Bab 30. Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus

Patogenesis & Kontrol BABPenyakit Virus KWpntNStp-pRt t{st p p€nNyAKtT ltN RU5 ad-aPlarhinsseipb-apgraini sbiperikpuetn: t(in1g) menyangkut penyakit virus banyak infeksi virus bersifatProses dasar infeksi virus adalah siklus replikatif virus. subklinis; (2) penyakit yang sama dapat disebabkan oleh berbagai virus; (3) virus yang sama dapat menyebabkanRespons seluler terhadap infeksi tersebut dapat berkisar dari berbagai penyakit; (4) penyakit yu.,g diuktbutkan tidakefek yang tidak terlihat pada sitopatologi diseitai kematian sel berhubungan dengan morfologi virus; din (5) keluaran padasampai dengan hiperplasia atau kanker. kasus apapun ditentukan oleh faktor virus, pejamu, dan Penyakit virus adalah suatu abnormalitas berbahaya yang dipengaruhi oleh gen masing-masing.disebabkan oleh infeksi virus pada organisme pejamu. Patogenesis virus adalah proses yang terjadi ketika virusPenyakit klinis pada seorang pejamu terdiri dari tanda dan menginfeksi pejamu. Patogenesis penyakit adalah suatugejala yangjelas. Sindrom terdiri dari sekelompok tanda dan bagian dari kejadian selama infeksi yang menyebabkangejala yang spesifik. Infeksi virus yang tidak menyebabkan manifestasi penyakit pada pejamu. Sebuah virus bersifatgejala apapun pada pejamu disebut asimtomatik (subklinis).Pada kenyataannya, sebagian besar infeksi virus tidak me- patogenik terhadap pejamu tertentu jika ia dapat menginfeksinyebabkan penyakit (Gambar 30-1). dan menyebabkan tanda-tanda penyakit pada pejamu Respons sel Respons pejamu Kematian organisme Lisis sel(g=! Pembentukan badan inklusi Penrygkit,trlasik\",11, .6 dpnberatr:' ,,'r; r;,6 atau .co_ 'sert! ' .E transformasi Tingkatr$lrbhhn seobn$ -G:latauco) l Penyakit ringan oo-(o disfungsi selaUo Multiplikasi virus lnfeksi tanpa tahpa perubahan penyakit klinis.J; (infeksico6C6 yang dapat terlihat asimptomatik) .q atau maturasi virus Paparan .E yang tidak lengkap tanpa -=oa infeksio- Y! Paparan tanpaE penempelan dan/ G atau masuk ke sel6 c oC-J-oo Konsep infeksi Gunung EsGAMBAR 30-1 Jenis respons pejamu dan sel terhadap infeksi virus. (Dimodifikasi atas izin dari Evans AS: Epidemiological concepts.Dalam: EvansAs,Brachman PSleditor]:Bdcterial lnfectionsof Humans,2\"ded.plenum, 1991). 416

Bab 30 * Patogenesis &KontrolPenyakitVirus 417TABEL 30-1 Gambaran Penting Penyakit Virus vlras [HIV]), melalui transfusi darah, atau melalui vektorAkut . lntu**l..lliif ,nr. l i', rl , -fliiietli siit!rti!(..\"1 ,'' serangga (arbovirus). Virus biasanya bereplikasi di port dbntree. Beberapa virus,Contoh penyakit Pernapasan Campak seperti virus influenza (infeksi pernapasan) dan norovirusspesifik (rhinovirus) (infeksi gastrointestinal), menyebabkan penyakit dI portLokasi Patologi Port d'entree Tempat yang jauh clbntree dan biasanya tidak mengalami penyebaran sistemikMasa lnkubasi Relatif singkat Relatif lama lebih lanjut. Virus tersebut menyebar secara lokal melalui permukaan epitel, tetapi tidak terdapat penyebaran ke tempatViremia Tidak ada Ada yang jauh.Durasi imunitas Bervariasi- BiasanYa seumur mungkin singkat hiduP B. Penyebaran virus & troPisme selPeran antibodi Biasanya penting Biasanya tidak Banyak virus menyebabkan penyakit pada tempat yang sekretori (lgA) jauh dari port dbntree-nya(mis, enterovirus, yang masuk Pentrng dalam resistensi melalui saluran gastrointestinal, tetapi dapat menyebab- kan penyakit sistem sarafpusat). Setelah bereplikasi prim-tersebut. Sebuah strain virus tertentu lebih virulen dibanding er padaport dbntree,kemudian virus tersebut menyebar distrain lainnya jika ia secara umum menyebabkan penyakit dalam tubuh pejamu (Gambar 30-2). Mekanisme penye-yang lebih berai pada pejamu yang peka' Virulensi virus pada baran virus bervariasi, tetaPi rute yang paling umum ter-hewan intak sebaiknya tidak dibingungkan dengan sitopato- jadi melalui aliran darah atau limfe. Adanya virus di dalamgenisitas untuk sel yang dikuitur; virus sangat sitosidal secara darah disebut viremia. Virion dapat berada bebas di dalamin vitro, mungkin tidak berbahaya secara in vivo dan plasma (mis, enterovirus, togavirus) atau berhubungansebaliknya, virus nonsitosidal mungkin menyebabkan pe-nyakit berat. dengan tipe sel tertentu (mis' virus campak) (Tabel 30-3)' Beberapa virus bahkan bermultiplikasi di dalam sel terse- Gambaran penting dua kategori umum penyakit virus but. Fase viremia berlangsung singkat pada banyak infeksiakut (lokal, sistemik) diperbandingkan dalam Tabel 30-l' virus. Dalam beberapa kasus, terjadi penyebaran neuronal;PATOGENESIS PENYAKIT VIRUS inilah rupanya cara virus rabies mencapai otak sehingga menyebabkan penyakit, dan cara virus herpes simpleksUntuk dapat menyebabkan penyakit, virus harus'masuk kedalam tubuh pejamu, berkontak dengan sel yang rentan' berpindah ke ganglia untuk memulai infeksi laten.bereplikasi, dan menyebabkan kerusakan sel' Pemahaman Virus cenderung menunjukkan spesifisitas organ dan sel'terhadap mekanisme patogenesis virus pada tingkat molekulerdiperluian untuk merancang strategi antivirus yang efektif Dengan demikian, tropisme menentukan pola penyakitdan spesifik. Banyak pengetahuan kita tentang patogenesis sistemik yang terjadi selama infeksi virus' Sebagai contoh,r.irus Lerdasarkan pada model hewan, karena sistem tersebut virus'hepatitis B bersifat tropik terhadap hepatosit hati, dan dapat secara mudah dimanipulasi dan dipelajari' hepatitis adalah penyakit utama yang disebabkan virus'Langkah-Langkah Patogenesis Virus Tropisme jaringan dan sel oleh virus tertentu biasanya mencerminkan kehadiran reseptor permukaan sel spesifik Langfah-langkah spesifik yang terlibat dalam patogenesis untukvirus tersebut. Reseptor adalah komponen permukaan sel tempat bagian permukaan virus (kapsid atau selubung)vlrui adalahi sebagai berikut: virus masuk ke dalam se1' dapat berinteraksi secara spesifik dan mengawali terjadinya infeksi. Reseptor adalah konstituen sel yang berfungsi dalam repiikasi virus primer, penyebaran virus, kerusakan seluler' metabolisme seluler normal, tetapi juga mempunyai afinitas terhadap virus tertentu. Identitas reseptor seiuler spesifik ,.rpon, imun pejamu, pemusnahan virus atau terjadinya diketahui untuk beberapa virus, tetapi tidak diketahui pada infeksi persisten, dan pelepasan virus. banyak kasus. A. Proses masuk & rePlikasi Primer Faktor-faktor yang memengaruhi ekspresi gen virus merupakan determinan penting pada tropisme sel' Bagian Agar terjadi infeksi pada pejamu, virus pertama kali harus enhaicer yang menunjukkan beberapa spesifisitas tipe-sel m-enempel dan masuk ke salah satu sel di permukaan tubuh- dapat mengaiur transkripsi gen virus, Sebagai contoh, kulit, saluran pernapasan, saluran urogenital, ataukonjungtiva' Sebagian besar virus masuk ke pejamunya meialui mukosa ,rhorru JC polyomavirus jauh lebih aktif pada sel glia saluran pernapasan atau gastrointestinal (Tabel 30-2)' Penge- dibandingkan pada jenis sel lainnya. cualian i..otu-u pada virus yang langsung dimasukkan ke .'Mekanisme lain mengenai tropisme jaringan melibatkan aliran darah oleh jarum (hepatitis B, hr'r man immunodefciency enzim proteoglikan. Paramiksovirus tertentu tidak bersifat infeksius hingga selubung glikoprotein mengalami pem- belahan proteolitit<. Siklus replikasi virus multipel tidak terjadi pada jaringan yang tidak menunjukkan enzim peng- aktif yang tepat.

418 Bagian Empat * VirologiT'ABEL 36-2 Jalur InfeksiVirus pada Manusia yang Sering TerjadiJalur Masuk KelompokVirus Menyebabkan Gejala Lokal pada port d,entree Menyebabkan lnfeksi Sistemik Ditambah Penyakit Organ SpesifikSaluran Pernapasan Parvovirus Sebagian besar jenis virus 819 Virus Epstein-Barr, virus herpes simpleks Adenovirus Virus varicella Herpesvirus Rhinovirus Virus cacar Poxvirus Beberapa enterovirus Picornavirus Sebagian besar jenis virus Virus rubella Togavirus Virus influenza Coronavirus Virus parainfluenza, virus sinsitial saluran Virus mumps, virus campak Orthomyxovirus Paramyxovirus pernapasanMulut,saluran pencernaan Adenovirus Beberapa jenis virus Cytomegalovirus Virus Epstein-Barr, virus herpes simpleks Herpesvirus Beberapa enterovirus, termasuk Picornavirus Rotavirus poliovirus, dan virus hepatitis A ReovirusKulit Papillomavirus Sebagian besar tipe Trauma ringan Herpesvirus Virus herpes simpleks Poxvirus Virus molluscum contangiosum, virus orf I njeksi Hepadnavirus Herpesvirus Hepatitis B Gigitan Retrovirus Virus Epstein-Barr, cytomegalovirus Togavirus Human immunodefi ciency virus Banyak spesies, termasuk virus e nsefalitis Flaviviru s eostern equine Rhabdovirus Banyak spesies, termasuk virus yel/ow fever Virus rabiesTAffiffili. 30-S Penyebaran Virus MelaluiAliran Penyebaran virus dapat ditentukan sebagian oleh gen virus spesifik. Penelitian dengan reovirus telah menunjukkanDarahu bahwa besarnya penyebaran dari saluran gastrointestinal ditentukan oleh salah satu protein kapsid luar.Berhubungan Virus RNAdengan tipe sel Virus DNA C. Kerusakan sel& penyakit klinisLimfosit Virus Epstein-Barr, Mumps, campak, Penghancuran sel yang terinfeksi-virus pada jaringan sasaran cytomegalovirus, rubella, human dan gangguan fisiologik yang terjadi pada pejamu akibat virus hepatitis B, immunodeficiency virus JC, virus BK virus kerusakan jaringan tersebut ikut berperan pidu ti-b.rlrryaMonosit- Cytomegalovirus Poliovirus, human penyakit. Beberapa jaringan, seperti epitel usus, dapat bere-makrofag immunodeficiency generasi secara cepat dan menahan kerusakan luas lebih baik virus, virus campak dibandingkan dengan yang lain, seperti otak. Beberapa efek fisiologik dapat terjadi karena kerusakan nonletal fungsi selNetrofil Virus influenza tertentu, seperti hilangnya produksi hormon. penyakit klinisSel darah merah Parvovirus Bl 9 Virus colorado tick karena infeksi virus merupakan akibat dari serangkaian fever kejadian yang kompleks, dan banyak faktor yang menentukanTidak ada (bebas Togavirus, dalam plasma) picornavirus derajat penyakit tidak diketahui. Gejala umum yang\" Dimodifikasi atas izin dariTyler KL, Fields BN: pathogenesis ofviral disebabkan oleh infeksi virus, seperti malaise dan anoreksia, dapat diakibatkan oleh respons fungsi pejamu seperti produksi infections. ln: Frelds Virology,3d ed.Fields BN et al (editor). Lippincott- Raven, 'l 996. sitokin. Penyakit klinis merupakan indikator yang tidak sensitif pada infeksi virus; infeksi asimtomatik oleh virus sering terjadi.

