54. Koagulasi Darah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet

KOAGUI-ASI DARAH DAN OBAT-OBAT ANTIKOAGUI-AN,TROMBOLITIK DAN ANTIPI-{IELETIKHTISAR TENTANG HEMOSTASIS: melalui mekanisme yang mirip dengan aktivasi pro-FUNGSI PLATELET, KOAGULASI trombin dan juga dapat dipercepat oleh plarelet in iiuo.DARAH, DAN FIBRINOLISIS Aktivasi faktor XII tidak diperlukan uniuk hemostasis, karena pasien dengan defisiensi XII, prekallikr.ein, atau Hemostasis adalah penghentian kehilangan darah dari pembuluh darah yang rusak. Pertama platelet menempel kininogen berbobot molekul tinggi tidak mengeluarkan pada makromolekul dalam daerah subendotelium pem- buluh darah yang luka kemudian terjadi agregasi untuk darah secara abnormal, walaupun nilai aPTT:nya (lihatmembentuk sumbat hemostatik primer. Platelet men-stimulasi aktivasi lokal faktor koagulasi plasma, menye- selanjutnya) lebih panjang. Defisiensi faktor XI ber-babkan pelepasan bekuan fibrin yang memperkuat hubungan dengan kelainan perdarahan yang biasanyaagregat platelet. Selanjutnya, ketika terjadi penyembuh- ringan dan bervariasi. Mekanisme akrivasi faktor XI inan luka, agregar platelet dan bekuan fibrin terdegradasi. uiuo tidak diketahui, walaupun trombin mengaktifkanProses agregasi platelet dan koagulasi darah terangkum faktor XI in uitro.dalam Gambar 54-l dan 54-2.Jalur penghilangan beku- Fibrinolisis dan Trombolisisan, fibrinolisis, ditunjukkan pada Gambar 54-3,bersama Sistem fibrinolitik melarutkan bekuan intravaskulardengan tempat kerja senyawa-senyawa fibrinolitik. sebagai hasil kerja plasmin, suaru enzim yang mencerna Koagulasi melibatkan serangkaian reaksi aktivasizimogen (Gambar 54-2). Pada tiap tahap, suatu protein fibrin. Plasminogen, suatu prekursor inaktif berubahprekursor, atau zimogen, berubah menjadi suaru pro- menjadi plasmin melalui pemurusan ikatan peptidatease aktif melalui pemurusan saru arau lebih ikatan tunggal. Plasmin merupakan suaru prorease yang rilatifpeptida dalam molekul prekursor. Komponen pada tiap nonspesifik; yang mencerna bekuan fibrin dan proteintahap mencakup protease dari tahap sebelumnya, zimo-gen, kofaktor protein nonenzimatik, Ca2*, dan suatu plasma lain, rermasuk beberapa faktor koagulasi. Terapipermukaan teraturyang dihasilkan oleh emulsi fosfolipid dengan obat-obat trombolitik dapat melarurkan rromtisecara in uitro atau oleh platelet secara in uiuz. Protease patologis dan deposit fibrin pada rempat luka vaskular;akhir yang dihasilkan adalah trombin (faktor IIa), sehingga obat-obat rersebut juga daplt meningkatkan lNlSlASl KOAGULASI Koagulasi diinisiasi secara in perdarahan.uiuo melaluijalur ekstrinsik. Sejumlah kecil faktor VIIadalam plasma terikatpada faktor jaringan subendotelium Sistem fibrinolitik diatur sedemikian rupa sehinggasetelah luka vaskular. Faktor jaringan memperceparaktivasi faktor X oleh VIia, fosfolipid, dan Ca2* sebesar trombi fibrin yang tidak diinginkan d'ihit\"\"gtli,-30.000 kali lipat, MIa juga dapat mengaktivasi IX de-ngan adanya faktor jaringan, menjadi titik temu anrara sedangkan fibrin pada luka tetap ada untuk memeliharajalur ekstrinsik dan intrinsik. hemostasis. Tissue plasminogen actiuator (t-PA) dilepas- Pembekuan melalui jalur intrinsik diinisiasi secarc inuitro ketika XII, prekallikrein, dan kininogen berbobot kan dari sel endotelium sebagai respons terhadap ter-molekul tinggi berinreraksi dengan kaolin, kaca, atau bagai sinyal, rermasuk stasis ying dihasilkan dari bHusi vaskular. t-PA cepat dibersihkan dari darah atau di-permukaan lain untuk menghasilkan sejumlah kecil hambat oleh inhibitor yang bersirkulasi, inhibitorXIIa. Setelah itu, terjadi aktivasi XI menjadi XIa dan IX aktivator plasminogen-1 dan inhibitor aktivator plasmi-menjadi iXa. IXa kemudian mengaktivasi X dalam nogen-2 sehingga menimbulkan sedikit efek pada plas- minogen yang bersirkulasi. t-PA terikat pada hbrin-dansuatu reaksi yang dipercepat oleh \4IIa, fosfolipid, dan mengubah plasminogen, yangjuga terikat pada fibrin, menjadi plasmin. Plasminogen dan plasmin terikatCa2*. Al<tivasi faktor X oleh IXa tampaknya berlangsung pada fibrin di tempat pengikatan yang berada di dekat ujung amino yangkaya akan residu Lys (lihat selanjut- nya). Tempat ini juga dibutuhkan untuk pengikatan plasmin pada inhibitor ar-antiplasmin. Jadi, plasmin yang terikat pada fibrin terllndungi dari penghambatan. Setiap plasmin yang lepas dari daerah sekitar lokal ter- sebut cepat dihambat. Beberapa a,-antiplasmin terikat904

BAB 54 Koagulasi Darah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 905Sel endotelium GAMBAR 54-1 Adhesi dan agregasi@ PAR1/PAR4 platelet. GPla/lla dan GPlb merupakan c protein membran platelet yang terikat pada kolagen dan von Willebrand factor (vWF), menyebabkan platelet menempel pada sub- endotellum pembuluh darah yang rusak. PARl dan PAR4 adalah reseptor yang di- aktivasi oleh protease yang merespons ter- hadap trombin (lla); P2Y, dan P2Y,, adalah reseptor unluk ADP (adenosin difosfat); ketika distimulasi oleh agonis, reseptor- reseptor ini mengaktifkan protein GPIIb/llla yang mengikat fibrinogen dan COX-1 untuk meningkatkan agregasi dan sekresi platelet. Tromboksan A, (TxAr) adalah produk utama COX-1 yang terlibat dalam aktivasi platelet. Prostasiklin (PGlr) yang disintesis oleh sel endotelium menghambat aktivasi platelet. Fibrinogen GAMBAR54-2 Reaksi utamakoagulasi darah. Gambar ini menunjukkan interaksiSel otot polos/ makrofag antara protein pada jalur koagulasi \"eks- trinsik\" (faktor jaringan dan faktor Vll),@(: *-l\c_:*-::tcl:F${ ]c \"intrinslk\" (faktor lX dan Vlll), dan \"umum\" (faktor X, V, dan ll) yang penting secara rnSel endotelium vlrio. Zimogen dari faktor koagulasi ditandai dengan kotak tertutup (ditunjukkan dengan angka Romawi) dan kotak dengan tepi bulat menunjukkan protease aktif. TF (fissue factor), faktor jaringan; faktor koa- gulasi yang teraktivasi diikuti dengan huruf \"a\" ll, protrombin; lla, trombin. @7_)c:t@]..::)re*{Jtt3}n; \ :-{_-_' ._'l- -rv\t-/-,-t /'rl , -ra !- a - GAMBAR 54-3 Fibrinolisis. Sel endo- Sel otot polos/makrofag 3c&*;J &*e.w- telium mensekresi llssue p/asminogen acti- valor (lPA) pada tempat yang terluka. IPA terikat pada fibrin dan memotong plasmi- nogen menjadi plasmin, menyebabkan pencernaan iibrin. lnhibitor aktivator plasmi- nogen-1 dan -2 (plasminogen activator inhbitors-1 dan -2 [PAl-1, PAI-2]) meng- inaktivasi IPA; cr-antiplasmin (c,-AP) menglnaktivasi plasmin,

906 necreN Xr obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk Darahsecara kovalen pada fibrin sehingga melindungi fibrin rangi aktivasi protrombin dan faktor X. Protein Cdari lisis yang prematur. Ketika aktivator plasminogendiberikan untuk terapi trombolitik, fibrinolisis secara diaktivasi oleh trombin hanya dengan adanya trombo-besar-besaran dimulai, dan kontrol inhibitori menjadi modulin, suatu protein mernbran integral pada selsangat besar. Jalur fibrinolisis dan tempat kerja obat endotelium. Seperti antitrombin, protein C menimbul-diringkas dalam Gambar 54-3. kan efek antikoagulan di sekitar sel endotelium yang KOAGULASI IN VTTRO 'W'aktu yang diperlukan utuh. inhibitor jalur faktor jaringan (tissue factzr path- way inhibitor [TFPI]) ditemukan dalam fraksi lipo-plasma untuk mengalami rekalsifikasi agar membeku protein plasma. Ketika terikat pada faktor Xa, TFPIsetelah penambahan kaolin disebut waktu tromboplastin men ghambat fakto r Xa dan ko mpleks fakto r \4la-faktorparsial teraktivasi (actiuated partial thromboplastin time[aPTT]); nilai normalnya adalah 26 sampai 33 detik. jaringan. Melalui mekanisme ini, faktor Xa dapatSelain itu, waktu yang diperlukan untuk rekalsifikasiplasma agar membeku setelah penambahan \"trombo- meregulasi produksinya sendiri.plastin' (campuran faktor jaringan dan fosfolipid) di-namakan waktu protrombin Qtrothrombin time lPTl); ANTI KOAGUI-AN PARENTERALnilai normalnya adalah dari 12 sampai 14 detik. Karenavariasi yang besar dalam nilai PT, hasil umumnya di- . Heparinnormalisasi menjadi suatu standar internasional dandilaporkan sebagai \" International Normalized Time\" , BIOKIMIA Heparin merupakan suatu glikosamino-atau INR, aPTT biasanya digunakan setelah penggunaan glikan yang ditemukan dalam granul sekretori pada selantikoagulasi dengan heparin, sedangkan INR diguna-kan untuk memantau antikoagulasi dengan antikoagulan mast. Heparin disintesis dari prekursor UDP-gulao ral (li h at selanj utnya). sebagai suatu polimer residu asam o-glukuronat dan residu .A/-asetil-o-glukosamin yang berselang-seling MEKANISME ANTIKOAGULAN ALAMI Aktivasi (Gambar 54-4) . Sekitar 10- 1 5 rantai glikosaminoglikan,platelet dan koagulasi biasanya tidak terjadi dalam pem- masing-masing mengandung 200-300 unit mono-buluh darah yang utuh. Tiombosis dicegah dengan sakarida, tergabung pada protein inti dan menghasilkanbeberapa mekanisme regulatori yang memerlukan proteoglikan 750-1000 kDa. Glikosaminoglikan di- modifikasi untuk menghasilkan berbagai struktur oli-endotelium vaskular normal. Prostasiklin (prostaglandin gosakarida. Setelah heparin proteoglikan ditranspor keIr; PGIr) disintesis oleh sel endotelium dan menghambat granul sel mast, suatu endo-B-o-glukuronidase men-agregasi dan sekresi platelet (lihatBab 25). Antitrombin degradasi rantai glikosaminoglikan menjadi fragmenadalah suatu protein plasrna yang menghambat faktor -12.000 Da (-40 unit monosakarida) setelah beberapakoagulasi jalur intrinsik dan jalur umum (lihat selanjut-nya). Heparan sulfat proteoglikan yang disintesis oleh j\"-.sel endotelium menstimulasi aktivitas antitrombin. HEPARAN SULFATProtein C merupakan zimogen plasma yang homolog Heparan su/fat dislnfesis dari prekursor disakarida ber-terhadap faktor II, VII, IX, dan X; aktivitasnya ter- ulang yang sama (asam D-glukuronat teftaut dengan N-asef[o-g/ukosamin) sepefti heparin. Akan tetapi,gantung pada pengikatan Ca2* pada residu 7-karboksi- heparan sulfat mengalami modifikasi polimer yang lebihglutamat'(Gla) dalam domain ujung-amino. Protein C sedikit daipada hepain sehingga mengandung proporsiyang teraktivasi, dalam kombinasi dengan kofaktor asam glukuronat dan N-asefr/g/ukosamin yang lebihyang mengandung Gla nonenzimatik (protein S), men- tinggi dan lebih sedikit gugus sulfat. Heparan sulfat padadegradasi kofaktorVa danMIIa sehingga sangat mengu- permukaan sel endotelium vaskular atau dalam matriks ekstraselular subendotelium berinteraksi dengan anti- trombin yang bersirkulasl (lihat selanjutnya) untuk mem- berikan suatu mekanisme antitrombotik alami.tr\"Suol (atau -H)'o,lG)Lo @;-:l@d: GAMBAR 54-4 Struktur hepain yang av NHCOCH3 men gikat antitrombrn. Gug us sulfat yang (atau-sof) diperlukan untuk mengikat antitrombin N-asetil g.lAu-Ksuarmonat olukosamin Asam glukosamin ditunjukkan dengan hutuf cetak tebal,olukosamin 3:6-O-disulfat iduronatb-O-sulfat tbr-N-sulfasi 2-O sulfat 6-O-sulfat ter-N-sulfasi

