Bab 50. Hemostasis & Trombosis

Margoref L. Rond, PhD & Robert K. Murroy, MD, PhDPERAN BIOMEDIS (2) Pembentukan jaring fibrin yang mengikat agregatBab ini menguraikan aspek-aspek dasar protein pada sistem trombosit, membentuk sumbat hemostatik atau trombus yang lebih stabil.koagulasi darah dan fibrinolisis. Sebagian aspek fundamentalbiologi trombosit juga disajikan. Keadaan perdarahan dan (3) Disolusi sumbat hemostatik atau trombus secara parsialtrombosis dapat menyebabkan kedaruratan medis yang serius,dan trombosis di arteri koronaria serta otak adalah penyebab atau rotal oleh plasmin.utama kematian di banyak tempat di dunia. Penatalaksanaanrasional penyakit-penyakit ini memerlukan pemahaman yang Terdopot Tigo Jenis Trombusjelas tentang dasar koagulasi darah, fibrinolisis, dan agregasitrombosit. Diketahui terdapat tiga jenis trombus atau bekuan. KetiganyaHEMOSTASIS & TROMBOSIS MEMILIKI mengandung fibrin dengan proporsi berbeda-beda.TIGA FASE YANG SA'YIA (1) Tiombus putih terdiri dari trombosit dan fibrin serta relatifHemostasis adalah penghentian perdarahan akibat pembuluh kurang mengandung eritrosit. Ti-ombus ini terbentuk didarah yang terpotong atau robek, sedangkan trombosis terjadi tempat cedera atau dinding pembuluh abnormal, terutalnajikaendotelyang melapisi pembuiuh darah mengalami kerusakan di bagian yang aliran darahnya deras (arteri).atau terlepas (mis. akibat ruptur suatu plak aterosklerodk).Proses-proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi) dan (2) Tiombus merah terutama terdiri dari sel darah merahmelibatkan pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein dan fibrin. Tiombus ini secara morfologis menyerupaiplasma yang menyebabkan pembentukan atau disolusi agregattrombosit. bekuan yang terbentuk di tabung reaksi dan dapat terbentuk in vivo di bagian yang aliran darahnya Pada hemostasis, mula-mula terjadi vasokonstriksi terhambat atau stasis (mis. vena) dengan atau tanpapembuluh yang cedera sehingga aliran darah ke bagian distaldari tempat cedera berkurang. Kemudian hemostasis dan cedera vaskular, ataL) trombus ini dapat terbentuk ditrombosis mengalami tiga fase yang sama: tempat cedera atau di suatu pembuluh abnormal yang(1) Pembentukan agregat trombosit yang longgar dan disertai dengan terbentuknya sumbat trombosit awal. sementara di tempat cedera. Trombosit berikatan (g) Tipe ketiga adalah endapan fibrin diseminata di dengan kolagen di bagian dinding pembuluh yang cedera, dan mengeluarkan ADP dan membentuk pembuluh darah halus atau kapiler. tromboksan A, yan1 mengaktifkan trombosit lain Mula-mula kita akan membahas jalur koagulasi yang yang mengalir di sekitar tempat cedera. (Mekanisme menyebabkan terbentuknya fibrin. Kemudian kita akan menjelaskan sebagian aspek dari keterlibatan trombosit dan pengaktifan trombosit dijelaskan \"kemudian). dinding pembuluh darah dalam .proses keseluruhan secara Trombin, yang terbentuk sewaktu koagulasi di sepintas. Pemisahan faktor pembekuan dan trombosit ini bersifat artifisial karena keduanya memiliki peran yang sangat tempat yang sama, juga mengaktifkan trombosit. erat dan sering bergantung satu sama lain dalam hemostasis Jika diaktifkan, trombosit berubah bentuk dan, dan trombosis, tetapi pemisahan tersebut membantu dengan adanya fibrinogen, akan bergumpal untuk membentuk sumbat hemostatik (pada hemostasis) penjelasan keseluruhan proses yang terjadi. atau trombus (pada trombosis). Jqlur lntrinsik & Ekstrinsik Menyebobkon Pembentukon Fibrin Dua jalur yang menyebabkan pembentukan bekuan fibrin: jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik. Seperti diduga 624

BAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS / 62sJalur intrinsik PK HK ,,^. XllaXll l\"^:AIt 4VI f '\"'\";x\"u'*'*i - -: /c\"\ Vlla/Faktor jaringan ,X lXa I;*ll vlr + -+vrrr\" l3l'.4 Kaskade koagulasi klasik Monomer fibrin* &\"'* Umpan-balik positif (hipotesis)'\"'.,...\"k\" Pengaktifan ekstrinsik-ke-intrinsik I Polimer fibrin lkatan-silang polimer fibrinGambarS0-1.)alurkoagulasi darah. Diperlihatkan jalurintrinsikdanekstrinsik. Kedua jalurmenyatudi pengaktifan faktor Xa dan berpuncak pada pembentukan ikatan-silang fibrin. Kompleks faktorjaringan dan faktor Vlla tidak saja mengaktifkan faktor X (di jalur ekstrinsik) tetapi juga faktor lX dijalur intrinsik (tanda panah bertitiktitik). Selain itu, umpan-balik trombin dan faktor Xa mengaktifkandua tempat (tanda panah putus-putus). ln vivo, koagulasi darah dipicu oleh pembentukan kompleksfaktor jaringan-faktor Vlla pada jalur ekstrinsik. (PK, prakalikrein; HK, kininogen berberat molekultinggi; PL, fosfolipid.) (Diproduksi ulang dengan izin dari Roberts HR, Lozier JN. New perspectives on thecoagulation cascade. Hosp Pract [Off Ed] 1 992 )an;27:97).

