61. Senyawa-Senyawa yang Memengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang

SENYA\T/ASENYA\TAYANGMEMENGARUHIHOMEOSTASISION MINERAL DAN PERGANTIAN TULANGFISIOLOGI HOMEOSTASIS MINERAL transpor aktif merupakan proses yang diregulasi olehDAN METABOLISME TUI-ANG vitamin D, Efisiensi absorpsi kalsium di usus ber-Kalsium banding terbalik dengan asupan kalsium total. Obat- obat tertentu seperti gluhokortikoid atau fenitoin me-Pria dewasa memiliki sekitar 1300 g dan wanita dewasamemiliki sekitar 1000 g kalsium, Iebih dari 99o/o berada nekan transpor kalsium di usus. Berlawanan dengandi tulang dan gigi. Meskipun kalsium di cairan ekstra- ambilan tersebut adalah kehilangan kalsium yanglaiimseluler berjumlah absolut kecil, fraksi ini diregulasi sebanyak 150 mg/hari akibat sekresi mukosa dan empedu serta pembuangan sel-sel usus; penyakit yangdengan ketat. Kalsium serum normal berkisar dari 8,5 terjadi karena diare kronis atau malabsorpsi meng- akibatkan kehilangan kalsium melalui feses.hingga 10,4 mg/dl (4,25-5,2 mEq/L; 2,1-2,6 mM)dan mencakup dga komponen: terionisasi (-50o/o), Ekskresi kalsium di ginjal juga diregulasi secara ketat. Sekitar 9 g Caz. disaring di glomerulus, yangterihat-protein (-40o/o, terutama dengan albumin; penu-runan albumin sebesar 1,0 g/dl- dari nilai normal 4,0 gl >9\o/o-nya direabsorpsi di tubulus. Efisiensi reabsorpsidL biasanya menurunkan kalsium serum total sebesar tubulus diregulasi secara ketat oleh hormon paratiroid-0,8 mg/dl), dan berhompleles dengan anion seperi (PTH) , tetapi juga dipengaruhi oleh Na2. yang tersaring, adanya anion yang tidak direabsorpsi, dan diuretik.fosfat dan sitrat (-10%) (Gambar 61-1). Ca2* terionisasi (-1,2 mM) yang memberikan efek Fosfatbiologis (lihat Gambar 33-2) dan fralai ini diregulasi Fosfat terdapat di plasma, cairan ekstraseluler, fosfolipid membran sel, cairan intraseluler, kolagen, dan tulang.secara ketat. Hormon meregulasi Ca2. plasma dengan Lebih dari 80% fosfat tubuh total ditemukan di tulangmengendalikan masukan Ca2* dari usus dan ekskresiCa2- oleh ginjal. Ketika diperlukan, hormon yang sama dan -l5o/o pada jaringan lunak. Fosfor (P) di tubuhini rnengatur pengambilan Caz* dari reservoir tulang berada dalam bentuk organik dan anorganik. Bentuk organik mencakup fosfolipid dap berbagai ester organik.rangka yang besar. Pada cairan ekstraseluler, ruahan fosfor berupa fosfat anorganik (P,) dalam bentuk NaHrPO, dan NarHPOn. PENYIMPANAN KALSIUM Kalsium pada tulang Kadar gabungan P mengubah konsentrasi Ca'i dalamrangka sebagian besar berada dalam bentuk krisral yang jaringan dan berperan urama pada eksresi asam di renal.menyerupai hidroksiapatit mineral dengan ion lain Di dalam tulang, fosfat membentuk kompleks dengandalam kisi-kisi kristal. Kandungan kalsium dalam tulangpada keadaan-tunak menunjukkan efek bersih resorpsi kalsium sebagai hidroksiapatit dan kalsium fosfat.dan pembentukan tulang (lihat selanjutnya). ABSORPSI DAN EKSKRESI KALSIUM Di AS,-750/O ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Fosfatkalsium dari makanan diperoleh dari susu dan produk merupakan komponen dari banyak makanan; sehinggasusu. Nilai asupan kalsium harian yang memadai yang insufisiensi pada makanan jarang menyebabkan deplesidianjurkan adalah 1300 mg pada remaja, 1000 mg padadewasa, dan 1250-1500 mg pada wanita pascameno- fosfat. Ambilan fosfat di intestinal umumnva bersifatpause; asupan biasa umumnya hanya -50o/o dari nilaiini. pasif; meskipun komponen aktif distimulasi oleh bebe- rapa faktor, termasuk vitamin D. Pada dewasa, sekitar Gambar 67 -2 memperlihatkan komponen perganti- dua pertiga fosfat yang dimakan diabsorpsi, hampiran tulang. Kalsium memasuki tubuh hanya melalui semua diekskresikan ke dalam urine. Pada anak-anak,usus (-300 mgihari), keduanya melalui difusi terfasilitasi keseimbangan fosfat bersifat positif dan konsentrasimelalui usus halus dan melalui transpor aktif pada duo- fosfat dalam plasma lebih tinggi daripada di dewasa.denum proksimal. Difusi terfasilitasi melalui usus halus Ekskresi fosfat oleh ginjal juga diregulasi denganmerupakan mayoritas ambilan kalsium total, sedangkan ketat. Lebih dari 90oh fosfat plasma difiltrasi di glome- rulus, >80%o direabsorpsi di tubulus. Reabsorpsi fosfatr009

1010 secnN XII Hormon dan Antagonis Hormon di renal diregulasi oleh berbagai faktor, termasuk PTH dan fosfat yang terdapat dalam makanan. Vitamin D 2,5 memiliki efek minimum pada ekskresi fosfat di renal.Kalsium J FISIOLOGI REGUI-A,SI KAI^SIUM total ! DAN FOSFAI o) E Sejumlah hormon berinteraksi untuk mengatur konsen- trasi Ca2. dan fosfat. Hormon yang paling penting adalah Terionisasi Kalsium 50% berdifusi PTH dan 1,25-dihidroksivitamin D (1,25-(OH)rD; 0,0 kalsitriol), yang mengatur homeostasis mineral melalui efek pada ginjal, usus, dan tulang (Gambar 61-3).GAMBAR 61.1 Reservoir kalsium di serum. Konsentrasi dinyatakan Hormon Paratiroidsebagai mg/dl pada sumbu kiri dan mM pada sumbu kanan. Konsenkasikalsium serum total adalah 10 mg/dL atau 2,5 mM, dibagi menjadi tiga PTH merupakan hormon polipeptida yang meregulasireservoir; terikatprotein (40%), berkompleks dengan anion kecil (10%), dankalsium terionisasi (50%). Reservoir kompleks dan terionisasi mewakili Ca2- plasma dengan memengaruhi pembentukan/resorp-bentuk kalsium yang dapat berdifusi. si tulang, ekskresi/reabsorpsi Ca2- renal, dan sintesis kal- sitriol (sehingga secara tidak langsung mengatur absorpsi Usus: kalsium GI). 800 mg asupan KIMIA 300 mg diabsorpsi PTH manusia terdiri dari rantai polipeptida tunggal de- 150 mg kehilangan'endogen ngan 84 asam amino (berat molekul -9500). Aktivitas biologis berkaitan dengan bagian ujung-N dan residu Ginjal: 1-27 diperlukan untuk pengikatan dan aktivasi optimum reseptor PTH. PTH (1-84) memilikit.,,,di plasma sebesar ffi9000 mg difiltrasi+ 2-5 menit dan sebagian besar (-90%) dibersihkan melalui hati dan ginjal. rWkW8850 mg direabsorpsi FUNGSI FISIOLOGIS Fungsi utama PTH adalah650 mg kehilangan 150 mg diekskresimelalui feses mempertahankan konsentrasi Ca2. yang konstan di cairan ekstraseluler. Proses utama yang diatur adalahGAMBAR 61-2 Gambar skematik pergantian kalsium harian di seluruh reabsorpsi Ca2* renal dan mobilisasi Ca2- tulangtubuh. (Gambar 61-3). Kerja PTH pada jaringan diperantarai sedikitnya oleh dua GPCR yang bergabung dengan G, dan Go dengan cara spesifik-sel. Regu/asi Sekresi Ca2* plasma merupakan regulator utama sekresi PTH; hipokalsemia menstimulasi dan hiperkalsemia menghambat sekresi PTH. Hipokalsemia yang terus menerus juga menginduksi hipertropi para- tiroid dan hiperplasia. Perubahan pada Ca2- memodu- lasi sekresi PTH oleh sel paratiroid melalui reseptor perasa-kalsium (calcium+ensing receptor [CaSR]), suatu GPCRyang bergabung dengan G.-PLC dan G. Penem- patan CaSR oleh Ca2. menghambat sekresi PTH; sehingga konsentrasi ekstraseluler Ca2* diatur oleh sis- tem umpan-balik negatif endokrin, ekstremitas aferen yang merasakan aktivitas di sekeliling Ca2* dan ekstre- mitas eferen yang melepaskan PTH yang kemudian