Bab 30 * Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 419 I nfeksi lnfluenza (pernapasan) Rotavirus (usus) Kutil (kulit) Permukaan tubuh + + --Jr* Perpindahan virion $ Tempat pelepasan + Kemungkinan tempat replikasiSumsum Limpa + Pembuluh darah +tulang + (endotel) Darah (viremia sekundedMembran Kulit + Otak + kelenjar liur +, ginjal +nasal dan Tidak ada$ pelepasanmukosa oral + $ s VI Campak Mumps t-t\"--;-l Poliovirus Cytomegalovirus Rabies Campak (SSPE)GAIVIBAR 30-2 Mekanisme penyebaran virus melalui tubuh pada infeksi virus manusia. + menunjukkan kemungkinan tempat replikasivirus; panah besar menunjudkan tempat pelepasan virus, dengan contoh penyakit ilustratifyang jalur ekskresinya penting. Penyebaranmelalui darah dapat terjadi dengan melakukan transfusi darah hepatitis B dan melalui gigitan nyamuk pada infeksi arbovirus tertentu.SSpE, subacute sclerosing panerrcephalitis. (Dimodifikasi dan direproduksi atas izin dari Mims CA, White DO: Viral Pathogenesis andImmunology. Blackwell, 1 984).

420 Bagian Empat * Virologi D. Pemulihan dari infeksi sitotoksik akibat pengenalan polipeptida virus pada per- mukaan sel. Imunitas humoral melindungi pejamu dari Pejamu dapat meninggal atau sembuh dari infeksi virus. reinfeksi oleh virus yang sama. Antibodi penetral langsung Mekanisme pemulihan mencakup baik respons imun alami menyerang protein kapsid sehingga menghambat inisiasi maupun adaptif. Interferon (INF) dan sitokin lainnya, imunitas humoral dan yang diperantarai sel, dan faktor per- infeksi virus, barangkali pada tahap penempelan, masuk, atau tahanan pejamu lainnya mungkit ikut terlibat. Kepentingan pelepasan selubung. Antibodi IgA sekretori penting untuk melindungi pejamu dari infeksi virus yang melalui saluran relatif masing-masing komponen berbeda sesuai dengan virus dan penyakitnya. pernapasan dan pencernaan. Pentingnya faktor pejamu dalam memengaruhi keluaran Karakteristik khusus virus tertentu dapat berpengaruh infeksi virus digambarkan oleh sebuah insiden yang terjadi besar terhadap respons imun pejamu. Beberapa virus meng- pada tahun 1940 saat 45.000 personil militer diinokulasi infeksi dan merusak sel sistem imun. Contoh yang paling dengan vaksin virus yellow fever yang terkontaminasi virus dramatis adalah retrovirus manusia penyebab acquiredhepatitis B. Walaupun personil militer tersebut terkena pajanan yang sebanding, hepatitis klinis hanya terjadi pada immun o d ef ci e n cy sy n dr om e (AIDS) yang menginfeksi limfosit zok (914 kasus), dan di antaranya hanya 4o/o fang mengalami T dan merusak kemampuannya untuk berfungsi (lihat Babpenyakit serius. Dasar genetik kepekaan pejamu tetap 44). berperan sebagai penentu pada sebagian besar infeksi virus. Kepekaan pejamu dan respons terhadap infeksi ditentukan Pada infeksi akut, pemulihan berhubungan denganbersihan virus. Akan tetapi, ada kalanya pejamu terinfeksi secara genetik; perbedaan ini biasanya terdapat pada gen yang mengatur respons imun.virus tersebut secara persisten. Infeksijangka panjang tersebutdijelaskan di bawah ini. Virus telah mengembangkan berbagai cara untuk menekanE. Pelepasan virus atau menghinddri respons imun pejamu sehingga dapat terhindar dari penghancuran. Sering kali, protein virus yangTahap akhir daiam patogenesis adalah pelepasan virus yang terlibat dalam pengaturan respons pejamu tidak pentinginfeksius ke lingkungan. Ini merupakan tahap penting untuk untuk pertumbuhan virus pada kultur jaringan, dan ke-menjaga infeksi virus berada dalam populasi pejamu. gunaannya hanya disadari saat eksperimen patogenesis padaPelepasan biasanya terjadi dari permukaan tubuh yang terlibat hewan. Selain menginfeksi sel sistem imun dan menghilangkan fungsinya (HIV), virus juga dapat menginfeksi neuron yangdalam proses masuknya virus (Gambar 30-2). Pelepasan mengekspresikan sedikit atau tidak ada MHC kelas Iterjadi pada tahapan penyakt yang berbeda-beda, bergantungpada agen tertentu yang terlibat. Pelepasan virus menandakan (herpesvirus), atau dapat menyandi protein imunomodulatorbahwa individu yang terinfeksi bersifat infeksius terhadap yang menghambat fungsi MHC (adenovirus, herpesvirus)orang lain. Pada beberapa infeksi virus, seperti rabies, manusia atau menghambat aktivitas sitokin (poxvirus, virus campak).merupakan tempat infeksi terakhir, dan tidak terjadi pe- Virus dapat bermutasi dan mengubah situs antigeniknya padalepasan. protein virion (virus influenza, HIV) atau dapat menurunkan tingkat ekspresi protein permukaan sel virus (herpesvirus).Respons lmun Pejamu Sebagian besar virus mempunyai strategi anti-IFN (lihat bawah).Akibat dari infeksi virus mencerminkan hubungan salingmemengaruhi antara virus dan faktor pejamu. Mekanisme Suatu jenis gangguan imunopatologik diobservasi padapertahanan pejamu nonspesifik biasanya didapati sesaat orang yang diimunisasi dengan vaksin yang mengandungsetelah infeksi virus. Di antara respons imun alami, yangpaling dominan adalah induksi IFN (lihat bawah). Respons- campak yang dimatikan atau respiratory syncytial virus (trdakrespons tersebut membantu menghambat pertumbuhan virus iagi digunakan). Beberapa orang mengalami respons imunselama jangka whktu yang diperlukan untuk menginduksi tidak biasa yang memberikan konsekuensi serius ketikaimunitas humoral spesifik dan imunitas seluler. mereka terpajan oleh virus infektif yang terjadi secara alami. Demam berdarah dengue dengan sindrom syok, yang terjadi Baik komponen humoral maupun seluler dari respons pada orang yang telah mengalami minimal satu kali infeksiimun terlibat dalam pengendalian infeksi virus. Virus me- sebelumnya dengan dengue serotipe lainnya, mungkinnimbulkan respons jaringan yang berbeda dengan bakteri merupakan manifestasi yang terjadi secara alami dari jenispatogen. )ika leukosit poiimorfonuklear membentuk respons imunopatologi yang sama.seluler utama terhadap inflamasi akut yang disebabkan olehbakteri piogenik maka infiltrasi oleh sel mononuklear dan Efek samping berbahaya lainnya dari respons imun adalahlimfosit merupakan ciri reaksi inflamasi lesi virus tanpa perkembangan autoantibodi. fika sebuah antigen viruskomplikasi. menimbulkan antibodi yang secara kebetulan dikenali sebagai determinan antigenik pada protein seluler di jaringan normal, Protein tersandi virus berperan sebagai target bagi respons maka kerusakan seluler atau kehilangan fungsi yang tidakimun. Sel terinfeksi virus dapat dilisiskan oleh limfosit T berhubungan dengan infeksi virus dapat terjadi. Saat ini, besarnya masalah potensial ini pada manuiia belum diketahui.

Bab 30 * Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 421Perbandingan Patogenesis Penyakit Virus port dbntreevirus. Lesi primer tampak sebagai pembengkakan teriokalisasi yang bertambah besar dengan cepat, menjadipada Kulit & Sistem Saraf Pusat edematous, ulkus, lalu terbentuk jaringan parut. SelanjutnyaFatogenesis m ousepox,sebuah penyakitkulit, dan poliomielitis terjadi ruam generalisata yang berperan melepaskan sejumlahmanusia, sebuah penyakit sistem sarafpusat, diuraikan pada besar virus ke lingkungan.Gambar 30-3. Kedua virus bermultiplikasi di port dbntree Pada poliomielitis, virus masuk melalui saluran pen-sebelum menyebar secara sistemik ke organ target. cernaan, bermultiplikasi di tempat awal implantasi virus Pada mousepox, virus masuk ke dalam tubuh melalui (tonsil, Plak Peyer) atau kelenjar limfe yang ada pada jaringanabrasi kecil pada kulit dan bermultiplikasi di sel epidermis' tersebut, dan muiai tampak pada tenggorokan dan feses.Pada saat yang bersamaan, virus tersebut dibawa oleh Penyebaran virus sekunder terjadi melalui aliran darah kepembuluh limfe menuju kelenjar limfe regional, tempat jaringan peka lainnya-secara spesifik, kelenjar limle lain danmultiplikasi juga terjadi. Beberapa partikel virus yangmemasuki sirkulasi darah melalui pembuluh limfe eferen sistem sarafpusat. Dalam sistem sarafpusat, virus menyebarditangkap oleh makrofag hati dan limpa. Virus bermultiplikasi sepanjang serabut saraf. Jika terjadi multiplikasi tingkat tinggi beisamaan dengan penyebaran virus melalui sistem sarafdengan cepat pada kedua organ tersebut. Setelah pelepasan pusat maka terjadi kerusakan neuron motorik dan paralisis. Pelepasan virus ke lingkungan tidak bergantung pada pe-dari hati dan limpa, virus bergerak mengikuti peredarandarah dan menempatkan diri pada lapisan epidermis basal nyebaran virus sekunder ke sistem sarafpusat. Penyebaran kekulit, di sel konjungtiva, dan di dekat folikel limfe usus. Virusterkadang juga menempatkan diri pada sel epitel ginjal, paru, sistem saraf pusat lebih mudah dicegah dengan adanyakelenjar submaksila, dan pankreas. Lesi primer terbentuk di antibodi yang dipicu oleh infeksi sebeluinnya atau vaksinasi.Kulit: Hari Usus halus: I nvasi lnvasi Multiplikasi 0 MultiplikasiKelenjar limfe regional: Multiplikasi 1 Kelehjar limfe mesenterika: Aliran darah: Multiplikasi Viremia primer ILimpa dan hati: Multiplikasi 2 Aliran darah: Viremia primerAliran darah: Viremia sekunder )I IKulit: Fokus sentral Multiplikasi fokal multiplikasi Antibodi 4 dalam serum I I Pemunculan 5 antibodi awal I 6 SSP: I nvasi Multiplikasi 7 Penyebaran intraneuralKontaminasi Kadar antibodi yanglingkungan tinggi dalam serum Paralisis Ruam berat, Ekskresi ulserasi lewat feses MousePox Poliomielitis manusiaGAMBAR 30-3 llustrasi skematik patogenesis mousepox dan poliomielitis. SSP, susunan saraf pusat. (Atas izin dari F Fenner).