BAB 54 Koagulasi Darah dan obat-obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 907 SUMBER katalisis hanya dapat terjadi akibat induksi perubahan konformasi antitrombin yang memfasilitasi reaksi de- Hepain umumnya diekstraksi dari mukosa intestinal babi ngan protease. Sediaan heparin berbobot molekul rendah menghasilkan efek antikoagulan rerutama me- atau paru-paru sapi. Se/an heterogenitas dalam kompo- lalui penghambatan Xa oleh antitrombin karena sebagi- an besar molekul tidak cukup panjang untuk mengata- sisi di antara sediaan heparin komersial yang berbeda, lisis penghambatan trombin. aktivitas biologisnya sama (-150 unit USP/mg). Unit USP Efek Farmakologis Lain adalah jumlah heparin yang mencegah 1 mL plasma domba yang ditambah asam sitrat dari pembekuan Heparin dosis tinggi dapat mengganggu agregasi platelet selama 1 jam setelah penambahan 0,2 mL CaCIr l%. sehingga memperpanjang waktu perdarahan. Tidak jelas Heparin berbobot molekul rendah f4500 Da, atau 15 unit monosakarida) drrso/asi dari heparin standar seberapa besar efek antiplatelet heparin berperan serla melalui kromatografi filtrasi gel, pengendapan dengan dalam komplikasi hemoragi pada pengobatan dengan etanol, atau depolimeisasi parsial dengan asam nitit dan obat ini. Heparin \"membersihkan\" plasma lipemik secara pereaksi krmia atau enzimatik lain, Heparin berbobot in vivo dengan menyebabkan pelepasan lipoprotein molekul rendah berbeda dari heparin standar dan dari lipase ke dalam sirkulasi. Lipoprotein lipase menghidrolisis sifat farmakokinetik dan mekanisme kerjanya satu sama trigliseida menjadigliseroldan asam Iemak bebas. Pem- bersihan plasma lipemik dapat terjadi pada konsentrast lain (ihat selanjutnya) . Aktivitas blologls heparin berbobot heparin di bawah konsentrasi yang dibutuhkan untuk molekul rendah biasanya diukur dengan penentuan peng- me ngh asilkan efek antiko ag ul an. hambatan faldor Xa, yang diperantarai oleh antitrombin. PENGGUNAAN KLINIS Heparin digunakan untuk MEKANISME KERJA Heparin mengatalisis peng- pengobatan awal trombosis vena dan embolisme pul-hambatan beberapa protease koagulasi oleh antitrom- moner karena onset kerjany^ y^ng cepat. Suatu anti- koagulan oral biasanya dimulai secara bersamaan, danbin, suatu polipeptida rantai tunggal (432 asam amino) heparin dilanjutkan sedikitnya 4-5 hari untuk memung- kinkan antikoagulan oral mencapai keseluruhan efekyang terglikosilasi. Antitrombin disintesis di hati dan terapeutiknya. Pasien yang mengalami tromboembol-bersirkulasi dalam plasma pada konsentrasi kurang isme berulang meskipun mendapat antikoagulasi orallebih 2,6 pM. Antitrombin menghambat faktor koa-gulasi yang teraktivasi pada jalur intrinsik dan jalur yang memadai (seperti pasien dengan sindromTiousseau)umum, termasuk trombin, Xa, dan IXa; akan tetapi,antitrombin memiliki aktivitas relatif kecil terhadap dapat memperoleh manfaat dari pemberian heparinfaktor \4Ia. Antitrombin adalah \"substrat bunuh diri\" jangka panjang. Heparin digunakan pada penangananuntuk protease ini; penghambatan terjadi ketika pro- awal pasien dengan angina tidak stabil atau infarktease menyerang suatu ikatan peptida Arg-Ser yangspesifik pada tempat reaktif antitrombin dan menjadi miokardial akut, selama dan setelah angioplasti koronerterperangkap sebagai kompleks 1: I yang stabil. atau pemasangan stent, dan selama pembedahan yang memerlukan operasi bypass kardiopulmoner. Heparin Heparin meningkatkan kecepatan reaksi trombin- juga digunakan untuk mengobati pasien rertenru denganantitrombin sekitar 1000 kali lipat dengan bertindak koagulasi intravaskular yang menyebar. Regimen heparinsebagai templat katalitik tempar inhibitor dan protease dosis rendah efektif dalam mencegah tromboembolismeterikat. Pengikatan heparin juga menginduksi perubahan vena pada beberapa pasien berisiko tinggi.konformasi antitrombin yang membuat tempat reaktiflebih mudah diakses protease. Segera setelah trombin Sediaan heparin berbobot molekul rendah perramatelikat pada antitrombin, molekul heparin dilepaskan kali mendapat izin untuk digunakan dalam pencegahandari kompleks. Tempat pengikatan untuk antitrombinpada heparin merupakan rangkaian pentasakarida spe- tromboembolisme vena. Obat ini juga efektif dalamsifik yang mengandung residu glukosamin ter-3-O- mengobati trombosis vena, embolisme pulmoner, dansulfasi (Gambar 54-4). Struktur ini ada dalam -30o/o angina tidak stabil. Keuntungan utamanya yang me-molekul heparin dan lebih sedikit dalam heparan sulfat. lebihi heparin standar adalah profil farmakokinetikMolekul heparin yang mengandung kurang dari 1B unit yang lebih dapat diprediksi, yang memungkinkan pem-monosakarida (<5400 Da) ddak mengatalisis peng-hambatan trombin oleh antitrombin karena molekul berian subkutan yang bobotnya disesuaikan tanpa pemantauan laboratorium. Karena itu, terapi banyakini tidak dapat mengikat trombin dan antitrombin pasien dengan tromboembolisme vena akut dapat di-secara bersamaan. Sebaliknya, pentasakarida yang di- berikan pada penanganan rawat jalan. Keuntungan lain dari heparin berbobot molekul rendah mencakup insi-tunjukkan pada Gambar 54-4 mengatalisis peng-hambatan faktor Xa oleh antitrombin. Pada hal ini, den trombositopenia terinduksi-heparin yang lebih