BAB 61 Senyawa-Senyawa yang Memengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang 1011 -**F tl I \"* *'\"* - dan konsentrasi plasmanya menurun. Kalsitriol yang \" * , n\" b(VaDruRd)is.ibnetersaisfinbitearsin-ttienrgagkisiyadnegng\"sapnesreifsikepdroi ruvsiutasmuinnruDk \ meningkatkan efisiensi absorpsi kalsium, sehingga juga I menaikkan konsentrasi Ca2* plasma., PTH meningkatkan reabsorpsl fubulus Ca2*, terutamaI pada nefron distal, dengan penurunan ekskresi Ca2'diI urine yang menyerlainya. Banyak efek ini diperantarai! oleh peningkatan pada AMP siklik intraseluler terinduksi-t G,, dan stimulasi kanal Ca2' epitelTRPVS selanjutnya, \ Saat konsentrasi Ca2' plasma meningkat, muatan Ca2' yang tefiiltrasi juga meningkat; kapasitas tubulus untuk! \,\' mereabsorpsi Ca2' ternyata berlebihan dan menyebabkan i t caz* plasma' hiperkalsiuria. Sebaliknya, penurunan PTH serum me- nekan reabsorpsi tubulus Ca2r sehingga meningkatkan Kaitilriri ekskresi Ca2r di urine. Ketika konsentrasi Ca2' plasma Usus menurun di bawah 7 mg/dL, muatan Ca2' yang teliltrasi menuntn hingga titik ketika Ca2. hampir seluruhnyatI . absorosi direabsgrpsi, meskipun kapasitas tubulus berkurang.aDsorpsr PTH meningkatkan ekresi renal P,dengan menurun-fosfat Ca2*' kan reabsorpsinya, suatu efek yang diperantarai oleh perolehan kembali kotranspofter Na-P, dari meimbranGAMBAR 61-3 Homeosfasis kalsium dan regulasinya oleh hormon luminal dan bukan penurunan jumlah kotranspofter,paratiroid (PTH) dan 1,2i-dihidroksivitamin D. PTH memiliki efek Faldor perlumbuhan fibroblas 23 juga berperan pentingstimulatori pada tulang dan ginjal, termasuk stimulasi aktivitas 1a-hidroksilase dalam mengatur reabsorpsi fosfat.pada mitokondria ginjal yang menyebabkan kenaikan produksi hormon yangaktif secara biologis 1,25-dihidroksivitamin D (kalsitriol) dari 25-dihidroksi- Langkah akhir pada aktivasi vitamin D menjadivitamin D (/rhaf Gambar 61-5). Garis tebal menunjukkan efek positif; garis kalsitriol terjadi di se/ fubulus proksimal ginjal. Enzimputus-putus menunjukkan umpan-balik negatif. utama untuk proses rni 1a-hidroksilase, merupakan CYP mitokondrialyang diregulasioleh PTH, P, dan Ca2. (ihaI rJl selanjutnya).bekerja untuk meningkatkan Ca2.. Metabolit vitaminD aktif kalsitriol secara langsung menekan ekspresi gen REGULASI KONSENTRASI Caz* EKSTRASELULERPTH. TERINTEGRASI OLEH PTH Sedikit penurunan pada Efek pada Tulang PTH meningkatkan resorpsi Ca2* serum dapat menstimulasi sekresi PTH. Secaratulang dan kemudian meningkatkan penghantaran Ca2. akut, pengaturan reabsorpsi Ca2* tubulus oleh PTH cukup untuk mempertahankan homeostasis Ca2* plasma.ke cairan ekstraseluler. trget selulel untuk PTH adalah Dengan hipokalsemia yang lebih lama, 1a-hidroksilaseosteoblas. PTH juga memerlukan prekursor osteoklas renal distimulasi; hal ini meningkatkan sintesis danuntuk membentuk unit remodeling (renovasi strukturlama) tulang baru (lihat selanjutnya). pelepasan kalsitriol, yang secara langsung menstimulasi absorpsi kalsium intestinal (Gambar 61-3). Akhirnya, Efek pada Ginjat Di ginjal, PTH menaikkan efi- PTH dan kenaikan kalsitriol yang dihasilkan jugasiensi reabsorpsi Caz*, menghambat reabsorpsi tubulus menstimulasi pelepasan Ca2. dari tulang.fosfat, dan menstimulasi pengubahan 25-OHD men- Ketika Ca2. plasma meningkat, sekresi PTH ditekanjadi kalsitriol (Gambar 6l-3, lihat selanjutnya). Sebagaihasilnya, Caz. yang terfiltrasi ditahan dan konsentlasi dan reabsorpsi Ca2* tubular menurun. Penurunan PTHplasmanya meningkat, sedangkan fosfat diekskresikan meningkatkan penyimpanan fosfat di renal, dan baik penurunan PTH maupun peningkatan fosfat menurun- kan produlai kalsitriol sehingga menurunkan absorpsi Ca2* intestinal. Akhirnya, perubahan bentuk tulang menjadi tertekan. Kejadian fisiologis ini memberikan respons yang terintegrasi terhadap penyimpangan positif maupun negatif pada konsentrasi Ca2t plasma.

1012 neCIeN XII Hormon dan Antagonis Hormon hati\"{{ - - - - - - '. - - - - - - i - - - , - - 25 hidroksilasi , - - - ., , - - -. - - - - - ginjal '1-d-hidroks;lasi - - - - - - - - - - - - - - - ' kalsitriol 1,25-(OH)r-ergokalsiferol GAMBAR 61-4 Fotobiologi dan jalur1d,25-(OH)2 vitamin D3 1d,25-(OH), vitamin D, metabolik produksi dan metabolisme vitamin D. Penomoran untuk pos;si yang terpilih dijelaskan di teks yang ada.Vitamin D an, merupakan prekursor untuk vitamin D, (ergokalsiferol) dan derivatnya. Derivat vitamin D, dan vitamin D, aktifVitamin D sejak dulu dipandang sebagai faktor permisif secara biologis-meskipun beberapa data menunjukkanpada metab'olisme kalsium, memfasilitasi absorpsi kal-sium dari makanan secara efisien dan menyediakan bahwa hormon D rdapat lebih kuat pada beberapa kondisiekspresi penuh terhadap kerja PTH. Vitamin D merupa- terlentu-dan tersedia luas pada berbagai sediaan vitaminkan hormon, dan bukan suatu vitamin, serra berperan komersial.aktif pada homeostasis kalsium. KEBUTUHAN MANUSIA DAN UNIT Dosis harian KIMIA DAN KEBERADAANNYA vitamin D yang dianjurkan adalah 400 IU, atau 10 pg. lradiasi ultraviolet beberapa sterol hewan dan tumbuhan Asupan vitamin D pada banyak individu (misalnya, mengubahnya menjadi senyawa yang memiliki aktivitas vitamin D. Pada hewan, sterol prekursor utama adalah bayi prematur, .manula, dan orang Amerika Afrika) 7-dehidrokolesterol, yang dislnfesls di kulit; paparan ter- kurang memadai; faktor yang berperan mencakup hadap cahaya ultraviotet dari sinar matahari mengubah penurunan asupan produk susu, penurunan paparan 7-dehidrokolesterol menjadi kolekalsiferol (vitamin Dr; terhadap sinar matahari dan peningkatan pemakaian Gambar 61-4). Ergosterol, yang hanyaterdapat di tanam- tabil surya, dan peningkatan prevalensi serta durasi masa menyusui eksklusif.

