya harus diakui bahwa meta-analisis masih kurangdiapresiasi oleh para klinikus. Pada umumnya klinikus lebihmenghargai satu uji klinis yang besar daripada penggabungan datadari banyak uji klinis kecil yang dilakukan dengan meta-analisis. ilt

284 Meta-analisisDi samping itu pemanfaatan hasil meta-analisis dalam tata laksanapasien juga tidak selalu mudah. NNT (namber needed to treat) yangdapat dihitung pada hasil akhir meta-analisis juga dinilai olehbanyak pakar sebagai hal yang dapat menyesatkan. Darran PUSTAKA Egger M, Smith GD, Phitips AN. Meta-analysis: principles and procedures. BMJ. 1997; 315;1533-7 . Egger M, Smith GD. Meta-analysis: potentials & promise. BMJ.1997;315;1371- 4. Egger M, Smith GD, Altman DG, Systematic reviews in health care - meta- analysis in context. Edisi ke-2. London: BMJ Publ. 2001. Friedman HP, Goldberg JD. Meta-analysis: an introduction and point of view Hepatolo gy. 199 6 ;23 ;9 17 -28. I.\"l€ TA, Secic M. How to report statistics in medicine. Philadelphia: American College of Physicians; 1997. Lyons LC. Meta-analysis: methods of accumulating results across research domains. http:I lwwwL monumental.com/Solomon/Meta-analysis.html Riegelman RK, Hirsch RP. Studying a study and testing a test. Edisi ke-3. Boston: Little, Brown and Co. 1996. Smith L, Haines A, Ebrahim S. Number needed to treat derived from meta- analysies - sometimes informative, usually misleading. BMI. t999;318;1548- 51. Stroup D, Berlin |A, Morton SC, Olokin I, William GD, Rennie D, et al. Meta- analysis of observational studies in epidemiology. JAMA. 2000;283;2008-12.10 Sutton AJ, Abrams KR, jones DR, Sheldon TA, Song F. Methods for meta- analysis in medical research. Chichester: John Wiley & Sons, 2000.11 Thacker ST, Peterson HB, Stroup DF. Metaanalysis for the obstetrician- gynecologist. Am J Obstet Gynecol. t996;174;1403-7. {mt

Sudigdo Sastroasmoro 285 &d^lffi e# tffri##sd ffi@4@#F@S** ffiru Meto-onolisis odoloh teknik stotistiko untuk menggabungkon dua otou lebih penalitian orisinol yong dopot digabungkon. Meto-onolisis dopot dipondang sebogoi bog ion dar r sy s t emaf i c r ev i ew y ang menggunokon onol is is stotistika formol Meto-anolisis dipondong sebogoi penelition tersendiri, don digolongkon dolom penelition observosional retrospekfif. Subyek penelition podo meta-onolisis odoloh loporan penelition orisinal, boik yong sudoh dipublikosi mouPun yong belum. Panyusunon meto-onolisis diowoli dengon usulon penelition yang menyebut tujuan hipotesis, serto kriterio inklusi & eksklusi studi yong hendok dilokukon meto-onolisis. Penelususron subyek horus dilokukon dengan bontuon komputer, nomun horus pulo dilengkopi dengan hand searchimg Meto-onolisis saot ini lebih banyok dilokukon terhodop uji klinis, nomun adokecenderungon untuk melokukon teknik ini podo studi observosionol. Soloh sotu keuntungan meto-onolisis adoloh diperoleh'studi boru' dengon jumloh subyek yong besor sehingga dapot ditorik kesimpulon yong lebih def initif . Kelemohonnyo terletok podo masoloh teknis yokni panggunoan stotistiko yong tepot untuk penggobungon doto. Podo meto-qnolisis uji klinis stotistiko yong sering digunokon adoloh penghitungon rosio odds untuk doto nominol don beda reroto untuk dota numerik. Kuolitos penelition menentukon bobot mosing-mosing studi tidok soma. *it*