908 secIAN xI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan Organ-Organ Pembentuk Darahrendah dan kemungkinan risiko perdarahan dan osteo- Dosis harian total -35000 unit yang diberikan sebagaipenia yang lebih rendah dosis terbagi setiap B-12 jam biasanya cukup untuk Berbeda dengan warfarin, heparin tidak dapat me- mencapai aPTT i,5 kali nilai kontrol (diukur padanembus plasenta dan tidak menyebabkan malformasifetus; karena itu, heparin menjadi obat pilihan untuk dosis pertengahan). Pemantauan umumnya tidak di-antikoagulasi selama kehamilan. Heparin tampaknya perlukan saat diperoleh jadwal dosis yang tetap.tidak meningkatkan insiden mortalitas fetus atau per-salinan yang prematur. Jika memungkinkan, heparin Terapi heparin dosis rendah digunakan secara pro-harus dihentikan 24 jam sebelum persalinan untukmemperkecil risiko perdarahan pascapersalinan. Ke- filaktis untuk mencegah trombosis vena dalam danamanan dan efikasi penggunaan heparin berbobotmolekul rendah selama kehamilan belum dievaluasi tromboembolisme pada pasien yang renran, yang harussecara memadai. diberikan setiap 8 jam di rumah sakit; pemantauan ABSORPSI DAN FARMAKOKINETIKA Heparin tidak laboratorium tidak diperlukan pada kondisi ini.diabsorpsi melalui mukosa gastrointestinal (GI) dan SEDIAAN HEPARIN BERBOBOT MOLEKUL RENDAHharus diberikan melalui infus intravena kontinu atauinjeksi subkutan. Heparin mempunyai onset kerja Enohsaparin (roveNox), daheparin (nxtct uN), tinza-segera ketika diberikan secara intravena; variasi pada parin (rNNounr,, lainJain), ardcparin (uonurrro),bioavailabilitas heparin sangat besar bila diberikan se- nadroparin (rnaxrlenrNn, lain-lain), dan reuiparincara subkutan, dan onset kerjanya tertunda -l-2 jam. (crrvanrNr) sangat berbeda dalam komposisi, dan dua sediaan dengan aktivitas anti-faktor Xa yang sama tidakHeparin berbobot molekul rendah diabsorpsi lebih dapat diasumsikan akan rnenghasilkan efek antitrombo-merata. tik yang ekuivalen. Sifat farmakokinetik heparin ber- t,,, heparin dalam plasma tergantung pada dosis yang bobot molekul rendah yang lebih dapat diprediksidiberikan. Jika heparin dengan dosis 100, 400, atau 800 memungkinkan pemberian subkutan dalam regimenunit/ kg diinjeksikan secara intravena, waktu paruh akti- dosis yang tetap atau disesuaikan dengan bobot 1-2 kalivitas antikoaguiannya adalah -1,2,5, dan 5 jam. Hepa- sehari. Karena obat-obat tersebut mempunyai efek yangrin tampaknya dibersihkan dan didegradasi terutamaoleh sistem retikuloendotelium; sejumlah kecil heparin minimal pada uji pembekuan in uitro, pemantauanyang tidak didegradasi muncul dalam urine. t,,, heparin tidak dilakukan secara rutin. Pasien dengan gagal ginjaldapat dipersingkat pada pasien dengan embolisme pul- stadium-akhir mungkin membutuhkan pemanrauanmoner dan diperlama pada pasien dengan sirosis hepatikatau penyakit ginjal stadium-akhir. Heparin berbobot dengan suaru penetapan anti-faktor Xa karena kondisimolekul rendah mempunyai waktu paruh biologis yang ini dapat memperpanj angttrzheparin berbobot molekullebih panjang daiipada sediaan heparin standar, rendah. Rekomendasi dosis spesifik untuk berbagai PEMBERIAN DAN PEMANTAUAN Terapi heparindengan dosis penuh biasanya diberikan melalui infus heparin berbobot molekul rendah dapat diperoleh dariintravena kontinu. Pengobatan tromboembolisme vena literatur perusahaan pembuat obat. Nadroparin dandiinisiasi dengan injeksi bolus 5000 unit, diikuti dengan reviparin tidak terdapat di AS.1200-1600 unit/jam yang diberikan melalui pompa DERIVAT HEPARIN SINTETIK Fondaparinuls (enrx-infus. Terapi secara rutin dimonitor dengan aPTT;target adalah peningkatan hingga I,8-2,5 kali nilai rne) adalah suatu penrasakarida sintetik berdasarkan struktur daerah pengikatan antitrombin pada heparin.normal. Risiko kambuhnya tromboembolisme lebih Obat ini memperanrarai penghambatan faktor Xa olehbesar pada pasien yang tidak mencapai kadar terapeutik antitrombin, tetapi tidak menyebabkan penghambat-antikoagulasi dalam 24 jam pertama. Awalnya, aPTTharus diukur dan kecepatan infus disesuaikan setiap 6 an trombin disebabkan panjang polimernya yangjam; penyesuaian dosis dapat dibantu dengan peng-gunaan nomogram. Setelah diperoleh jadwal pemberian pendek. Fondaparinuks diberikan melalui injeksi sub-yang tetap, cukup dilakukan pemantauan harian. kutan, mencapai kadar puncak plasma dalam 2 jam, Pemberian subkutan heparin dapat digunakan untuk dan dieksresikan dalam urine dengan t,,, L7-21 jam.pengobatan jangka panjang pada pasien yang kontra-indikasi untukwarfarin (contohnya, selama kehamilan). Obat ini tidak boleh digunakan pada pasiin gagal ginjal. Karena fondaparinuks tidak berinteraksi secara penring dengan sel darah atau protein plasma selain dari anti- trombin, obat ini dapat diberikan sekali sehari pada dosis yang tetap tanpa pemanrauan koagulasi. Fonda- parinuks tampaknya jauh lebih kecil kemungkinannya daripada heparin atau heparin berbobot molekul rendah untuk memicu sindrom trombositopenia yang di- induksi oleh heparin (lihat selaryutnya). Fondaparinuks diizinkan penggunaannya untuk tromboprofilaksis pada pasien yang menjalani pembedahan pinggul atau

- BAB 54 Koagulasi Darah dan Obat-Obat entikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 909 lutut dan untuk terapi embolisme pulmoner dan ngan faktor 4 platelet (atau, jarang, kemokin lain) tlombosis vena dalam. tampaknya menyebabkan semua reaksi ini. Kompleks ini mengaktifkan platelet dengan berikatan pada resep- TOKSISITAS tor FcTIIa, yang menghasilkan agregasi platelet, melepas- Perdarahan Perdarahan adalah efek tidak diingin- kan yang utama pada heparin, Perdarahan besar terjadi kan lebih banyak faktor 4 plateler, dan membentuk pada l-5o/o pasien yang diobati dengan heparin intravena untuk tromboembolisme vena, dan lebih sedikit ter.iadi trombin. Antibodi juga dapat memicu luka vaskular pada pasien yang diobati dengan heparin berbobot mole- dengan berikatan pada faktor 4 placelet yang tergabung kul rendah untuk indikasi ini. Seringkali terdapat penye- bab perdarahan, seperti pembedahan yang baru dilaku- pada heparan sulfat dalam endotelium. kano trauma, penyakit ulser peptik, atau disfungsi platelet. Heparin harus segera dihentikan jika terjadi trombo- Efek antikoagulan heparin menghilang dalam bebe- rapa 1am setelah penghentian obat. Perdarahan ringan sitopenia yang tidak jelas atau setiap gejala klinis yang akibat heparin biasanya dapat dikontrol tanpa pemberian suatu antagonis. Jika terjadi hemoragi yang fatal, efek disebutkan di atas pada5 hari atau lebih setelah memulai heparin dapat dihilangkan secara cepar melalui infus terapi heparin, tanpa memperhatikan dosis arau rure intravena lambat protamin sulftt, suatu campuran poli- peptida basa yang terikat kuat pada heparin sehingga pemberian. Onset trombositopenia yang diinduksi oleh menetralisir efek antikoagulannya. Penggunaan jumlah minimal protamin yang dibutuhkan untuk menetralisir heparin dapat terjadi lebih awal pada pasien yang pernah heparin yangada daiarn plasma, -l mg protamin untuk menerima heparin dalam 3-4 6ulan sebelumnya dan mempunyai sisa antibodi yang bersirkulasi. Diagnosis setiap 100 unit heparin yang tersisa pada pasien, diberi- kan secara intravena pada kecepatan lambat (sampai 50 trombositopenia yang diinduksi oleh heparin dapat di- mg selama 10 menit). tegakkan dengan pengujian aktivasi platelet yang ber- gantung pada heparin atau pengujian antibodi yang Reaksi anafilaktik terjadi pada -IVo pasien dengan diabetes melitus yang pernah menerima insulin yang beleaksi dengan kompleks heparin/faktor 4 platelet. mengandung protamin (insulin NPH atau insulin pro- Karena komplikasi uombotik dapat terjadi setelah tamin zinh), tetapi tidak terbatas pada kelompok ini. Reaksi kurang umum yang terdiri dari vasokonstriksi penghentian terapi, antikoagulan alternatif sep eru lepi- pulmoner, disfungsi ventrikel kanan, hipotensi sistemik, rudin, argatroban, arau danaparoid (lihat selanjurnya) dan neutropenia sementara juga mungkin terjadi setelah pemberian proramin. harus diberikan kepada pasien dengan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin. Heparin berbobot molekul rendah harus dihindari, karena obat-obat ini sering bereaksi silang dengan heparin standar dalam pengujian antibodi yang bergantung pada heparin.'Warfarin dapat menyebabkan gangren limba vena atau nekrosis kulit multisentrik pada pasien dengan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin dan ridak boleh digunakan sampai trombositopenia telah tertangani dan pasien cukup terantikoagulasi dengan obat lain. Trombositopenia yaing Diinduksi oleh Heparin Trom- Antikoagulan Parenteral Lain bosiqopenia yang diinduksi oleh heparin (jumlah platelet <150.0001pL atau penurunan 50o/o dari nilai prapeng- LEPIRUDIN Lepirudin (rurrureN) merupakan deri- obatan) terjadi pada-0,5o/o pasien medis, biasanya 5-I0 vat rekombinan (Leul-Thr2-63-desulfohirudin) hirudin, hari setelah awal terapi dengan heparin standar. Insiden suatu inhibitor trombin langsung yang terdapat pada kelenjar saliva medicinal leech (lintah yang digunakan trombositopenia lebih rendah dengan heparin berbobot untuk medis). Lepirudin adalah protein dengan 65 molekul rendah. Komplikasi trombotik yang dapat fatal asam amino yang terikat secara kuat pada sisi katalitik dan perluasan sisi pengenalan substrat trombin. Lepi- atau menyebabkan amputasi terjadi pada sekitar separuh rudin diizinkan di AS untuk pengobatan pasien dengan pasien yang diobati dengan heparin yang terpengaruh trombositopenia yang diinduksi oleh heparin. Lepirudin dan mungkin mendahului onset trombositopenia. In- diberikan secara intravena pada dosis yang disesuaikan siden trombositopenia dan trombosis yang diinduksi untuk memelihara aPTT I,5-2,5 kali dari median ren- oleh heparin lebih tinggi pada pasien bedah. Tiombo- embolisme vena paling sering terjadi, tetapi trombosis tang normal laboratorium. Obat ini dieksresikan melalui arterial yang menyebabkan iskemia anggota gerak, ginjal dengan t1n-7,3 jam. Lepirudin harus digunakan infark miokardial, dan stroke juga terjadi. Hemoragi dengan hati-hati pada pasien gagal gin)aI, karena obat adrenal bilateral, lesi kulit pada tempat injeksi heparin \"ini dapat terakumulasi dan menyebabkan perdarahan. Pasien terkadang dapat membentuk antibodi antihiru- subkutan, dan berbagai reaksi sistemik dapat menyertai din yang secara bertentangan meningkatkan aPTT; trombositopenia yang diinduksi oleh heparin. Pem- bentukan antibodi IgG melawan kompleks heparin de-

