Bagian 9 Endokrinologi metabolik - Pankreas dan traktus gastrointestinal

lnsulin: I Pankreas dan sekresi insulin(a) ?ankreas (b) ?ulaupankreasMenujukandunq - )elaem?edu Aukl,us heaal, kus komunis 9etp Kap ler 9el-6 9elFDuodenurn (c) 5t rukt ur inaulin babi ?eVLida Venyambunq (31 -63) **%ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi wffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi #effi 63 ffi ffi Fanlai A ffi ffi ffi #ffi51 17 R:2nIai D (d) ?engonlr olan sekr esi insulin Diet Hormonal Neural Sekrctin Glukagon Gaelnn 7a i?epl aa inhltbitorlk gaeLer ?e2tiaa tnt eetina) vasoakrif 9 emu a m enslinial aa e ek re El Semua mengt, mulasi Eekresi \NakIuSkenario klinis adanya glukosa dan keton dalam urin. Ia mulai mendapat terapi insulin dengan regimen 'basal-bolus', mendapat injeksi insulinSeorang mahasiswa berusia 2l tahun dirujuk ke Klinik kerja-pendek 30 menit sebelum makan dan insulin kerja-sedang sebelum tidur. Gejalanya membaik setelah beberapa mingguDiabetes di rumah sakit setempat. Ia merasa tidak sehatselama sekitar 4 minggu, menyadari adanya peningkatan dan ia datang ke klinik untuk memperbaiki pola makan dan edukasi mengenai tes glukosa darah mandiri, penangananrasa haus, serta berkemih dalam jumlah banyak selama siang serangan hipoglikemia, dan pemantauan komplikasi.dan malam. Secara umum ia merasa lelah dan tidak sehat. Diabetes tipe 1 merupakan kondisi autoimun yang me- nyebabkan destruksi sel p pankreas (lihat bawah). Terapi DMserta mengalami penurunan berat badan 6 kg selama sebulanterakhir. Pemeriksaan fisik normal. Diagnosis diabetes tipe 1ditegakkan berdasarkan glukosa darah sewaktu 25 mmol/L dan80 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: I Pankreas dan sekresi insulin

tipe I adalah insulin yang diberikan melalui injeksi subkutan terminal-C rantai A. Peptida penghubung (peptida-C; Gambar 37c) berinteryosisi di antara ujung terminal-C rantai B danoleh pasien. Terapi dirancang secara individual bagi pasien dan ujung terminal-N rantai A. Pada aparatus Golgi dan,granulaumumnya diberikan insulin bifasik yang mengandung insulin penyimpanan, suatu enzim pengkonversi membelah proinsulinkerja pendek dan sedang serta diberikan dua kali sehari atau menjadi insulin.sebagai reglmen'basal-bolus' dengan insulin kerja-sedang Sekresi insulin. Sintesis dan sekresi insulin distimulasidiberikan saat sebelum tidur serta insulin kerja-pendek sebelummakan. Pasien memantau konsentrasi glukosa darahnya dengan oleh glukosa (Gambar 37d) yang menstimulasi ambilan kalsiummenggunakan strip. uji glukosa darah kapiler dan glukometer (Ca2*) ekstraselular pada sel B. Kation ini memicu mekanisme kontraktil, di mana mikrotubulus berperan dalam pergerakanportabel. granula yang mengandung insulin menuju membran sel, di mana Hemoglobin terglikasi mencerminkan pengontrolan granula berfusi dan isi granula dilepaskan ke ruang ekstraselulardiabetes selama hitungan minggu sampai bulan, mencerminkanmasa hidup eritrosit (120 hari), dan digunakan untuk menilai melalui eksositosis. Sekresi insulin sebagai respons terhadappengontrolan glikemik pada pasien diabetes. Fraksi yang peningkatan mendadak glukosa dalam sirkulasi terjadi secara bifasik: terdapat pelepasan segera insulin yang disimpan danpaling sering digunakan adalah hemoglobin Alc (HbA1c) berlangsung kurang dari 1 menit, kemudian diikuti pelepasan insulin baik yang disimpan maupun yang baru disintesis danyang meningkat pada diabetes melalui ikatan kovalen dengan ini berlangsung lebih lama. Banyak zat lainnya menstimulasiglukosa. Laju pembentukan HbAlc berbanding lurus dengan pelepasan insulin, namun tidak semuanya menimbulkan pola pelepasan bifasik. Karbohidrat, sebagian besar asam amino,konsentrasi glukosa darah. dan yang lebih sedikit yaitu asam iemak dan keton, semuanyaPendahuluan menstimulasi pelepasan insulin. Walaupun sejumlah besar hormon saluran cerna dapat menstimulasi pelepasan insulin,Pankreas terletak dekat dengan duodenum (Gambar 37a)dan terdiri dari dua tipe jaringan utama yaitu asinar yang nalnun signifikansi flsiologisnya belum diketahui. Glukagon,mensekresi cairan digestif ke dalam duodenum, dan pulauLangerhans yang rnensekresi insulin dan glukagon langsung yang disintesis di sel cr pankreas, menstimulasi pelepasanke aliran darah sehingga pankreas bersifat endokrin sejati.Pankreas manusia memiliki 1-2 juta pulau yang terletak teratur insulin melalui efek langsung pada sel p.di sekitar kapiler kecil di mana hormon disekresi. Sel pulau Pelepasan insulin juga dipengaruhi oleh sistem saraf dandapat dibedakan menjadi 4 tipe, yaitu c, 0, 6 (uga disebut A,B, D), dan F (Gambar 37b). Sel 13, yung merupakan 607o dari neurotransmiter. Asetiikolin menstimulasi pelepasan insulin,sel pulau, terletak di tengah pulau dan mensekresi insulin. Sel sebagaimana halnya epinefrin, dan bekerja pada reseptor 13.q, mensekresi glukagon dan sel 6 mensekresi somatostatin. Pada sisi lain, stimulasi reseptor cr menyebabkan inhibisiJenis sel lainnya yaitu sel fl mensekresi polipeptida pankreas. pelepasan insulin. Stimulasi area yang berbeda dari hipotalamus pada hewan percobaan memiliki efek yang berbeda terhadapPeran fisiologis polipeptida pankreas belum diketahui pasti. pelepasan insulin. Sebagai contoh, stimulasi listrik pada regiolnsulin ventrolateral menstimulasi pelepasan insulin, sementarg stimulasi listrik pada regio ventromedial menghambat pelepasan insulin.Pada manusia, gen yang mengkode insulin terletak di lengan Sekresi basal insulin juga dipengaruhi oleh neurotransmiter.pendek kromosom 1 1. Insulin disekresi oleh sel B pulau Obat yang memblokade reseptor cr-adrenergik meningkatkanLangerhans. Insulin merupakan protein yang terdiri dari 2 tonus insulin basal, sementara obat yang memblokade reseptorrantai, yaitu rantai A yang terdiri dari 27 asam amino dan p mengurangi tonus insulin basal.rantai B yang terdiri dari 30 asam amino, dan terhubung Metabolisme insulin. Insulin bersirkulasi sebagai monomerdengan 2 jembatan disulfida (A7B7 dan A20B19; Gambar dan tidak terikat pada protein plasma. Insulin difiltrasi oleh37c). Jembatan disulfida lainnya menghubungkan .46.411 pada glomerulus namun hampir seluruhnya direabsorpsi pada tubulus proksimal dan didegradasi oleh ginjal. Hati membuangrantai A. Insulin dapat berada dalam keadaan monomer (berat separuh insulin portal hepatik yang melewatinya. Waktu paruhmolekul 6 kDa), ini merupakan bentuk yang dominan dalamsirkulasi. Bentuk ini dapat mengalami dimerisasi membentuk insulin dalam plasma adalah sekitar 5 menit. Proinsulin,suatu dimer dengan berat molekul 12kDa dan tiga dimer dapatberagregasi dengan adanya dua atom zink membentuk suatu yang juga dilepaskan bersama insulin, memiliki waktu paruhheksamer dengan berat molekul 36 kDa. lebih panjang (sekitar 20 menit). Proinsulin tidak mengalami pembelahan menjadi insulin dalam plasma. Walaupun hati Biosintesis. Insulin merupakan hasil pembelahan pro- dan ginjal merupakan lokasi utama degradasi insulin, namuninsulin. Proinsulin merupakan turunan dari prekursor yang sebenarnya semua jaringan dalam tubuh dapat menghancurkanlebih besar yaitu preproinsulin, yang disintesis di retikulum hormon ini. Insulin dapat didegradasi ekstraselular dan .jugaendoplasma kasar. Proinsulin merupakan rantai kontinu yangberawal di ujung terminal-N rantai B dan berakhir di u.jung intraselular, setelah berikatan dengan reseptomya dan mengalami internalisasi di dalam sel.lnsulin: I Pankreas dan sekresi insulin Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 81

lnsulin: ll Kerja insulin(a) 5lr uktur r e s ept o r ins uli n (d) Kerja insulin i G-6-? Glukosa-7-fosfat *G;- i F -6-P Frukl;osa-6-fosfat lurik Asam amino Merrbran l- q::9 I plaema @l I lnlraeelular Y ao)- <- a.^^Lokasi Iemakbebas i Iemakbebaskalalisis Tyr ryr ----, /Srknsl\, 6lup4otu.^(nr+ri-)-t----------s Glukos )''.kinase ge1 Tyr v\ <.\"ru l/ A\" + , *:\" l^ |v\:/ Kelon (qsulif----- G 6 ? -+-* He?^lo7:ft * -(b) Mekanisme kerja reeept or inaulin Asam:JAsam---.> Llpld i enal, emak ao Olul-oEwaI-(n\") bebae \'. bebaq 6 & 1w-so&i* &l ry .? s Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr ,\L/-*o ( *e Ty. 1er 1erl lTyr Tyd lSer )er Tyr Tyr 5er'& i ?o\" II I ?a^ 70, 7o+ ?ao ?00 ,^r? .-'.-'--,-\-T--7------.--ltA--n-z*----> Mn2*?1-zai;;;r\"ta:'tr;;;;;t-z-i;;- Efekjangka panjang: | ekspresi qenMwtATr K\ MlVi|trou4qe6nn--aacotuivvaatrecda PprruaLteeitnil Kkintrabo9e6 i Requlasi melabolisme 4lukooa Aan It?iA i Efek segera: pe inql,aLat amb oF q. tl oba mer oranlRg )ubetratreee?tor insulin Io lnsulin Glulosa.LH(n \"> &&- \)J-o(c* Tyr Tyr Tyr Tyr Iy.I TTyyr. )\r-o\"'/&( *v )er )er Tyr I Tyr Tyt TyrI Tyrrl S 7I 4\" 74\" N7 9er *+l *lvln 2 AT7 ---------------- II 7o+ IransVorLer---+ \)n2+ 70, 7ioAo t-'o-^-|--l qlukosa direkruf, dan didaur ulanq Ree eplor ahIer n alia aei I erin kin as e d1 aktiv asi: dan d,imasukkankemba| 7enln 0k aI an I? an 6 ? a rt er ke Aalan membran alukoaa82 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: ll Kerja insulin

Skenario klinis Tlansporter glukosa. Insulin menstimulasi ambilan glukosa secara selular, suatu kerja fisiologis utama insulin. GlukosaSeorang wanita berusia 45 tahun dirujuk ke dokter umum diambil ke dalam sel oleh transpofter glukosa melalui proseskarena mengalami peningkatan glukosa darah sewaktu pada difusi terfasilitasi. Transporter dapat mentransfei glukosasaat pemeriksaan medis asuransi. Pada anamnesis, ia mengakui dan gula lainnya melintasi membran sel menuruii gradien konsentrasi kimiawi (Gambar 38c). Transporter glukosasering merasa lemah akhir-akhir ini dan beratnya meningkat memiliki struktur dan kebutuhan ion yang berbeda pada jaringanselama setahun terakhir. Ia merokok 15 batang sehari. Ibunya satu dengan jaringan lainnya.dan kakek dari ibunya menyandang diabetes tipe 2. Pemeriksaan Internalisasi reseptor. Setelah reseptor mengikat insulin,fisik menunjukkan. ia obes (indeks massa tubuh 31 kglm2). kompleks hormon-reseptor meninggalkan membran melaluiTekanan darahnya 160/90 dan arteri tibialis posterior kanan proses endositosis dan masuk ke dalam sel. Setelah berikatantidak teraba. Pemeriksaan flsik lainnya normal. Pemeriksaanpenunjang menunjukkan glukosa darah puasa 12,2 mmollL, dengan reseptor, kompleks tersebut menjadi terselubungi diHbAlc 9,27o, kolesterol'7,4 mmol/L, fungsi ginjal normal, dalam suatu celah berlapisan yang dibentuk melalui invaginasiglikosuria 3+ pada carik celup urin. Ia dianjurkan berhenti merokok dan terapi dimulai dengan dan fusi permukaan sel. Begitu berada di dalam sel, celahobat antihipertensi dan penurun lipid. Ia dirujuk ke perawat tersebut menjadi tidak terlapisi dan membentuk suatu endosom. Endosom melepaskan reseptor dan insulin; reseptor kemudianspesialis dan ahli gizi serta dianjurkan memantau glukosa darahsecara mandiri serta diberi edukasi mengenai diet dan olahraga. didaur ulang ke membran dan insulin didegradasi. ProsesPada awalnya kemajuannya lambat, namun kemudian ia internalisasi reseptor dapat merupakan suatu regulasi efekmengalami penurunan berat badan setelah diberi obat metformin. insulin dengan membatasi jumlah reseptor yang dapat berikatanHal ini diikuti dengan kontrol glikemik yang membaik. dengan hormon. Proses ini merupakan mekanisme down-Mekanisme kerja insulin re gulation reseptor insulin.Reseptor insulin merupakan bagian dari superfamili reseptor Efek insulintirosin kinase transmembran. Anggota lain superfamili Setelah makan, insulin memindahkan glukosa dari sirkulasireseptor ini adalah reseptor-reseptor untuk faktor pertumbuhan dan memacu konversinya menjadi glikogen dan lipid (Gambar 38d). Insulin memacu konversi asam lemak menjadi lipid, sertamenyerupai insulin I (IGF-l), faktor pertumbuhan epidermal ambilan asam amino ke dalam hati dan otot skelet, tempat keduanya dikembangkan menjadi protein. Oleh karena itu,(EGF), dan faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF). insulin merupakan suatu hormon anabolik.Reseptor insulin terdiri dari beberapa subunit, yaitu: duasubunit alfa dan dua subunit beta, yang saling berikatan kovalen Hati. Hati merupakan lokasi utama glukoneogenesis danmelalui jembatan disulflda (Gambar 38a). Subunit alfa terletak ketogenesis. Produksi lipid dan protein juga berlangsungekstraselular