422 Bagian Empat .1. VirologiPersistensi Virus: lnfeksi Virus Kronik & Infeksi kronik yang terjadi akibat sejumlah virus hewan,Laten dan persistensinya dalam kasus tertentu bergantung pada usiaInfeksi bersifat akut saat virus pertama kali menginfeksi pejamu ketika terinfeksi. Pada manusia, contohnya, infeksipejamu yang rentan. Infeksi virus biasanya sembuh sendiri. virus rubella dan cytomegaloilrus yang didapati selamaNamun, terkadang, virus menetap dalam jangka waktu lama kandungan secara khas menyebabkan persistensi virus dalamdi tubuh pejamu. Interaksi virus-pejamu dalam jangka waktu waktu yang terbatas, kemungkinan karena kapasitas imuno-panjang dapat terjadi dalam beberapa bentuk. Infeksi kronik logik yang bereaksi terhadap infeksi mulai berkembang(juga disebut infeksi persisten) adalah infeksi yang replikasi seiring pertumbuhan bayi. Bayi yang terinfeksi virus hepatitisvirusnya dapat dideteksi secara terus-menerus, biasanya B biasanya bersifat persisten (karier kronik); sebagian besardalam kadar rendah; dapat ringan atau tanpa gejala klinis karier bersifat asimtomatik (lihat Bab 35). Pada infeksi kronikyang jelas. Infeksi laten adalah infeksi yang virusnya menetaptetapi tidak terlihat (tersembunyi atau samar) pada sebagian virus RNA, populasi virus sering mengalami banyakbesar periode waktu saat tidak ada virus baru yang dihasilkan.Virus infeksius dapat dihilangkan selama masa pergolakan perubahan genetik dan antigenik. Herpesvirus secara khas menimbulkan infeksi laten.intermiten penyakit klinis. Sekuens virus dapat dideteksi olehteknik molekuler pada jaringan yang mengandung infeksi Herpesvirus simpleks memasuki ganglia sensorik dan me-iaten. Infeksi yang tidak terlihat atau subklinis adalah infeksi netap selama fase non-infeksius (Gambar 30-4). Saat lesi yangyang tidak memperlihatkan tanda yang jelas akan ke- mengandung virus infeksius tampak pada lokasi perifer (mis,hadirannya. vesikel demam), dapat terjadi reaktivasi periodik. Virus cacar air (varicella-zoster) juga menjadi bersifat laten di ganglia sensorik. Rekurensi jarang dan terjadi beberapa tahunHerpes simpleks virus tipe 1 Virus laten Neuron pada ganglion radiks dorsal Medula spinalis J Virus naik melewati saraf periferFaringitis ringan Cacar airatau stomatitisDemam Usia Aktivasi virusWajah terkena matahari Radiasi sinar X pada neuronMenstruasi (bekerja melalui lD5 yang tertekan)*Bagian saraf pada Medula spinalis,# \Vesikel di sekitar mulut Virus turun ke saraf perifer Zoster (vesikel yang nyeri)filjilljtBAtPi 3{,}-/i lnfeksi laten oleh herpesvirus. Contoh diperlihatkan baik untuk herpesvirus simpleks maupun varicella-zoster. lnfeksiprimer terjadi pada anak-anak atau remaja, diikuti oleh menetapnya virus laten pada ganglia serebral atau spinal. Aktivasi di kemudian harimenyebabkan rekurensi herpes simpleks atau herpes zoster. Rekurensi jarang terjadi pada zoster. lDS, imunitas diperantarai sel.(Direproduksi atas izin dari Mims CA, White Do Viral Pathogenesis and lmmunology. Blackwell, 1984).

Bab 30 'i. Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 423kemudian, biasanya mengikuti distribusi saraf perifer (zoster) ' Ensefalopati spongiform adalah sekelompok infeksiAnggota famili herpesvirus lainnya juga menimbulkan infeksi sistem sarafpusatyang kronik, progresif, fatal yang disebabkan oleh agen non-konvensional, dapat ditularkan yang disebutlaten, termasuk cytomegalovirus dan virus Epstein-Barr' prion (lihat Bab 42). Prion dianggap bukan virus. Contoh paling baik dari jenis infeksi \"lambat\" ini adalah ensefalopatiSemuanya dapat direaktivasi dengan adanya imunosupresi' spongiform pada domba dan sapi ternak; kuru dan penyakitMaka dari itu, reaktivasi infeksi herpesvirus dapat merupakan Creutzfeldt-|akob yang terjadi pada manusia.komplikasi serius bagi orang-orang yang mendapatkan terapi Gambaran Umum lnfeksi Virus Pernapasanimunosupresan. Akut Infeksi virus persisten kemungkinan berperan jauh dalam Banyak virus masuk ke tubuh manusia melalui saluranpenyakit manusia. Infeksi virus persisten berhubungan pernapasan, terutama dalam bentuk droplet aerosol ataud.ngun jenis kanker tertentu pada manusia (lihat Bab 43)serta penyakit degeneratif yang progresif pada sistem sarafpusat manusia (lihat Bab 42). Contoh berbagai jenis infeksivirus persisten ditampilkan dalam Gambar 30-5. 3. lnfluenza, --- = Ambang infeksi yang tamPak yellow fever t- (penyakit klinis) Aktivasi produksi virus pada I pejamu asal Perjalanan penyakit Terdapatnya virus tersembunYi Virus KML pada 12. Virus KML pada tikus baru lahirGAMBAR 30-5 Berbagai jenis interaksi virus-pejamu: infeksi yang tampak (penyakit klinis), tidak tampak (subklinis), kronik, laten,tersembunyi, dan lambat. (1) Campak berkembang secara akut, hampir selalu dengan perjalanan klinis yang jelas dan menimbulkanimunitasjangkapanjang.(2)Campakjugadapat berhubungandenganinfeksi latenSubacutesclerosingpanencephalitisyangpersisten(lihat Bab 40). (3lyellowiever dan influenzi mengikuti pola yang mirip dengan campak kecuali infeksi tersebut lebih sering bersifat subklinisdibandingkan dengan klinis. (4) pada hepatitis B, penyembuhan dari penyakit klinis dapat berhubungan dengan infeksi kronikyang virusaktifnya Ltap b\"raOa di dalam darah. (5) Beberapa infeksi, pada spesies tertentu, selalu bersifat subklinis, seperti Eastern Equine spesies burung yang kemudian bertindak sebagai reservoir virus tersebut. (6) Pada papilomaEncefhalomyetitis .(EEE) pada beberapa ketika kanker serviks terjadi, virus tersembunti (tidak bereplikasi). (7) lnfeksi manusia denganmanusia, perlalan'an infeksinya kronik;adenovirus tertentu dapat beisifat klinis atau subklinis. lnfeksi laten lama dapat terjadi dan dalam masa tersebut virus berjumlah kecil; virusjuga dapat persisten setelah penyakit tersebut. (8) Reaktivasi periodik herpesvirus simpleks laten, yang dapat mengalami rekurensi,e-panjang hidup manusia, biaianya diawali oleh episode akut stomatitis pada masa kanak-kanak. (9) lnfeksi dapat tidak diketahui dalamlgaitnag\"pkaiawa JdkotumybaangJalnamkuarusepbaedluammmaneunsjiaad(ijdeialansg.gCapondtoishebinafbekkasni\"laomlehbapt\"rtioenrs, ebbuuktanyavnirgusd).ita(1n0d)aPi aodleahbambaisyaainngkuteblaashi yang lama adalah sapi memakan cacing paru!paennglamkietntgtiannird.u(ntgi)viVruirsu,s,,flkuh,,obraiobimbeenrisnifgaitrislatelinmsfoasmitpikaia(KdMa Ls)tidmaupluast yang tepat menginduksi produksivirus dan selanjutnya menimbulkan terjadi pada tikus melalui infeksi intrauteri. Sebuah bentuk toleransifimunologik berkembang sehingga sel spesifik virus tidak diaktifkan. Antibodi dibentuk untuk melawan protein virus; antibodi ini danvirus KMt yang sedang bersirkulasi membentuk kompleks antigen-antibodi yang menghasilkan penyakit kompleks imun pada pejamu.Adanya virus K-ML pada infeksi kronik ini (virus yang beredar dengan penyakit ringan atau tidak nyata) dapat diperlihatkan melalui transmisike sebuah indikator pejamu, mis, tikus dewasa dari stok yang bebas virus. (12) Semua tikus dewasa mengalami gejala akut klasikkhoriomeningitis limfositik dan seringkali mati. (13) Memperlihatkan kemungkinan infeksi dengan virus tersembunyi yang tidak dapatdideteksi bereplikasi. Bukti kehadiran virus tersebut tetap merupakan hal yang sulit, akan tetapi, justru menarik perhatian peneliti kankerflihat Bab 43).