910 sechN XI Obat-Obat yang Bekerj a padaDarah dan organ-organ t embentuk Darahkarena itu, dianjurkan pemantauan harian aPTT. Tidak DROTREKOGIN ALFA Dronekogin alfa (xrcxrs)ada antidot untuk lepirudin. merupakan bentuk rekombinan protein C teraktivasi BIVALIRUDIN Biualirudin(eNcronex) adalah poii- pada manusia yang menghambat koagulasi melaluipeptida dengan 20 asam amino sintetik yang secara inaktivasi proteolitik terhadap faktor Va dan VIIIa.langsung menghambat trombin. Bivalirudin mengan-dung urutan Phet'Pro2-Arg3-Proa, yang menduduki sisi Obat ini juga mempunyai efek antiinfamasi. Infuskatalitik trombin, diikuti oleh polyGly linber dan urutanseperti hirudin yang mengikat eksosit I. Tlombin secara kontinu drotrekogin alfa selama 95 jam menurunkanperlahan memutus ikatan peptida Arg3-Proa sehingga mortalitas pada pasien dewasa yang berisiko tinggimemperoleh kembali aktivitasnya. Bivalirudin diberikan akan kematian akibat sepsis parah jika dibeLikan dalamsecara intravena dan digunakan sebagai alternatifhepa- 48 jam onset disfungsi organ (misalnya, syok, hipok-rin pada pasien yang menjalani angioplasti koroner. t,,, semia, oliguria). Efek merugikan utamanya adalah per-bivalirudin pada pasien dengan fungsi ginjal normaladalah 25 menit; reduksi dosis dianjurkan untuk pasien darahan.dengan gangguan ginjal sedang atau parah. ANTIKOAGUI-AN ORAL ARGATROBAN Argatroban, suatu senyawa sintetik 'Warfarinyang berdasarkan struktur L-Arg, terikat secara reversibelkepada sisi katalitik trombin. Argatroban diberikan KIMIAsecara intravena sehingga mempunyai onset kerja yangcepat dan tr,r 40-50 menit. Argatroban dimetabolisme Telah banyak antikoagulan drsinfesls sebagai derivatoleh CYP hepatik dan dieksresikan dalam empedu; 4-hidroksikumarin dan senyawa selenls, indan-1,3-dion.sehingga diperlukan reduksi dosis untuk pasien dengan (Gambar 54-5). Hanya derivat kumarin yang digunakaninsufisiensi hati. Dosis disesuaikan untuk mempertahan-kan aPTT 1,5-3 kali nilai awal. Argatpoban dapat di- secara luas; residu 4-hidroksikumari n, deng an subsflfuengunakan sebagai alternatif lepirudin untuk profilaksis karbon nonpolar pada posisl 3, merupakan kebutuhanatau pengobatan pasien dengan atau pada risiko terjadi-nya trombositopenia yang diinduksi oleh heparin. struktural minimal untuk aktivitas. Karbon ini asimetris pada wafain (dan pada fenprokumon dan asenokuma- rol). Enantiomer berbeda dalam potensi antikoagulan, metabolisme, eliminasi, dan interaksi dengan obat-obat lain. Sediaan komersial antikoagulan ini merupakan campuran rasemat, Tidak ada keuntungan pemberian e n a ntio me r tu ng g al telah ditetapkan. DANAPAROID Danaparoid (onceneN) merupakan MEKANISME KERJA Antikoagulan oral adalah antagonis vitamin K (lihat selanjurnya). Faktor koagu-campuran glikosaminoglikan nonheparin yang diisolasi lasi II, VII, IX, dan X dan protein antikoagulan C dandari mukosa intestinal babi (84% heparan sulfat, l2o/o S disintesis sebagian besar di hati dan secara biologisdermatan sulfat, 4o/o kondroitin sulfat) dengan massaratalata 5500 Da. Danaparoid digunakan untuk pro- inaktif kecuali 9-13 residu glutamat ujung-amino di-filaksis trombosis vena dalam. Obat ini juga merupakan karboksilasi untuk membentuk residu y-karboksigluta-antikoagulan yang efektif untuk pasien dengan trombo- mat (Gla) yang terikat pada Ca2-. Reaksi protein pre-sitopenia yang diinduksi oleh heparin dan mempunyai kursor deskarboksi ini memer'lukan COr, Or, dan vita-laju leaktivitas silang yang lambat dengan heparin dalampemeriksaan aktivasi platelet. Danaparoid sebagian min K tereduksi, dan dikatalisis oleh y-gf\"t\"-il karbok-besar meningkatkan penghambatan faktor Xa oleh anti- silase dalam retikulum endoplasma kasar (Gambartrombin, tetapi tidak memperpanjang PT atau aPTT 54-6). Karboksilasi secara langsung tergabung denganpada dosis yang dianjurkan. Danaparoid diberikan se- oksidasi vitamin K menjadi epoksidanya yang sesuai.cara subkutan pada dosis yang tetap untuk penggunaan Dosis terapi warfarin menurun sebesar 30-50o/oprofilaksis dan secara intravena pada dosis yang lebih jumlah total masing-masing faktor koagulasi yang ter-tinggi dan disesuaikan dengan bobot badan untuk anti- gantung pada vitamin K yang dibuat oleh hati; selain itu, molekul yang disekresi terkarboksilasi, mengakibat-koagulasi penuh. \Waktu paruhnya adalah -24 jam. kan aktivitas biologis yang berkurang (I0-40o/o dariPasien gagal ginjal mungkin memerlukan pemantauan normal). Defisiensi kongenital protein prokoagulandengan pemeriksaan anti-faktor Xa karena t,r, obat yang sampai tingkat ini menyebabkan gangguan perdarahandiperlama. Tidak ada antidot tersedia untuk obat ini.Danaparoid tidak lagi tersedia di AS. ringan. Antikoagulan oral tidak berefek pada aktivitas molekul yang terkarboksilasi penuh dalam sirkulasi.

BAB 54 Koagulasi Darah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 911 t*OY-\"Y, ? 4-HidroksikumarinOXIP OX:,\"XF\z Y -?-g- oNa Ctrf\"t. oH Ho Warfarin Natrium Dikumarolq4€ o oH drnu o\\"Fenprokumon lndan-1,3-dion o GAMBAR 54-5 Formula struktural antikoagulan oral.oxi M* fuo.,, 4-Hidroksikumarin dan indan-1,3-dion adalah molekul induk 6t Jn,[.n. yang menghasilkan derivat antikoagulan oral. Atom karbon asimetrls pada kumarin ditunjukkan dengan warna abu-Asenokumaiol Anisindion abu,Karena itu, waktu yang dibutuhkan untuk aktivitas oral, tetapi juga dapat diberikan secara intravena tanpamasing-masing faktor dalam plasma untuk mencapai modifikasi dosis. Injeksi intramuskular tidak dianjurkan karena risiko pembentukan hematoma.keadaan tunak yang baru setelah terapi diinisiasi atau ABSORPSIdisesuaikan tergantung pada masing-masing kecepatanbersihannya. Perkiraan waktu paruh (dalam jam) adalah: Bioavailabilitas wartarin hampir sempurna ketika obat diberikan secara oral, intravena, atau rektal. Sedlaanfaktor MI, 6; faktor IX, 24; faktor X, 36; faktor II, 50; komersial tablet wafarin yang berbeda bervariasi padaprotein C, 8; dan protein S, 30. Karena waktu paruh laju disolusinya, dan hal ini menyebabkan beberapayang panjang pada beberapa faktor koagulasi, terutama variasi pada laju dan tingkat absorpsi. Makanan dalamfaktor II, ef€k antitrombotik penuh warfarin tidak saluran Gljugadapat menurunkan Iaju absorpsl. Warfarin biasanya dapat terdeteksi dalam plasma datam 1 jamtercapai selama beberapa hari, meskipun PT mungkin setelah pemberian oral, dan kadar puncaknya adalah 2-8 jam.diperlama segera setelah pemberian disebabkan reduksi DISTRIBUSIyang lebih cepat pada faktor-faktor dengan tr2 yanglebih pendek, terutama faktor VII. Wartarin hampir seluruhnya (99fi bnkat pada protein DOSIS Dosis lazim warfarin (couueotN) untuk plasma, terutama albumin, dan obat initerdistribusi cepatorang dewasa adalah 5 mgihari selama 2-4 hari, di- sampai volume yang ekuivalen dengan ruang albuminlanjutkan dengan 2-10 mg/hari seperti yang diindikasi- (0,14 Ukg). Konsentrasi dalam plasma fetus mendekatikan melalui pemeriksaan INR. Dosis awal yang lebih kadar pada ibu, tetapi waf ain atdif tidak ditemukan datamrendah harus diberikan kepada pasien dengan pening- alrsusu ibu (tidak sepeftikumain dan indandion lain).katan risiko perdarahan, termasuk para lansia; usia ber-korelasi dengan meningkatnya sensitivitas terhadapantikoagulan oral. \Tarfarin biasanya diberikan secara

912 secIAN XI Obat-obat yang Bekerja pada Darah dan Organ-Organ pembentuk oarah cCIt'oHo, oo\c./coo dalam saluran GI; meningkatnya volume distribusidan t,,, eH yang pendek akibat hipoproteinemia, sepefti pada sin-/\,r9t\'H,rz\ I drom nefrotik; meningkatnya bersihan metabolik obat c akibat induksi enzim hepatik, khususnya Cyp2Cg, oleh barbiturat, karbamazepin, afau rifampin ; ingesti sejumlah besar suplemen atau makanan kaya vitamin K dan meningkatnya kadar faktor koagulasi selama kehamilan,o* o#f\" Oleh sebab itu, PT dapat diperpendek pada kasus ini. OH o lnteraksi yang sering disebutkan meningkatkan risiko hemoragi pada pasien yang menggunakan anti- koagulan oral mencakup menurunnya metabotisme akibat penghambatan CYP2Cg o/eh amiodaron, antifungi azol simetidin, klopidogrel, kohimoksazol, disulfiram, fluoksetin, isoniazid, mekonidazol, sulfinpirazon, tolka- pon, atau zafirlukast, dan perpindahan dari tenpat peng-NAD+ ikatan protein yang disebabkan oleh diuretik loop atau valproat. Defisiensi relatif vitamin K dapat disebabkanGAMBAR 54.6 Siklus vitamin K: karboksilasi y-glutamit pada protein oleh makanan yang tidak mencukupi (misatnya, pasien pascaoperasl yang diberi cairan parenterat), khususnyayang tergantung pada vitamin K, Enzim yglutamil karboksilase meng- ketika disertai dengan eliminasi flora usus oleh senyawagabungkan oksidasi bentuk hidrokuinon yang tereduksi (KHr) pada vitamin antirnikroba. Baktei usus menyintesis vitamin K dan me- rupakan sumber penting vitamin ini. Akibatnya, antibiotikK, atau K,, dengan 7-karboksilasi residu Glu pada protein tergantung-vitamin dapat menyebabkan perpanjangan PT yang berlebih pada pasien yang terkontrol secara memadai oleh war-K, menghasilkan epoksida vitamln K (KO) dan resldu y-karboksiglutamat farin. Konsentrasi rendah faktor koagulasi dapat disebab-(Gla) pada protein prekursor tergantung-vitamin K dalam retikulum endo- kan oleh gangguan fungsi hepatik, gagal jantung konges-plasma. 2,3-Epoksida reduktase meregenerasi vitamin KH, dan merupakan tif, atau kondisi hipermetabotik, seperti hipertiroidisme;tahap yang sensitif terhadap warfarin. R pada molekul vitamin K menunjukkanrantai samping fitil dengan 20 karbon dalam vitamin K, dan rantai samping[,prenil dengan 5 sampai 65 karbon dalam vitamin umumnya, kondisi ini meningkatkan perpanjangan pT.BIOTRANSFORMASI DAN ELIMINASI lnteraksi seius yang tidak mengubah PT meliputi peng- hambatan fungsi platelet oleh obat-obaf seperfl aspirinWafarin adalah campuran rasemat enantiomer anti- dan gastritis atau ulserasi yang diinduksi oleh obat-obatkoagulan R (lemah) dan S (kuat). S-warfarin ditransfor- antiinflamasi. Obat dapat mempunyailebih darisatu efek;masikan menjadi metabolit inaktif oleh CYP2C9 dan sebagai contoh, klofibrat meningkatkan laju pergantianR-wartarin ditransformasi oleh CYP| A2, CYPZC| 9 (jalur faktor-faktor koagulasi dan menghambat fungsi platetet.minor), dan CYP3A4 (jalur minor). Metabolit inaktif war-farin dieksresikan dalam urine dan feses. t,oberkisar dari SENSITIVITAS TERHADAP WARFARIN25 sampai 60 jam (ata+ata -40 jam); durasi kerja Sekitar 10% pasien membutuhkan <1,5 mg/ hariwarfarin untuk mencapai INR 2-3. Pasten ini kemungkinan besarwaffarin adalah 2-5 hari. memiliki satu atau dua alel polimofik Cyp2Cg, suatuINTERAKSIOBAT DAN INTERAKSI LAIN enzim utama yang berperan untuk mengubah S-enan-Daftar obat-obat dan faktor-faktor tain yang dapat meme- tiomer warfarin menjadi metabolit in aktifnya. Dib anding-ngaruhi kerja antikoagulan oral sangat banyak. Beberapazat atau kondisi kemungkinan berbahaya jika mengubah kan dengan alel CYP2CS-7 wild-type, alel varian(1) ambilan atau metabolisme antikoagulan oral atau CYP2Cgr2 dan CYP2CS.3 sudah diketahui menginaktif- kan S-warfain jauh kurang efisien secara in vitro. A/e/vitamin K;(2) sintesrs, fungsi, atau bersihan setiap faktor varian terdapat dalam 1A-20% ras Kaukasia, tetapi dalamatau sel yang terlibat dalam hemoslasis atau fibrinolisis; <5% ras Afrika Amerika atau Asia. Variasi polimorfikatau (3) integritas permukaan epitel. Pasien harus di- dalam VKORC1, yang mengode suatu komponen padanasihati untuk melaporkan penambahan atau pengu- kompleks vitamin K reduktase (ihat Gambar 54-6), jugarangan suatu obat, termalsuk obat-obat bebas, obat me ne ntukan sensitivifas w arfai n.herbal, dan suplemen makanan. Beberapa faktor yanglebih sering dijelaskan yang menyebabkan menurunnya TOKSISITASefek antikoagulan oral meliputi berkurangnya absorpsi Perdarahan Perdarahan merupakan toksisius utamaobat yang disebabkan oleh pengikatan pada kolestiramin obat-obat antikoagulan. Risiko perdarahan meningkat