dan mempunyai tempat pengikatan insulin. Subunit di hati. Insulin menstimulasi sejumlah enzim yang terlibatbeta terletak di sepanjang membran dan mentransdusi pengikatan dalam produksi glikogen, termasuk glikogen sintetase yanginsulin ke subunit alfa menjadi sinyal intraselular melalui mengkatalisis pembentukan glikogen. Glikogen juga disimpanmekanisme berikut. Ketika insulin berikatan dengan lokasi dalamjumlah kecil di otot skelet dan sel lain yang melnbutuhkanreseptor, interaksi ini ditransmisikan ke domain intraselularpada subunit beta. Subunit ini melakukan autofosforilasi yang mobiiisasi simpanan energi dengan cepat. Di dalam sel,kemudian mengaktivasi protein kinasenya sendiri, menghasilkan glukosa juga dikonversi menjadi glukosa-6-fosfat yang tidak dapat meninggaikan sel karena membran plasma bersifatkaskade reaksi fosforilasi dan defosforilasi intraselular yang impermeabel terhadap ester asam fosfat. Hal ini menimbulkandigunakan untuk mengekspresikan kerja insulin. gradien konsentrasi dan lebih banyak lagi glukosa yang masuk ke dalam sel. Kaitan antara reseptor insulin dengan kaskade fosforilasiIainnya dapat berupa suatu famili protein yang disebut substrat Lemak. Sekitar 90% simpanan glukosa berada dalam bentukreseptor insulin (lnszlln receptor substrate, IRS). Dua protein Iipid, maka adiposit merupakan lokasi kerja insulin yang penting.IRS, yaitu IRS-I dan IRS-2, bersifat esensial untuk ekspresi Insulin dibutuhkan untuk aktivasi enzim lipoprotein lipase. Jikakerja insulin yang komplet. Autofosforilasi reseptor insulin tidak ada insulin, lipoprotein terakumulasi di sirkulasi. Insulinmenyebabkan fosforilasi tirosin pada protein IRS. Hal ini juga melawan kerja glukagon (lihat Bab 41), suatu hormon yangmembuat protein IRS mampu berikatan dengan kelompok memacu produksi badan keton. Badan keton, aseton, asamprotein sinyal yang mengandung domain pensinyal dan proses asetoasetat, dan asam p-hidroksibutirat, merupakin sumber energi bagi otot dan otak, terutama saat puasa lama. Zat-zatpengikatan ini akhirnya menimbulkan berbagai efek insulin ini merupakan turunan lipid dan diproduksi dalam kondisipada transpor glukosa, sintesis glikogen, sintesis protein, danmitogenesis (Gambar 38b). kekurangan insulin. Badan keton menghambat oksidasi glukosa dan asam lemak sehingga menyebabkan penggunaan badan Insulin mengkonversi glukosa menjadi glikogen, dan reaksi keton sebagai sumber energi. Jika laju produksi melebihi lajuini dikontrol oleh glikogen sintetase yang bersifat inaktif dalam penggunaannya, akan terjadi ketoasidosis.keadaan terfosforilasi, dan menjadi aktif oleh defosforilasi. Otot. Insulin menstimulasi ambilan asam amino ke dalam otot skelet dan meningkatkan penempelan asam.amino keDi sisi lain, fosforilase hepatik diaktivasi oleh fosforilasi. -protein. Kedua efek ini bersifat independen, tidak tergantung Fosforilase hepatik mengaktivasi glikogenolisis. Telah diketahui pada kerja insulin pada transpor glukosa ke dalam sel.bahwa insulin bekerja pada metabolisme glikogen melaluiinhibisi fosforilasi kedua enzim ini, kemungkinan melalui mekanisme yang melibatkan domain SH2.lnsulin: ll Kerja insulin Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 83

lnsulin: lll Diabetes melitus tipe 1(a) KekuranganinsulinI Alikoqenoliots Far)g < '' HiPerTlikenia l/\/ \ilV : (t.cleha') | (d) ArtropatiCharcot,I) Abkon\"o4\"n\"uis ----+l lla t.1q ' A,rt ro? alt Charcol rnerup akan manifegteei neL)ro?aN Li?oliste J dtabeliky ang ebih jaran4 Lerjadt di fiana sendi kaki ?etrrntb.'lbd <-?o) dipeta meniadi o en qat ti)ak Ieralur Aan arkue kaki kolaVs I Olikoeuna e ehinqqa tin:bul VredleV oetei ulkua I VaeoA alaei ra(enaha,' i perifer I I vI I Asidoeis I hiperketonernla Ai?aLen1i, hipefierm:a + I I : I Diuresis ooffotik : + IKeLoasid,osls IAtabel,ikvana dzoat vIberakibalfaf,al : De? eei at aa( qa ar yan1 I da?al,beraktbar, : { atal(c) Relinopali diab elik proliferat if EkEudal keras EkeudaLlunak TembenLukan gembduh darah baru Terdarahan ?rarcLinaSkenario klinis mmol/L; PO2 1,2 kPa; PCO2 3,4 kPa. Diagnosis ketoasidosis diabetik ditegakkan dan dilakukan terapi rutin dengan cairanSeorang wanita berusia 22 tahLtn menderita diabetes melitus intravena, kalium, dan insulin sesuai dengan protokol lokal.(DM) tipe I sejak usia 13 tahun. Pada awalnya penyakitnya Ketoasidosis diabetik (KAD) merupakan komplikasi serius dari DM tipe 1 dan merupakan kegawatan medis. Keadaan initerkontrol, namun satu tahun terakhir ia masuk beberapa kali dapat timbul sebagai penyakit tersendiri atau dapat menunjukkanke Unit Gawat Darurat karena hipoglikemia. Selama beberapa kepatuhan yang buruk terhadap diet dan terapi atau merupakan efek suatu penyakit tambahan seperti infeksi dada. Angkahari sebelum masuk ke UGD. ia merasa tidak sehat-ia mortalitas KAD cukup signiflkan yaitu sekitar l07o dan harus diterapi secara serius, tepat, dan dengan pemantauan ketatmenderita infeksi saluran napas atas, dan walaupun memantau terhadap respons terapi.glukosa darahnya lebih sering serta menggunakan insulin, iajustru mulai muntah 8 jam sebelum masuk UGD. Pada saat di Kekurangan insulinUGD, ia lemas dan muntah lagi beberapa kali. Suhu tubuhnyameningkat, ekspirasinya memanjang (pernapasan Kussmaul), Kekurangan insulin menimbulkan keadaan katabolik beratterciuin bau aseton pada napasnya, serta terlihat dehidrasi (Gambar 39a). Tanpa insulin, giukosa tidak dapat diambildan tidak sehat. Pemeriksaan Glucostix menunjukkan glukosa oleh jaringan sehingga timbul hiperglikemia. Sel kekurangandarahnya 24 mmollL dan urinalisisnya menunjukkan glikosuriadan ketonuria 3+. Analisis gas darah diiakukan segera danmenunjukkan asidosis metabolik dengan pH 1,2; HCO3 1484 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: lll Diabetes melitus tipe 1