626 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSsebelumnya, kedua jalur ini tidak indepenclen. Nanrun, Tabel 50-2. Fungsi protein ,vang terlibat dalarn penrbekuan darahd:rlam pembahasan selanjutnya pembedaan artifisiai inidipertahankan untuk mempermudah penjelasan kedua jalur Zimogen serin pr{}tedi€tersebut. Fcktor Xfi Beriksion dengon permukaon Inisiasi bekuan 6brin sebagai respons terhadap cedera Faktor:Xl ,, bermueilqn negalif. mis. kooiin, kqco;jaringan dilaksanakan oleh jalur ekstrinsik. Jalur intrinsik Fokfor JX -, : dialtifkon oleh kininogen t-'tMW dsndiaktifkan crleh permukaan bermuatan neg:rtif in vitro, . foktor Yll 'misalnya kaca. Kedua jalur menyebabkan pengaktifirn kciikrein Foktar Xprotrombin menjadi trombin dan penguraian fibrinogen, Diaktifkcn o{eh lak*or Xlloyang dikatalisis oleh trombitr, rnenfadi bekuan fibrin. Foktor llKedua jalur bersifat kompieks dan melibatkan beragam i,Dickti&.on sleh,fskt+r, Xlo,dengcoprrotein (Gambar 50-1 dan Thbel 50-l). Secara umurn, j-, rkebercdoon eot*. ,. ,seperti dijelaskan pada'label 50-2, protein-protein ini dapatdiklasifikasikan men.iadi lima jenis: (1) zimogen protease i! Meng*ktifkon trombin deng*n ,.:. keberndocndependen-serin, yang menjadi aktif servaktu proses koaguiasi; Cqx* ,'t '(2) kofaktor; (3) fibrinogen; (4) suatu transglutaminase yangmenstabiikan bekuan fibrin; dan (5) protein regulatorik serta 'bktilkcn p*do, penqu.kosn irombcsit,protein lain. oktif cleh .komple,ls.te*ase iC\"ll;Jolur lntrinsik Menyebobkon PengokrifsnFoktor X fsktor Vllls dcn:lXoi dan:oleh fakt+rJalur intrinsik (Gambar j0-1) melibatkan faktor-faiitor Vl{ladengankeberadcon'faktarr,XII, K, IX, \,TII, dan X serta prakalikrein, kininogen isri$gafl,dAn Co?' : :Tabel 50-l . Sistem angka Romawi untuk tata namafaktor pembekuan darah. Angka-angka menunjukkarr iok+i{kon,pud* permukqcn iromboriturutan penernuan faktor dan tidak berhubungandengan urutan kerjanya. oktif oleh koo'rpleks protrarabinase : {Cor*, fokfor Va dcn Xa} lr!tt''u, Vlr; X. don X oiol<rh z)mogerr berisi-Glo] {Glo = y- korboksig lutomot| l(ofcktor 'Fcklor Vlti i Ul*Ltlfko* oleh,k*mbin;,fskfor Vlfls l,;. .adalah kofaktqt daJqm pengqktifanl fckcr X oieh iaktor,lXa Vai'Diq,ktlfkon oleh.ironrbin; fakior . Foktor V , ,,''F,o{kftaokrloior rliinl}g'o* I udslc'h kofo,kfor, dotem pe*gokt fcn ] Xq 'rprolrombin oieh loktor ', , I Suotu glikoprotein yong diekspresikcn i podo permukoon monosit don sei it endotel cktif untukibekeric sebcg-'ci i ''f.of*ktor untck:ifiktorVlls ',', Fakrsr.fakror i ni bios*nyo Fibrinogen ,, disebuf sesuoi nomc , \", \"Fcli*or I i Dipecah oleh trombin'untuk membeniuk .'ttr-f.Y-1!mfly€t, . i bekucn fibrin . : i,f.o*ror i*ri4gqn':1JI Foktor-fokior ini biosonyo I ftidcohkdd,iisseebb.udt sebsogqaoi Ilqlts$Iulomincse. dependen'rial fok*kcegulesi ,' faktoixlll i.i Dieiktifl<on oleh trombin dengcn -V'. gl: .j'euorkr*i*ri*; fa&tor' ls.bii, ulin akselero+or ke'beradaon fs?*; men*tsbillcn I (Ac-) ; beku,qn flbrin melclui pemb'entuko*V'111,.,- i,::Pr.okor+ver+lq;',oksefeiotgr ko*yersi,protrembrn, i ikotcn-sifangkovsfen I serum lserum prothrambin conversion I., i occelerotor; SPCAI, kohomboplostinVlll ' - j Fakt*r sntilremofilil<,A,- globuh* ontihemsliliiA Fr.orein ragul,otorik dcn protein l*i* : (AH{;I Frotei* C Dioktifksn meniadi,protein Cu:t,l{\"r'1'' .i,1.,,i Fcrhoic*lihem#iiik'8, fsktsr:,€fi ri:t:mprdcs;;, Proiein S ol*h lrornbin ycng'lerikot podc Tromborrloduli* k**pcnen,tromb*piaslit*.pte,r trorabomodulin: kemudic*'t,X'- . i Fokr*r.Str.rsit-lrower ::, i. , i., , , rnenglroikcn foktor'Vtllo' dcn Vq' 51, .i Pl*sm*, t$ro:n@fr:stra onleee{errtlPiA} Bekeria sebcgai kofokter,profei* e;\". .,:Xtf,..-,'.i''Fckaer f{cger-*<ln, \":,,,,,,,. , : :... ,::: . .:::: :,, : keduo protein mengondung residu119..r i'Frbiiir,stcr**#**g: foc*or {FSF},'fi*rindigcse, ; Glo {\"r, korboksiglubrnoi) iProrekr pod,c pernulccn sel e*dotel; Ii , 'menglk*t tronrbi* ycng kemudian rnengol'tifkon protein C'Trd.rl( terdJlrdl rf,ktor \, 1

/BAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS 627berberat molekul tinggi (HMS7), C\"', dan fosfoiipid. jajur faktor VIIa disebut kompleks faktor jaringan. Faktorini menyebabkan pembentukan faktor Xa (berdasarkan VIIa memutuskan ikatan Arg-lle di faktor X yang samaperjanjian, faktor pembekuan yang sudah diaktiflran diberi dengan ikatan yang diputus oleh kompleks tenase pada jalur intrinsik. Pengaktivan faktor X adalah penghubung pentingakhiran a). antara jaiur intrinsik dan ekstrinsik. Jalur ini berawal dari \"fase kontak\" saat prakalikrein, Interaksi penting lain antara jalur ekstrinsik dan intrinsikkininogen HM\f, faktor XII, dan faktor XI terpajan oleh adalah bahwa kompieks faktor jaringan dan faktor VIIapermukaan pemicu bermuatan negatif. Kaolin dapat juga mengaktifkan faktor IX di jalur intrinsik. Memang,digunakan untuk uji in vitro sebagai pemicu jalur intrinsik. pembentukan kompleks antara faktor jaringan dan faktor VIIa kini dianggap sebagai proses kunci dalamJika komponen-komponen dari fase kontak ini tersusun permulaan koagulasi darah in vivo. Makna fisiologis tahap-pada permukaan pemicu tersebut, terjadi pengaktifan faktor tahap awal jalur intrinsik, tempat faktor XII, prakalikrein,XII menjadi faktor XIIa melalui proteolisis oleh kalikrein. dan kininogen HM\7 berperan, mulai dipertanyakan karenaFaktor XIIa ini, yang dihasilkan oleh kalikrein, menyerangprakalikrein untuk menghasilkan lebih banyak kalikrein pasien dengan defisiensi herediter komponen-komponensehingga terjadi pengaktifan timbal-balik. Faktor XIIa,setelah terbentuk, akan mengaktifkan faktor XI menjadi XIa ini tidak