BAB 54 Koagulasi Darah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 9L3seiring dengan intensitas dan durasi terapi antikoagulan, (SSP) felah dilaporkan setelah pajanan selama trimester kedua dan ketiga. Hemoragi fetus atau neonatus danpenggunaan obat-obat lain yang mengganggu hemo- kematian intrauterus mungkin terjadi, bahkan ketika nilaistasis, dan adanya sumber anatomis yang berpotensi PT ibu berada dalam rentang terapeutik. Antikoagulanmenyebabkan perdarahan. Insiden kejadian perdarahan oral tidak boleh digunakan selama kehamilan; heparinbesar biasanya <5o/o per tahun pada pasien yang diobati dapat digunakan dengan aman pada keadaan ini.dengan target INR 2-3. Risiko hemoragi intrakranial Toksisitasmeningkat secara drastis dengan INR>4, khususnya Perubahan warna permukaan telapak kaki dan sisi larlpada pasien lansia. Pada banyak klinik antikoagulasi kaki menjadi biru pucat dan terkadang nyeri serta bersifatrawat jalan, faktor-faktor paling sering yang menyebab- reversibel yang memutih bila ditekan dan memudar bilakan peningkatan sementara INR (>6) adalah penggunaan diangkat (\"purple toe syndrom e') dapat terjadi 3-8 minggu setelah awal terapi dengan wafarin; emboli kolesterolobat baru yang diketahui mempotensiasi warfarin yang dilepaskan dari plak ateromatus telah diimplikasi- kan sebagai penyebab. Reaksi yang jarang terjadi antara(misalnya, as e tam in ofe n), penyakit ganas s tadium lanj ut, lain alopesia, uftikaria, dermatitis, demam, mual, diare,gangguan diare yang baru terjadi, penurunan asupan kram perut, dan anoreksiaoral, dan penggunaan warfarin lebih dari yang diresep- Penggunaan Kliniskan. Pasien harus diinformasikan mengenai tanda dan Antikoagulan oral digunakan untuk mencegah progresgejala perdarahan, dan, pemantauan laboratorium harus atau kekambuhan trombosis vena dalam akut atau embolisme pulmoner setelah penggunaan awal heparin.sering dilakukan selama penyakit masih kambuh atau Obat-obat ini juga efektif dalam mencegah trombo-suatu perubahan obat atau makanan. embolisme vena pada pasien yang menjalani pembedah- Jika INR di atas rentang terapeutik tetapi <5 dan an ortopedis atau ginekologis dan dalam mencegahpasien tidak mengalami perdarahan atau sedang mem- embolisasi sistemik pada pasien dengan infark miokardialbutuhkan prosedur pembedahan, warfarin dapat di- akut, katup jantung prostetik, atau fibrilasi atrial kronis.hentikan sementara dan dimulai kembali pada dosis Sebelum inisiasi terapi, uji laboratorium digunakan bersama dengan pemeriksaan fisik dan riwayat pasienlebih rendah saat INR berada dalam rentang teraperrti[. untuk menemukan kelainan hemostatik yang dapatJika INR )J, vitamin K, (f,tonadioz, MEpHrrroN, AeuA- membuat obat-obat antikoagulan oral lebih berbahayaMEpHyroN) dapat diberikan secara oral pada dosis 1-2,5 (defi siensi faktor koagulasi kongenital, trombositopenia, insufisiensi hati atau ginjal, abnormalitas vaskular, dll.).mg (untuk INR 5-9) atau 3-5 mg (untuk INR >9). Dosis Sesudah itu, INR yang dihitung dari PT pasien diguna- kan untuk memantau'efikasi dan kepatuhan. Rentangvitamin K, oral tersebut biasanya menyebabkan INR terapeutik untuk berbagai indikasi klinis telah ditentu-sangat menurun dalam 24-48 jam tanpa menjadikan kan secara empiris dan mencerminkan dosis yangpasien resisten terhadap terapi warfarin selanjutnya. mengurangi morbiditas dari penyakit tromboembolik, sedangkan sedikit meningkatkan risiko hemoragi serius.Dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan jika Untuk sebagian besar indikasi, target INR adalah 2-3. Thrget INR yang lebih tinggi (yaitu 2,5-3,5) biasanyadiperlukan koreksi INR yang lebih cepat. Efek vitamin dianjurkan untuk pasien dengan katup jantung prostetik mekanis.K, tertunda selama sedikitnya beberapa jam, karena Untuk penanganan tromboembolisme vena akut,pembalikan antikoagulasi membutuhkan sintesis faktor- heparin biasanya dilanjutkan selama sedikitnya 4-5 hari setelah antikoagulasi oral dimulai dan sampai INR ber-i'\"kto, koag,rlasi ya\"ng terkarboksilasi penuh. Jika ke- ada dalam rentang terapeutik pada 2 hari berturut-mampuan hemostatik segera dibutuhkan karena per-darahan serius atau overdosis warfarin yang parah (INR turut. Tirmpang-tindih ini memungkinkan deplesi>20), konsentrasi faktor koagulasi tergantung-vitamin K faktor-faktor koagulasi tergantung-vitamin K yang me- madai dengan waktu paruh yang panjang, khususnyayang memadai dapat diperoleh melalui transfusi plasma faktor II. Pengukuran INR setiap hari diindikasikanbeku segar (10-20 ml/kg), dilengkapi dengan 10 mg pada onset terapi untuk perlindungan terhadap anti-vitamin K,, diberikan melalui infus intravena lambat.Tiansfusi plasma mungkin perlu diulang, karena faktor-faktor yang ditransfusikan (terutama faktor \4I) di-bersihkan dari sirkulasi lebih cepat daripada antikoagul-an oral yang tersisa. Vitamin K,-ryeaankgsi diberikan secaraintravena menyebabkan risiko anafilaktoid se-hingga harus digunakan hati-hati. Pasien yang mene-rimavitamin K, dosis tinggi dapat menjadi tidak respon-sif terhadap warfarin selama beberapa hari, tetapi heparindapat digunakan jika antikoagulasi perlu dilanjutkan.Cacat LahirPembeian wartarin selama kethamilan menyebabkancacat lahir dan aborsi. Abnormalitas sistem saraf pusal

914 secIAN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ pembentuk oarahkoagulasi berlebih pada pasien sensitifyang tidak biasa. sehingga menginaktivasi plasmin. Konsentrasi plasmaInterval pemeriksaan dapat diperpanjang secara ber- ar-antiplasmin (1pM) cukup untuk menghambat -50%tahap menjadi mingguan kemudian bulanan untukpasien-pasien dalam terapi jangka panjang yang hasil plasmin yang potensial. Ketika aktivasi plasminogenpemeriksaannya sudah stabil. secara besar-besaran terjadi, inhibitor berkurang, danAntikoagulan Oral Lain plasmin bebas menyebabkan suatu \"kondisl irbis srs- FENPROKUMON DANASENOKUMAROL Obat-obat temik\" sehingga hemosfasis terganggu. Pada kondisiini,ini tidak tersedia di AS tetapi diresepkan di Eropa dan fibrinogen dirusak dan produk degradasi fibinogennegara lain. Fenprokumon (u.tncur'r,e,n) mempunyai me ngg anggu pembentuka n fib i n sehingg a me ningkatkan perdarahan aktbat luka. ar-antiplasmin menginaktwasitr/2 plasmayang lebih panjang (5 hari) daripadawarfarin,dan juga onset kerja agak lebih lambat dan durasi kerja plasmin hampir seketika; selama tempat pengikatan Lys pada plasmin tidak ditempati oleh fibrin atau antagonislebih lama (7-I4 hari). Fenprokumon diberikan dalamdosis pemeliharaan 0,75-6 mg per hari. Asenokumarol Iain, sepefti asam aminokaproat (lihat selanjutnya).(stNrHnonn) mempunyai t,,r lebih pendek (10-24 jam), STREPTOKINASE Streptokinase(srnEnresr) adalahefek lebih cepat pada PT, dan durasi kerja lebih pendek protein 47.000 Da yang dihasilkan oleh streptokokus(2 hari). Dosis pemeliharaannya adalah i-B mg per hari. /-hemolitik. Streptokinase membentuk kompleks 1:1 XIMELAGATRAN Ximelagatan adalah obat baru nonkovalen yang stabil dengan plasminogen, meng-yang mudah diabsorpsi setelah pemberian oral dancepat dirnetabolisme menjadi melagatran, suatu inhi- hasilkan perubahan konformasi yang membuka tempatLritor trombin langsung. Obat ini belum diizinkan aktif pada plasminogen yang memutus Arg 560 pada plasminogen bebas untuk membentuk plasmin bebas.untuk.digunakan di AS. Streptokinase jarang digunakan secara klinis untuk fibrinolisis karena munculnya senyawa-senyawa yangOBAT:OBAT FIBRINOLITIK lebih baru.Jalur fibrinolitik terangkum dalam Gambar 54-3.Kerjasenyawa fibrinolitik paling baik dipahami bersama ITSSUE PLAS M/INOGEN ACLVAIOR (t.PA) t-PA ada-dengan pemahaman tentang karakteristik komponen lah protease serin yang merupakan. suatu aktivator plasminogen lemah tanpa adanya fibrin. r-PA terikatfisiologis. pada fibrin melalui tempat pengikatan Lys pada ulung PLASMINOGEN aminonya dan mengaktifkan plasminogen yang terikat beberapa ratus kali lipat lebih cepat daripada mengaktif- Plasminogen adalah glikoprotein rantai tunggal yang kan plasminogen dalam sirkulasi. Tempat pengikatan Zys terdiri atas 791 asam amino; diubah menjadi suatu pro- pada t-PA berada dalam domain \"jarl\" yang homolog tease aktif melalui pemutusan.pada Arg 560. Tempat dengan tempat yang serupa pada fibronektin. Di bawah pengikatan berafinitas tinggi memperantarai pengikatan kondisi fisiologis (konsentrasi t-PA 5-10 ng/ml-), spe- ptasminogen (atau plasmin) pada residu Lys uTung- karboksil dalam fibrin yang terdegradasi secara parsial; sifisitas t-PA untuk fibrin membatasi pembentukan hal ini meningkatkan fibrinolisis. Karboksipeptidase p/as- ma yang dinamakan thrombin-activatable fibrinolysis sistemik plasmin dan induksi kondisi lisis sistemik. Akan inhibitor (TAFI) dapat membuang residu Lys ini sehingga tetapi, selama infus terapeutik t-PA, konsentrasi mening- mengurangi flbrinolisis. Tempat pengikatan Lys berada dalam domain \"kringle\" ujung-amino plasminogen, dan kat menjadi 300-3000 ng/ml. Bersihan t-PA terutama juga memicu pembentukan kompleks plasmin dengan terjadi melalui metabolisme hepatik, dengan tuz 5-10 a2-antiplasmin, suatu inhibitor plasmin fisiologis utama. menit. t-PA efektif dalam melisis trombi selama peng- Bentuk terdegradasi plasminogen yang dinamakan Lys- obatan infark miokardial akut. t-PA (ahepla:e, acrwese) plasminogen terikat pada fibin lebih cepat daripada dihasilkan melalui teknologi DNA rekombinan. Regi- plasminogen utuh. men yang dianjurkan sekarang (\"dipercepat\") untuk trombolisis koroner adalah bolus intravena 15 mg, a,-ANTIPLASMIN diikuti dengan 0,75 mglkgberat badan selama 30 menit or-Antiplasmin merupakan glikoprotein dengan 452 asam (tidak melebihi 50 mg) dan 0,5 mgikg (sampai dosis amino yang membentIk kompleks stabil dengan plasmin akumulatif 35 mg) setelah satu jam berikutnya. Terdapat varian mutan rekombinan vPA (reteplase, nerevesB dan tenehteplase,TNKAsE). Obat-obat tersebut berbeda dari t-PA asal dengan meningkatnya waktu paruh plasma yang memungkinkan pemberian bolus yang tepar (2 dosis masing-masing 15 miliunit diberikan dengan