Tabel 39.1 Komplikasi mikrovaskularRetinopati Bila tidak diterapi akan menjadi kebutaanNefropati Glomerulosklerosis dengan proteinuria progresif dan gagal ginjalNeuropati Neuropati sensorik simetris perifer dapat timbul ulserasi dan kolaps sendi pada kaki neuropatik Artropati Charcot (Gambar 39d) Mononeuropati dan mononeuritis multipleks termasuk neuropati kranial Amiotrofi (neuropati motorik proksimal) Neuropati otonom-takikardia istirahat dan hipotensi postural; kembung akibat pengosongan'lambung yang lambat, muntah dan diare; kandung kemih atonik; disfungsi ereksi, berkeringatsumber energi dan menimbulkan respons glikogenolisis, sediaan insulin, mulai dari kerja pendek (larut), sampai ke kerjaglukoneogenesis, dan lipolisis untuk menghasilkan glukosa sedang dan panjang. Tujuan terapi adalah mempertahankan kadar glukosa darah sedekat mungkin dengan nilai nomal, yanguntuk energi. Hal ini memperparah hiperglikemia dan bervariasi sekitar 4 9 mmol/L. Pasien memantau kadar glukosamenimbulkan asidosis melalui peningkatan produksi badanketon, yang dapat berakibat fatal. Penghancuran protein dan darahnya secara teratur sepanjang hari menggunakan glukometer dan mengatur dosis insulinnya sesuai nilai pemeriksaan. TerapiIemak tubuh menyebabkan penumnan berat badan, yang disebut modern untuk pasien dengan diabetes tipe 1 menggunakanwasting, dan asidosis menyebabkan vasodilatasi dan hipotermia. pendekatan multidisiplin yang melibatkan dokter, perawatPasien menjadi hiperventilasi untuk membuang asidosis dalam spesialis, ahli gizi, ahli mata, dan ahli chiropodil semuanyabentuk karbon dioksida. Penutunan keadaan anabolik dan memegang peranan penting. Edukasi pasien merupakan halhiperglikemia menyebabkan fatig (kelelahan). vitai dalam terapi-semakin seorang penyandang diabetes mengefii kondisinya dan dapat mengatur penggunaan insulin Glukosa diekskresi di urin dalam bentuk diuresis yang dan makanannya, maka semakin baik kontrol glukosanya dan semakin kecil kenlungkinan terjadinya komplikasi serius.selanjutnya dapat menyebabkan kehilangan cairan dan garamtubuh. Pasien menjadi dehidrasi, selalu merasa haus dan minum TFansplantasi sel B manusia. Kemajuan terkini dalam terapiair dalam jumlah banyak (polidipsia). Pasien kemudian akan adalah keberhasilan transplantasi pulau Langerhans ke pasienjatuh dalam koma, etiologinya belum dimengerti sepenuhnya,namun dapat merupakan efek kombinasi dari hiperketonemia, diabetes tipe 1. Teknik ini memberikan harapan kesembuhan,termasuk dehidrasi, hiperosmolaritas akibat hiperglikemia, dan namun pada saat ini, suplai jaringan sangat jarang danmasalah dengan mikrosirkulasi serebral. pembentukan pulau dari sel punca (stem cell) sedang diteliti.Diabetes melitus tipe 1 (IDDM) Kontrol diabetik yang buruk-komplikasiDiabetes tipe 1 merupakan kondisi autoimun yang menyebabkan mikrovaskularkerusakan sel p pankreas sehingga timbul defisiensi insulin Semua pasien dengan DM sebaiknya dipantau ketat denganabsolut. Keadaan ini timbul pada anak dan dervasa muda tujuan mencegah timbulnya komplikasi. Pasien dengan diabetesdan lebih sering terjadi pada populasi Eropa Utara daripada tipe 1 memiliki risiko tertentu bagi timbulnya komplikasikelompok etnis lainnya. Infiltrasi pulau pankreas oleh mikrovaskular (Tabel 39.1). Kontrol glikemik yang baikmakrofag yang teraktivasi, limfosit T sitotoksik dan supresor, mengurangi kemungkinan munculnya komplikasi, terutamadan limfosit B menimbulkan 'insulitis' destruktif yang sangat retinopati diabetik (Gambar 39c). Pasien sebaiknya menjalaniselektif terhadap populasi sel B. Sekitar 10-90Vo sei p hancursebelum timbul gejala klinis. DM tipe 1 merupakan gangguan pemeriksaan mata setiap tahun, sebaiknya dengan foto retina danpoligenik dengan peran faktor genetik sebesar 307o. Terdapat oftalmoskopi direk. Onset nefropati ditandai dengan proteinuria,kaitan dengan HLA halotipe DR3 dan DR4 di dalam kompleks awalnya dalam bentuk'mikroalbuminuria', yaitu albuminuriahistokompatibilitas mayor pada kromosom 6, walaupun alel ini 30-300 mgl24 jam. Sangat penting untuk mengoptimalkan kontrol glikemik serta tekanan darah, dan inhibitor ACE terbuktidapat merupakan marker untuk lokus lain yang berperan dalam memperlambat progresi mikroalbuminuria menjadi nefropati. Neuropati sebaiknya ditata laksana dengan perawatan kakiantigen HLA klas II yang terlibat dalam inisiasi respons imun. termasuk chiropodi teratur untuk mengurangi kemungkinan pembentukan ulkus neuropatik.Faktor lingkungan dapat juga berperan penting sebagai etiologi Secara tradisional, komplikasi mikrovaskular dianggapdiabetes tipe I; peran virus dan diet sedang diteliti. hanya ditemukan pada pasien dengan DM tipe 1. Namun, perbaikan terapi penyakit kardiovaskular pada pasien dengan Terapi. Pasien harus menggunakan insulin parenteral dan diabetes tipe 2 menunjukkan bahwa komplikasi ini dapat terlihat pada pasien dengan tipe DM manapun (lihat Bab 40).menlalankan diet yang ketat. Insulin manusia saat ini dapat dihasilkan dengan teknologi DNA rekombinan dan diberikan dengan berbagai macam alat 'pena' subkutan yang membuat pemberian insulin menjadi sederhana. Tersedia sekian banyak1lnsulin: lll Diabetes melitus tipe Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 85

lnsulin: lV Diabetes melltus tipe 2(a) Lokasi khas uniuk ulkus akiballekanan (pressure ulcer) pada diabetes,m en cerminkan oklusi vaskular dan (b) lskemia ray digital yanq akan menjadi gangren dengan euperinfeksiSkenario klinis Tabel 40.1 Diagnosis diabetes melitus dan gangguan loleransi glukosa (panduan WHO, 1999)Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit yang jumlahnyasemakin naik sehubungan dengan peningkatan obesitas pada Plasma Darah Darahpopulasi. Prevalensinya di Inggris sekitar 27o dari populasi, vena vena kapilermeningkat seiring usia, dan lebih tinggi pada kelompok etnik mmol/L mmol/L mmol/Lteftentu, termasuk Afrika-Karibia (sekitar 57o) dan Asia Selatan(>l\Vo). Diagnosis diabetes didasarkan pada pemeriksaan Diabetes melitus >7,0 >6,1 >6,1giukosa darah sewaktu lebih dari 11 mmol/L. Jika terdapat >11,0 >10,0 >11.1keraguan, maka dilakukan pemeriksaan glukosa darah puasa. PuasaPanduan diagnosis DM ditunjukkan pada Tabel 40.1. Gangguantoleransi glukosa merupakan kondisi penting dengan risiko 2 jam pascapemberian glukosatinggi menjadi DM tipe 2 dan memiliki risiko penyakit Gangguan toleransi glukosa <7,0 <6,1 <6,1 >7,8 >6,7 >7,8makrovaskular lebih tinggi dibandingkan populasi normal. Puasa