mengalami diatesis perdarahan. Demikian juga, pasien dengan defisiensi faktor XI dapat tidak mengalamidan juga melepaskan bradikinin (suatu nonapeptida dengan masalah perdarahan. Jalur intrinsik mungkin sebenarnyaefek vasodilatasi kuat) dari kininogen HM\f. lebih penting dalam fibrinolisis (iihat bawah) dibandingkan Faktor XIa dengan keberadaan Ca2. mengaktifkan dalam koagulasi, karena kalikrein, faktor XIIa, dan faktor XIa dapat menguraikan plasminogen dan kalikrein dapatfaktor IX (55 kDa, suatu zimogen yang mengandung residuy-karboksiglutamat [Gla] dependen-vitamin K; lihat Bab mengaktifkan urokinase rantai-tunggal.44), meryadt serin protease, yaitu faktor IXa. Hal ini padagilirannya menguraikan ikatan Arg-Ile di faktor X (56 kDa) Tissue factor pdthuqt irtbibitor (TFPI; inhibitoruntuk menghasilkan serin protease, yaitu faktor Xa. Reaksi jalur faktor jaringan) adalah suatu inhibitor fisiologis utamaterakhir ini memeriukan penyusunan komponen-komponen, untuk koagulasi. Inhibitor ini adalah suatu protein yangyang disebut komplefts tenase, pada permukaan membran: beredar dalam darah dan berikatan dengan lipoprotein. TFPI secara langsung menghambat faktor Xa dengan mengikatCa2- dan faktor MIIa, serta faktor IXa dan X. Perlu dicatat enzim di dekat tempat aktifnya. Kompleks faktor Xa-TFPIbahwa daiam semua reaksi yang melibatkan zimogen berisi- ini kemudian menghambat kompleks faktor Vlla-faktorGla (faktor II, VII, IX, dan X), residu Gla di regio terminal jaringan.amino molekul berfungsi sebagai tempat pengikatanberafinitas tinggi untuk Ca2-. Faktor VIII (330 kDa), suatu Foktor Xo Mengoktifkon Protrombinglikoprotein, bukanlah suatu prekursor protease tetapi Meniodi Trombinkofaktor yang berfungsi sebagai reseptor untuk faktor IXa Faktor Xa yang dihasilkan oleh kedua jalur (intrinsik ataudan X pada permukaan trombosit. Faktor MII diaktifkan ekstrinsik) mengaktifkan prottombin (faktor II) menjadioleh trombin dalam jumlah kecil untuk membentuk faktorVIIIa, yang pada gilirannya menjadi inaktif pada penguraian trombin (faktor IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen menjadi fibrin (Gambar 50-1).lebih lanjut oleh trombin. Pengaktifan protrombin, seperti halnya faktor X, terjadiJolur Eksfrinsik Jugo MenyebobkonPengoltifon Fqktor X, Tetopi Melolui Suotu di permukaan membran dan memerlukan pembentukanMekonisme yong Berbedo kompleks protrombinase yang terdiri dari C*-, faktor Va,Faktor Xa terbentuk di tempat pertemuan jalur intrinsik danekstrinsik (Gambar 50-1). Jalur ekstrinsik melibatkan faktor faktor Xa, dan protrombin. Penyusunan protrombinase danjaringan, faktor WI dan X, dan C*. serta menyebabkan kompleks tenase berlangsung pada permukaan membran trombosit yang diaktifkan untuk memajankan fosfolipidterbentuknya faktor Xa. Jalur ini dimulai di tempat cedera asam (anionik) fosfatidilserin yang dalam keadaan normaljaringan dengan terpajannya faktor jaringan (Gambar50-1) di sel endotel aktif dan monosit. Faktor jaringan berada di sisi dalam membran plasma trombosit nonaktifberinteraksi dengan dan mengaktifkan faktor MI (53 kDa), (istirahat).suatu glikoprotein berisi-Gla dalam darah yang disintesis Faktor V (330 kDa), suatu glikoprotein yang memilikioleh hati. Faktor jaringan bekerja sebagai kofaktor untuk homologi dengan faktor WII dan seruloplasmin, disintesis di hati, limpa, dan ginjal dan juga ditemukan di trombositfaktor VIIa yang meningkatkan aktivitas enzimatiknya dan plasma. Senyawa ini berfungsi sebagai kofaktor yanguntuk mengaktifkan faktor X. Ikatan faktor jaringan dan serupa dengan fungsi kofaktor yang dilakukan faktor \4II dalam kompleks tenase. Jika diaktifkan menjadi faktor Va

628 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS - PratrombinGambar 50-2. Diagram (tidak digambar sesuai skala) pengikatan 1 F-1,2 1,faktor Va, Xa, Ca2*,Jan protrombiripada membran plurrn\" vo\"rnborit NHs* -aktif. Tempat pemutusan protrombin oleh faktor Xa ditunjukkan oleh - Menunjukkan muatan negatifdua tanda panah. Bagian protrombin yang ditakdirkan membentuk yang mengikat Ca2*trombin dinamai pratrombin. Ca'?* terikat pada fosfolipid anionikmembran plasma trombosit aktif.oleh sedikit trombin, senyawa ini berikatan dengan reseptor kompleks yang terikat pada asparagin. Ketiga rantai disintesisspesifik pada membran trombosit (Gambar 50-2) danmembentuk kompleks dengan faktor Xa dan protrombin. di hati; tiga gen struktural yang terlibat terletak di kromosomSenyawa ini kemudian diinaktifkan oleh kerja trombin yang sama, dan pada manusia ekspresi ketiganya diatursehingga pengaktifan protrombin menjadi trombin dapat secara terpadu. Regio terminal amino keenam rantai terletakdibatasi. Protombin (72 kDa; Gambar 50-3) adatahsuatu glikoprotein rantai-tunggal yang disintesis oleh hati. berdekatan karena adanya sejumlah ikatan disulfida, sementaraRegio terminal amino protrombin (l di Gambar 50-3) regio terminal karboksil tersebar sehingga terbentuk molekulmengandung sepuluh residu Gla, dan tempat protease memanjang yang sangat tidak simetris (Gambar 50-4).aktif yang dependen-serin (ditunjukkan oleh mata panah)terletak di regio terminal karboksil molekul. Jika berikatan Bagian A dan B dari rantai Acr dan BB, yang masing-masingdengan kompleks faktor Va dan Xa pada membran trombosit,protrombin diuraikan oleh faktorXa di dua tempat (Gambar dinamai fibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), di ujung50-2) untuk menghasilkan molekul trombin dua-rantai aktif terminal amino rantai memiliki kelebihan muatan negatifyang kemudian dibebaskan dari permukaan trombosit. RantaiA dan B trombin disatukan oleh satu ikatan