424 Bagian Empat * Virologisaliva. Ini adalah cara yang paling sering yang digunakan Gastroenteritis akut adalah bentuk penyakit pencernaanvirus untuk masuk ke tubuh pejamu. Infeksi dapat tetap untukjangka pendek dengan gejala yang berkisar dari ringan,terjadi walaupun mekanisme protektif pejamu berfungsi diare encer sampai penyakit demam berat yang ditandai olehnormal, mencakup mukus yang melapisi sebagian besar muntah, diare, dan lemas. Rotavirus, virus Norwalk, danpermukaan, kerja silia, kumpulan sel limfoid, makrofag calicivirus adalah penyebab utama gastroenteritis. Bayi dan anak-anak paling sering terkena.alveolus, dan IgA sekretori. Banyak infeksi tetap terlokalisasipada saluran pernapasan, walaupun beberapa virus me- Beberapa virus yang menyebabkan infeksi usus meng-nimbulkan gejala penyakit khasnya setelah penyebaran gunakan protease pejamu untuk memudahkan infeksi. Padasistemik (mis, cacar air, campak, rubella; Tabel 30-2, Gambar umumnya, pencernaan proteolitik mengganggu kapsid virus melalui pembelahan parsial protein permukaan virus yang30-2). kemudian mempermudah kejadian khusus seperti pe- Gejala penyakit yang tampak pada pejamu bergantung nempelan virus atau fusi membran.pada apakah infeksi terpusat pada saluran pernapasan atas Enterovirus, coronavirus, dan adenovirus juga meng-atau saluran pernapasan bawah (Tabel 30-4). Walaupun infeksi saluran gastrointestinal, tetapi infeksi tersebut seringdiagnosis definitif memerlukan isolasi virus, identifikasi bersifat asimtomatik. Beberapa enterovirus, khususnyasekuens gen virus, atau terlihatnya peningkatan titer antibodi, poliovirus, dan virus hepatitis A adalah penyebab pentingpenyakit virus spesihk sering dapat disimpulkan dengan penyakit sistemik tetapi tidak menimbulkan gejala pen-mempertimbangkan gejala utama, usia pasien, waktu, danpola penyakit di komunitas masyarakat. cernaan. Beratnya infeksi pernapasan dapat berkisar dari tidak Gambaran Umum lnfeksiVirus Kulitbergejala sampai dengan berat. Penyakit yang paling beratbiasanya ditemui pada bayi yang terinfeksi dengan para- Kulit merupakan sawar yang kuat dan impermeabel terhadapmiksovirus tertentu dan pada orang tua atau dewasa yang masuknya virus. Namun, beberapa virus dapat menerobosterinfeksi oleh virus influenza secara kronik. barier ini dan memulai infeksi pada pejamu (Tabel 30-2).Gambaran Umum lnfeksi Virus SaluranPencernaan Beberapa virus mendapatkan jalan masuk melalui abrasi kecilBanyak virus memulai infeksi melalui saiuran pencernaan. pada kulit (poxvirus, papilomavirus, herpesvirus simpleks),Beberapa agen, seperti herpesvirus simpleks dan virus yang lainnya masuk melalui gigitan vektor artropodaEpstein-Barr, mungkin menginfeksi sel-sel di mulut. Virus (arbovirus) atau pejamu vertebrata terinfeksi (virus rabies,terpajan dari saluran pencernaan sampai elemen keras yangterlibat dalam pencernaan makanan-asam, garam empedu herpesvirus B), dan yang lainnya lagi masuk melalui transfusi(deterjen), dan enzim proteolitik. Oleh sebab itu, virus yangdapat menginfeksi melalui jalur ini adalah semua yang resisten darah atau manipulasi lainnya termasuk jarum yang ter-terhadap asam dan garam empedu. Karena itu juga terdapat kontaminasi, seperti akupunktur dan tato (virus hepatitis B,IgA sekretori spesifik-virus dan inhibitor nonspesifik replikasi HIV).virus untuk mengatasinya. Beberapa agen tetap terlokalisasi dan menimbulkan lesi di port dbntree (papilomavirus dan moluskum kontangiosum); sebagian besar menyebar ke tempat lain. Lapisan epidermis sama sekali tanpa pembuluh darah dan serabut saral jadi virus yang menginfeksi sel-sel epidermis cenderung tetapTABEL 30-4 InfeksiVirus Saluran PernapasanSindrom GejalaUtama Bayi Virus Penyebab Tersering DewasaCommon cold Obstruksi hidung, Rhino Rhino Rhino Adeno Corona discharge hidung AdenoFaringitis Sakit tenggorokan Adeno Adeno Adeno Herpes Simpleks Coxsackie CoxsackieLa ringitis/crou p Suara serak, batuk Parainfluenza Parainfluenza Parainfluenza \"menggonggong\" lnfluenza lnfluenza lnfluenzaTracheobronchitis Batuk Parainfluenza Parainfluenza lnfluenza lnfluenza lnfluenza AdenoBronkiolitis Batuk, dispnea Sinsitial Pernapasan Jarang Jarang ParainfluenzaPneumonia Batuk, nyeri dada Sinsitial Pernapasan lnfluenza lnfluenza lnfluenza Parainfluenza Adeno

Bab 30 l. Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 425terlokalisasi. Virus yang masuk lebih dalam ke dermis menyebabkan meningitis, ensefalitis, atau keduanya. Ense-memiliki akses ke pembuluh darah, limfe, sel dendritik, dan falitis yang disebabkan oleh herpesvirus simpleks merupakan penyebab ensefasilitis sporadik pada manusia yang palingmakrofag serta biasanya menyebar dan menyebabkan infeksi sering.sistemik. Reaksi patologik terhadap infeksi virus sitosidal sistem Banyak ruam kulit generalisata yang disebabkan oieh saraf pusat mencakup nekrosis, inflamasi, dan fagositosis olehinfeksi virus terjadi karena virus menyebar ke kulit melalui sel-sel glia. Penyebab gejala pada beberapa infeksi sistem saraf pusat lainnya, seperti rabies, tidak jelas. Ensefalitis pascaaiiran darah setelah bereplikasi pada beberapa tempat lain' infeksi campak (sekitar satu per 1000 kasus) dan lebih jarangInfeksi seperti itu berasal dari jalur lain (mis, infeksi virus lagi setelah infeksi rubella ditandai oleh demielinasi tanpacampakterjadi melalui saluran pernapasan), dan kulit menjadi degenerasi neuronal dan mungkin merupakan sebuahterinfeksi dari bawah. penyakit autoimun. Lesi pada ruam kulit berupa makula, papula, vesikel, atau Terdapat beberapa gangguan neurodegeneratif yangpapul. Makula, yang disebabkan oleh diiatasi lokal pembuluh jarang, disebut infeksi virus lambat yang secara keseluruhandarah dermis, berkembang menjadi papul jika terdapat edema bersifat fatal. Gambaran infeksi ini mencakup periodedan infiltrasi seluler di daerah tersebut. Vesikel terjadi jikaepidermis terkena, dan menjadi pustul jika reaksi inflamasi inkubasi yang lama (bulan sampai tahun) yang diikuti olehmendatangkan leukosit polimorfonuklear ke lesi tersebut. awitan penyakit klinis dan keadaan umum yang memburukKemudian terjadi ulserasi dan keropeng. Ruam hemoragik secara progresif, menyebabkan kematian dalam waktudan petekie terjadi ketika terdapat keterlibatan pembuluh beberapa minggu sampai bulan; biasanya hanya sistem saraf pusat yang terkena. Beberapa infeksi virus lambat, sepertidarah dermis yang lebih berat. leukoensefalopati multifokal progresif (f C polyomavirus) dan Sub acut e s clero sing p an e n c eph alit i s (virus camp ak), disebab- Lesi kulit sering tidak berperan dalam transmisi virus. kan oleh virus khusus. Sebaliknya, ensefalopati spongiformVirus infeksius tidak dikeluarkan dari ruam makulopapular subakut, diwakili oieh sapi gila, adalah penyakit yang di-campak atau dari ruam yang berhubungan dengan infeksi sebabkan oleh agen non-konvensional yang disebut prion.arbovirus. Sebaliknya, lesi kulit berperan penting dalam Pada infeksi ini, perubahan neuropatoiogikkhas terjadi, tetapipenyebaran poxvirus dan herpesvirus simpleks. Partikel virusinfeksius ditemukan dalam titer tinggi dalam cairan ruam tidak ada respons imun atau inflamasi yang dicetuskan.vesikopustular tersebut, dan periikel tersebut dapat me-nyebarkan infeksi melalui kontak langsung dengan pejamu Gambaran Umum lnfeksi Virus KongenitalIain. Namun, dalam kasus ini pun, virion yang ada di sekretorofaring dipercaya memiliki peran lebih penting untuk Beberapa virus menyebabkan penyakit pada janin manusia.menyebarkan penyakit dibandingkan dengan lesi kulit. Sebagian besar infeksi virus maternal tidak menyebabkanGambaran Umum lnfeksiVirus Sistem Saraf viremia dan keterlibatan janin. Akan tetapi, jika virusPusat menembus plasenta dan terjadi infeksi intrauteri, kerusakan yang serius dapat terjadi pada janin.Invasi sistem sarafpusat oleh virus selalu merupakan hai yangserius. Virus dapat memperoleh akses ke otak melaiui dua Tiga prinsip yang terlibat dalam terjadinya kelainan kongenital adalah (1) kemampuan virus menginfeksi wanitarute: melalui aliran darah (penyebaran hematogen) dan hamil dan ditularkan ke janin; (2) usia kehamilan saat terjadimelalui serabut saraf perifer (penyebaran neuronal). Akses infeksi; dan (3) kemampuan virus menyebabkan kerusakan pada janin secara langsung, melalui infeksi pada janin, atau dari darah dapat terjadi dengan pertumbuhan melalui endotel secara tidak langsung, melalui infeksi pada ibu yang me- nyebabkan gangguan pada lingkungan bayi (mis, demam).pembuluh darah serebral kecil, melalui transpor pasif Rangkaian kejadian yang dapat ierjadi sebelum dan sesudah melintasi endotel vaskuler, melintas pleksus khoroideus ke invasi virus pada janin ditunjukkan pada Gambar 30-6. cairan serebrospinal, atau melalui transpor di dalam monosit, Virus rubella d an cytomegalovirus merttpakan agen utamaleukosit, atau limfosit yang terinfeksi' Ketika sawar darah- otak ditembus, penyebaran yang lebih luas melalui otak dan yang bertanggung jawab pada defek kongenital pada manusia medula spinalis dapat terjadi. Cenderung terdapat hubungan (tihat Bab 33 dan 40). Infeksi kongenital juga dapat terjadi antara kadar viremia yang dicapai oleh virus neurotropik akibat infeksi herpesvirus simpleks, varicella-zoster, hepatitis B, campak, dan mumps serta dengan HIV, parvovirus, dan yang ditularkan melalui darah dan neuroinvasivitasnya. beberapa enterovirus (Tabel 30-5). Jalan lain menuju sistem saraf pusat adalah melalui saraf Infeksi intrauteri dapat menyebabkan kematian janin, perifer. Virion dapat masuk ke saraf sensorik atau ujung saraf kelahiran prematur, retardasi pertumbuhan intrauteri, atau motorikdanberjalanmelaluiakson, melaluiruang endoneural' infeksi pascanatal persisten. Malformasi perkembangan, atau melalui infeksi sel Schwann. Herpesvirus berjalan di seperti kelainan jantung kongenital, katarak, tuli, mikrosefali, dan hipoplasia anggota gerak dapat terjadi. |aringan janin akson menuju neuron ganglion radiks dorsal. berproliferasi dengan cepat. Infeksi dan multiplikasi virus Jalur penyebaran virus tidak hanya melalui satu cara saja, tetapi dapat melalui lebih dari satu metode. Banyak virus, termasuk herpes-, toga-, flavi-, entero-, rhabdo-, paramikso-, dan bunyavirus, dapat menginfeksi sisiem saraf pusat dan