Terapi diabetes tipe 2 secara umum adalah dengan pengaturan 2 jam pascapemberian glukosapola makan, perubahan gaya hidup, dan obat hipoglikemik relatif. Mekanisme resistensi insulin pada diabetes tipe 2oral bila diperlukan. Walaupun pasien dengan diabetes tipe 2 masih belum jelas. Walaupun terdapat sejumlah abnormalitastidak menderita ketosis dan tidak membutuhkan insulin untukbertahan hidup, namun beberapa kasus membutuhkan insulin genetik dari reseptor insulin yang telah ditemukan, namun padauntuk mengoptimalkan kontrol glikemik. beberapa kasus yang berhubungan dengan sindrom resistensiDiabetes melitus tipe 2 insulin yang jelas, hal ini jarang terjadi dan tidak menjelaskanDiabetes melitus tipe 2 merupakan jenis diabetes yang paling hiperinsulinemia yang terjadi pada sebagian besar pasien dengansering terjadi, mencakup sekitar 85Vo pasien diabetes. Keadaan diabetes tipe 2. Konsekuensi hiperinsulinemia berkepanjanganini ditandai oleh resistensi insulin disertai deflsiensi insulin adalah terjadinya defisiensi insulin. Terdapat predisposisi genetik yang kuat bagi DM tipe 2 dengan adanya kesesuaian yang tinggi antara kembar identik dan prevalensi tinggi pada komunitas etnik tertentu, terutama penduduk Asia Selatan dan86 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal lnsulin: lV Diabetes melitus tipe 2

Afrika-Karibia. Namun faktor lingkungan juga berperan penting. Tabel 40.2 Komplikasi makrovaskular pada diabetesmisalnya orang obes memiliki angka resistensi insulin dan DMtipe 2 yang jauh lebih tinggi. Penyakit kardiovaskular Peningkatan prevalensi hipertensi Pasien dapat mengeluhkan gejala hiperglikemia seperti Penyakit jantung iskemik yang berhubungan dengan profil lipidrasa haus dan poliuria walaupun hiperglikemia lebih sering abnomal yang menyebabkan infark miokard, gagal jdntungterdiagnosis melalui pemeriksaan penunjang rutin atau pada Hiperglikemia mempercepat progresi aterosklerosispasien dengan penyakit kardiovaskular dan infeksi saluran kemihatau kulit. Pemeriksaan penunjang menunjukkan peningkatan Penyakit serebrovaskularkonsentrasi glukosa darah dan hemoglobin terglikasi, biasanya Strokeberhubungan dengan dislipidemia. Sekresi insulin residualberarti bahwa seseorang dengan diabetes tipe 2 tidak mengalami Penyakit vaskular periferketoasidosis diabetik, walaupun orang tersebut dapat datang Klaudikasio intermitendengan kegawatan yaitu dengan koma hiperosmolar non-ketotik(hyperosmolar non-ketotic coma, HONK) yang diinduksi oleh Gangrenhiperglikemia berkepanjangan serta dehidrasi dan hipernatremia. Penyakit kaki diabetik-iskemia dan ulserasiPasien ini membutuhkan tata laksana yang ketat dengan Diabetes gestasional. Pasien dengan predisposisi diabetespenggantian cairan dan insulin dosis kecil untuk mengembalikan tipe 2 dapat mengalami kondisi ini selama kehamilan, biasa-status euvolemia dan euglikemia sebelum menjalankan perubahan nya dengan hiperglikemia asimtomatik yang terdiagnosis padapola makan dan terapi hipoglikemik oral. pemeriksaan rutin. Kontrol glikemik yang baik perlu dicapai Dulu diabetes tipe 2 lebih sering terjadi pada pasien berusia untuk mencegah komplikasi pada bayi baru lahir dan kasusdi atas 40 tahun. Namun, dengan meningkatnya insidensi ini membutuhkan pemantauan ketat dan terapi insulin, kadang-obesitas di negara barat dan onsetnya yang semakin dini, saatini terjadi peningkatan frekuensi diabetes tipe 2 pada orang kadang dalam dosis besar. Jika perubahan pola makan dan gayadewasa muda dan anak-anak. hidup tidak dijalankan setelah kehamilan, maka sebagian besarTerapi diabetes tipe 2 (>157o) wanita dengan diabetes gestasional akan menderitaTujuan utamanya adalah mengontrol kadar glukosa dan lipid diabetes tipe 2 di masa depan.plasma dan menurunkan tekanan darah jika meningkat' Pasiensebaiknya disarankan menurunkan berat badan dan berhenti Komplikasi makrovaskular merupakan penyebab utamamerokok, karena keduanya merupakan faktor risiko tambahan untuk hipertensi dan penyakit kardiovaskular, dan keduanya kematian pada pasien diabetes tipe 2, mencakup 50% kematian lebih sering terjadi pada diabetes tipe 2. dalam kelompok ini (Tabel 40.2). Risiko relatif penyakit Awalnya diberikan saran perubahan pola makan. Tujuannya kardiovaskular adalah dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi adalah mencapai konsentrasi glukosa darah normal dan mengontrol hiperlipidemia dan tekanan darah. Tujuh puluh pada pria dan tiga sampai empat kali lipat lebih tinggi pada lima persen pasien mempunyai berat badan berlebih atau obes dan pilihan utama terapi awal adalah perubahan pola makan wanita dengan diabetes daripada kelompok kontrol berusia sama. yang bertujuan menurunkan berat badan pasien menjadi berat Penyandang diabetes tiga kali lipat lebih berpeluang mengalami ideal. Ketika berat badan ideal telah dicapai, pola makan stroke dan 15 kali lipat lebih berpeluang mengalami amputasi dapat disesuaikan untuk mempertahankan berat di angka yang diinginkan. Pasien sebaiknya disarankan untuk berolahraga tungkai bawah daripada mereka yang tidak menyandang teratur yang dirancang khusus sesuai kemampuan pasien diabetes. Dalam jangka panjang, pasien dengan diabetes tipe karena hal ini membantu meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi kadar glukosa darah. Jika kadar lipid dan 2 juga dapat mengalami komplikasi mikrovaskular seperti tekanan darah tidak terkontrol, maka dibutuhkan terapi awal nefropati diabetik yang merupakan penyebab kedua tersering penyakit ginjal stadium akhir di Inggris. dengan obat penurun lipid, biasanya dalam bentuk statin, dan . antihipertensi. Jika tidak tercapai kontrol glikemik yang baik dengan perubahan pola makan, maka diberikan hipoglikemik Kaki diabetik oral. Terapi awal biasanya dalam bentuk sulfonilurea, seperti gliklazid atau glipizid yang memacu sekresi insulin, atau Penyakit kaki pada penyandang diabetes disebabkan oleh metformin biguanid yang mengubah metabolisme glukosa perifer. Terapi yang lebih baru dapat ditambahkan, antara lain penyakit vaskular perifer atau oleh neuropati namun seringkali tiazolidindion, pioglitazon, dan rosiglitazon yang