BAB 61 Senyawa-seny way^ngMemengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang 1013 ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Baik vitamin :':5\"\"{-}l'ii)D, dan D, diabsorpsi dari usus halus dan dirlanspor' Ho- lprHsebagai kilomikron ke limG. Calam empedu penring +PTH + ca2+, + Fosfatuntuk absorpsi yang memadai. Rute utama ekskresi ;95 (estrogen, prolaktin)vitamin D juga adalah empedu. Pemendekan atau infa- ff ca2*, Fosfatmasi yang parah pada usus halus atau disfungsi hati atauempedu dapat menyebabkan defisiensi vitamin D. qi$ Dalam darah, vitamin D bersirkulasi dengan berikat- 1.:ij-iir$l,|]an pada protein pengikat-viramin D. tr,rplasmanya -24jam, tetapi disimpan di lemak untuk perlode yang lama. AKTIVASI METABOLIK Baik disintesis secara endo-gen maupun diperoleh dari makanan, vitamin D me-meriukan modifikasi agar menjadi aktif secara biologis.Metabolit aktif utama vitamin D adalah kalsitriol, yangdibentuk oleh dua hidLoksilasi secara berurutan (Gambar6t-4).21-Hidroksilasi awalterjadi di hati untuk membentuk 25- HO-OH-kolekalsiferol atau 25-OH-ergokalsiferol (secara GAMBAR 61-5 Regu/asi aktivitas 1a-hidroksilase. Perubahan padakolektif diistilahkan sebagai 25-OHD), 25-OHD memitiki kadar plasma PTH, Car-, dan fosfat memodulasi hjdroksilasi 25-OH vitamint,,rskkulasi selama 19 hari, dan kadar normalnya adalah D menjadi bentuk aktifnya, 1,2S-dihidroksivitamin D,30-80 ng/mL. Karena t,,r-nya yang panjang dan peran STNGKATAN: 25-0HD, 25-hidroksikolekalsiferol; 1,25-(OH)rD, kalsitriol; pTH,prekursor dalam produksi kalsitriol, pengukuran 25-OHD hormon paratiroid.serum merupakan uji yang dipilih untuk mengevaluasi Efek kalsitriol pada tulang diperantaraiterutama olehkecukupan simpanan vitamin D ditubuh. kerjanya untuk menstimulasi ambilan kalsium intestinal, meskipun dosis besar da pat secara langsung menstimu- Sete/ah produksi di hati, 25-0HD memasuki sirkutasi, /asi resorpsi tulang. Sehubungan dengan itu, terdapat efek langsung kalsitriol untuk menstimulasi reabsorpsisebagian besar teikat oleh protein pengikat-vitamin D. Ca2t pada tubulus distal. Dampak flsiologls efek-efek ini tidak diketahui.Aktivasi akhir terjadi terutama di ginjal, sedangkan 1a-hidroksilase di tubulus proksimal mengubah 25-OHD VDR terdistribusi secara luas di seluruh tubuh, dan kerja kalsitriol meluas hingga metebihl homeoslaslsmenjadi kalsitriol. Proses lni diregulasi dengan ketat kal si u m. S e b ag ai co ntoh, kalsitriol d a n a n al og si ntetikny a(Gambar 61-5). Kalsitriol dan 25-OHD juga dapat di- telah dievaluasl sebagai senyawa antiproliferatif untukhidroksilasi oleh enzim renal lain, 24-hidroksilase, untuk terapi penyakit kulit (contohnya, psoriasis) dan kanker.membentuk senyawa yang memiliki aktivitas biologisyang sangat rendah dan kemungkinan diperuntukkan Kalsitoninbagi ekskresi. Kalsitonin dihasilkan oleh sel C kelenjar rir.oid; kerjanyaFUNGSI FISIOLOGIS DAN MEKANISME KERJA biasanya melawan kerja PTH. Kalsitonin merupakanKalsitriol meningkatkan absolpsi dan lerensi Ca2. dan hormon polipeptida rantai-tunggal yang memiliki 32fosfat. Kerja kalsitriol diperantarai oieh interaksi dengan asam amino dengan jembatan disulfida di dalam rantai. Kalsitonin salmon, yang berbeda dari urutan manusiaVDR, suatu,anggora famili reseptor nukleus. Setelahberikatan dengan kalsitliol, VDR beltranslokasi kenukleus dan mengatur transkripsi gen rargetnya, ke-mungkinan sebagai heterodimer dengan r.esepror reti-noid X. Kalsitriol juga memberikan efek nongenomikyang relevansi fisiologisnya tidak jelas. tTanpa adanya kalsitriol, absorpsl kalsium di sepanjangusus halus tidak efektif dan melibatkan difusi pasif melaluijalur paraseluler. Kalsitriol pada duodenum proksimalmenstimulasi kanal Ca2' TRPV6 dan juga menginduksisinfesls katbindin Dnno kalbindin Drro- dan membranserosa/ Ca2*-ATPase. Efek akhir kerja ini adalah men-stimulasi ambilan kalsium aktif.

1014 secnN XII Hormon dan Antagonis Hormonpada sekitar setengah residu, digunakan secara terapeutik di seluruh tulang rangka (Gambar 51-6). Sebagai responskarena lebih kuat dan dibersihkan lebih lambat darisirkulasi. terhadap sinyal fisik atau biokimia, prekursor mono- REGULASISEKRESI Sekresi kalsitonin meningkat nukleus diambil ke permukaan tulang, rempat prekursorakibat hiperkalsemia dan menurun ketika Ca'* plasma tersebut akan berfusi untuk membentuk osteoklas ter- multinukleasi karakteristik yang mengeluarkan suarurendah; hormon pada sirkulasi memiliki tr/2 l0 menit. rongga ke dalam tulang yang disebut lakuna lesorpsi.Konsentrasi yang bersirkulasi umumnya rendah (<15 Produksi osfeok/as diregulasi oleh sitokin yang berasal dari osteoblas. Salah satu faktor yang sangat pentingpglmL pada pria dan 10 pg/ml pada wanita), tetapi adalah ligan RANK (sebelumnya disebut faktor pen-dapat sangat meningkat dengan hiperplasia sel C atau diferensiasi osteok/as), yang menginduksi pembentukan osfeok/as dengan mengaktivasi reseptor RANK-nya.kanker riloid medular. Osfeob/as juga menghasilkan osteoprotegerin, suatu MEKANISME KERJA Kerja kalsitonin diperantarai lig an p e n g ecoh y ang me ngh amb at d ifere n si a sl osfeok/asoleh reseptol kalsitonin, suatu GPCR yang bergabung dengan memblok reseptor RANK. Estrogen menginduksi osteoprotegerin, yang dapat menjadi salah satu meka-melalui berbagai protein G dengan jalur transduksi nisme penghambatan fungsi osteoklas dan resorpslsinyal yang berbeda\" Efek hipokalsemik dan hipofosfa-temik kalsitonin dihasilkan terutama dari penghambatan tulang oleh estrogen pada wanita pascamenopause,langsung telhadap resorpsi tulang osteoklas. Fase resorpsl dllkuti oleh masuknya preosfeoblas keFISIOLOGI TUI-ANG dalam dasar rongga resorpsi Selse/ lnl menjadi osfeo- blas dan menghasilkan konstituen matriks tulang baruTulang rangka merupakan penyokong stuktur utama yang membantu membentuk osfeo/d. Saat osteoid men-bagi tubuh dan juga menyediakan lingkungan yang ter- capai ketebalan -1 5-20 pm, mineralisasi dimulai. Siklusjaga untuk hematopoiesis. Tulang rangka mengandung remodeling yang penuh biasanya memerlukan waktumatriks termineralisasi yang besar dan komponen sekitar 3-6 bulan.seluler yang sangat aktif. Proses remodeling tidak sempurna dan defisit tulang Proses yang disebut modeling mendorong pertum- keciltetap terjadi pada penyelesaian tiap siklus. Akumulasibuhan dan perkembangan tulang endokrondral. Ketika sepanjang hidup pada deflslf remodeling ini mendasarirulang baru dipasang, tulang ini akan mengalami prosespengeroposan dan pembaruan secara kontinu, yang . kehilangan tulang terkait-umur yang dimulasi segeradisebut remodeling, dengan massa tulang disesuaikan setelah peftumbuhan berhenti. Perubahan pada aktivitas remodeling menunjukkan jalur akhir saat stimulus yangselama masa hidup orang dewasa. Remodeling ini di- berbeda-beda-seperli insufisiensi pada makanan, hor-lakukan oleh berbagai :unir remodelingtulangyang bebas mon, dan obat-obat-memengaruhi keseimbangan tulang.W Sel di sepanjang tulang Tulang ><;><-; (-thGi-')a(;l OsteoklasI Pembentukan I1,\",:3'fi:i\"'\"n ulang osteoblas GAMBAR 61.6 Sik/us remodeling tulang. Prekursor osteoklas berfusi dan diaktivasi - untuk meresorpsi lakuna pada permukaan yang sebelumnya diam. Sel-sel ini digantikan oleh osteoblas yang menyimpan tulang baru untuk mengembalikan integritas jaringan,