426 Bagian Empat * Virologi Virus genital, feses, atau darah yang terkontaminasi. Yang lebih jarang terjadi, infeksi dapat diperoleh dalam beberapa rning- I gu pertama setelah keiahiran (pascanatal) dari ibu, anggota keluarga, personil rumah sakit, atau transfusi darah. I Efek Usia Fejamu Wanita hamil Usia pejamu adalah sebuah faktor dalam patogenisitas virus. yang rentan Penyakit yang iebih berat sering terjadi pada neonatus. Selain pematangan respons imun sesuai usia, juga tampakperubahanAbortus -&----\ ltnttt|itJ'-i--\"* t,. .lanin terkait usia dalam kerentanan jenis sel tertentu terhadapsPontan .^..\na normal infeksi virus. Infeksi virus biasanya dapat terjadi pada semua kelompok usia, tetapi dapat mempunyai pengaruh besar pada *-'\"'T'n\"' \ kelompok usia tertentu. Contohnya seperti rubella, paling\,\",i*, */lnfeksi I lnfeksi berbahaya selama masa kehamilan; rotavirus, paling ber- plasenta bahaya pada bayi; dan ensefalitis St. Louis, paling berbahayaamnion ovum pada orang tua. janin pKtw€K6Ae{&,ru & TKK&pX 8r'Xffi KKSX W$R&iS .// Janin \\ Kemoterapi Antivirus Kematian Malformasi Janin terinfeksi janin (abortus; (+ kematian) Tidak seperti virus, bakteri dan protozoa tidak bergantung pada perlengkapan seluler pejamu untuk replikasi, jadi prosesnormal yang spesifik terhadap organisme ini memberikan sasaran (+ penyakit) lahir mati) yang cepat untuk perkembangan obat antibakteri dan anti-G{iMS,AR 30-,5 lnfeksi virus pada janin. (Atas izin dari L Catalano protozoa. Oieh karenavirus adalah parasit intraseluler obligat,dan J Sever). maka agen antivirus harus mampu secara selektifmenghambat fungsi virus tanpa merusak pejarnu, mengembangkan obatdapat menghancurkan sel atau mengganggu fungsi sel. Viruslitik, seperti herpes simpleks, dapat menyebabkan kematian yang seperti itu sangat sulit. Keterbatasan lainnya adalahjanin. Virus yang kurang bersifat sitolitik, seperti rubella, banyak siklus replikasi virus terjadi selama masa inkubasi dandapat memperlambat kecepatan pembelahan sel. fika ini virus tersebut telah menyebar sebelum munculnya gejala,terjadi selama masa kritis perkembangan organ, dapat terjadi membuat sebuah obat relatif tidak efektif,defek struktural dan anomali kongenital. Terdapat kebutuhan akan adanya obat antiviral aktif terhadap virus yang vaksinnya tidak tersedia atau tidak cukup Banyak virus yang sama dapat menyebabkan penyakit efektif-yang terakhir mungkin karena keragarnan serotipe (mis, rhinovirus) atau karena perubahan vir.us yang konstanserius pada neonatus (Tabel 30-5). Infeksi seperti ini bisa (mis, influenza, HIV). Antivirus dapat digunakan untukdidapat dari ibu selama persalinan (natal) melalui sekret mengobati infeksi yang terjadi ketika vaksin diprediksi tidak\"i,AffiEL 3S-5 Terjadinya lnfeksi Virus Perinatal SignifikanVirus Pranatal (Dalam Rahim) Frekuensi Waktu lnfeksi Pascanatal {Setelah lnsidens Neonatal (Per Natal (Selama Persalinan) 1000 Kelahiran Hidup)Rubella + Persalinan) JarangCytomegolovirus + + 0,1-o,7Herpes simpleks + ++ + 5-25Varicella-zoster + ++ JarangHepatitis B + Jarang + 0,03-0,5Enterovirus + ++ + .larangHIV + ++ JarangParvovirus B1 9 + ++ Jarang 0-7 Tidak Umum Bervariasi Jarang

Bab 30 * Patogenesis & Kontroi Penyakit Virus 427TABEL 30-6 Contoh Senyawa Antivirus yang Digunakan untukTerapi lnfeksiVirusObat Analog Nukleosida Mekanism* KerJa SpektrumltirusiAsiklovir YA Viral polymerase inhibitor Herpes simpleks, varicella-zosterAmantadin Menghambat pelepasan selubung virus lnfluenza ACidofovir Tidak Viral polymerase inhibitor Cytomegalovirus, herpes simpleks, Tidak poliomavirusDidanosin (ddl) Ya Reverse transcriptase inhibitor HIV-I, HIV.2Entecavir Ya Reverse transcriptase inhibitor HBVFoscarnet Viral polymerase inhibitor Herpesvirus, HIV-1, HBVFuzeon Tidak lnhibitor fusi HIV (menghambat masuknya virus) HIV-1Ganciclovir Tidak Viral polymerase inhibitor cytomegaloviruslndinavir HIV protease inhibitor HIV-1, HIV-2Lamivudine (3TC) Ya Reverse transcriptase inhibitor HIV-1, HIV-2, HBVLopinavir HIV protease inhibitor HIV-1Maraviroc Tidak lnhibitor masuk (menghambat pengikatan terhadap HIV-1 YaNevirapin Tidak ccRS) HIV-1Oseltamivir Tidak Reverse transcriPtase inhibitor lnfluenza A dan BRaltegravir Viral neuraminidase inhibitorRibavirin Tidak lntegrase inhibitor HIV.l Tidak Mungkin memblok capptng mRNA virus Respiratory syncytial virus, infl uenza Tidak A dan B, Lassa fever, hepatitis C, YA lainnyaRitonavir Tidak HIV protease inhibitor HIV-1, HIV-2Saquinavir Tidak HIV protease inhibitor HIV-1, HIV-2Stavudin (d4T) Reverse transcriPtase inhibitor HIV-1, HIV-2Trifluridin Ya Viral polymerase inhibitor Herpes simpleks, cytomegalovirus, Ya vacciniaValasiklovir Ya Viral polymerase inhibitor HerpesvirusVidarabin Ya Viral polymerase inhibitor Herpesvirus, vaccinia, HBVZalcitabihe (ddC) Ya Reverse transcriPtase inhibitor HIV-1, HIV.2, HBVZidovudine (AZT) Ya Reverse transcriPtase inhibitor HIV-1, HIV-2, HTV-I\" HBVvirushepatitisB;Hlv-l,HlV-2,humanimmunodeficiencyvirustipeldan2; HTLV-I,humanTcell leukemiavirustipelakan efektif. Antivirus diperlukan untuk mengurangi Akan tetapi, pada dekade terakhir telah dikembangkanmorbiditas dan kerugian ekonomik sehubungan dengan sejumlah senyawa yang mempunyai manfaat dalam terapiinfeksi virus dan untuk menangani peningkatan jumlah beberapa penyakit virus, terutama terhadap herpesvirus danpasien imunosupresif yang mempunyai risiko tinggi meng- infeksi HIV (Tabel 30-6). Coltoh-contohnya diringkaskan dialami infeksi. bawah ini. Antivirus memiliki mekanisme kerja yang Penelitian virologi molekuler berhasil mengidentifikasi bervariasi. Sering kali obat tersebut harus diaktifkan olehfungsi spesifikvirus yang dapat berperan sebagai target untukterapi antivirus. Stadium yang paling besar kemungkinannya enzim di dalam sei sebelum ia dapat bertindak sebagaimerupakan target pada infeksi virus mencakup Penempelanvirus ke sel pejamu; pelepasan selubung genom virus; sintesis inhibitor replikasi virus; obat yang paling selektif diaktifkanasam nukleat virus; translasi protein virus; dan perakitanserta pelepasan partikel anak virus. Senyatanya, antivirus oleh enzim penyandi virus pada sel yang terinfeksi.yang dapat membedakan proses replikasi pejamu dan proses Yang penting dilakukan pada masa mendatang adalahreplikasi virus sangat sulit dikembangkan. mempelajari bagaimana meminimalkan munculnya varian virus yang resisten obat dan menciptakan antivirus yang lebih spesifik berdasarkan pengetahuan molekuler dalam struktur dan replikasi kelas virus yang beragam.