mengurangi resistensi insulin perifer dan akarbosa yang menghambat a- disebabkan oleh keduanya (Gambar 40a dan b). Gangguan glukosidase dan menurunkan konsentrasi glukosa postprandial. Insulin dapat dibutuhkan untuk mencapai kontrol glikemik suplai vaskular yang disertai tekanan eksternal dari sepatu atau yang baik pada pasien diabetes tipe 2 yang telah lama tidak terkontrol dan/atau mengalami gejala defisiensi insulin. tekanan di suatu trtrk Qtressure point) merupakan predisposisi Tata laksana klinis diabetes tipe 2 membutuhkan pendekatan nekrosis jaringan dan pembentukan ulkus iskemik dan gangren multidisiplin. jari. Kaki iskemik ditandai oleh pulsasi nadi yang lemah atau tidak ada, pucat, kulit terasa dingin, dan pengisian kapiler yang buruk. Neuropati perifer menyebabkan kelemahan pada muskulus interossei dorsalis sehingga muskulus fleksor longus dapat bekerja tanpa mendapat perlawanan sehingga kaki akan berbentuk seperti cakar (claw). Terjadi redistribusi tekanan pada kaki sehingga dapat timbul ulserasi pada kaput metatarsal. Hilangnya sensasi nyeri dan sensasi posisi sendi semakin menambah masalah sepefti halnya iritan eksternal (seperti batu dalam sepatu) yang tidak dapat dirasakan oleh pasien, sehingga kulit terkelupas dan timbul ulserasi. Kaki neuropatik terasa hangat dengan pulsasi kuat dan kulit kering. Tata laksana penyakit kaki pada penyandang diabetes bersifat kritis bagi pemeliharaan mobilitas dan pencegahan ulserasi, gangren. dan kemungkinan amputasi.2lnsulin: lV Diabetes melitus tipe Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 87

Glukagon(a) Sintesis glukaqon Troglukaqon G)iicnf,in HOOC 69 61 ZZ GR?? 1 NI, Glukaqon (29 aaam am:no) 29 2a 15HOOCahr -Asn-Met -Leu-Irg -GIn -Vd,?he -AsV -Gln-A,Ia-Arg,Ar4 -)er -Aep-Leu Tyr ,HN -His-Aer G)n -GIy Ihr -?he -Ihr -Oer -Asp ly, -Ser -tjs 5 10 Glukagon(b) Kerja dan efek qlukagon Aoam )emakbeba1 lF R;,\"p\"* ln su lin Cui )el alfa pankreas Sekretin TroteinG Gen qregroqlukaqor SarnaIoel,atin 1 AAenilal, oiklaqe Hiper7likemia AC I ir<'a llyenkinase Allipoqlikemia Etek G luko n e o g e n e sis h e g atikAqonie adrenergikbela Li?oliaio9trrulasi kolinergtk Glikogenolsie AEam amino, dan aei hip of,alamus v e nLr o m e di al qlisero) ) qlukoea'<tioryleusliotakinin,Vl?3.be a?. d. ar ar ia. yi\" a i\a a-qirir(c) Mekanisme kerja glukagon (d) G e1 al a hi p o glike mi a - *- G)ukagon io\".li.^'- ] ) berkerin4aL, qemetar,berdebar- + : deba'. rosa lapar. az+iet as \le,roo,t o?etV: I konfuei, menqantuk,aieari,ria, i 1, inkoordtnasi I Non-epesiik: i ] mual. ^aLitleoa]a Troleln G cA\17<I- AI7 lipoqlikemla beral: dap aL rneny eb abkanAKLivaot oleh adenilal stklaee oleh kejanq,koma, dan aritrnia lantunT eubunil, a proletn G Hipo7likemia b erulan q dap a1; menirnbulkan qalaqLdl nteleV I sa Q, oqreb't I?rolein <- TroLd:n kinaee I r.,nuu\" aktif inaklif I'' Efekhorrror88 Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal Glukagon

Skenario klinis antara sel a dan sel p pankreas. Sekresi glukagon dipengaruhi oleh hormon saluran cerna (lihat Bab 42), dan distimulasiHipoglikemia merupakan komplikasi penting dari terapi insulin oleh kolesistokinin (CCK) dan peptida vasointestinal (VIP).pada pasien diabetes. Pada awal penyakit, sebagian besar pasien Somatostatin, hormon lain yang disekresi oleh-pankreas,menyadari gejala (Gambar 41d) dan dapat mengambil tindakan menghambat sekresi baik glukagon maupun insulirl.untuk itu, namun'kewaspadaan terhadap hipoglikemia' menurunseiring dengan durasi terapi insulin sehingga setelah 20 tahun Sistem saraf memediasi pelepasan glukagon yang di-menyandang diabetes, hampir separuh pasien telah kehilangan pengaruhi oleh stimulasi kolinergik dan adrenergik-a. Stimulasikewaspadaan terhadap gejala tersebut. listrik di hipotalamus ventromedial pada hewan percobaan Hipoglikemia tierat merupakan penyebab penting morbiditasdan mortalitas pada penyandang diabetes yang mendapat terapi meningkatkan pelepasan glukagon.insulin dan terapinya membutuhkan bantuan orang lain. Anggota Begitu dilepaskan ke dalam sirkulasi, glukagon bersirkulasikeluarga, teman, atau staf sekolah perlu diedukasi mengenai gejala tanpa terikat ke protein plasma manapun, dan berada dalamdan terapinya. Gejala dini dapat diterapi dengan karbohidrat oral; berbagai bentuk. Hormon ini memiliki waktu paruh pendekjika pasien tidak dapat menelan, maka glukagon intramuskularatau gel glukosa bukal dapat membantu. Pasien dan kerabatnya yaitu sekitar 5 menit, dan cepat didegradasi terutama di ginjaldapat dilatih untuk memberikan glukagon intramuskular. Jika dan hati. Di dalam hati, glukagon berikatan dengan reseptorterjadi penurunan kesadaran, maka pasien harus mendapat membran spesifik, dan setelah didegradasi, proses degradasitindakan medis dan diterapi dengan glukosa intravena. tampaknya menjadi ciri khas glukagon.Biosintesis, penyimpanan, dan sekresi Mekanisme kerjaGlukagon terutama disintesis di sel-o pankreas dan merupakan Glukagon berikatan dengan reseptor membran pada selhasil pembelahan dari molekul prekursor yang jauh lebih target dan mengaktivasi sistem second messenger adenilatbesar, yaitu preproglukagon (179 asam amino pada manusia). siklase (Gambar 4lc). Melalui penelitian kerja glukagon padaGen preproglukagon pada manusia terletak di kromosom glukoneogenesis, sistem second messenger pada respons selular2. Preproglukagon membentuk proglukagon (Gambar 41a). pertama kali diketahui. Glukosa melakukan up-regulationFragmen terminal-N proglukagon disebut fragmen glicentin-related polypeprlde (GRPP), disebut demikian karena fragmen terhadap ekspresi reseptor glukagon sementara glukagon dan zat yang meningkatkan cAMP intraselular melakukan down-ini mengandung glisentin (glucagon-like immunoreactivity- l), regulation terhadap ekspresi reseptor glukagon.suatu polipeptida intestin yang mengandung sekuens glukagon. Efek glukagonGRPP dan glukagon disimpan bersamaan di granula dalam Glukagon memiliki efek yang berlawanan dengan insulin.sel, dan dilepaskan bersamaan dalam jumlah yang hampir Di hati, hormon ini memacu pembentukan glukosa dariekuimolar. penghancuran glikogen. Glukagon, melalui