BAB 54 Koagulasi oarah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 915selang waktu 30 menit). Obat-obat ini juga relatif Penghambatan Fibrinolisisresisten terhadap penghambatan oleh inhibitor aktivator ASAM AMINOKAPROATplasma-1. Selain keuntungan nyata tersebut, senyawa- Asam aminokaproat (AMrcAR) adalah suatu analog Lys yang berkompetisi untuk tempat pengikatan Lys padasenyawa ini memiliki efikasi dan toksisitas yang sama plasminogen dan plasmin, sehingga memblok interaksi plasmin dengan fibrin. Karena itu, asam aminokaproatdengan t-PA. adalah suatu inhibitor fibrinolisis yang kuat dan dapat membalikkan kondisi yang berhubungan dengan fibrino- TOKSISITAS HEMORAGI PADA TERAPI TROMBOLITIK lisis yang belebihan. Masalah utama pada penggunaan- nya yaitu trombi yang terbentuk selama penanganan de-Toksisitas utama semua obat trombolitik adalah hemo- ngan obat tidak terlisis. Sebagai contoh, pada pasienragi, yang dihasilkan dari dua faktor: (1) lisis fibrin dengan hematuria, obsfruksi ureter oleh bekuan dapatdalam \"trombi fisiologis\" pada tempat luka vaskular; menyebabkan gagal ginjal setelah pengobatan dengandan (2) kondisi lisis sistemik yang dihasilkan dari pem-bentukan sistemik plasmin, yang menghasilkan fibri- asam am i n okapro at. Asa m amin okap ro at te I ah d ig u n a kannogenolisis dan destruksi faktor-faktor koagulasi lain(khususnya faktor V dan WiI), Toksisitas streptokinase untuk mengurangi perdarahan setelah pembedahandan t-PA yang sebenarnya sulit dinilai. Pada uji klinis prostat atau setelah ekstraksi gigi pada pasien denganawal, banyak kejadian perdarahan dihasilkan dari pe- hemofilia. Asam aminokaproat diabsorpsi cepat setelahmantauan invasif terapi secara luas yang diperlukan pembeian oral, dan 50% dieksresi dalam bentuk tidak berubah dalam urine selama 12 jam. Untuk penggunaanoleh protokol. Banyak studi untuk mengevaluasi intravena, dosis muatan 4-5 g diberikan selama 1 jam, dilanjutkan dengan infus 1 g/jam sampai perdarahantrombolisis melibatkan heparinisasi sistemik secara ber- terkontrol. Tidak lebih dari 30 g harus dibeikan dalamsamaan, yang juga berperan terhadap komplikasi per- periode 24 jam. Obat ini jarang menyebabkan miopati dan nekrosis otot.darahan. Analisis uji klinis yang lebih baru menun- O BAT. OBAT ANTIPLATELETjukkan bahwa heparin tidak memberi manfaat padapasien yang menerima terapi fibrinolitik ditambah Platelet menyebabkan sumbatan hemostarik awal padaaspirin. tempat luka vaskular. Platelet juga berperan dalam Kontraindikasi terhadap terapi fi brinolitik tercantum trombosis patologis yang mengakibatkan infark miokar-dalam Thbel 54-1. Pasien dengan kondisi-kondisi ini dial, stroke, dan trombosis vaskular perifer. Inhibitortidak boleh menerima pengobatan tersebut, dan pro- poten terhadap fungsi platelet telah dikembangkan.sedur invasif (seperti pemasangan kateter pada jantungdan gas darah arteri) harus dihindari. Jika heparin di- Obat-obat ini bekerja melalui mekanisme yang ber-gunakan bersamaan dengan streptokinase atau t-PA,perdarahan serius akan terjadi dalam 2-4o/o pasien. lainan sehingga dalam kombinasi efeknya menjadi aditifHemoragi intrakranial merupakan masalah yang palingserius. Stroke akibat hemoragi terjadi pada semua atau bahkan sineigis. Keberadaannya telah menghasil-regimen dan lebih sering ketika menggunakan heparin. kan revolusi dalam obat kardiovaskular sehingga kiniEfikasi t-PA dan streptokinase dalam mengobati infark angioplasti dan pemasangan stent vaskular pada lesimiokardial sangat identik, dengan -30% reduksi ke- sekarang dapat dilakukan dengan kecepatan restenosismatian dan reinfarksi pada regimen yang mengandungaspirin.Tabel 54.1Kontraindikasi Terhadap Terapi Trombolitik1, Pembedahan dalam 10 hari terakhir, termasuk biopsi organ, kebocoran pembuluh yang tjdak termampatkan, trauma serius, resusitasi kardiopulmoner2. Perdarahan gastrointestinal serius dalam 3 bulan3. Riwayat hipertensi(tekanan diastolik >110 mmHg)4, Perdarahan aktif atau gangguan hemoragi5, Kecelakaan serebrovaskular yang pernah terjadi sebelumnya atau proses intrakranial aktif6. Diseksi aorta7. Perikarditis akut

916 secuN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk Darahdan trombosis yang rendah ketika menggunakan peng- tor purinergik, P2Yr danP2Y,r; keduanya adalah GPCRhambatan platelet yang efektif. untuk ADP. Reseptor P2Y, platele! yang rerakrivasi oleh ASPIRIN ADP berpasangan dengan jalur G\"-PLC-iPi-Ca'. dan menginduksi perubahan bentuk dah agregaii. Aktivasi Di dalam platelet, produk siklooksigenase Utama adalah reseptor P2Y,, oleh pasangan ADP melalui G untuk tromboksan A, suatu penginduksi agregasi platelet yang menghambat adenilil siklase, menyebabkan kadar AMP labil dan suatu vasokonstriktor kuat. Aspirin memblok siklik yang rendah sehingga penghambatan aktivasi produksi tromboksan Ardengan cara mengasetilasi suatu platelet yang tergantung pada AMP siklik menjadi resldu Ser di dekat tempat aktif siktooksrgenase platelet berkurang. Tampaknya, kedua reseptor tersebut harus (COX-|). Karena platelet tidak mensintesis protein yang terstimulasi untuk aktivasi platelet, dan penghambatan baru, kerja aspirin pada slk/ooksigenase platelet bersifat terhadap salah satu reseptor cukup untuk memblok permanen, berlangsung selama masa hidup platelet (7-10 hari). Jadi, pengulangan dosis aspirin menghasilkan aktivasi platelet. Tihlopidin (rcrro) adalah suaru rieno- efek kumulatif pada fungsi platelet. lnaktivasi penuh piridin yang menghambat reseptor PzY 1). Tiklopidin terhadap COX-1 platelet tercapai ketika 160 mg aspirin merupakan prodrug yang memerlukan konversi men- digunakan setiap hari. Oleh sebab itu, aspirin paling jadi metabolit tiol yang aktif oleh CYP hepatik. Obat ini cepat diabsorpsi dan sangat bioavailabel. Tiklopidin efektif sebagai senyawa antitrombotik pada dosis yang secara permanen menghambat reseptor P2Y,, dengan jauh lebih rendah daripada dosrs yang dibutuhkan untuk kerja obat lainnya. Sejumlah besar uji mengindikasikan membentuk jembatan disulfida anrara tiol pada obat bahw a aspirin, yang digunakan sebagai obat antitrombotik, dengan residu Cys bebas dalam daerah ekitraseluler paling efektif pada dosls 50-320 mg/ hari. Dosis yang Iebih tinggitidak meningkatkan efikasi dan kemungkinan reseptor; sehingga efeknya diperlama, walaupun obat kurang memberikan efikasi karena penghambatan pro- bebas memp unyai t,, rpendek. Penghambatan maksimal duksi prostasiklin, yang sebagian besar dapat bertahan terhadap agregasi platelet tidak terlihat sampai 8-11 dengan menggunakan dosls asprnn yang lebih rendah. hari setelah terapi dimulai; dosis muaran 500 mg ter- Dosls yang lebih tinggi juga meningkatkan toksisitas, kadang diberikan untuk mencapai onset kerja yang khususnya perdarahan. iebih cepat. Dosis lazimnya adalah 250 mg dua kali sehari. Penghambatan agregasi platelet bertahan selama )bat-obat antiinflamasi nonsteroid lain (N SAI D) yang beberapa hari setelah obat dihentikan. merupakan inhibitor reversibel tekadap COX-I belum terbukti mempunyai efikasi antitrombotik dan bahkan Efek Merugikan mengganggu regimen asplnn berdosis rendah. Efek samping yang paling sering adalah mual,muntah, DIPIRIDAMOL dan diare. Efek yapg paling serius adalah neutropenia parah (jumlah neutrofit absotut <1500/1LL), yang terjadi Dipiridamol (eens,rlrrur) adalah suatu vasodilator yang, pada 2,4% pasien stroke yang diberi obat selama uji dalam kombinasi dengan wartarin, menghambat embo- lisasi dari katup jantung prostetik. Suafu sfudl tunggat klinis sebelum dipasarkan. Agranulositosis fatal dengan menunjukkan bahwa dipiridamol ditambah aspirin mengu- rangi stroke pada pasien yang pernah mengalami stroke trombopenia dapat terjadi dalam 3 bulan pertama terapi; atau serangan iskemik sementara. Tersedia formulasi oleh sebab itu, hitungan sel darah yang sering dicapai yang mengandung 200 mg dipiidamol, dalam bentuk lepas-diperpanjang, dan 25 mg aspirin (eeearuox). Dipiri- harus secara berkala selama beberapa bulan peftama damol mengganggu fungsi platelet dengan cara mening- terapi, dengan penghentian terapi segera jika jumlah sel katkan konsentrasi seluler AMP siklik. Efek ini diperantarai oleh penghambatan nukleotida siklik PDE dan/atau oleh menurun. Jumlah platelet juga harus dipantau. Kasus blokade ambilan adenosin, yang bekerja pada reseptor adenosin A, untuk menstimulasi adenilil siklase platelet, sindrom hemolitik uremik{rombotik trombositopenik pur- Satu-satunya penggunaan dipiridamol yang dianjurkan pura (TTP) yang jarang terjadi telah disebabkan oleh adalah dalam kombinasi dengan warfarin untuk profilaksis primer tromboemboli pascaoperasi pada pasien dengan tiklopidin, dengan laporan insiden 1 dalam 1600-4800 katup jantung prostetik. pasien ketika obat ini digunakan setelah pemasangan stent jantung; mortalitas yang terjadi pada kasus ini di- TIKLOPIDIN Agonisreseptorpurinergikmerupakannukleotida ekstraseluler. Platelet mempunyai dua resep- laporkan sebesar 18-57%. Telah dilaporkan remisi pada TTP ketika obat dihentikan. Penggunaan Terapeutik Ttklopidin telah terbukti dapat mencegah kejadian sereb- rovaskular pada pencegahan sekunder stroke dan sebaik aspiin dalam hal ini. Tiklopidin juga mengurangikejadian jantung pada pasien dengan angina tidak stabil; akan tetapi, indikasinya yang hanya disetujui FDA adalah untuk