BAB 61 Senyawa-Senyaw^yangMemengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang 1015GANGGUAN HOMEOSTASIS MINERAL pada kuku dan gigi serta kalsifikasi ganglia basal terjadiDAN TUI,A'NG 'dengan hipokalsemia kronis akibat hipoparatiroidisme.Metabolisme Kalsium Abnormal Kombinasi kekurangan Ca2* dan vitamin D, sepeftiyantg HIPERKALSEMIA Derajat dan kecepatan onset tampak pada kondisi malabsorpsi, mudah memicu hipo- kalsemia. Fosfat serum juga akan menjadi rendah. Hipo-hiperkalsemia sangat menetukan tingkat gejala. Kenaik- paratiroidisme merupakan akibat yang paling sering terjadi pada operasi tiroid atau leher, tetapi juga dapatan Ca2* serum kronis hingga l2-I4 mgldL (3-3,5 mM) diakibatkan oleh gangguan genetik atau autoimun. Pseudohipoparatiroidisme, suatu kelompok gangguanumumnya menyebabkan beberapa manifestasi, sedang- genetik yang jarang terjadi yang berhubungan dengankan peningkatan akut hingga pada kadar yang serupa penurunan kerja PTH, disebabkan oleh mutasi gendapat menyebabkan manifestasi neuromuskular yang pengkode subunit a G\", yang memperantarai kerja PTHnyata dengan meningkatkan nilai ambang eksitasi saraf di tubulus ginjal. Pasien-pasien ini juga dapat memper-dan otot. Gejala-gejalanya mencakup kelelahan, lemah, Iihatkan gangguan kerja berbagai hormon lain yanganoreksia, depresi, nyeri perut yang tersebaL dan bergabung dengan G,, tetapi gangguan respons terhadap PTH merupakan gangguan yang paling parah.konstipasi. Gangguan Metabolisme Fosfat Penyebab,hiperkalsemia yang pating umum pada pasien rawat jalan adalah hiperparatiroidisme primer, baik Ketidakcukupan asupan makanan ja,rangmenyebabkan akibat adenoma tunggal maupun hiperplasia yang me- deplesi fosfat. Penggunaan antasida yang mengandung nyebar. Hiperparatiroidisme primer sering berkaitan de- aluminium secara terus menerus dapat sangat membatasi ngan hipofosfatemia yang signifikan akibat efek PTH absorpsi fosfat dan menyebabkan deplesi fosfat yang pada reabsorpsi fosfat renal. Diagnosis umumnya jelas penting secara klinis. Jika parah, hipofosfatemia dapat dari peningkatan Ca2* serum yang berkaitan dengan menyebabkan malaise, lemah otot, dan gangguan tulang kadar PTH yang tinggi. Sebaliknya, hiperparatiroidisme yang disebut osteoma/asia yang ditandai dengan osteoid sekunder merupakan gangguan ketika kadar PTH tulang yang tidak termineralisasi sempurna. meningkat sebagai respons terhadap ancaman yang persislen terhadap homeoslasls kalsium normal seperti Hiperfosfatemia biasanya terjadi pada gagal ginjal hipertosfatemia dari penyakit ginjal kronis, kronis. Peningkatan kadar fosfat secara langsung men- stimulasi sekresi PTH dan juga memiliki efek sekunder Hiperkalsemia pada pasien rawat inap paling seing akibat penurunan Ca2* serum. Karena fungsi ginjal disebabkan oleh penyakit ganas, dengan atau tanpa metastasis tulang. Tingkat hiperkalsemia ini sering sangat terganggu, kenaikan PTH tidak dapat meningkatkan melebihi daripada yang terlihat pada hiperparatiroidisme ekskresi fosfat secara memadai untuk menghindari primer (sering>13 mg/dL) dan letargi,lemah, dan deplesi retensi fosfat yang berlangsung. Hiperparatiroidisme volume dapat menyertai. Peptida terkailPTH, yang di- sekunder kronis dapat menyebabkan pehyakit tulang produksi oieh se/ skuamosa dan tumor lain, dapat ber- interaksi dengan reseptor PTH untuk menyebabkan yang disebut osteodistrofi renal. hiperkalsemia humoral. Pengujtan untuk peptida terkait- PTH sering menjadidlagnosls pada pasien-pasien ini, Gangguan Vitamin D sedangkan kadar PTH teftekan akibat umpan-balik dari DHIPERVITAMINOSIS VITAMIN Pemberian vitamin kenaikan Ca2* serum. D dalam jumlah berlebih secara akut atau kronis dapat menyebabkan hipervitaminosis D. dan hiperkalsemia. Overdosls farmakologis vitamin D dapat menyebab- Jumlah vitamin D yang diperlukan untuk menginduksi kan hiperkalsemia jika terdapat 25-OHD yang memadai kondisi ini sangat bervariasi. Sebagai perkiraan, kon- untuk menstimulasi absorpsl kalsium intestinal. Peng- sumsi harian sebesar 50.000 U atau lebih dalam jangka ukuran kadar 25-OHD seium merupakan diagnostik, Gangguan granulomatus yang lebih sering terjadi sepefti waktu lama dapat menyebabkan keracur.ran. tnda dan sarkoidosis disebabkan oleh kenaikan produksi 1,25- (O H) rD akibat eksp re si 1 a-h id roksil a se. ggalanya berhubungan dengan hiperkalsemia. HIPOKALSEMIA Hipokalsemia ringan (yakni, Ca2. DDEFISIENSI VITAMIN Defisiensi vitamin D di-serum sekitar 8-8,5 mg/dl-) biasanya asimtomatik. Ke-cepatan onset juga memengaruhi manifestasi klinis. sebabkan oleh absorpsi kalsium dan fosfat yang tidakTanda dan gejala hipokalsemia meliputi tetanus, pares- memadai. Penurunan Ca2- yang diakibatkan oleh haltesi, peningkatan eksitabilitas neuromuskular, laringo- tersebut menstimulasi sekresi PTH, yang bekerja untukspasme, kram otot, dan seizure tonik-klonik. Perubahan mengembalikan Ca2* plasma pada saat pengeroposan

1016 sA,cIAN XII Hormon dan Antagonis Hormontulang. Konsentrasi fosfat plasma akan tetap rendah tulang dapat menyebabkan tulang bungkuk dan frakturkarena efek fosfaturik PTH. Pada anak-anak, kegagalan tekan dan juga berhubungan dengan masalah sekunderuntuk memineralisasi tulang yang baru terbentuk sepefti tuli, kompresi spna/ls kordata, gagal jantungmenyebabkan rakitis, suatu gangguan pertumbuhan akibat curah jantunglinggi, dan nyeri. Degenerasi penya-berupa tulang panjang menjadi bengkok akibat kalsifi- kit ganas menjadi sarkoma asteogenik merupakan kom-kasi yang tidak mencukupi. plikasi yang jarang terjadi, tetapi berpotensi letal, Pada orang dewasa, defisiensi vitamin D menye- Osteodistrofi Renalbabkan osteomalasia, suatu penyakit yang ditandai de- Penyakit tulang merupakan akibat dai gagal ginjal kronisngan akumulasi matriks tqlang yang tidak terminerali- dan dialisis yang s;eing terjadi. Secara patotogis, lesisasi sempurna. Osteomalasia parah dapar menyebabkan merupakan ciri khas pada hiperparatiroidisme, penyakitnyeri dan kerapuhan tulang yang parah serta