cAMP, memblokade Kedua peptida ini juga disimpan dan dilepaskan dari sel kaskade enzim yang menimbulkan sintesis glikogen padadi saluran cerna, sefia glukagon dan GRPP membentuk famili tahap aktivitas enzim antara fruktosa-6-fosfat dan fruktosa- 1,6,-difosfat, serta antara piruvat dan fosfoenolpiruvat. Kerjabesar hormon saluran cerna (lihat Bab 42). Kandungan glukagon glikolitik dari glukagon bersifat esensial untuk mempertahankan kadar glukosa darah jangka pendek, terutama saat mikan, ketikapada pankreas orang dewasa sehat berkisar 3-5 pgig berat simpanan glikogen banyak. Di hati, glukagon memacu konversi asam amino menjadi glukosa. Hormon ini juga memacu konversipankreas. asam lemak bebas menjadi badan keton. Secara kimiawi, glukagon merupakan polipeptida dengan Di dalam hepatosit, glukagon bersifat lipolitik, membebaskan asam lemak bebas dan gliserol, namun kerjanya pada hepatositberat molekul sekitar 3,5 kDa, yang terdiri dan 29 asam dapat bersifat signifikan hanya ketika konsentrasi insulin rendah, karena insulin merupakan inhibitor poten pada lipolisisamino. Sekuens asam amino glukagon tetap dipertahankan hepatosit.selama evolusi, dan keseluruhan sekuens asam amino tersebutdibutuhkan untuk aktivitas biologisnya. Jika histidin terminal-N Mutasi reseptor glukagondiganti, maka molekul ini akan kehilangan aktivitas biologisnya.Di sisi lain, kerja insulin lebih bergantung pada integritas struktur Seperti mutasi pada reseptor insulin, mutasi pada gen reseptortiga dimensinya daripada sekuens asam amino absolutnya. Tidak glukagon terbukti juga berhubungan dengan diabetes tipeseperti insulin, glukagon tidak memiliki struktur tiga dimensiyang stabil dalam larutan flsiologis, namun mungkin strukturnya 2. Mutasi missense heterozigot tunggal pada ekson 2 darimenjadi stabil saat berikatan dengan reseptor. gen reseptor glukagon, yang mengubah glisin menjadi serin Sekresi glukagon (Gambar 41b). Glukagon disekresi (Gly40Ser), menyebabkan diabetes pada populasi pasien dengan diabetes tipe 2. Reseptor yang mengalami mutasi diteliti secaracepat ketika konsentrasi glukosa plasma turun, dan sekresinya in vitro dan reseptor mutan tersebut mengikat glukagon dengandihambat ketika konsentrasi glukosa meningkat. Sekresinya afinitas kurang lebih tiga kali lebih rendah dibandingkan dengandihambat juga oleh substrat energi lain, seperti badan keton reseptor tipe wild (tipe yang tidak mengalami mutasi). Lebihdan asam lemak. Asam amino. terutama arginin, menstimulasi jauh lagi, produksi cAMP sebagai respons terhadap glukagonsekresi glukagon (seperli halnya insulin). Pada keadaan ini, di berkurang pada sel yang mengekspresikan reseptor mutanmana insulin dan glukagon dilepaskan secara simultan, efeknya dibandingkan dengan sel yang mengekspresikan tipe wild.adalah insulin dapat memacu sintesis protein tanpa menggangguhomeostasis glukosa yang normal. Insulin menghambat sekresi glukagon (Gambar 41b),mungkin melalui interaksi resiprokal (timbal-balik) parakrinGlukagon Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 89

Honmon gastrointestinal(a) Hormon saluran cerna K3ndun4 empedu Hormon saluran cerna HerW olv Ambilan ffi- qlukosa 1' lrgul rl ffIi 1' ffiF';itffryoekret'in Frzr + tto(b) F amili p eptida gasf,rin-kole sisi\"okinin- (c) Sekresi HCI dari sel parielal lambunqs eku ens p enl ap e?t.ida karb okeitermin alny a i d entikGaaLrin 17 I R1 -Tyr(90 )-Oly-TrV-Mer-Aep-Pha(NH2) 'l---^r'-, -------l.lr . R'1 -Tyr(9O3) -Gly -T rV - \l et.- Asp-Phe(N H 2)CCK 33Tabel 421 Kemungkinan mediaf,or pada pH duodenum dan sekresi asam -.0. R(n-),0- *t \ (..)Kemun4kinan kerja Men1hambal Men6timulaoi r2U- \J/-> H-l-.----'{--Perl a rnb atan p e n 4 o io n q a n ?lasma Lrffienasam lambun q ke duo denumI ekresl bikarb onal; dari TolipepLida pankreao CCK f' I lrt oon aPr .. at' l- a.rH\"O\" :?anKrea9 9aft1ato6tatin Sekre,tin . girao- oe,-tbawa tt i et dar , - :Sekreei asam 7 aonVao'otot 7ep1;i d a inhib iN arik g a eLer vct?Telepaoan 4aslrin 9ekretirt Sorfraltoet alin CCK vt7 Gaetrin ?epti d a inhib ir,o rik qa et e r 9ombeein Gluka4on Teptida pelepas 3e?-reXin \ae'rin (Aastrin- gornatastatin raleasin4 peptide, vt? cR?)Skenario klinis hormon lain meliputi: ACTH (timbul sebagai sindrom Cushing); GHRH (menyebabkan akromegali); dan PTHrP (timbul denganTumor neuroendokrin sistem gastrointestinal merupakan tumor hiperkalsemia). Pasien dengan insulinoma datang dengan gejalayang jarang dan biasanya menimbuikan manifestasi yang berkaitan hipoglikemia; pasien dengan gastrinoma mengalami ulkus peptikumdengan kerja peptida yang disekresinya. Tumor neuroendokrin kompleks dengan diare; VIPoma menyebabkan diare, gangguanfungsional meliputi: insulinoma tumor pankreas (mensekresi insulin),VlPoma (polipeptida intestin vasoaktif), glukagonoma (glukagon), asam-basa, intoleransi glukosa, dan ruam eritematosa; glukagonomagastrinoma (gastrin), dan somatostatinoma (somatostatin); dantumor usus halus karsinoid (5HIAA), gastrinoma (gastrin), dan menyebabkan lesi kulit nekrolitik khas yang berkaitan dengansomatostatinoma (somatostatin). Tumor pankreas dapat merupakan intoleransi glukosa, gangguan usus, masalah neuropsikiatrik,bagian dari sindrom MEN 1 dan terkadang mensekresi sejumlah dan trombosis vena; dan pasien dengan somatostatinoma datang dengan steatorea, batu kandung empedu, dan diabetes. Tumor90 Endokrinoloqi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal Hormon gastroiniestinal