BAB 54 Koagulasi Darah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 917 mengurangi risiko stroke trombotik pada pasien yang tersebut disetujui untuk digunakan saat ini, dan senyawa pemah mengalamigejala stroke dan pasien yang pernah lain sedang dalam pengembangan. menderita stroke trombotik penuh. Karena tiklopidin mem- ABSIKSIMAB Absihsimab adalah fragmen Fab dari punyai mekanisme kerja yang berbeda dengan aspiin, suatu antibodi monoklonal terhumanisasi yang secara langsung melawan reseptor a,,o6r. Absiksimab juga ter- kombinasikedua obat akan menghasilkan efek aditif atau ikat dengan reseptor vitronektin pada platelet, sel endo- tel vaskular, dan sel otot polos. Antibodi ini digunakan bahkan slnergtrs. Hal ini tampaknya merupakan suatu bersama dengan angioplasti perkutan untuk trombosis kasus, dan kombinasi ini telah digunakan pada pasien koroner, dan ketika digunakan bersama aspirin dan heparin, telah menunjukkan keefektifan yang cukup yang menjalani angioplasti dan pemasangan stent pada dalam mencegah restenosis, kekambuhan infark miokar- dial, dan kematian. Reduksi pada seluruh kejadian yaitu penyakit arteri korone r, deng an f rekuensi frombosis stent -50o/o dalam berbagai uji besar. Antibodi yang tidak sangat rendah (<1%) yang terjadi setelah lanjutan 30 hari terikat dibersihkan dari sirkulasi dengan tr,r-30 menit, yang singkat. Karena tiklopidin menyebabkan diskrasia darah yang mengancam jiwa dan TTP yang relatif tinggi, tetapi antibodi tetap terikat pada reseptor arroB, dan menghambat agregasi platelet seperti yang terukur obat ini umumnya digunakan untuk pasien yang intoleran secarain uitro selamalB-24 jamsetelah infus dihentikan. Absiksimab diberikan sebe sar 0,25 mg/kg bolus dilanjut- atau alergi terhadap aspiin atau gagal pada terapi aspiin. kan dengan 0,125 Vglkglmenit selama 12 jam atau lebih lama. KL0PIDOGREL Tienopiridin klopidogrel (r'r-wrx)berhubungan erat dengan tiklopidin dan tampaknya Efek Merugikanmempunyai profil toksisitas yang sedikit lebih baikdengan trombositopenia dah leukopenia yang lebih Efek samping utama absiksimab adalah perdarahan, danjarang terjadi, walaupun TTP pernah dilaporkan. Klopi- kontraindikasinya sama sepefti senyawa-senyaw a fibri-dogrel merupakan prodrug dengan onset kerja yanglambat. Dosis lazimnya adalah 75 mglhari dengan atau nolitik. Frekuensi hemoragi besar dalam uji klinis ber-tanpa dosis muatan awal 300 mg. Obat ini sebanding variasi dari 1% sampai 1 0%, tergantung pada lnfenslfasdengan aspirin dalam pencegahan sekunder stroke, dan antikoagulasi dengan heparin. Trombositopenia <50.000dalam kombinasi dengan aspirin menjadi sama efektif platele|pL terlihat pada -2% pasien dan mungkin di-dengan tiklopidin dan aspirin. Klopidogrel digunakan sebabkan oleh terjadinya neo-epitop yang diinduksi olehbersama aspirin setelah angioplasti dan harus dilanjut- antibodi yang terikat. Karena durasi kerjanya panjang,kan selama minimal I tahun. Pada satu studi, kombinasi jika terjadi perdarahan besar atau pembedahan darurat,klopidogrel dan aspirin jelas lebih unggul daripadaaspirin tunggal; temuan ini menunjukkan bahwa kerja transfusi platelet dapat memulihkan kerusakan agregasi,kedua obat tersebut bersifat sinergis. Indikasi klopidogrel karena konsentrasi antibodi bebas menurun denganyang disetujui oleh FDA adalah untuk mengurangi cepat setelah penghentian infus. Pemberian ulang anti- bodi telah dilakukan pada sejumlah kecil pasien tanpatingkat stroke, infark miokardial (iM), dan kematian buldiefikasiyang menurun atau muncul reaksi alergi.pada pasien yang baru mengalami IM atau stroke,penyakit arteri perifer yang ditetapkan, atau sindromkoroner akut. lNHlBlT0R GLIKOPROTEIN llb/llla Glikoprotein Eptifibatid Eptifbatid (rNrncnrrtN) adalahIIb/IIIa adalah suatu integrin permukaan- platelet yang inhibitor peptida siklik pada tempat pengikatan fibri-disingkat d,,o6r. Glikoprotein dimer ini adalah reseptorunruk fibrinogen dan faktor von \Willebrand, yang nogen pada a^f . .Obat ini memblok agregasi plateletmengaitkan platelet pada permukaan lain dan antar- in uitro setelah infus intravena. Eptifibatid diberikanplatelet sehingga memperantarai agregasi. Integrin sebagai bolus dengan dosis 180 pgl kg dilanjutkanheterodimer/reseptor diaktivasi oleh agonis platelet dengan 2 pglkglmenit selama sampai 96 jam. Obat iniseperti trombin, kolagen, atau tomboksan { untuk digunakan untuk mengobati sindrom koroner akut danmembentuk tempat pengikatan bagi ligannya, yaog untuk intervensi koroner angioplastik. Pada kasus inter-tidak terikat pada platelet yang tersisa. Penghambatan vensi koroner angioplastik, infark miokardial danikatan pada reseptor ini memblok agregasi platelet yangdiinduksi oleh suatu agonis. Oleh sebab itu, inhibitor kematian telah berkurang sebesar -20o/o. \Talaupunreseptor ini merupakan senyawa antiplatelet kuat yang perbandingan langsung masih kurang, manfaat daribekerja melalui suatu mekanisme yang berbeda dari eptifibatid tampaknya agak kurang daripada yang diper-aspirin atau inhibitor platelet tienopiridin. Tiga senyawa oleh dengan absiksimab, kemungkinan karena epti- fibatid spesifik untuk arrp, dan tidak bereaksi dengan reseptor vitronektin. Durasi kerja obat ini relatif pendek

918 eecIAN xI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk Darahdan agregasi platelet terjadi kembali dalam 6-12 jam rantai samping yang fersusun oleh 2-13 unit prenil.setelah penghentian infus. Eptifibatid biasanya diberi- Siniesls menakuinon banyak terjadi pada bakteri gram-kan bersama dengan aspirin dan heparin. positif; flora usus Tuga rnenslnfesis sejumlah besar vitamin K yang terkandung dalam feses manusia dan Efek Merugikan hewan. Pada hewan, menakuinon- dapat disintesis dari prekursor vitamin K, yakni menadion (2-metil-1,4-nafto- Efek samping utamanya adalah pendarahan. Frekuensi perdarahan besar dalam uji adalah -10%, dibandingkan kuinon), atau vitamin K, Tergantung pada sistem peng- dengan -9% pada kelompok plasebo, yang melibatkan heparin. Trombositopenia telah diketahui terjadi pada ujian hayatiyang digunakan, menadion sedikitnya sama 0,5-1% pasien. aktif pada basrs molar se perti filokuinon. Tirofiban Tirofban(nccnesrAr) merupakan inhi- FUNGSI FISIOLOGIS DAN KERJA FARMAKOLOGISbircr arrr9, nonpeptida bermolekui kecil yang mem- Filokuinon dan menakuinon hampir tidak memiliki akti-punyai mekanisme kerja yang sama dengan eptifibatid. vitas farmakodinamik. Akan tetapi, pada subjek yangTirofiban mempunyai durasi kerja yang pendek dan kekurangan vitamin K, vitamin inimelakukan fungsifisio- logis normal: untuk meningkatkan biosintesis bentukberkhasiat pada infark miokardial non-gelombang Q y-karboksi-glutamat (GIa) faktor ll (protrombin), Vil, lX,dan angina tidak stabil. Reduksi pada kematian daninfark miokardial sebesar 20o/o rclah dibandingkan pla- dan X, protein antikoagulan C dan S, protein Z (suatusebo, hasil yang sama dengan eptifibatid. Efek samping- kofaktor untuk inhibitorXa), protein Gla tulang osteokalsin,nya juga sama dengan eptifibatid. Obat ini spesifik piotein Gla matriks, dan protein 6 spesifik-penghentianterhadap arru9udan tidak bereaksi dengan reseptor vitro- perlumbuhan (growth arreslspecific [Gas6]). Gambarnektin. Meta-analisis pada uji dengan menggunakan 54-6 merangkum penggabungan siklus vitamin K denganinhibitor a,,u6, menuniukkan bahwa manfaatnya dalam karboksilasi glutamat. Vitamin K, sebagai KH, yaituterapi antiplatelet setelah infark miokardial akut bersifatterbatas. Tirofiban diberikan secara intravena pada ke- hidrokuinon tereduksi, merupakan kofaktor esensla/cepatan awal 0,4 yglkglmenit selama 30 menit, kemu- untuk y-glutamil karboksilase. Dengan menggunakandian dilanjutkan dengan 0,1 mg/kg/menit selama 12- KH2, 02, CO, dan subsiraf yang mengandung glutamat,24 jam s'etelah angioplasti atau aterektomi. Tirofiban enzim tersebut membentuk protein y-karboksi-glutamatildigunakan bersama dengan heparin, (protein Gla) dan secara bersamaan, 2,3-epoksida pada vitamin K. 2,3-Epoksida reduktase yang sensitif terhadapPERANVITAMIN K kumarin meregenerasi KH2. y-Glutamil karboksilase dan epoksida reduldase merupakan protein membran integralTbmbuhan hijau merupakan sumber nutrisi vitamin K, retikulum endoplasma dan befungsi sebagal komplekssuatu kofaktor esensial dalam 7-karboksilasi multipelresidu Glu pada beberapa faktor pembekuan dan protein multikomponen. Dua mutasi alami dalam y-glutamilantikoagulan. Pembentukan residu 7-karboksi-glutamat(GIa) yang bergantung pada vitamin K memungkinkan karboksilase menyebabkan gangguan perdarahan. Ber-terjadinya interaksi yang tepat pada faktor pembekuan, dasarkan protein yang memengaruhi koagulasi darah,Ca2*, dan fosfolipid membran dan protein modulator reaksi initerjadi dalam hati, tetapiy-karboksilasi GIU juga(Gambar 54-1, 54-2, dan 54-3) . Obat-obat antikoagulan terjadidalam paru-paru, tulang, dan tipe sellain.oral (antara'lain, kumadin, Gambar 54-5) memblokpembentukan Gla sehingga menghambat pembekuan; KEBUTUHAN MANUSIAvitamin K, yang berlebihan dapat membalikkan efek ini. Pada pasien yang defisiensi-vitamin K karena kekurangan KIMIA DAN SUMBER makanan dan terapi antibiotik selama 3-4 minggu, ke- butuhan harian minimum diperkirakan 0,03 pg/kg berat Aktivitas vitamin K berhubungan dengan sedikitnya dua badan dan kemungkinan sampai 1 pg/ kg, yang merupa- kan perkiraan asupan yang direkomendasikan untuk zat alami berbeda, yang disebut vitamin K, dan vitamin orang dewasa (70 pg/ hari). K, Vitamin K,, alau filokuinon (fitonadion), ad al ah 2-metil- 3-fitil-l,4-naftokuinon; ditemukan dalam tumbuhan dan GEJALA DEFISIENSI merupakan satu-satunya vitamin K alami yang tersedia untuk penggunaan terapeutik. Vitamin K, sebenarnya Manifestasi utama defisiensi vitamin K adalah mening- merupakan rangkaian senyawa (menakuinon) yang rantai samping fitil pada filokuinon telah digantikan oleh katnya kecenderungan perdarahan (ihal pembahasan hiptoprotromilneda pada bagian antikoagulan oral, sebelumnya). Ekimosis, eprsfaksrs, hematuia, perdarah- an GI, dan hemoragi pascaoperasi seing terjadi; hemo- ragi intrakranial mungkin terjadi. Hemoptisis jarang ter- jadi. Penemuan protein yang bergantung pada vitamin K