lemah ototproksimal. Kadar 25-OHD dalam serum yang rendah tulang adinamik, defisiensi vitamin D (osteomalasia),merupakan diagnostik. atau kombinasi penyakilpenyakit ini. Kerusakan yang Kondisi yang berkaitan dengan abnormalitas pada ada menunjukkan peningkatan fosfat dan penurunan kalsium, berakibat pada kejadian sekunder yang me- srnfesis afau respons kalsifdol dapat menyebabkan rakitis pada anak-anak dan osteomalasia pada dewasa. Gang- nuntut untuk menjaga kadar Ca2t bersirkulasi pada saat guan spesifik meliputi rakitis hipofosfatemik terhubung- pengeroposan tulang. kromosom X akibat mutasi pada PHEX endoprotease, PENANGANAN FARMAKOLOGIS PADA rakitis bergantung-vitamin D akibat mutasi pada 1a- GANGGUAN HOMEOSTASIS ION MINERAL DAN METABOLISME hidroksilase, dan reslsfensi 1,25-(OH)rD bawaan akibat TUI..A,NG mutasi diVDR. HIPERKALSEMIA Hiperkalsemia dapat berakibatGANGGUAN SPESIFIK PADA TUI-ANG fatal. Karena hiperkalsemia mengga{rggu mekanisme pemekatan ginjal, pasien penderita hiperkalsemia seringOsteoporosis mengalami deplesi volume yang parah. Oleh sebab itu, resusitasi cairan dengan larutan NaCl isotonik dalamOsteoporosis merupakan kondisi massa tulang yang volume besar menjadi penting. Diuretik loop yangrendah dan gangguan mikroarsitektural yang menye- memperbesar ekskresi Ca2* renal dapat membantubabkan patah tulang akibat trauma minimum. Tempat mengurangi efek penambahan volume plasma denganpatah tulang yang khas mencakup badan vertebral, larutan NaCl, tetapi tidak boleh digunakan hinggaradius distal, dan femur proksimal, retapi penderita volume penuh kembali.osteoporosis juga mengalami kerapuhan tulang rangka,dan patah tulang pada rempat-rempar sepelti tulang iga Kalsitonin (cercruag urecercru) dapat dengandan tulang panjang juga terjadi. Risiko patah tulang cepat mengurangi Ca2*, tetapi respons yang didapatmeningkat seeara eksponensial rerhadap umur, berkaitan umumnya bersifat semenrara dan besarnya responsdengan penurunan densitas tulang dan terhadap faktor-faktor seperti penurunan kekuatan otot dan peningkatan lebih rendah daripada senyawa lain. Dosis awal yang di-risiko jatuh. anjurkan adalah 4 Ulkg yang diberikan melalui sub- Osfeoporosls d apat dikategorikan menjadi osfeoporosls primer .(idiopatik) atau osfeoporosls sekunder. Osteo- kutan setiap 12 jam;jika tidak terdapat respons dalam 1 porosrs sekunder terladi akibat gangguan sistemik atau atau 2 hari, dosis dapat ditingkatkan menjadi B U/kg setiap 12 jam,.atau kemudian hingga maksimum 8 U/ obat-obat sepeLti glukokorlikoid atau fenitoin. Faktor kg setiap 6 jam. utama osteoporosis primer adalah penurunan kadar estrogen, dan berakibat pada penurunan tajam massa B isfosfo nat intravena (p am i dr o n a t, zo I e dr o n at) telah terbukti sangat membantu dalam penanganan hiper- tulang yang menyeftai menopause pada wanita. kalsemia (lihatberikutnya untuk penjelasan lebih lanjut tentang bisfosfonat). Umumnya, pamidronat d.ng\".t PENYAKIT PAGET dosis 60-90 mg (enEoIa) diberikan melalui infus intra- Penyakit Paget memengaruhi hingga 3% poputasi yang vena selama lebih dari 4 jam. Sebagai alternatif; zole- berusia di atas 60. Penyakit ini ditandai dengan satu atau dronat (zorvmre) dapat diberikan dalam dosis 4 mg lebih fokus gangguan remodeling tulang, Abnormalitas selama lebih dari 15 menit. Resolusi hiperkalsemia patologik primer adalah meningkatnya resorpsi tulang biasanya terjadi dalam beberapa hari dan bertahan diikuti oleh pembentukan tulang yang tidakteratur dengan kualttas buruk dalam jumlah banyak. Perubahan struktur selama beberapa minggu.

BAB 6l Senyawa-Senyawa yang Memengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang L0l7 Saaf krsls hiperkalsemia teratasi, atau pada pasien de- (cercrrnRor, orusool) merupakan vitamin D,; tersedia ngan lebih sedikit kenaikan kalsium, terapi jangka-pan- untuk pemberian oral, intramuskular, atau intravena. jang dapat dimulai. Paratiroidektomi merupakan terapi Obat ini diindikasikan untuk pencegahan dan peng- definitif untuk hiperparatiroidisme primer. Sepedi dijelas- obatan defisiensi vitamin D da.n untuk pengobatan kan di bawah, Ca2* mimetik yang menstimulasi CaSR merupakan terapi yang menjanjikan untuk hiperpara- hipoparatiroidisme dari gangguan genetik pada sintesis tiroidisme. Jika hiperkalsemia disebabkan oleh penyakit ganas, idealnya terapi diarahkan pada kanker yang vitamin D atau kerja yang dijelaskan sebelumnya. menyebabkannya. Ketika hal ini tidak memungkinkan, dosls bisfosfonat parenteral secara intermiten telah di- Analog Kalsitriol Beberapa analog vitamin D gunakan untuk menjaga Ca2* serum di dalam rentang menekan sekresi PTH oleh kelenjar paratiroid, tetapi yang dapat diterima. memiliki aktivitas hiperkalsemik yang lebih rendah atau HIPOKALSEMIA DAN PENGGUNAAN TERAPEUTIK sangat kecil (Gambar 6l-7). Karena itu, obat-obat ini KALSIUM LAIN bermanfaat dalam mengobati hiperparatiroidisme Hipoparatiroidisme diobati terutama dengan suplemen sekunder. Kalsipotrioi (kalsipotrien) merupakan derivat vitamin D dan kalsium. Pada hipokalsemia parah, gejala- sintetik kalsitriol dengan rantai samping termodifikasi gejala yang timbul paling baik diobati secara intravena, Kalsium klorida, kalsium gluseptat, dan kalsium glukonat yang digunakan secara topikal untuk psoriasis (lihat semua dapat diberikan melalui intravena; kalsium glu- Bab 52). Parikalsitol (1,25-dihidroksi-19=norvitamin septat dan kalsium glukonat lebih disukai karena lebih Dr, zerv.rrlen) merupakan derivat D, sintetik yang di- setujui oleh FDA untuk pengobatan hiperparatiroi- sediktt mengiritasi. Garam gluseptat juga dapt diberikan disme sekunder melalui intravena pada pasien dengan melalui intramuskular jika rute intravena tidak tersedia, gagal ginjal kronis. 