karsinoid merupakan kelompok yang paling sering, pasien datang pelepasan enzim pankreas. CCK menstimulasi pelepasan glukagondengan flushing, diare, bronkospasme, aftropati, dan komplikasi seperti halnya VIP. CCK meningkatkan kerja sekretin dalamjantung. Semua tumor ini sangat jarang dan membutuhkan tata menstimulasi pelepasan bikarbonat dari pankreas dan memperlambatlaksana spesialistik oleh tim gabungan ahli endokrinologi dan pengosongan lambung. CCK atau peptida yang terkait dapatahli onkologi. beftindak sebagai hormon yang menyebabkan rasa kehyang.Pendahuluan Sekretin. Pada manusia, sekretin ditemukan dominan padaHormon endokrin gastrointestinal sebenarnya merupakan peptida. sel S granular, di vili dan kripta mukosa usus halus. SekretinBanyak peptida disintesis oleh sel GIT (gastrointestinal tract, dilepaskan sebagai respons terhadap pengasaman isi duodenum,traktus gastrointestinal), namun perannya sebagai hormon masihbelum jelas. Hormon GIT melepaskan enzim yang diperlukan yaitu masuknya cairan lambung. Sekretin tidak dilepaskan pada pHuntuk proses pencemaan; hormon ini meningkatkan aktivitas enzimdengan menstimulasi pelepasan asam empedu yang menciptakan pH di atas 4,5. Kerja utamanya adalah menstimulasi sekresi bikarbonatoptimal .untuk banyak enzim, dan juga pelepasan garam empedu;beberapa hormon GIT mengubah motilitas GIT. Kemungkinan dari pankreas, dan meningkatkan pelepasan enzim pankreas yangmediator pada sekresi asam dan pengontrolan pH duodenum dipicu oleh CCK. Terdapat hubungan umpan-balik negatif antaraditunjukkan pada Tabel 42.1. sekretin dan bikarbonat yang menghambat pelepasan sekretin.Biosintesis, sifat kimia, dan pelepasan Peptida vasointestinal (vasointestinal peptide, VIP). VIPHormon GIT disintesis di sel 'clear' , dinamakan demikian karena manusia merupakan polipeptida yang bersifat sangat basa dan terdirisel ini mengalami pewarnaan selektif dengan garam perak, dan dari 28 asam amino, serta termasuk peptida dari famili sekretin. VIP terdistribusi luas di selumh tubuh, terutama terutama dalamtersebar luas di sepanjang saluran cerna, sehingga membentuk DESatau sistem endokrin difits (dffise endocrine system) pada saluran GIT, mulai dari esofagus sampai rektum. Neuron yang mengandungcerna. Sel saluran cerna dinamakan secara sembatang, misalnya selG (pensekresi gastrin), sel S (pensekresi sekretin), sel D (pensekresi VIP terutama terkonsentrasi di jejunum, ileum, kolon, dinding kandung empedu, sfingter, dan pankreas. Pelepasan VIP dari selsomatostatin), sel K (pensekresi peptida inhibitorik gaster), dan diketahui dapat dimodiflkasi oleh neuron iain yang mengandungsel I (pensekresi kolesistokinin). Hormon 'GIT dikelompokkan opioid atau somatostatin sebagai neurotransmiter. Fungsi pentingberdasarkan kemiripan strukturalnya menjadi dua famili, yaitugastrin dan sekretin (Gambar 42a). VIP di dalam saluran cerna mungkin untuk memacu relaksasi Peptida dari famili sekretin, yaitu sekretin, glukagon, VIP, dan desendens, karena dilepaskan hanya pada saat relaksasi.peptida inhibitorik gaster (GIP) memiliki kesamaan dalam sekuenshomolog asam amino. Sekretin dan glukagon memiliki 14 asam Peptida inhibitorik gaster (gastric inhibitory peptide, GIP)amino yang sama. Famiii gastrin disebut demikian karena gastrin merupakan polipeptida dari famili sekretin yang terdiri dai 42dan kolesistokinin (CCK) memiliki sekuens terminal-C yang identik asam amino, terdapat di saluran cerna dengan konsentrasi palingpada lima asam amino pefiamanya (Gambar 42b). tinggi di duodenum dan jejunum. Pelepasan GIP distimulasi oleh Gastrin disekresi oleh sel G pada antrum gaster dan duodenum, glukosa, asam amino, dan asam lemak bebas, dan pelepasannyadan berada dalam sirkulasi dalam beberapa bentuk, yang utama juga dapat dimodiflllasi oleh hormon lain. Kerja GIP yang pentingadalah G17 dan G34, angka ini mencerminkan jumlah asam adalah meningkatkan sekresi insulin dalam kondisi hiperglikemia. Asupan oral glukosa lebih poten dalam menstimulasi pelepasanaminonya. G17 ditemukan di lambung dan G34 terutama terdapat insulin daripada pemberian secara intravena, dan hal ini dapatdi duodenum, dan pada manusia, terdapat di sirkulasi. Kerja dijelaskan oleh efek stimulasi glukosa terhadap pelepasan GIP.fisiologis utama gastrin adalah melepaskan HCl dari sel parietal Peptida pelepas gastrin (gastrin-releasing peptide, GRP)Iambung (Gambar 42a), dan mengatur pertumbuhan mukosa merupakan peptida yang terdiri dari 27 asam amino (babi) dan gaster. Cairan asam lambung yang dihasilkan gastrin mengeksitasi terdapat di otak dan neuron GIT. GRP yang diberikah pada otaksekresi pepsinogen dari sel chief dan pelepasan sekretin dari sel S.Pelepasan gastrin terutama distimulasi oleh makanan dan sedikit tikus menyebabkan pelepasan gastrin dari sel G. GRP terlokalisasi distimulasi oleh asam lemak bebas, asam amino, dan peptida, namun pada sel saraf di mukosa antrum dan terbukti menyebabkangula dari makanan tidak melepaskan gastrin. Hormon ini juga pelepasan gastrin. dilepaskan melalui stimulasi vagal otonom. Gastrin meningkatkan aktivitas motorik GIT, menstimulasi sekresi enzim dari pankreas, Enteroglukagon merupakan nama yang diberikan pada merelaksasi sfingter pilorus, dan meningkatkan tekanan sfingter esofagus bagian bawah. Mekanisme pelepasan HCl dari sel parietal sekelompok peptida heterogen di saluran cerna. Molekul gaster ditunjukkan pada Gambar 42c. proglukagon terdiri dari fragmen-fragmen, dan meliputi peptida Kolesistokinin (CCK). Sel pensekresi CCK (sel I) terutama yang dinamakan oksintomodulin, dan glisentin serta GRP. Konsentrasi tertinggi terdapat di ileum dan kolon, dan 60-80Vo terdapat di duodenum danjejunum proksimal. CCKjuga ditemukan aktivitasnya dilakukan oleh glisentin. Peptida ini dilepaskan oleh makanan di saluran cerna, yang bukan mempakan stimulus bagidi neuron yang menginervasi intestin bagian distal. Dalam GIT, CCK dilepaskan sebagai respons terhadap asam amino tertentu pelepasan glukagon. (terutama triptofan dan fenilalanin), lipid, dan asam lemak bebas.CCK mengkontraksikan kandung empedu dan menstimulasi Ghrelin merupakan hormon peptida yang disintesis dan dilepaskan dari bagian fundus lambung. Ghrelin kuat menstimulasi pelepasan holrnon pertumbuhan dari hipofisis. Hormon ini juga bersifat oreksigenik (memacu perilaku makan) melalui kerjanya di hipotalamus (lihat juga Bab 44) sehingga merupakan bagian dari sistem keseimbangan energi. Motilin merupakan peptida yang disekresi di usus halus dan secara kimiawi tidak berkaitan dengan hormon GIT lainnya. Motilin menyebabkan kontraksi periodik dari otot GIT bagian atas, dan mungkin berperan sebagai 'pembersih' yang menjaga agar GIT bebas dari materi yang tidak tercerna.Hormon gastrointestinal Endokrinologi metabolik: Pankreas dan traktus gastrointestinal 91