BAB 54 Koagulasi narah dan Obat-Obat Antikoagulan, Trombolitik, dan Antiplatelet 919dalam tulang menunjukkan bahwa abnormalitas tulang mephyton harus diberikan melalui injeksi subkutan ataufetus yang terjadi karena pemberian antikoagulan oral intramuskular karena reaksi parah yang menyerupaiselama trimester peftama kehamilan (\"sindrom waffain anafilaksis setelah pembeian intravena.fetus\") dapat berkaitan dengan deflslensl vitamin K. Asupan yang Tidak Mencukupi Buktr menunjukkan adanya peran vitamin K dalam Sefeiah m as a ka n ak-ka n ak, ko ag u Io p ati akib at deflslenslpemeliharaan skeletal dan osteoporosis pada orang vitamin K dari makanan sangat jarang terjadi: Vitamin K terdapat dalam banyak makanan dan juga disrntesls o/ehdewasa. Konsentrasi vitamin K yang rendah menyebab- bakteri usus. Kadang-kadang penggunaan antibiotik ber-kan defisit pada denslfas mineraltulang dan fraktur; sup- spektrum luas d apat menyebabkan hipoprotrombinemialernentasi vitamin K meningkatkan kondisi karboksilasi yang segera memberikan respons terhadap vitamin K dosls kecil dan munculnya kembali flora usus normal.osteoka/sln dan juga meningkatkan densifas minera! Hipoprotrombinemia dapat terjadi pada pasien yangtulang; tetapi hubungan kedua efek ini tldak jelas. menerima alimentasi secara intravena yang diperlama.Denslfas mineral tulang pada orang dewasa tidak ber- Pasien yang mendapat nutrisi parenteral total harusubah oleh penggunaan terapeutik antikoagulan oral, menerima filokuinon (1 mg/minggu, ekuivalen dengantetapi pembentukan tulang baru dapat terganggu. -150 1Lg/ hari).ABSORPSI, NASIB, DAN EKSRESI Hipoprotrombinemia pada Bayi Baru LahirMekanisme absorpsl senyawa dalam usus dengan aldi- Bayi baru lahir yang sehat menunjukkan penuruianvitas vitamin K beruaiasi dalam kelarutan. Adanya garamempedu, filokuinon dan menakuinon cukup diabsorpsi konsentrasi plasma faktor pembekuan yang tergantungdari usus, hampir seluruhnya melalui limfe. Filokuinon pada vitamin K selama beberapa hari setelah lahir, yaitudiabsorpsi melalui proses yang tergantung pada energi waktu yang diperlukan untuk memperoleh asupan vitamindan dapat terjenuhkan dalam bagian proksimal usus K yang memadai dari makanan dan untuk munculnyahalus; menakuinon diabsorpsi melalui difusi pada bagian f/ora usus normal. Pada bayi prematur dan bayi dengandisla/ usus halus dan pada kolon. Sefe/ah absorpsi, frlo- penyakit hemoragi ketika baru lahir, konsentrasi faktorkuinon tergabung ke dalam kilomikron yang terkait erat pembekuan sangat kecil, kemungkinan sebagai akibatdengan trigliserida dan lipoprotein. Kadar filokuinon yang defisiensl vitamin K. Pengukuran protrombin yang tidaksangat rendah pada bayi baru lahir mungkin sebagian mengalami y-karboksilasi menunjukkan bahwa defisiensiberkaitan dengan konsentrasi lipoprotein plasma yang vitamin K yang sebenarnya terjadi pada -3% kelahiran hidup,sangat rendah saat lahir dan dapat menyebabkan Penyakit hemoragi pada bayi baru lahir telah dikailsimpanan vitamin K dalam jaringan di bawah perkiraan, kan dengan menyusui;alr susu ibu mengandung vitaminFilokuinon dan menakuinon yang diabsorpsi terkumpul K dengan kadar rendah. Selain itu, f/ora usus pada bayidalam hati, tetapi kadar filokuinon menurun dengan yang disusui mungkin kekurangan mikroorg anisme yangcepat. Menakuinon, yang dihasilkan dalam usus bagian mensinfesls vitamin K. Formula untuk bayi di pasaranbawah, kurang aktif secara biologis daripada filokuinonkarena rantai sampingnya yang panjang. Vitamin K dilengkapi dengan vitamin K.sangat sedikit terakumulasi dalam jaringan Iain. Pada bayi baru lahir dengan penyakit hemorag| Tampaknya, vitamin K hanya sedikit tersimpan pemberian vitamin K meningkatkan konsentrasi faktor- faktor pembekuan ini sampai ke kadar normal untuk bayidalam tubuh. Dalam keadaan saat ketiadaan empedu baru lahir dan mengontrol kecenderungan perdarahan dalam -6 jam. Pemberian rutin 1 mg filokuinon secaramengganggu absorpsi vitamin K, hipoprotrombinemia intramuskular saat lahir disyaratkan dalam aturan di AS. Dosis ini mungkin perlu ditingkatkan atau diulang jika ibuterjadi deng an Iambat setelah beberapa minggu. sudah menerima terapi obat antikoagulan atau antikon- vulsan atau jika bayi mengalami kecenderungan per-PENGGUNAAN TERAPEUTIK darahan. Sebagai alternatif, beberapa dokter menanganiVitami n K dig u n akan secara te ra pe utik u ntuk me m pe rb aiki para ibu yang meneima antikonvulsan dengan vitamin Kkecenderungan perdarahan atau hemoragi yang disebab- oral sebelum persalinan (10-20 mg/hai selama 2 minggu).kan oleh deflsiensl vitamin K. Deflslensl vitamin K dapa! Absorpsi yang Tidak Memadaidisebabkan oleh asupan, absorpsi atau penggunaan Vitamin K sedikit diabsorpsi tanpa adanya empedu.vitamin Kyang tidak memadai, atau sebagaikonsekuensikerja antagonis vitamin K. Karena itu, hipoprotrombinemia dapat menyebabkan Filokuinon (nQumecuvroN, KONAKIN, unuvroN) ter- obslruksl empedu intrahepatik atau ekstrahepatik atausedia dalam bentuk tablet dan dispersi dengan daparpolisorbatdan propilen glikol (xouanoN) atau derivat asamIe m ak tenpolioksletilasi d an d ekstrosa (eaunueuvro N).KINAKIN diberikan hanya secara intramuskular. Aqua-

920 aecuN xI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk Darahgangguan yang parah dalam absorpsi lemak dalam usus flbrosis kisfrk, sariawan, penyakit radang usus, disentri,karena penyebab I ainnya. dan reseksi usus yang luas. Karena obat-obat yang sangat mengurangi populasi balderi dalam usus sering0bstruksi Empedu atau Fistula digunakan untuk gangguan-gangguan tersebut, keter- Perdarahan yang menyeftai il<terus obstruktif atau fistula sediaan vitamin ini mungkin makin berkurang. Lebihempedu memberikan respons yang cepat terhadap pem- lanjut, pembatasan asupan makanan juga dapat mem-berian vitamin K. Filokuinon oral yang masuk ke dalam batasi ketersediaan vitamin K. Untuk segera memper-tubuh dengan garaii empedu bersifat aman dan efektif baiki defisiensi, terapi parenteral harus digunakan.dan harus digunakan secara htati-hati pada pasien sakitkuning, baik praoperasi maupun pascaoperasi. Tanpa Hipoprotrombinemia yang Diinduksi oleh Obatadanya penyakit hepatoseluler yang berafti, aktivitasprotrombin dalam darah cepat kembali ke normal. Jika Obat antikoagulan seperli wafarin bekerja sebagai anta- gonis kompetitif vitamin K dan mengganggu bioslnfeslspemberian oral tidak memungkinkan, sediaan parenteral hepatik faktor-faktor pembekuan yang mengandung Gla.vitamin K harus digunakan; dosls lazimnya adalah 10 Penanganan perdarahan yang disebabkan oleh anti-' koagulan oral dibahas sebelumnya. Vitamin K dapatmg/ harL membantu menangani perdarahan dan hipoprotrom- binemia akbat gigitan ular berbisa Amerika tropis atauSindrom Malabsorpsi spesles /ain yang racunnya merusak atau menginaldivasiGangguan-gangguan yang mengakibatkan ketidak- protrombin.cukupan absorpsl vitamin K dari saluran GI antara lain;Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmarfs The Phartnacological Basis ofTherapeutics, l lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.