22-oksakalsitriol (1,25-dihidroksi- Untuk gejala hipokalsemik yang lebih ringan, kombi- 22-oksavitamin Do, OCT maksakalsitol, oxenor) me- nasi kalsium oral dengan vitamin D atau salah satu dari miliki afiniras yang rendah terhadap protein pengikat- metabolit aktifnya sering digunakan. Sejumlah garam vitamin D sehingga memiliki tr2 y^ng lebih pendek. kalsium telah tersedia. Kalsium karbonat paling sering Obat ini digunakan pada pasien dengan hiperparatiroi- diresepkan, sedangkan kalsium sitrat paling efisien diab- disme sekunder akibat gagal ginjal. sorpsi. Biaya dan kecocokan sering lebih penting daripada perbedaan dalam efikasi. Infikasi untuk Terapi dengan Vitamin DPENGGUNAAN TERAPEUTIK RAKITIS NUTRISIONALVITAMIN D Rakitis nutrisional disebabkan oleh paparan terhadap DBENTUK SPESIFIK VITAMIN Kalsitriol (t,25-di- sinar matahariyang tidak memadai atau defisiensivitaminhidroksikolekalsiferol; cALcrJEX, nocerrnor) tersedia D dari makanan. Insidennya di AS tampaknya meningkat.untuk penggunaan oral dan parenteral. Sejumlah derivat Bayi yang sedang menyusu sebaiknya menerima 400 Ujuga digunakan secara terapeutik (Gambar 6l-7). Dok-serkalsiferol (1a-hidrolaivitamin Dr, Hrcroner), suatu vitamin D setiap hai sebagai suplemen. Karena janinprodrug yang harus diaktivasi oleh 25-hidroksilasi hepa- memerlukan lebih dari85% simpanan kalsiumnya selamatik, disetujui untuk pengobatan hiperparatiroidisme trimester ketiga, bayi prematur biasanya rentan terhadap rakitis dan juga dapat memerlukan suplemen vitamin D,sekunder. Dihidrotakisteiol (nnr, noxeNr) merupakan Pengobatan rakitis yang telah berkembang sepenuhnyabentuk vitamin D, tereduksi yang diubah di hati men- memerlukan dosis vitamin D yang lebih besar. Meskipunj adi bentuk aktifnya, 25-hidroksidihidrotakisterol. Obat 1000 U/han kemungkinan memadai, dosis harian 3000- 4000 U/hari seing digunakan agarmenjadi cepatsembuh.ini aktif pada dosis tinggi dalam memobilisasi Ca2* Vitamin D dapat diberikan secara profilaksis pada kondisi yang menganggu absorpsinya (contohnya, diare, steato;-tulang sehingga dapat digunakan untuk mempertahan- rea, dan obsfruksi empedu), kadang melalui rute paren-kan Ca2* plasma pada hipoparatiroidisme. 1a-hidrok- 1tE^t-^dlt.sikolekalsiferol (1-OHD3, alfakalsidol; oNn-arlnt)merupakan analog vitamin D. sintetik yang cepat ter- OSTEOMALASIA DAN OSTEODISTROFI RENALhidroksilasi pada posisi la dan cepat diubah oleh 25- Osteomalasia, yang ditandai oleh kurangnya mineralisasihidroksilase menjadi 1,25-(OH)rDr. Karena tidak matriks tulang, biasanya terjadi selama penurunan fosfatmemerlukan aktivasi renal, obat ini telah digunakan yang terus menerus. Pasien dengan penyakit ginjaluntuk pengobatan osteodistrofi renal. Ergokalsiferol kronis berisiko mengalami osteomalasia, tetapi juga dapat menderita penyakit tulang kompleks yang disebut osleodlsfrofi renal. Pada ko.ndisi ini, metabolisme tulang

1018 necml XII Hormon dan Antagonis Hormon \"-',\a| -oH(1cr-OH-vitamin Dz) 22-oksakalsitriol GAMBAR 61-7 Analog vitanin D.Dokserkalsiferol (1,25-l0H12-22-oksavitam ni D g distimulasioleh peningkatan pada PTH dan aleh penun- untuk terapi osteoporosis. Setelah terapi awal pada 100 unit/hari, dosis biasanya diturunkan hingga 50 unit tiga daan mineralisasi tulang akibat penurunan sinfesis kali seminggu. Efek samping mencakup reaksi alergi, kalsrtriol pada renal. Keadaan pergantian yang tinggi mual, bengkak pada tangan, urtikaria, dan jarang terjadi kram intestinal. pada hiperparatiroidisme primer yang tersisa atau keada- an tulang adinamik dapat terjadi. Pada keadaan perlama, BISFOSFONAT ditangani dengan pembatasan fosfat dan pengikat fosfat Bisfosfonat merupakan analog pirofosfat (Gambar seperfl seve/amer (aeunatt) dan lantanum karbonat 6l-8); senyawa ini mengandung 2 gugus fosfonat yang (rosnervoL). Osteodistrofi renal yang terkait dengan penya' terhubung pada karbon (pusat) germinal yang meng- kit tulang adinamik dapat disebabkan oleh penekanan gantikan oksigen pada pirofosfat. Senyawa ini memiiiki PTH yang terlalu agresif dengan kalsitiol atau analog afinitas yang tinggi terhadap tulang, terutama pada area vitamin D Iainiya. Terapivitamin D sebaiknya dihentikan yang mengalami remodeling. Senyawa ini banyak di- jika 25-OHD dan kadar kalsium serum meningkat. gunakan pada kondisi yang ditandai dengan resorpsi HIPOPARATIROIDISME tulang yang diperantarai oleh osteoldas, termasuk osteo- porosis, osteoporosis terinduksi-steroid, penyakit Paget, Vitamin D dan analognya merupakan pilihan utamaterapi osteolisis terkait-tumor, kanker payudara dan prostat, hipoparatiroidisme. Dihidrotakisterol memiliki onset yang dan hiperkalsemia. lebih cepat, durasi kerja lebih lambat daripada 25-OHD, Berdasarkan rantai sampingnya, bisfosfonat di- dan sejak dulu merupakan senyawa pilihan. Kalsitriol kelompokkan menjadi obat generasi pertama, kedua, juga efektif dan sering digunakan secara akut sambil dan ketiga. Obat generasi pertama (contohnya, med- menunggu efek bentuk vitamin D dengan keria-lebih ronat, klodronat, dan etidronat) mengandung rantai lambat. samping yang sedikit termodifikasi atau gugus kloro- fenil (contohnya, tiludronat) dan merupakan senyawaKALSITONIN yang paling lemah. Generasi kedua aminobisfosfonat (contohnya, pamidronat, alendronat, dan ibandronat)Pengukuran kalsitonin serum digunakan secara diag- mengandung atom.A/pada rantai samping dan 10-100 kali lebih kuat daripada obat generasi pertama. Obatnostik untuk mendeteksi kanker tiroid medular, ter- generasi ketiga (contohnya, risedronat dan zoledronat) mengandung atom 1V di dalam cincin heterosiklik danutama pada kondisi multipel neoplasia endokrin tipe2.Secara terapeutik, senyawa ini digunakan pada Penata-laksanaan hiperkalsemia akut. Senyawa ini juga disetujuiuntuk penyakit Paget, biasanya melalui injeksi subkutankarena bioavailabilitas bentuk intranasal terbatas, dan

BAB 6l Senyawa-Senyawa yang Mi:mengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang 1019 Pirofosfat Bisfosfonat Medronat oo -o-PooitlHl-llclRnrl-?'i.looPH-o- -O-Poll -C!lr- o-O-PII-O- Pil -O- lPl -O- ll OH OH oH il oH Etidronat Klodronat Tiludronat-O-OPotiltH-llCt*{tlH:-t\"-O'jPi.l.H-oO- -O-Poll-Cill-i o CI lPl -O- 'J.i.. r\" OH il; OH I'.. 'i o sctril-ol P-o- -o-Pll * I *$ oH OHPamidronat , Alendronat lbandronat-o-Politl-1lcir-l)lr o -o-Poitlt-lc*l-l{ o -o-ooilltt-rilc*i-r o P-o- Pll -o- P-o-i.oH i:f\"1.,oH oH itt:oH oH t:li: oH :NS:l\il-i., l -l.:l-1.. i-i lf i.,l.'-ilrl , i:lj1*l- jii'.1l-i:. i..j*-lf : \j\-il.1 I ) Risedronat Zoledronat GAMBAR 61-8 Struktur pirofosfat dan -o-PooitlHt-tlcil**-li-liooPH-o- -o-Polrr-ttclllO- iioP-O- bisfosfonat. Substituen (R, dan Rr) pada oH *xlr oH karbon pusat dari struktur utama bisfosfonat : -L I r\\"t:t\lj 'N ditunjukkan dalam warna abu-abu. \"i'\\"...\"lilebih kuat hingga 10.000 kali daripada obat generasi nat (FosAMAX), dan risedronat (ecroNrr-), terutama pada dosis yang lebih tinggi daripada yang diberikanPertama. untuk osteoporosis. Zoledronat (zor'aEre) juga tampak- Bisfosfonat telkonsentrasi pada tempat remldeling nya cukup efektif sebagai infus tunggal 4 mg.aktif dan tergabung ke dalam matriks tulang. Ketika ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESItulang di-remodeling, obat ini dilepaskan pada ling- Semua bisfosfonat oral memiliki bioavailabilitas yangkungan resorpsi lakuna yang bersifat asam dan meng- sangat terbatas. Obat-obat ini sebaiknya diberikan de-induki apoptosis pada osteoklas. ngan segelas air penuh setelah puasa sepanjang malam dan setidaknya 30 menit sebelum sarapan. Obat ini di-Bisfosfonat yang TersediaBeberapa bisfosfonat tersedia di AS (Gambar 61-8). ekskresikan terutama melalui ginjal dan tidak dianiurkanEtidronat (oronoNer) digunakan untuk pengobatan untuk pasien dengan bersihan kreatinin kurang dari 30penyakit Paget, tetapi telah banyak digantikan oleh mUmenit.pamidronat dan zoledronat untuk hiperkalsemia. Pami- EFEK MERUGIKANdronat (enrore) disetujui di AS untuk pengobatan Meskipun blsfosfonaf oral biasanya ditoleransi dengan baik, beberapa pasien akan mengalami geiala-geialaparenteral hiperkalsemia (60-90 mg infus selama 4 esofaglfls. Gejata sering mereda seiring dengan kepatuh-jam), dan juga digunakan untuk penyakit Paget. Beberapa bisfosfonat disetujui untuk pengobatanpenyakit Paget, termasuk tiludronat (srrrro), alendro-