disulfida. akibat adanya residu aspartat dan glutamat, serta tirosin O- sulfat yang tak-lazim di FPB. Muatan negatif ini berperanPerubohqn Fibrinogen Meniodi Fibrin dalam kelarutan fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsiDikorolisis oleh Trombin mencegah agregasi dengan menimbulkan repulsi (penolakan)Fibrinogen (faktor I, 340 kDa; lihat Gambar 50-1 dan elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.50-4; TabeI 50-1 dan 50-2) adalah suatu glikoproteinplasma larut yang terdiri dari tiga pasang rantai polipeptida Trombin (34 kDa), suatu serin protease yang(Ao,Bpy), nonidentik yang disatukan secara kovalen oleh dibentuk oleh kompleks protrombinase, menghidrolisisikatan disulfida. Rantai BB dan y mengandung oligosakarida empat ikatan Arg-Gly antara fibrinopepdda dan bagian cr dan B rantai Acr dan BB fibrinogen (Gambar 50-5A). xa Pembebasan fibrinopeptida oleh trombin menghasilkan monomer fibrin yang memiliki struktur subunit (4, F, y)r. I Karena FPA dan FPB masing-masing hanya mengandung Pratrombin 16 dan 14 residu, molekul fibrin mempertahankan (sebelum pemutusan oleh Xa) 987o residu yang terdapat di fibrinogen. Pengeluaran Trombin (setelah pemutusan oleh Xa) fibrinopeptida menyebabkan tempat pengikatan terpajanGambar 50-3. Diagram (tidak digambar sesuai skala) protrombin. sehingga molekul-molekul monomer fibrin dapatTerminal amino terletak di kiri; regio 1 mengandung kesepuluhresidu Cla. Tampak tempat pemutusan oleh faktor Xa dan membentuk agregat (menggumpal) tak-larut secaraproduk-produknya. Tempat residu serin yang secara katalitis aktif spontan. Pembentukan polimer fibrin tak-larut inilah yangditunjukkan oleh segitiga berarsir. Rantai A dan B trombin akti{(yang diarsir) disatukan oleh jembatan disulfida. menjerat trombosit, sel darah merah, dan komponen lain untuk membentuk trombus putih atau merah. Bekuan fibrin awal ini relatif lemah, yang disatukan hanya oleh ikatan nonkovalen monomer-monomer fibrin. Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, trombin juga mengubah faktor XIII menjadi faktor XIIIa. Faktor ini adalah suatu transglutaminase yang sangat spesifik dan mengikat-silang secara kovalen molekul-molekul fibrin dengan membentuk ikatan peptida antata gugus amida glutamin dan gugus t-amino residu lisin (Gambar 50-58) sehingga terbentuk bekuan fibrin yang lebih stabil dan lebih resisten terhadap proreolisis.

IBAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS 629 Rantai AcCambar 50-4. Diagram (tidak digambar sesuai skala) - coo- - NHg* Rantai BBfibrinogen yang memperlihatkan pasangan rantai Acr,BB, dan yyang disatukan oleh ikatan disulfida. (FPA, Rantai yfibrinopeptida A; FPB, fibrinopeptida B). - coo-Kqdtrr Trombin dolom Dqrqh Horus Aktivitos Antitrombin, Suotu lnhibirorDiotur\" Secqro Cermqf untuk Mencegoh Trombin, Ditingkorkon oleh HeporinPembentukqn Bekuqn Dalam plasma normal terdapat empat inhibitor trombin alami. Inhibitor yang terpenting adalah antitrombinJika telah terbentuk trombin aktif dalam proses hemostasis yang membentuk sekitar 75o/o aktwitas antitrombin total.atau trombosis, konsentrasi trombin ini harus dikontrol secara Antitrombin juga dapat menghambat aktivitas faktor IXa, Xa, XIa XIIa, dan VIIa yang membentuk kompleks denganketat untuk mencegah pembentukan fibrin atau pengaktifan faktor jaringan. crr-Makroglobulin menghasilkan sebagian besar aktivitas antitrombin sisanya, dengan kofaktor heparintrombosit lebih lanjut. HaI ini dicapai melalui dua cara. II dan crr-antitripsin yang bekerja sebagai penghambatTiombin beredar sebagai prekursor inaktifnya, protrombin, minor pada kondisi fisiologis.yang diaktifkan akibat kaskade realsi-realai enzimatik yang Aktivitas endogen antitrornbin sangat ditingkatkanmasing-masing mengubah zimogen inaktif menjadi enzimaktif yang akhirnya menyebabkan perubahan protrombin oleh adanya proteoglikan asam, misalnya heparin (Babmenjadi trombin (Gambar 50-1). Di setiap titik pada kaskade 47). ProteoSikan ini berikatan dengan bagian kationikini terdapat mekanisme umpan-balik yang menghasilkan spesifik antitrombin, yang memicu perubahan konformasi dan mendorong terikatnya antitrombin pada trombin dankeseimbangan yang tidak stabil antara pengaktifan (aktivasi) substrat lain. Hal ini adalah dasar untuk pemakaian heparin dalam kedokteran klinis untuk menghambat koagulasi.dan penghambatan (inhibisi). Konsentrasi faktor XII dalam Efek antikoagulan heparin dapat dilawan oleh polipeptidaplasma adalah sekitar 30 pglmL, sedangkan konsentrasi kationik kuat, misalnya protamin yang mengikat heparin dengan kuat sehingga heparin tidak dapat berikatan denganfibrinogen adalah3 mglmL, dengan faktor-faktor pembekuan antitrombin.intermediat lain yang meningkat konsentrasinya sesuai Trombinperjalanan kaskade. Hal ini menunjukkan bahwa kaskadepembekuan menghasilkan amplifikasi. Cara kedua untukmengatur aktivitas trombin adalah inaktivasi setiap trombinyang terbentuk oleh berbagai inhibitor dalam darah danfaktor yang terpenting adalah antitrombin (lihat uraianselanjutnya). A. NH,n*/ .Y.^nY I coo- \o,n YI cty---------//- Fibrinopeptida Rantai fibrin (A atau B) (c atau 0)Gambar 50-5, Pembentukan bekuan fibrin. B. o Fibrin(A) Pemutusan ikatan Arg-Cly pada rantai Fibrin- CH2 - CH2 - CH2 - CH2 -NH3t tlAcr dan BB fibrinogen (yang dipicu oleh (Lisil) H2N - C - CHr- CH, -trombin) menghasilkan fibrinopeptida (sisi (Glutaminil)kiri) dan rantai o dan B monomer fibrin NHo* Faktor Xl I la (Transglutaminase)(sisi kanan). (B) Pembentukan ikatan-silang Fibrin- CH2 - CH2- CH2- CH2- NH - Ctl - CHr- CHr- Fibrinmolekul-molekul fibrin oleh faktor Xlll aktif(faktor Xllla).