428 Bagian Empat {. VirologiA. Analog nukleosida F. Jenis lain agen antivirusMayoritas agen antivirus yang tersedia adalah analog Sejumlah jenis senyawa lain juga memiliki beberapa aktivitasnukleosida. Agen ini menghambat replikasi asam nukleat antivirus pada kondisi tertentu.dengan cara menghambat polimerase yang digunakan untuk 1. Amantadin & rimantadin-Amin sintetik ini secar4replikasi asam nukleat. Selain itu, beberapa analog juga dapat spesifik menghambat virus influenza A dengan menghambatdimasukkan ke dalam asam nukleat dan menghambat sintesis pelepasan selubung virus. Agen ini harus diberikan secaralebih lanjut atau mengganggu fungsinya. profilaksis untuk memberikan efek protektif yang signifikan. Analog dapat menghambat enzim seluler sebagaimanaenzim penyandi-virus. Analog yang paling efektifadalah yang 2. Foscarnet (asam fosfonoformik)-Foscarnet, sebuahdapat secara spesifik menghambat enzim penyandi-virus, analog organik pirofosfat inorganik, secara selektif meng-dengan hambatan minimal terhadap enzim sel pejamu yang hambat polimerase DNA virus dan reyerse transcriptase padasejalan. Varian virus yang resisten terhadap obat biasanyamuncul suatu ketika, biasanya sangat cepat. Penggunaan situs pengikatan pirofosfat.kombinasi obat antivirus dapat menghambat munculnyavarian yang resisten (mis, terapi \"kombinasi tiga obat\" yang 3. Methisazon-Methisazon adalah inhibitor poxvirus yangdigunakan untuk terapi infeksi HIV). menarik secara historis. Agen ini adalah antiviral pertama yang digambarkan dan berkontribusi terhadap kampanye Contoh analog nukleosida adalah asiklovir (asiklo- untuk mengeradikasi cacar. Agen ini memblok tahap akhirguanosin), lamimdin (3TC), ribavirin, vidarabin (adenin replikasi virus, menyebabkan pembentukan partikel virusarabinosida), dan zidovudin (azidotimidin ; AZT). immatur dan noninfeksius.B. Analog nukleotida lnterferonAnalog nukleotida berbeda dari analog nukleosida dalam hal IFN adalah protein yang disandi pejamu yang merupakangrup fosfat yang terikat. Kemampuannya menetap di dalam anggota famiii sitokin yang besar dan menghambat replikasisel untuk periode waktu yang lama meningkatkan potensinya. . virus. IFN dihasilkan sangat cepat (dalam hitungan jam)Contohnya adalah Sidofovir (HPMPC). sebagai respons terhadap infeksi virus atau penginduksiC. Nonnucleoside reverse transcriptase lainnya serta merupakan salah satu respons pertahanan tubuhinhibitors yang pertama dalam menghadapi infeksi virus. IFN adalahNevirapin adalah anggota pertama kelas nonnucleoside reyerse sitokin pertama yang dikenaii. IFN merupakan pusat darit r an s cr ipt a s e inhib ito r. Agen ini tidak membutuhkan fosforilasi respons imun antivirus alami. IFN juga mengatur imunitasuntuk aktivitasnya dan tidak bersaing dengan nukleosida seluler dan humoral serta mempunyai aktivitas pengaturantrifosfat. Agen ini bekerja dengan berikatan secara langsung pertumbuhan sel yang luas, tetapi di sini akan difokuskandengan reyerse transcriptase dan mengganggu situs katalitikenzim. Mutan resisten muncul secara cepat. pada efek antivirusnya.D. lnhibitor protease A. Sifat IFNSaquinavir adalah inhibitor protease pertama yang disetujui Terdapat banyak spesies IFN yang terbagi ddlam tiga kelompokuntuk terapi infeksi HIV. Ini adalah agen peptidomimetik utama, yaitu IFN-c, IFN-p, IFN-y (Tabel 30-7). Baik IFN-ayang dirancang menggunakan model komputer sebagaisebuah molekul yang cocok dengan situs aktifenzim protease maupun IFN-p dianggap tipe I atau IFN virus, sedangkan IFN-y adalah tipe II atau IFN imun. Famili IFN-o besar,HIV Obat seperti ini menghambat protease virus yang dikode oleh minimal 20 gen pada genom manusia; familidiperlukan pada tahap akhir siklus replikatifuntukmemotong IFN-p dan IFN-y dikode oleh masing-masing satu gen. Ketiga famili gen ini berbeda sehingga sekuens koding sekaranggag virus dan'prekursor polipeptida gag-pol sehingga tidak berhubungan erat.membentuk selubung virion matur dan mengaktifrian reyersetranscriptase yang akan digunakan pada siklus infeksi Ketiga kelas IFN memiliki ukuian yang hampir sama,selanjuJnya.. Penghambatan protease menghasilkan partikel tetapi berbeda secara antigenik. IFN-a dan IFN-p resisten terhadap pH rendah. IFN-p dan IFN-y terglikosilasi, terapivirus noninfeksius. Contoh inhibitor protease adalah gula tidak penting untuk aktivitas biologik, jadi klon IFN yang dihasilkan bakteri bersifat aktif secara biologik. SeIindinavir, ritonavir dan yang lainnya tidak dicantumkan di dendritik adalah penghasil IFN yang poten; di bawah kondisi tantangan virus yang sama, sel dendritik dapat mensekresikansini. IFN 1000 kali lebih banyak dibandingkan fibroblas.E. Inhibitor fusi B. Sintesis IFNFuzeon adaiah sebuah peptida besar yang menghalangi IFN diproduksi oleh semua spesies vertebrata. Sel normalterjadinya peleburan antara virus dan membran seluler yang secara umuni tidak mensintesis IFN sampai sel tersebutterlibat dalam masuknya HIV-I ke dalam sel. terinduksi untuk melakukannya. Infeksi virus merupakan

*Bab 30 Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 429TABEL 30-7 Sifat lnterferon Manusia Alfa Tipe Gamma IFN-0 Beta IFN-ySifat Leukosit lnterferon imunNomenklatur saat ini Tipe I rFN-p Tipe llPenamaan terdahulu >20 FibroblasTipe interferon Sebagian besar jenis sel Tipe I 1Jumlah gen yang menYandi famili Virus; dsRNASumber sel utama Stabil 1 LimfositAgen penginduksi Tidak MitogenStabilitas pada pH 2.0 Tidak Sebagian besar jenis sel LabilGlikosilasi Virus; dsRNAlntron dalam gen 8A-95o/o Stabil YaHomologi dengan IFN-o 9 YaLokasi kromosom gen 16s Ya <1Oo/oUkuran protein yang disekresikan (jumlah asam amino) IFNAR 12Reseptor IFN 21 TidakLokasi kromosom gen resePtor IFN 143 30o/o IFNGR 9 6 166 IFNAR 21pengganggu poten yang menyebabkan induksi; virus RNA Titer vtruSmenginduksi IFN lebih kuat dibandingkan dengan virusDNA. IFN juga dapat diinduksi oleh RNA untai ganda, /endotoksin bakteri, dan molekul kecil seperti tiloron' IFN-ytidak terinduksi oleh sebagian besar virus tetapi terinduksi Titer interferonoleh stimulasi mitogen. t''\"\"\o;,''t' IFN kelas yang berbeda dihasilkan oleh jenis sel yang P1H10 14 21berbeda. IFN-q dan IFN-p disintesis oleh banyak jenis sel,tetapi IFN-y dihasilkan terutama oleh limfosit, khususnya sel Hari setelah infeksiT dan se1 natural killer (NK). Sel dendritik merupakan GAMBAR 30-7 llustrasi kinetik sintesis interferon dan antibodi setelah infeksi virus pernapasan. Grafik ini menunjukkan hubunganpenghasil IFN poten; di bawah kondisi tantangan virus yang sementara bahwa interferon terlibat dalam sistem pertahanan awal pejamu terhadap infeksi virus.ia-u, sel dendritik dapat mensekresi IFN 1000 kaii lebih dengan mendorong sintesis protein lain untuk menghambatbanyak dibandingkan dengan fibroblas. replikasi virus. Molekul IFN berikatan dengan reseptorC. Aktivitas antivirus & efek biologik lainnya permukaan sel spesifik pada sel target. IFN-a dan IFN-pIFN pertama kali dikenal karena kemampuannya meng-ganggu infeksi virus pada sel yang dikultur. IFN dapat mempunyai reseptor yang sama, sedangkan IFN-y mengenali reseptor yang berbeda. Pengikatan resepor memicu fosforilasidideteksi segera setelah terjadi infeksi virus pada hewan yangintak, dan kemudian produksi virus berkurang (Gambar30-7). Antibodi tidak tampak di dalam darah hewan hinggabeberapa hari setelah produksi virus berkurang. Hubungansementara ini menunjukkan bahwa IFN mempunyai peranutama dalam pertahanan nonspesifik pejamu terhadap infeksivirus. Kesimpulan ini juga didukung oleh observasi bahwaorang-orang yang menderita agamaglobulinemik biasanyasembuh dari infeksi virus primer sebagaimana halnya orangnormal. IFN tidak melindungi sel terinfeksi-virus yang meng-hasiikannya, dan IFN sendiri bukanlah agen antivirus.Sebaliknya, IFN menginduksi keadaan antivirus sel lainnya

430 Bagian Empat * Virologi tirosin dan aktivasi faktor transkripsi (protein STAT) di Beberapa sediaan IFN disetujui untuk penggunaan klinis. sitoplasma yang kemudian bertranslokasi ke nukleus dan IFN menyebabkan banyak efek samping, yang paling umum memerantarai transkripsi gen-gen yang dapat menginduksi adalah sistemik dan hematologik. IFN (yang terjadi dalam hitungan menit setelah pengikatan Vaksin Virus IFN). Ini mengakibatkan sintesis beberapa enzim yang Tujuan vaksin virus adalah memanfaatkan respons imun dipercaya menjadi instrumen dalam perkembangan antivirus. pejamu untuk mencegah penyakit virus. Beberapa vaksin Beberapa jalur yang tampak terlibat, termasuk yang berikut. telah terbukti sangat efektif dalam menurunkan insidens (1) protein kinase dependen ds-DNA, PKR yang mem- tahunan penyakit virus (Gambar 30-8). Vaksinasi merupakan fosforilasi dan menginaktifkan faktor infiltrasi seluler eIF-2 metode yang paling cost-ffictive dalam pencegahan infeksi dan dengan demikian mencegah pembentukan kompleks virus yang berbahaya. inisiasi yang diperlukan untuk sintesis protein virus; (2) oligonukleotida sintetase, 2-5A sintetase yang mengaktifkan A. Prinsip umum endonuklease seluler, RNase L yang selanjutnya mendegra- dasi mRNA; (3) fosfodiesterase yang menghambat elongasi 'Imunitas terhadap infeksi virus berdasarkan pada per- rantai peptida; dan (4) nitrat oksida sintetase yang diinduksi kembangan respons imun terhadap antigen spesifik yang oleh IFN-y di makrofag. Akan tetapi, penjelasan ini gagal menyingkap mengapa kondisi antivirus ini bekerja secara berlokasi pada permukaan partikel virus atau sel-sel terinfeksi selektif terhadap nRNA virus dan tidak terhadap mRNA virus. Untuk virus yang berselubung, antigen yang penting adalah glikoprotein yang ada di permukaan. Walaupun hewan seluler. Fase replikasi virus yang lain juga dapat dihambat oleh yang terinfeksi dapat mengembangkan antibodi terhadap IFN. protein selubung virion atau protein nonstruktural yang INF juga hampir selalu berfungsi spesifik terhadap spesies- terlibat dalam replikasi virus, tetapi respons imun tersebut pejamu tertentu, tidak spesifik terhadap suatu virus tertentu. dipercaya tidak berperan atau mempunyai peran yang kecil Replikasi berbagai macam virus DNA dan RNA dapat dalam perkembangan resistensi terhadap infeksi. dihambat. Ketika IFN ditambahkan ke sel-sel sebelum terjadinya infeksi, terjadi inhibisi replikasi virus yang Vaksin tersedia untuk pencegahan beberapa penyakit bermakna, tetapi dengan fungsi se1 yang hampir normal. IFN manusia yang penting. Vaksin yang sekarang tersedia (Tabel sangat poten, jadi untuk kerjanya diperlukan jumlah yang 30-B) digambarkan secara detil pada bab yang berhubungan dengan famili virus spesifik dan penyakit. sangat kecil. Kurang dari 50 molekul IFN per sel diperkirakan cukup untuk menginduksi kondisi antivirus. Patogenesis infeksi virus tertentu memengaruhi tujuan imunoprofilaksis. Imunitas mukosa (IgA lokal) berperan D. Mekanisme virus untuk menetralkan IFN penting dalam menahan infeksi virus yang bereplikasi dalam membran mukosa (rhinovirus, virus influenza, rotavirus) Virus memperlihatkan berbagai mekanisme untuk memblok atau menginvasi melalui mukosa (papilomavirus). Virus yang aktivitas inhibitorik IFN pada repiikasi virus, proses yang mempunyai cara penyebaran viremia (polio, hepatitis A dan B, yellow fever, varicella, mumps, campak) dikendalikan oleh penting untuk mengatasi lini pertahanan pejamu. Contoh: antibodi serum. Imunitas seluler juga terlibat dalam per- protein virus spesifik dapat memblok induksi ekspresi IFN lindungan terhadap infeksi sistemik (campak, herpes). (herpesvirus, papilomavirus, filovirus, virus hepatitis C, rotavirus); dapat memblok aktivasi protein kinase PKR Karakteristik tertentu sebuah virus atau penyakit virus (adenovirus, herpesvirus); dapat mengaktifkan inhibitor dapat menprlitkan pembuatan sebuah vaksin yang efektif. Adanya banyak serotipe, seperti rhinovirus, dan reservoir seluler PKR (influenza, poliovirus); dapat membiok sinyal hewan yang banyak, seperti virus influeza, membuat produksi transduksi IFN-terinduksi (adenovirus, herpesvirus, virus vaksin menjadi sulit. Rintangan lain meiiputi integrasi DNA hepatitis B); atau dapat menetralkan IFN-y dengan bertindak virus ke DNA kromosom pejamu (retrovirus) dan infeksi sel sebagai reseptor IFN yang dapat larut (virus miksoma). sistem imun pejamu (HIV). E. Penelitian i(linis B. Vaksin virus mati Pada awalnya, interferon diharapkan dapat menjadi jawaban Vaksin terinaktivasi (virus mati) dibuat dengan memurnikan sediaan virus hingga tingkat tertentu dan kemudian meng- untuk mencegah banyak penyakit virus, seperti penyakit inaktifkan infektivitas virus dengan suatu cara yang me- pernapasan yang kemungkinan disebabkan oleh berbagai nimbulkan kerusakan minimal terhadap protein struktural.. jenis virus. Namun, penggunaannya berubah menjadi tidak virus; formalin dalam dosis kecil cukup sering digunakan (Tabel 30-9). Untuk beberapa penyakit, saat ini hanya tersedia praktft karena supaya efektifmaka dosis besar harus diberikan vaksin virus mati saja. sebelum terpajan oleh virus atau pada awal infeksi (sebelum Vaksin virus mati dibuat dari virion utuh yang secara munculnya tanda klinis penyakit). Rekombinan IFN-a umum merangsangperkembangan antibodi sirkulasi terhadap bermanfaat dalam mengontrol infeksi virus hepatitis B dan protein selubung virus, memberikan beberapa tingkat hepatitis C pada hati (Bab 35), walaupun relaps setelah penghentian terapi umum terjadi. IFN topikal pada mata resistensi. dapat menangani keratitis herpetik dan mempercepat penyembuhan.