1020 secnN XII Hormon dan Antagonis Hormon an pasien terhadap anjuran untuk meminum obat-obat EFEK KLINIS ini. Jika gejala tetap ada, inhibitor pompa proton pada saat akan tidur dapat membantu. Obat oral ditoleransi Pada wanita pascamenopause penderita osfeoporosls, lebih baik ketika diminum sekali seminggu atau sebulan, teriparatida meningkatkan densitas mineral tulang dan tanpa pengurangan efikasi. Pasien dengan penyakii Gl mengurangi risiko palah tulang vertebral maupun non- bagian atas yang aktif tidak boleh dibeikan bisfosfonat vertebral. Peranan tepat senyawa initerhadap senyawa oral, Demam ringan dan rasa sakit dapat menyertai saat lain yang digunakan untuk osteoporosis, tunggal atau dalam kombinasi, masih belum diketahui. Kandidat untuk infus pertama pamidronat, Gejala-gejala ini hanya terapi teriparatida pada saat ini adalah wanita dengan sementara dan biasanya tidak muncul kembalL Zoledro- nat menyebabkan penurunan fungsi ginjal. Oleh sebab riwayat patah tulang akibat osteoporosis yang memiliki itu, zoledronat sebaiknya diberikan sedikitnya selama 15 berbagai faktor risiko untuk patah tulang dan pasien yang menit dengan dosis maksimum 4 mg, dan fungsi ginjal intoleran atau gagal dengan terapi lain. Obat ini juga di- harus dinilai secara berkala. setujui untuk meningkatkan massa tulang pada pria de- ngan osteoporosis idiopatik atau hipogonad yang memilikiPenggunaan Terapeutik risiko tinggi patah tulang. HIPERKALSEMIA Pamidronat digunakan secara EFEK MERUGIKANparenteral dalam penatalaksanaan hiperkalsemia terkait-penyakit ganas. Zoledronat juga disetujui oleh FDA Pada tikus, teriparatida meningkatkatn insiden tumor tulang,untuk indikasi ini dan tampaknya lebih efektif daripada termasuk sarkoma osteogenik. Relevansi klinisnya tidakpamidronat, keamanan yang sama, dan dapat diinfuskan jelas, terutama karena kadar PTH yang lebih tinggi padaselama 15 menit dan bukan 4 jam. pasien dengan hiperparatiroidisme primer tidak menye- babkan peningkatan risiko tumor. Meskipun demikian, OSTEOPOROSIS PASCAMENOPAUSE Penggunaan penggunaan teriparatida sebaiknya dibatasi hingga 24bisfosfonat dalam pencegahan dan terapi osre-o-porosisdijelaskan selanjutnya. bulan, dan obat ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan risiko osteosarkoma yang meningkat (contohnya, KANKER Bisfosfonat generasi kedua dan ketiga pasien dengan penyakit Paget. peningkatan alkalin fos-juga dapat bekerja sebagai obat antikanker dengan fatase yang tidak jelas, epifisis terbuka, atau terapi radiasi yang melibatkan tulang rangka sebelumnya).menghambat aktivasi protein terkait-kanker, seperti Ras,melalui penekanan geranilgeranilasi dan farnesilasi. MIMETIK SENSOR KALSIUM: KINAKALSETHORMON PARAIIROID Kalsimimetihmeniru kerja kalsium melalui CaSR untukPemberian PTH secara kontinu atau kadar PTH yangbersirkulasi tinggi yang dicapai pada hipertiroidisme menghambat sekresi PTH oleh kelenjar paratiroid.primer menyebabkan demineralisasi tulang dan osteo-penia. Sebaliknya, pemberian PTH secara berselang- Kareha peningkatan sensitivitas ini, kalsimimetik menu-seling memicu pertumbuhan tulang. FDA telah menye- runkan sekresi PTH pada semua kadar Ca2-. Kalsimi- metik kinakalset (snNsrran) disetujui oleh FDA untuktujui PTH rekombinan manusia (l-34) untuk pengobatan hiperparatiroidisme sekunder akibat penya- kit ginjal kronis dan untuk pasien dengan hiperkalsemiamengobati'osteoporosis parah, dan PTH untuk peng- yang terkait dengan karsinoma paratiroid (Gambargunaan jangka panjang juga sedang menjalani uji 61-9). Pada uji klinis, kinakalset juga secara efektifklinis. mengurangi kadar PTH pada pasien dengan hiperpara- ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI tiroidisme primer dan kalsium serum yang ternormali- sasi tanpa mengubah densitas mineral tulang hingga 2 Farmakokinetik dan kerja sisfemik PTH (1-34) (teipara- tida, roarro) identik dengan PTH endogen. Teriparatida tahun. diberikan sebagai injeksi subkutan sekali sehari dengan dosis 20 pg ke paha atau abdomen. Dengan regimen ini, Kinakalset yang diberikan melalui oral mencapai kadar kadar PTH serum memuncak pada 30 menil setetah injeksi dan menurun hingga kadar yang tidak dapat serum puncak pada 2-6 jam, dengan kerja biologis terdeteksi dalam waktu 3 jam. Teiparatida dieliminasi maksimum (penekanan PTH) pada 2-4 jam setelah pem- oleh mekanisme enzimatik nonspeslfik dihatidan ginjal. berian. Setelah absorpsi, obat ini dieliminasi, sebagian besar melalui ginjal, dengan t,,r30-40 jam. Obat ini juga dimetabolisme oleh berbagai CYP hepatik. Dosis awal kinakalset yang dianjurkan untuk hiper- paratiroidisme sekunder adalah 30 mg sekalisehari, dan

BAB 61 Senyawa-senyawayangMemengaruhi Homeostasis Ion Mineral dan Pergantian Tulang l02l maksimum 180 mg/hari. Untuk pengobatan karsinoma raloksifen. Obat-obat ini menghambat pengeroposan paratiroid, dosls awal dianiurkan 30 mg dua kali sehari, dan dosis maksimum 90 mg emapt kali sehari. Dosis dr- tulang yang diperantarai oleh osteoklas, yang kemudian mengurangi pergantian tulang. Peningkatan pada densi- sesuaikan dengan ditingkatkan setiap 2-4 iam untuk tas tulang yang dihasilkan bervariasi dan bergantung pada tempat dan obat yang spesifik (Gambar 61-10). mempertahankai kadar PTH serum antara 150 dan 300 pg/mL (hiperparatiroidisme sekunder) atau untuk me- Pilihan terapeutik untuk osteoporosis meluas pada normalisasi kalsium serum (karsinoma paratiroid). Kina- 2002 ketika FDA menyetujui teriparatida untuk di- kalset cenderung akan berinteraksi dengan obat lain gunakan dalam mengobati wanita pascamenoPause yang dimetabolisme oleh CYP hepatik. penderita osteoporosis dan untuk meningkatkan massa tulang pada pria penderita osteoporosis. Farmakotelapi Efek merugikan utama kinakalset adalah hipokal- cenderung akan berkembang ketika strategi pengobatan semia, Obat initidak boleh digunakan iika kalsium serum yang lebih