630 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS Heparin berberat molekul re ndah(lout molecular ueight dengan menggunakan uji-uji koagulasi yang sesuai (lihatbeparins;LlvIWH) yang berasal dari pemutusan heparin tak-gerfraksionasi secara enzimatik atau kimiawi, semakin sering bawah) karena risiko terjadinya perdarahan.digunakan dalam bidang klinis. Senyawa ini dapat diberikan Terdopot Beberopo Penyokir Perdqrohonsecara subkutan di rumah, memiliki bioavailabilitas yang Herediter, Termqsuk Hemofilio Alebih besar dibandingkan dengan heparin tak-terfraksionasi, Pada manusia dapat terjadi defisiensi herediter sistemdan tidak memerlukan pemeriksaan laboratorium berulang pembekuan darah yang menyebabkan perdarahan. Penyakitkali. Individu dengan defisiensi herediter antitrombin rentan tersering adalah defisiensi faktor VIII, yang menyebabkan hemofilia A, suatu penyakit terkait-kromosom X yangmengalami trombosis vena yang membuktikan bahwaantitrombin memiliki fungsi fisiologis dan bahwa sistem berperan besar dalam sejarah keluarga-keluarga kerajaan dikoagulasi pada manusia dalam keadaan normal bersifat Eropa. Hemofilia B disebabkan oleh defisiensi faktor IX; gambaran klinisnya nyaris identik dengan hemofiliaA, tetapidinamis. kedua penyakit ini dapat dibedakan dengan pemeriksaan Tiombin terlibat dalam mekanisme regulatorik lainyang bekerja pada koagulasi. Tlombin berikatan dengan spesifik yang membedakan kedua faktor di atas.rombomodulin, suatu glikoprotein yang terdapat padapermukaan sel endotel. Kompieks ini mengaktifkan protein Gen untuk faktor VIII manusia telah berhasil diklon dan merupakan salah satu gen terbesar yang sejauh ini ditelitiC. Bersama dengan protein S, protein C aktif (APC) dengan panjang 186 kb dan mengandrng26 ekson. Telahmenguraikan faktor Va dan MIIa, yang membatasi kerja diketahui berbagai mutasi di gen faktor VIII dan IX yang menyebabkan berkurangnya aktivitas protein VIII dan IX;keduanya dalam koagulasi. Defisiensi genetik protein C mutasi-mutasi ini mencakup delesi parsial gen serta mutasiatau protein S dapat menyebabkan trombosis vena. Selain titik dan missense. Diagnosis pranatal dengan analisisitu, pasien dengan faktor V Leiden (memiliki sebuah DNA setelah pengambilan sampei vilus korion kini dapatresidu glutamin yang menggantikan arginin di posisi 506)memperlihatkan peningkatan risiko penyakit trombosis dilakukan.vena karena faktor V Leiden resisten terhadap inaktivasi oleh Dahulu, terapi untuk pasien dengan hemofilia A dan BAPC. Keadaan ini dinamai resistensi APC. adalah pemberian kriopresipitat (diperkaya dengan faktorAnrikoogulcrn Kumqrin Menghombqt VIII) yang diperoleh dari donor individual atau konsentratKorboksilosi Fokfor ll, Vll, lX, & Xyong Bergonfung podo Vitqmin K faktor \4II atau IX lyophilized dari kumpulan plasma dalam jumlah besar. Faktor MII dan IX kini dapat dibuatObat golongan kumarin (coumarin, mis. warfarin), y\"ngdigunakan sebagai antikoagulan, menghambat karboksilasi melalui teknologi DNA rekombinan. Preparat semacamdependen-vitamin K residu Glu menjadi Gla (lihat Bab 44) ini terbebas dari virus pencemar (mis. hepatitis A, B, dan C atau HfV-l) yang terdapat dalam plasma manusia, tetapidi regio terminal amino faktor II, \'II, IX, dan X serta juga mahal; pemakaian produk rekombinan ini dapat meningkat jika biaya produksi menurun.protein C dan S. Fungsi protein-protein ini yang semuanyadisintesis di hati, bergantung pada sifat residu Gla mengikat Penyakit perdarahan herediter tersering adalah penyakitCat- untuk proses koagulasi yang normal.Kumarin bekerja von 'Willebrand, dengan prevalensi hingga 17o populasi.dengan menghambat reduksi turunan kuinon vitamin K Penyakit ini terjadi akibat defisiensi atau defek pada faktormenjadi bentuk aktif hidrokuinon (Bab 44). Oleh karena von'Willebrand, suatu glikoprotein multimer besar yangitu, pemberian vitamin K akan memintas (\p^l inhibisi dikeluarkan oleh sel endotel ke dalam plasma. Faktor ini menstabilkan faktor WII dan mendorong perlekatanyang dipicu oleh kumarin dan memungkinkan pengaktifanfaktor-faktor yang mengandung Gla. Penghilangan efek trombosit pada dinding pembuluh yang cedera (lihat uraianinhibisi kumarin oleh vitamin K memerlukanwaktu 12-24jam, sedangkan penghilangan efek antikoagulan heparin selanjutnya).oleh protamin terjadi hampir seketika itu juga. Bekuqn Fibrin Diuroikqn oleh Plosmin Heparin dan warfarin digunakan secara luas dalam Seperti dinyatakan sebelumnya, sistem koagulasi secarapengobatan penyakit trombosis dan tromboembolus, normal berada dalam keadaan keseimbangan dinamis, yang membentuk dan melarutkan bekuan fibrin terus menerus-misalnya trombosis vena dalam dan embolus paru. Heparindiberikan pertama kali karena awitan kerjanya yang cePat, Proses terakhir ini dinamai fibrinolisis. Plasmin, yaitusedangkan warfarin memerlukan beberapa hari sebelum serin protease yang terutama bertugas menguraikan fibrin dan fibrinogen, beredar dalam bentuk zimogen inaktif,mencapai efek penuh. Efek keduanya dipantau secara ketat plasminogen (90 kDa), dan sejumlah kecil plasmin yang

BAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS / 631NH3. Aktivator I PLASMINOGEN fibrin, t-PA memutus plasminogen di dalam bekuan untuk plasminogen I menghasilkan plasmin yang sebaliknya mencerna fibrin coo- untuk menghasilkan produk penguraian yang mudah t larut sehingga bekuan mencair. Plasmin atau aktivator plasminogen tidak dapat terus berikatan dengan produk- --t\rs-vaJ- produk penguraian ini sehingga keduanya dibebaskan-\"--L]:: ke dalam fase cair, tempat keduanya diinaktifkan oleh PLASMIN inhibitor alami zat tersebut. Prourokinase adalah prekursorGamhar 50-6. Pengaktifan plasminogen. Semua jenis aktivator aktivator plasminogen kedua, urokinase. Urokinase, yangplasminogen memutus ikatan Arg-Va I yang sama untuk menghasilkan semula ditemukan di urine, kini diketahui disintesis olehmolekul plasmin dua-rantai. Segitiga solid menunjukkan residu sel semacam monosit dan makrofag, fibroblas, dan selserin tempat akti{. Kedua rantai plasmin disatukan oleh sebuahjembatan disulfida. epitel. Fungsi utamanya mungkin adalah dalam penguraian matriks ekstrasel. Gambar 50-7 menunjukkan tempat kerjaterbentuk dalam fase cair dalam keadaan fisiologis akan lima protein yang memengaruhi pembentukan dan kerjacepat diinaktifkan oleh inhibiror plasmin plasma yang plasmin.bekerja cepat, yaitu c{,2-anriplasmin. Plasminogen berikatandengan fibrin dan karenanya rerserap ke dalam bekuan yang r-PA Rekombinon & Srreprokinosedibentuknya; karena plasmin yang rerbenruk ketika berikatan Digunokon Sebogoi Penghoncur Bekuqndengan fibrin terlindung dari cr,2-anriplasmin, piasmin tetap Alteplase (t-PA), yang dihasilkan dengan teknik DNAaktif. Di sebagian besar jaringan tubuh terdapat berbagaijenis aktivator plasminogen, dan semua aktivator ini rekombinan, digunakan di bidang medis sebagai bahanmemutus ikatan Arg-Val yang sama di plasminogen untuk fibrinolitik, demikian juga streptokinase. Namun, yar.gmenghasilkan protease serin dua-rantai, plasmin (Gambar terakhir ini kurang selektif dibandingkan dengan t-PA,50-6). dan mengaktifkan plasminogen dalam fase cair (zat ini Aktivator plasminogen jaringan (tissue pksminogen dapat menguraikan fibrinogen yang beredar dalam darah)act;aator, alteplase, t-PA) adalah prorease serin yang serta plasminogen yang terikat pada bekuan fibrin. Jumlahdibebaskan ke dalam sirkulasi dari endotel vaskular yangmengalami cedera atau stres dan secara katalitis beium aktif plasmin yang dihasilkan oleh dosis terapeutik streptokinasekecuali jika terikat pada fibrin. Sewaktu berikatan dengan dapat melebihi kapasitas ctr-antiplasmin yang terdapat dalam darah sehingga fibrinogen dan fibrin akan terurai dan menyebabkan perdarahan yang sering dijumpai sewaktu terapi fibrinolitik. Karena selektivitasnya yang relatif dalam menguraikan 6brin, t-PA rekombinan telah digunakan secara luas untuk memulihkan kepatenan arteri koronaria setelah terjadinya trombosis. Jika diberikan cukup dini, sebelum otot jantung mengalami kerusakan ireversibel (sekitar 6 jam setelah awitan trombosis), t-PA dapat secara e Streptokinase t-PA ,--,Gambar 50-7. Skema tempat kerja streptokinase,aktivator plasminogen jaringan (t-PA), urokinase, lnhibitori nhibitor aktivator plasminogen, dan crr-antiplas-min (dua protein terakhir memperlihatkan efek aktivatorinhibitorik). Streptokinase membentuk kompleks plasminogendengan plasminogen, yang memperlihatkan akti-vitas proteolitik; kompleks ini menguraikan seba- Plasmin ar-antiplasmingian plasminogen men.jadi plasmin dan memicu Produk penguraian fibrinfibrinolisis. I I Y Fibrin #

632 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSbermakna mengurangi angka kematian akibat kerusakan polifbsfoinositida) untuk mcmbentuk dua molekul eFektormiokardium setelah terjadinya trombosis koronaria. internal, 1,2-diasilgliserol dan 1,4,5-inositol trisfosfat.Streptokinase juga telah luas digunakan dalam mengobati Hidrolisis PIP, juga berperan dalam kerja banyaktrombosis koronaria, tetapi obat ini memiliki kelemahan hormon dan obat. Diasilgliserol merangsang protein kinase C, yang memfosforilasi protein plecbs*in (47 kDa). Halkarena bersifat antigenik. ini menyebabkan agregasi dan pembebasan isi granula t-PA juga digunakan dalam terapi stroke iskemik, simpanan. ADP yang dibebaskan dari granula padat jugasumbatan arteri perifer, dan emboli paru. dapat mengaktifkan trombosit sehingga agregasi trombosit Terdapat sejumlah penyakit, termasuk kanker dan syok, meningkat. IP. menyebabkan pelepasan Ca2' ke dalam sitosolyang menyebabkan peningkatan konsentrasi aktivatot terutama dari sistem tubulus padat (atau sisa retikulumplasminogen. Selain itu, aktivitas antiplasmin yang endoplasma halus dari megakariosit)' yang berir.rteraksi dengan kalmodulin dan kinase rantai ringan miosin dandihasilkan oleh cr,-antitripsin dan crr-antiplasmin dapat menyebabkan fosforilasi rantai ringan miosin. Rantai-rantaiterganggu pada penyakit seperti sirosis. Karena mamPumengaktifkan plasminogen, produk bakteri tertentu' ini kemudian berinteraksi dengan aktin yang menyebabkanmisalnya streptokinase, mungkin berperan menyebabkanperdarahan difus yang kadang-kadang dijumpai pada pasien perubahan bentuk rrombosit. Pengaktifan fosfolipase A, trombosit yang diinduksi olehdengan infeksi bakteri diseminata. kolagen melalui peningkatan kadar Ca2- sitosol menyebabkanPengoktifon Trombosit Melibqtkon pembebasan asam arakidonat dari fosfolipid trombosit yangStimulqsi Jqlur Polifosfoinositido kemudian menyebabkan pembentukan trombolisan { (BabDalam keadaan normal. trombosit beredar dalam bentuk 23). Tiomboksan A,, selan.iutnya melalui mekanisme yangcakram inaktif. Sewaktu hemostasis atau trombosis, diperantarai oleh reseptor dan dikaitkan dengan protein G' dapat semakin mengaktifkan fosfolipase C sehingga terjaditrombosit menjadi aktif dan membantu membentuk sumbathemostatik atau trombus. Terdapat tiga tahap utama: (1) agregasi