Bab 30 .f. Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 43r 80040 700 60030 s00 20 400g 300 ?s10 .o E 200 .'=3 100 EE6 n 0gfoE;ftr70 160 E=-€:z oo -Y:Es0 140 5 120 c 40 = 30 100 20 80 60 4010 20 0 1 950 1960 1970 1980 1950 1960 1970 1980GAMBAR 30-g lnsidens tahunan berbagai penyakit virus di Amerika Serikat. Tanggal diperkenalkannya vaksin ditunjukkan olehpanah. (Data dari Centers for Disease Control ad Prevention).TABEL 3O-8 Vaksin Virus yang Diizinkan di Amerika Serikat (2008) Hepatitis A Mati Fibroblas diploid manusia. (MRC-5) Hepatitis B Subunit (HbsAg) Ragi (DNA rekombinan) lnfluenza A dan B Mati Telur ayam yang mengandung embiio lnfluenza A dan B Hidup Telur ayam yang mengartdung embrio Campirk . Hidup Mumps Fibroblas embrio ayam Papiloma Hidup . Telui ayam yang mengandung embrio dah fibroblas embrio ayam Poliovirus (lPV) Subunit (Ll) Ragi ONA rekombinan) , Sel ginjal monyet {V€ro). Poliovirus {OPV) Mati Sel ginjal monyet Hidup Fibroblas diploid manusia {MRC-5) atau sel diploid paru janin rhesus Rabies Mati atau fiboblas ayam . Rotavirus\" Hidup Sel ginjal monyet (Vero) ,,Rubella Hi{up Fibroblas diploid manusia (WF38) Hidup, Varicetla Hidus- .Fibroblas diploid manusia {MRC-S) Zoster' Fibroblas diploid manusia MBC-5)vaksin rotavirus hidup ditarik dari pasaran pada tahun 1 999 karena berhubungan dengan intususepsi pada bayi. Vaksin yang diizinkan pada tahun 2006 adalahvalsin yang berbeda dan tidak berhubungan dengan intususepsi,Digunakan oleh militer AS; tidak lagi tersediaDigunakan ketika melakukan perjalanan ke daerah endemik

432 Bagian Empat * VirologiTABEL 30-9 Perbandingan KarakteristikVaksin Manfaat vaksin inaktivasi adalah tidak terdapat pengem,Virus Mati dan Hidup balian virulensi ke keadaan semula oleh virus vaksin dan vaksin tersebut tetap dapat dibuat walaupun virus yangKarakteristik Vaksin Mati Vaksin Hidup dilemahkan tidak tersedia.Jumlah dosis Multipel Tunggal Kerugian vaksin virus mati: TidakPerlunya adjuvan Ya Lebih panjang Dibutuhkan ketelitian yang luar biasa dalam pem- Lebih tinggiDurasi imunitas Lebih singkat buatannya untuk memastikan bahwa tidak ada sisa virus lgA dan lgG virulen hidup yang terdapat di dalam vaksin.Efektivitas proteksi (lebih dekat Lebih rendah Imunitas yang terbentuk hanya bertahan dalam waktu menyerupai infeksi alami) Ya singkat saja dan harus ditambah, tidak hanya melibatkanImunoglobulin yang dihasilkan lgG Ya masalah logistik untuk menjangkau orang yang me-lmunitas mukosa yang Jelek Tidak merlukan imunisasi pengulangan, tetapi juga me- dihasilkan nimbulkan masalah tentang efek yang mungkin terjadi Mungkin (reaksi hipersensitivitas) dengan pemberian proteinlmunitas diperantarai sel yang Jelek Mungkin dihasilkan asing yang berulang.Virus virulen residual di dalam Mungkin J. Walaupun pemberian parenteral vaksin virus mati vaksin menstimulasi antibodi bersirkulasi (IgM, IgG) ke tingkatKembalinya virulensi Tidak yang memuaskan, terkadang tidak memberikan per-Ekskresi virus vaksin dan Tidak lindungan yang cukup karena resistensi lokal (IgA) tidak penularan ke kontak non- diinduksi secara adekuat pada pintu masuk alaminya imun atau pada situs primer multiplikasi infeksi virus liar-Gangguan oleh virus lain pada Tidak Mungkin pejamu Tinggi Rendah mis, nasofaring untuk virus'pernapasan, saluran cerna untuk poliovirus (lihat Gambar 30-9, Bab 36 dan 39).Stabilitas pida suhu kamar Respons imun seluler terhadap vaksin inaktif umumnyaIG lgG serum je1ek. Mati parenteral$ rzs Hidup oral 5. Beberapa vaksin virus mati justru menginduksi hiper- sensitivitas terhadap infeksi selanjutnya, kemungkinan.G \"\"*-lSn disebabkan terhadap respons imun yang tidak seimbango , nasal dan terhadap antigen permukaan virus yang gagal meniru inleksi dengan virus alami..f=, 32 16 32 48 64 80 96 C. Vaksin virus yang dilemahkan.o Hario Vaksin virus hidup menggunakan virus mutan yang antigen- o_ nya hampir mirip dengan virus tipe liar, tetapi beberapa tahapan dalam patogenesis penyakitnya dibatasi (Tabel=ooF 30-e).6CUz Dasar genetik untuk meiemahkan sebagian besar vaksini: virus tidak diketahui, karena diseleksi secara empiris melalui multipiikasi serial pada hewan atau kultur sel (biasanya dariGAMBAR'30-9 Respons serum dan antibodi sekretori terhadap spesies berbeda pada pejamu alami). Seperti yang telahpemberian oral vaksin polio hidup yang dilernahkan dan terhadap dipelajari bahwa gen virus yang terlibat dalam patogenesisinokulasi intramuskular vaksin polio yang mati. (Direproduksi penyakit merupakan kandidat vaksin yang dilemahkan dan dapat dirancang di laboratorium.dengan izin dari Ogra PL dkk: Rev lnfect Dis 1980;2:352). Vaksin virus hidup yang dilemahkan mempunvai ke- untungan menyerupai infeksi aiami dilihat dari segi imunitas- nya. Virus tersebut bermultiplikasi di dalam pejamu dan cenderung untuk merangsang produksi antibodi jangka panjang, untuk menginduksi respons imun seluler yang bagus, dan untuk menginduksi produksi antibodi serta resistensi pada port dbntree infeksi (Gambar 30-9). Kerugian vaksin virus hidup yang dilemahkan: l. Risiko kembalinya ke virulensi yang lebih besar selama multiplikasi di dalam vaksin. Walaupun pengembalian tersebut belum terbukti menjadi masalah dalam praktik, tetapi ada potensinya.