baru ditemukan dan kombinasi senyawa awal <8,4 mg/dL; konsentrasi kalsium dan fosfat serum antiresorptif dan anabolik diperkenalkan. sebaiknya diukur dalam satu minggu dan PTH sebaiknya diukur dalam 4 minggu setelah dimulaiterapi. Penyakit SENYAWA ANTIRESORPTIF tulang adinamik dapat dialamioleh pasien dengan hiper- paratiroidisme sekunder sehingga obat dapat dihentikan Bisfosfonat Bisfosfonat telah muncul sebagai obat atau dosisnya dikurangi iika kadar PTH turun hingga di yang paling efektifdalam penanganan dan pencegahan bawah 150 pg/mL. osteoporosis. Senyawa oral generasi kedua dan ketiga (contohnya, alendronat, risedronat, ibandronat) me-PENDEKATAN TERINTEGRASI miliki potensi yang memadai untuk menekan resorpsiTERHADAP PENCEGAHAN DAN tulang pada dosis yang biasanya tidak menghambatPENGOBATAN OSTEOPOROSIS mineralisasi. Obat-obat ini umumnya ditoleransi de-Osteoporosis merupakan masalah yang semakin ber-kembing pada negara maju, menyebabkan patah tulang ngan baik (terutama ketika diberikan per minggu ataupada 30-i0o/o wanita berusia lanjut dan 15-30% pada per bulan). Untuk pasien yang mengonsumsi obat oral yang menyebabkan gangguan esofagus parah meskipunpria usia lanjut. Obat-obat yang digunakan untuk telah diberikan penanganan, ibandronat (eoNrve, 3 mg setiap 3 bulan) dapat diberikan secara intravena untukmenangani osteoporosis bekerja dengan menurunkankecepatan resorpsi tulang sehingga memperlambat ke- perlindungan tulang rangka. Formulasi alendronatceparan pengeroposan tulang (terapi antiresorptif)' ataudengan memicu pembentukan tulang (terapi anabolik)' b16 T*rlpur*lirt,tKarena remodeling tulang merupakan proses berganda'obat antiresorptif sangat menurunkan kecepatan pem- -o PTH + estradiolbentukan tulang sehingga tidak memicu tambahan Eu Alendronatyang sangat besar pada densitas mineral tulang. Farma. J ll::,: i-r. lkoterapi osteoporosis ditujukan saat pengmbalian ke-kuatan rulang dan mencegah patah tulang. Dasar pen-- ?p Raloksifendekatan ini telah lama menggunakan obat antiresorptif iz Plaseboseperti bisfosfonat, estrogen, dan yang lebih baru,-bdul\"to. reseptor estrogen yang selektif (SERM) €oro 612182430 *.1**.'^=0\"., f,a Durasi Pengobatan, bulan Il o 64 c (E $z f $o s_2oo GAMBAR 61-10 Efikasi relatif intervensi terapeutik yang berheda6i-9GAMBAR Struktur kinakalsef. Kinakalset merupakan isomer optis. pada densitas mineral tulang dalam tulang belakang lumbar'letiparalida (a0 pg), PTH (25 pg)+sstr66iol, alendronat (10 mg), estradiol(0,625 mg/Enantiomer R yang lebih aktif ditunjukkan. hari), raloksifen (120 mg), kalsitonin (200 lU) Hasil umum pada pengobatan plasebo menekankan pengeroposan tulang yang tidak dapat dicegah tanpa intervensi. Beberapa intervensi pengobatan yang diindikasikan mencakup terapi kombinasi, dan perbandingan absolut sebaiknya tidak dilakukan,

1022 sncIAN XII Hormon dan Antagonis Hormondalam kombinasi dengan vitamin D (roseuex nrus o) menopause, ra,loksifen sedikit .meningkatkan densitas mineral tulang dan telah terbukti menurunkan risiko disetujui untuk pengobatan osteoporosis. patah tulang kompresi vertebral; pada kondisi ini, obat ini disetujui untuk pencegahan dan pengobatan osreo- Kalsium Kegunaan suplemen kalsium untuk me- porosis. Efek merugikan utama adalah memburuknyalindungi tulang telah menjadi subjekbanyak perdebatan. gejala vasomotor; obat ini juga meningkatkan insiden Saat dampak suplemen pada remaja, dewasa muda, arauwanita awal pascamenopause diperdebatkan, beberapa trombosis vena dalam.studi menunjukkan bahwa suplemen kalsium pada Kalsitonin Kalsitonin sedikit meningkatkan massarnanula, biasanya dalam kombinasi dengan vitamin D, tulang pada pdsien penderita osteoporosis, teruramamenekan pergantian tulang, meningkatkan densitas mereka dengan pergafitian tulang yang tinggi dan di- setujui untuk pengobatan osteoporosis yang terjadimineral tulang, dan menurunkan insiden patah tulang. pada wanita pascamenopause.Dosis lazim sekitar 1000 mg/hari untuk remaja dan Terapi Kombinasidewasa muda dan 1500 mg/hari pada manula. Suplemen Penggunaan PTH dan bisfosfonat secara simultan dapatkalsium paling sering diminum bersama m\"ka.ran menghambat peningkatan densitas mineral tul\".rg yang biasanya diakibatkan oleh senyawa anabolik. Sir\"t.giuntuk meningkatkan absorpsi. yang rasional adalah menggunakan senyawa anabolik (contohnya, teriparatida) untuk meningkatkan pem- Vitamin D dan Analognya Peranan suplementasi bentukan tulang, dilanjutkan dengan oleh terapi anti- resorptif dengan senyawa seperri bisfosfonat untukorai menggunakan vitamin D juga menjadi kontroversi; mempertahankan densitas tulang. Efikasi terapi kombi,sedikitnya satu uji prospektif menemukan bahwa baik nasi ini dalam mencegah patah tulang masih ditentukan pada uji klinis.vitamin D maupun kalsium tidak memiliki pengaruh Penyakit Pagetbesar terhadap. pencegahan patah tulang akibat osteo-porosis pada wanita. 'Walaupun demikian, suplemen Indikasi untuk farmakoterapi pada penyakit paget men- cakup nyeri parah, kompresi saraf, deformitas progresif,vitamin D dapat bermanfaat pada pasien yang asupan-nya tidak memadai berdasarkan penilaian asupan hiperkalsemia, gagal jantung kongestif akibat curah jantung yang tinggi, dan risiko patah tulang yang tinggimakanan. (yakni, keterlibatan tulang dengan beban berat). Bisfos- Estrogen Keadaan pascamenopause arau defisiensi fonat dan kalsitonin menurunkan laju pergantian tulangestrofen pada semua umur sangat meningkatkan risiko yang tinggi, sering dengan penurunan gejala dan kadarosteoporosis. Begitu juga banyak bukti yang men- alkalin fosfatase yang bersifat kuratif, Pemberian oraldukung pengaruh positif penggantian esrrogen meno- atau intravena dapat digunakan; pada pasien yang diberi-pause pada penyimpanan dan perlindungan tulang ter- kan obat oraltidak efektif atau tidak ditoteransi baik, infushadap patah tulang akibat osteoporosis. Kenaikan risiko pamidronat atau zoledronat selama beberapa bulankejadian kardiovaskular yang merugikan dan terlihat sering efektif, dengan dosis berulang didasarkan otehpada studi prospektif telah memberikan rekomendasi gejala dan kadar alkalin fosfafase. Kalsitonin seringbahwa terapi pengganti hormon bukan merupakan dipandang sebagai terapi pilihan kedua.terapi pilihan perrama untuk pencegahan atau peng-obatan osteoporosis Modulator Resepfor Estrogen Selektif Raloksifen(nvrsre) bekerja sebagai agonis esrrogen pada tulangdan hati, diinaktivasi di uterus, dan bekir.ia sebagaiantagonis esrrogen di payudara. Pada wanita pasla-Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTheralteutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www. accessmedicine.com.