trombosit.perlekatan pada kolagen pembuluh darah yang terpajan, (2)pembebasan isi granula trombosit, dan (3) agregasi- llombosit aktil, selain membentuk agregat trombosit, j uga dibutuhkar.r, melalui fosFolipid anionik fosfatidilserin Tlombosit melekat pada kolagen melalui reseptor spesifikpada permukaan trombosit, termasuk kompleks glikoprotein yang baru terbentuk di perrnukaan membran, untukGPIa-lla (integrin cr2F1; Bab 51) dan GPIb-IX-V danGPVI. Pengikatan GPIb-IX-V pada kolagen diperantarai mempercepat pengaktifan faktor koagulasi X dan II (Gambaroleh faktor von ti7illebrand; interaksi ini sangat Penting 5o- 1 ).dalam perlekatan trombosit pada subendotel dalam kondisi Semua zat yang memicu agregat trombosit, termasukrekanan geser (stear stress) tinggi yang terjadi di pembuluh trombin, kolagen, ADB dan zat lain misalnya faktorhalus dan arteri yang mengalami stenosis parsial. pengaktivasi trombosit (platekt actiuating factor, PAF), tombosit yang melekat pada kolagen berubah bentuk memodi{ikasi kompleks glikoprotein permukaan trombosit GPIIb-iIla (crllbp3; Bab 51) melalui sinyal transmembrandan menyebar di subendotel. Trombosit membebaskan sehingga fibrinogen dapat berikatan dengannya padaisi granula simpanannya (granula padat dan granula alfa); permukaan trombosit aktif (Gambar 50-88). Molekulsekresi juga dirangsang oleh trombin. fibrinogen divalen kemudian menyatukan trombosit aktif Thombin, yang dibentuk dari kaskade koagulasi adalah satu sama lain sehingga membentuk agregat trombosit' Sebagian zat, termasuk epinefrin, serotonin, dan vasopresin,aktivator terpoten trombosit dan memicu pe ngaktifan memiliki efek sinergistik dengan zat lain yang memicutrombosit dengan berinteraksi dengan reseptornya PAR (prorease actiuated recePtlr)-I, PAR-4, dan GPIb-IX-V pada agregasi trombosit. membran plasma (Gambar 50-8A). Proses-proses selanjutnya Sel Endotel Membentuk Prostqsiklin &yang menyebabkan pengaktifan trombosit setelah berikatandengan PAR-1 dan PAR-4 adalah contoh pembentukan Senyowo loin yong Memengoruhisinyal transmembran, dengan zat kimia perantara di luar Pembekuon dqn Trombosissel yang menghasilkan molekul efektor di dalam sel. Dalam hal ini, trombin bekerja sebagai perantara kimiawi eksternal Sel endotel di dinding pembuluh darah memberi kontribusi (stimulus atau agonis). Interaksi trombin dengan resePtornya penting bagi regulasi keseluruhan hemostasis dan trombosis' (yang berkaitan dengan protein G) merangsang aktivitas fosfolipase CB intrasel. Enzim ini menghidrolisis fosfolipid Seperti dijelaskan di Bab 23, sel-sel ini membentuk membran fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP., suatu prostasiklin (PGI,), suatu inhibitor kuat agregasi trombosit, yang melawan keria tromboksan A,. Prostasiklin bekerja dengan merangsang aktivitas adenilil sik-lase pada membran permukaan trombosit. Peningkatan cAMP intratrombosit

/BAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS 633 VWFsubendotel Trombin T>dz Prostasiklin Bagian luar sel I Membran plasma CI @ Arakid0nat Bagian IP: DAG dalam sel { cox-, I -'- - T>.Az{ ca2*- Gambar 50-8. (A) Diagram pengaktilan trombosit Penjalaran Sinyal oleh kolagen, trombin, tromboksan Ar, darr ADl,, serrta inhibisinya oleh prostasiklin. Lingkungan el<sterrral, T rinrinosen membran plasma, dan bagian dalam tromllosit \] digambarkan dari atas ke bawalr. *Peningkatan kadar Ca'/- di dalam trombosit dan pengaktifan protein kinase C memperkuat penyaluran sinyal yang menyebabkan perubahan bentuk, pembebasan isi granula simp.rnan, dan agregasi trombosit (AC, adenilil siklase; cAMP, AMP siklik; DAC, 1,2-diasilgliserol; CP, glikoprotein; lP, reseptor prostasiklin; lP,, inositol 1,4,5-trisfosfat; j,,P2Y 1, P2Y purinoseptor; PAR, protea.se activate(l receptor; PlP,, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat; PKC, protain kinase C; PL, fosfolipid; PLA,, fost'olipase A,; PLCB, fosfolipase CB; PLCy, fosfolipase C7; TP, reseptnr tromboksan A,; TxA,, tromboksan A,; VWF, {:rl<tor von Willebrand). Protein C yang terlibat tidak dipe:rlihatkan. (B) Diagram agregasi trombosit yang diprerrantarai oleh pengikatan fibrinogen parla molekul CPllb-llh ,rktii cli trornbosit sekitar. Siny.tl ,vang ditirnbulkan 'rleh semua zat pembentuk .tgregat trornbosit menpul;ah ClPllb-llla dari keadaan istirahat men jadi keadaan .rktii var-rg dapat mengikat fibrinogen.yang terjadi kemudian melawan peningkatan kadar Car' Analisis tentang mekanisme penyerapan lipoproreinintrasel yang ditimbulkan oleh IP. sehingga menghambat aterogenik, misalnya LDL, oleh sel endotel, otot polos, danpengaktifan trombosit (Gambar 50-8). Sel endotel memiliki monosit arteri, bersama dengan studi terinci tenrang cala lipoprotein merusak sel-sel tersebut adalah bidang stucliperan Iain dalam regulasi trombosis. Contohnya, sel ini memiliki yang sangat penting untuk mengungkapkan mekanismeADPase yang menghidrolisis ADP sehingga melawan efek aterosklerosis (Bab 26).agregasi ADP pada trombosit. Selain itu, sel-sel ini tampaknyamembentuk heparan sulfat, suatu antikoagulan, serta aktivator Aspirin Adqloh Obqf Antitrombosit yong Efektifplasminogen yang dapat membantu menghancurkan trombus.Tabel 50-3 mencantumkan sebagian molekul yang dihasilkan Obat tertentu (obat antitrombosit) menghambar respons trombosit. Obat antitrombosit yans paline scrine digunakanoleh sel endotel yang memengaruhi trombosis dan fibrinolisis.Endo th e li um - de r i u ed re lax i ng fa cto r (nitr ogen oksida) dibah asdi Bab 48.