Bab 30 * Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 4332. Agen luar tak-dikenal yang secara tersembunyi meng- I . Penggunaan teknikDNA rekombinan untuk menyisipkan in?eksi substrat kultur (telur, kultur sel primer) dapat gen yang menyandi protein tertentu ke dalam genom memasuki stok vaksin. Virus yang ditemukan di dalam iebuah virus avirulen dapat diberikan sebagai vaksin vaksin mencakup avian ieukosis virus, simian polyo- (seperti virus vaksin). mavirus SV40, dan simian cytomegalovirus' Masalah 2. Yang dimasukkan ke dalam. vaksin hanya komponen kontaminan dari luar dapat dihindari dengan Penggunaan se1 normal secara serial yang diperbanyak di dalam kultur sub't irus yang diperlukan untuk menstimulasi antibodi protektif, dengan demikian meminimalkan terjadinya (mis, lini sel diploid manusia) sebagai substrat.untuk efek samping terhadaP vaksin. pengolahan virus vaksin. 3. Penggunan protein murni yang diisolasi darivirrrs murni3. i'.ttyt-puttutt dan masa hidup yang terbatas dari vaksin atau yang disintesis dari gen yang dlkloning (vaksin virus yang dilemahkan mendatangkan masalah, tetapi ini hepatitis B rekombinan mengandung protein virus yang disintesis pada sel ragi). Ekspresi gen(-gen) yang di- dapat diatasi pada beberapa kasus dengan penggunaan kloning terkadang menghasilkan partikel yang mirip stabilizer virus (mis, MgCl, untuk vaksin polio)' dengan virus kosong.4. Gangguan oleh adanya koinfeksi yang terjadi secara 4. Penggunaan peptida sintetik berhubungan dengan deter- alami, virus jenis liar dapat menghambat replikasi virus minan antigenik protein virus sehingga menghindari' vaksin dan menurunkan efektivitasnya' Ini telah diketahui setiap kemungkinan untuk kembalinya virulensi karena pada strain vaksin poliovirus yang dapat dihambat oleh tidak ada asam nukleat virus-walaupun respons imun infeksi enterovirus yang terjadi bersamaan. yang diinduksi oleh peptida sintetik dianggap lebih lemah daripada yang diinduksi oleh protein intak.D. Penggunaan yang tepat vaksin masa kini 5. Perkembangan vaksin oral melalui tumbuhan transgenikSatu fakta yang tidak dapat terlalu ditekankan: Sebuah vaksin yuttg -.tttitttesis antigen dari virus patogenik dapatyang efekiif ildak melindungi terhadap penyakit hingga memberikan cara baru yang cost-efective dalam pem-vakiin tersebut diberikan dalam dosis yang tepat kepada berian vaksin.individu yang peka. Kegagalan untuk mencapai semua sektorpopuiasi'd.ttgun imunisasi yang lengkap tercermin dari 6. Penggunaan vaksin DNA telanjang-secara potensialLeiianlutnyake;adian carnpakpada orangyang tidakdivaksin' sederhana, murah, dan aman-yang plasmid re-Anak usia prasekolah di daerah miskin adalah kelompok yang kombinannya membawa gen untuk protein tertentupaling tidak adekuat mendapatkan vaksinasi di Amerika tersebut diinjeksikan ke dalam pejamu dan DNA meng-Serikat. hasilkan protein Pengimunisasi. Vaksin virus tertentu direkomendasikan untuk digunakan 7. Pemberiin vaksin secara lokal untuk menstimulasioleh masyarakat umum. Vaksin lain direkomendasikan hanyadigunakan oieh orang-orang yang berisiko khusus karena antibodi pada tempat masuk (seperti vaksin aerosolpeierlaan, perjalananl atau- gaya hidup. Pada umumnya,vaksin virus hidup dikontraindikasikan untuk wanita hamil' untuk virus penyakit pernapasan). Terdapat kemungkinan secara teoretis bahwa respons PERTANYAAN ULANGANantibodi dapat berkurang atau terganggu jika ada dua ataulebih vaksin virus hidup yang diberikan bersamaan' Akan 1. Interferon adalah bagian yang penting dari pertahanantetapi, dalam praktiknya, pemberian vaksinvirushidup secara pejamu terhadap infeksi virus. Apa prinsip utama carabersamaan birsifat aman dan efektif. Vaksin polio oral yanghidup trivalen atau yang dikombinasikan dengan vaksin kerja interferon?hidup campak, mumpt dan rubella bersifat efektif' Responsantlbtdi terhadap masing-masing komponen dari vaksin (A) Interferon terdapat di dalam serum individu sehat,kombinasi ini sebanding dengan respons antibodi terhadap memberikan peran surveilans virusvaksin individual yang diberikah secara terpisah' (B) Interferon menyelubungi partikel virus dan meng-E. Prospek masa depan hambat penemPelannYa ke selBiologi molekuler dan teknologi moderen diko.mbinasikanagar dapat menemukan pendekatan baru untuk mengem- (C) Interferon menginduksi sintesis satu atau lebihb\"angkan vaksin. Banyak pendekatan ini yang menghindari protein seluler yang menghambat translasi ataupenlgabungan asam nukleus virus pada produk akhir' transkriPsimemperbaiki keamanan vaksin,. Contoh-contoh dari apa yang (D) Interferon melindungi sel-sel terinfeksi virus yangsedang terjadi pada bidang ini dapat terlihat pada daftar menghasiikannya daii kematian selberikul. Keberhasilan akhir dari pendekatan baru ini tetap 2. Seorang bayi perempgan berusia 9 bulan dibawa ke ruangakan dijelaskan. gawat darurat karena demam dan batuk persisten' Pada pemeriksaan fisik terdengar ronkhi di dada kirinya' Pada . ioto thoraks tamp4k infiltrat di paru kirinya. Didiagnosis pneumonia. Apa penyebab yang paling mungkin? ' (A) Rotavirus (B) Rhinovirus (C) Adenovirus

434 Bagian Empat .i. Virologi (D) Repiratory syncy'tial virus (B) Amantadine (E) Coxsackievirus (C) Ribavirin3. Manakah berikut ini yang merupakan prinsip dasar yang (D) Sacluinavir (E) Lamivsdinemenyebabkan penyakit virus? (F) Fuzeon(A) Satu jenis virus menginduksi sindrom penyakit B. Manakah pernyataan . berikut ini yang menyatakan ' tunggal manfaat vaksin virus mati melebihi dari vaksin virus(B) Banyak infeksi virus bersifat subklinis dan tidak yang dilemahkan? menyebabkan penyakit klinis : (A) Vaksin virus mati menginduksi respons imun yang lebih luas daripada vaksin virus hidup yang(C) |enis penyakit yang disebabkan oleh virus dapar dilemahkan diprediksi melalui morfologi virus tersebut (B) Vaksin virus mati lebih menyerupai infeksi alami(D) Sebuah sindrom penyakit tertentu disebabkan virus daripada vaksi virus hidup yang dilemahkan tunggal (C) Vaksin virus mati tidak mempunyai risiko bahwa4. Kulit adalah barier yang tidak dapat ditembus untuk virus vaksin dapat ditularkan ke kontak yang pekamasuknya virus, tetapi beberapa virus mampu menerobos (D) Vaksin virus mati manjur terhadap infeksi virusbarier ini dan menginfeksi pejamu. Manakah berikut ini pernapasan karena ia menginduksi imunitas mukosayang merupakan contoh virus yang masuk melalui abrasi yang baikkulit? 9. Jenis vaksin hepatitis B apa yang saat ini digunakan di(A) Adeiotirus(B) Rotattirus Amerika Serikat? (C) Rhinouirus (A) Vaksin peptida sintetik (D) Papilomavirus (B) Vaksin virus mati (E) Virus influenza (C) Vaksin virus hidup yang dilemahkan (D) Vaksin subunit yang dihasilkan oleh DNA rekom-5, Seorang laki-laki 40 tahun mempunyai ciri-ciri HIV/ binanAIDS berupa kadar CD4 yang rendah dan viralloadyang 10. Manakah kalimat berikut ini yang secara akurat mene-tinggi. Pasien ini akan diberikanhighly active antiretroyiral rangkan antibodi netralisasi virus?therapy (HAART). Salah satu obat yang dipertimbangkan (A) Langsung berhadapan dengan penentu protein virusadalah anaiog nukleosida yang menghambat reverse pada bagian luar partikel virustranscriptase virus dan aktif terhadap HIV dan HBV. (B) Tampak pada pejamu lebih segera setelah infeksiObat tersebut adalah virus dibandingkan dengan interferon(A) Acyclovir (C) Langsungberhadapan dengan sekuens asam nukleat(B) Amantadine virus(C) Ribavirin (D) Diinduksi hanya oleh virus penyebab penyakit(D) Saquinavir (E) Kurang penting dalam imunitas terhadap infeksi(E) Lamir,udine(F) Fuzeon virus6. Mengenai pasien HIV/AIDS pada Pertanyaan 5, sebuah 11. Banyak virus menggunakan saluran pernapasan sebagai jalur masuk untuk memulai infeksi. Manakah kelompokagen peptidomimetik yang memblok pembelahan yang virus berikut yang tidak?diperantarai virus dari prekursor protein struktural virus (A) Adenovirus (B) Coronavirusdipilih sebagai obat kedua. Obat tersebut adalah (C) Hepadnavirus (D) Paramiksovirus(A) Acyclovir (E) Porvirus(B) Amantadine 12 Manakah vaksin virus berlisensi berikut adalah vaksin(C) Ribavirin subunit yang dibuat menggunakan teknologi DNA(Dl Saquinavir rekombinan?(E) Lamiuudine (A) Campak-mumps-rubella (B) Varicella (F) Fuzeon (C) Hepatitis A7. Seorang wanita berusia 63 tahun dirawat di rumah sakit (D) Papiloma (E) Rotavirus untuk terapi leukemia. Satu hari setelah masuk ia (F) Rabiesmengalami menggigil, demam, batuk, sakit kepala, dan 13. Manakah virus berikut yang merupakan penyebab paling umum infeksi neonatus di Amerika Serikat?mialgia. Ia mengatakan bahwa suaminya mempunyai (A) Rubellapenyakit yang mirip beberapa hari sebelumnya. Terdapat (B) Parvovirus B19kekhawatiran besar tentang wabah virus pernapasanpada stafbangsal kemoterapi dan pada pasien di bangsai.Sebuah amin sintetik yang menghambat virus influenzadengan memblok pelepasan selubung virus dipilih untukterapi profilaktik bagi stafdan para pasien. Obat tersebutadalah(A) Acyclovir

Bab 30 * Patogenesis & Kontrol Penyakit Virus 435(C) Hepaitis B Centers for Disease Control and Prevention. Recommended(D) Cytomegalovirus childhood and adolescent immunization schedule-United(E) Varicella States, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;54(Nos. 5l(F) HrV & s2).Jawaban 5.E 9. D 13.D1.C 6.D EspyMJ et al Real-time PCRin clinical microbiology: Applications2.D 7.8 10. A for routine laboratory testing. Clin Microbiol Rev 2006;19:165. 8.C3.8 11. c [PMID:16418529]4.D Hawley Rl, Eitzen EM |r: Biological weapons-a primer for micro- t2. D biologists. Annu Rev Microbiol 200I;55:235. [PMID:REFERENSI rts443s5lAda G: Vaccines and vaccination. N Engl I Med 2001;345:1042' Immunization of health-care workers: Recommendations of IPMID: I I5869581 the Advisory Committee on Immunization PracticesAlcami A, Koszinowski UH: Viral mechanisms of immune eva- (ACIP) and the Hospital Infection Control Practices sion. Trends Microbiol 2000;8:410. [PMID: 10989308] Advisory Committee (HICPAC). MMWR Morb MortalBonjardim CA: Interferons (IFNs) are key cytokines in both Wkly Rep 1997 ;46 (RR-18):1. innate and adaptive antiviral immune responses-and Pereira L, Maidji E, McDonagh S, Tabata T: Insights into viral viruses counteract IFN action. Microbes and Infection transmission at the uterine-placental interface. Trends 2005;7 :569. [PMID: 15792636)Bonthius DJ, Perlman S: Congenital viral irifections of the brain: Microbiol 2005 ;13164. [PMID: 158 17386] Plotkin SA: Correlates of vaccine-induced immunity. Clin Infect Lessons learned from lymphocl'tic choriomeningitis virus i'n Dis 2008;47:401. [PMID: 18558875] the neonatal rat. PLoS Pathogens 2007;3:eI49. [PMID: Preventing emerging infectious diseases: A strategy for the 21st 18052s271 century. Overview of the updated CDC plan. MMWR MorbCenters for Disease Control and Prevention. General recommen- Mortai WklyRep L998;47 (RR-15):1. dations on immunization. Recommendations ofthe Advisory Randall RE, Goodbourn S: Interferons and viruses: An interplay Committee on Immunization Practices (ACIP)' MMWR between induction, signalling, antiviral resPonses and virus Morb Mortal Wkly Rep 2006;55(No. RR-15). countermeasures. J Gen Virol 2008;89:1. [PMID: 180897271 Virgin S: Pathogenesis ofviral infection. In: Fields Virology,5th ed. Knipe DM et al (editors). Lippincott Williams & Wilkins, 2007.