634 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSTabet 50-3. Molekul .vang dibentuk oleh sel Obat antitrombosit lain adalah klopidogrel, suatuendotel dan berperan dalam regulasi trombosis dan inhibitor spesifik reseptor P2Y,, untuk ADB dan antagonisfibrinolisisl pengikatan ligan pada GPIIb-IIIa (mis. abciximab)ADPase {suolu Menguroikon ADP (suotu zct ektoenzim] penggumpol irombosil) meniodi yang mengganggu pengikatan fibronogen sehingga iuga mengganggu penggumpalan trombosit. AMP + F, Pemeriksqqn Lqborotorium DoPotNitrogen oksido {NO} Menghombot perlekoton don Mengukur Koogulosi, Trombolisis, & ogregosi trombosit dengon Agregosi Trombosit meningkatkon kodor cGMP Tersedia sejumlah pemeriksaan laboratorium untukHeporon sulfoi {suotu Antikoogulon; berikoton dengon glikosominoglikon)' oniitrombin untuk menghombot mengukur fase-fase hemostasis yang dijelaskan sebelumnya' trombin Pemeriksaan-pemeriksaan ini mencakup hitung trombosit, *akt., p.rdaiahan, agregasi trombosit' actiuated PartillProsioildir {PGl' suctu Menghombcl penggumpolon thrombipla*in time (aPTT atau PTT), waktu protrombin pro*togf*ndin) trombosit dengan meningkotkun Qtrothrombin time, PT), waktu trombin (TT), konsentrasi kodor cAMP fibrinog.n, stabilitas bekuan fibrin, dan pengukuran produk penguraian filrin (fbrin degradation product' FDP) ' Hitung.Trornbomodulin {suatu Mengikot protein C, yong iro-bosit mengukur jumlah trombosit, waktu perdarahan,,,g,likoprc'rein|, kemudisn dipecoh oleh trombin adalah uji keseluruhan atas fungsi trombosit, dan agregasi unluk menghosilkon proiein trombosit mengukur resepons terhadap agen penggumpal spesifik. aPTT adalah suatu ukuran jalur intrinsik dan . C ok*f; foktor ini, berslrns PT adalah ukuran jalur ekstrinsik. PT digunakan untuk dengon protein S, menguroikon foktor Vo don Vlllo sehinggo mengukur efektivitas antikoagulan oral, misalnya warfarin, membatqsi kerio keducnYc dan aPTT digunakan untuk memantau terapi heparin' Pembaca dipersilahkan melihat buku-buku teks hematologiA,ktiwtor plosminogen Mengoktifkon plcsminogen untuk pembahasan tentang berbagai pemeriksaan ini' meniodi ptosmin, yongjoringcn: {tPA, suo}u mencerno fibrin; kerio t\"PA RINGKASAN dilowan oleh inhibitor qkiivolor, . Hemostasis dan trombosis adalah proses rumit yang plcsminogen-l iPAl-1).protessel : melibatkan faktor pembekuan darah, trombosit' danrDiadaptasi clari Wrr KK. Endothelial cells in hemostasis, thrombosis, and pembuluh darah.inilammation. Hosp Pracl (()ii Ed) 1992;27:115 . Banyak faktor koagulasi adalah zimogen serin proteaseadalah aspirin (asam asetilsalisilat) yang mengasetilasi secara yang menjadi aktif sewaktu proses keseluruhan berlang-ireversibel sehingga menghambat sistem siklo-oksigenase(COX-1) trombosit yang terlibat dalam pembentukan sung.tromboksan A, (Bab 15), suatu agregator poten trombosit ' Terdapat jalur koagulasi yang intrinsik maupun ekstrinsik. Jalur ekstrinsik dipicu in vivo oleh faktordan juga sn\"iu ,rasokonstriktor' Tiombosit sangat peka jaringan. Kedua jalur menyatu di faktor Xa yangterhadap aspirin; dosis sekecil 30 mg/hari (satu tabletaspirin biasanya mengandur.rg 325 mg) secara efektif akhirnya menyebabkan konversi fibrinogen menjadi fibrin yang dikatalisis oleh trombin dan diperkuat olehmenghilangkan sintesis tromboksan A,. Aspirin jtg\" ikatan-silang (dikatalisis oleh faktor XIII).menghambat produksi prostasiklin (PGI, yang menghambat . Penyakit genetik dapat menyebabkan gangguan perda-penggumpalan trombosit dan merupakan suatu vasodilator) rahan; yang terpenting adalah penyakit yang melibatkanoielr sel endotel, tetapi tidak seperti trombosit, sel-sel inimenghasilkan kembali siklo-oksigenase dalam beberapa faktor VIII (hemofilia A), faktor IX (hemofiiia B), danjam. Oleh karena itu, keseimbangan keseluruhan antara faktor von Willebrand (penyakit von \Tillebrand)'tromboksan A, dan prostasiklin dapat bergeser ke arah . Antitrombin adalah inhibitor alami yang pentingprostasiklin, yang menghambat penggumpalan trombosit' pada koagulasi; defisiensi genetik protein ini dapatindikasi pengobatan dengan aspirin adalah angina' infarkmiokardium yang sedang berkembang, serangan iskemik menyebabkan trombosissesaat pada otak, stroke iskemik akut, dan stenosis berat ' Agar dapat berfungsi, faktor II, \1I, IX, dan X sertaarteri karotis. protein C dan S memeriukan y-karboksilasi yang

dependen-vitamin pada K residu glutamat rerrentu, /BAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS 635yaitu suatu proses yang dihambat oleh antikoagulan . Aspirin adalah pbat antitrombosit penting yang bekerjawarfarin. dengan menghambat pembentukan tromboksan Ar.Fibrin dihancurkan oleh plasmin. Plasmin terdapat REFERENSIsebagai prekursor inaktil plasminogen, yang dapat Hoffman R, et al (ed). Haematologlt: Basic Principles and Practice, eddiaktifkan oleh aktivator plasminogen jaringan (t-PA). ke-4. Elsevier Churchill Livingstone, 2005.Baik t-PA maupun streptokinase digunakan secara luas Israels LG, Israels ED. Mechanisms in Hematologt, ed ke-3. Core Health Science Inc., 2002 (Buku teks ini memiliki banyakuntuk mengobati trombosis dini di arteri koronaria. ilustrasi yang sangat baik ter-rtang mekanisme dasar dalamTiombin dan zat lain menyebabkan penggumpalan hematologi).trombosit yang melibatkan berbagai proses biokimiawi Kasper DL, et al (ed). Harrison's Principles of Internal Medicine, eddan . morfologis. Stimulasi fosfolipase C dan jalur ke-16. McGraw-Hill, 2005.polifosfoinositida adalah hal kunci dalam pengaktifantrombosit, tetapi proses lain juga berperan.