5. Penyakit Imunitas

160 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS hanya antibodi Jo-1-yang diarahkan untuk me- imunosupresi, autoimunitas, atau kemoterapi). Secara lawan IRNA sintetase-yang bersifat spesifik unLuk klinis, pasien dengan imunodefisiensi menunjukkan kelompok gangguan ini (lihat Tabel5-6). peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan bentuk tertentu kanker. Jenis infeksi pada seorang pasienr Diagnosis tniopati ini berdasarkan pada gambaran sangat bergantung pada komponen sistem imun yang terkena. Pasien dengan kelainan imunoglobulin, klinis, bukti laboratorium adanya cedera otot (misal- komplemen, atau sel fagositik secara khas mengalami infeksi bakteri piogenik berulang; sebaliknya, pasien nya, peningkatan kadar kreatinin kinase dalam dengan gangguan pada imunitas yang diperantarai darah), elektromiografi, dan biopsi. oleh sel cenderung menderita infeksi yang disebabkan oleh virus, jamur, dan bakteri intrasel. Yang akanPenyakit Jaringan lkat dibahas secara ringkas di sini adalah beberapaCampuran imunodefuiensi primer yang lebih penting, yang diikuti Istilah penyakit jnringan iknt campuran digunakanuntuk menunjukkan aneka proses patologis pada dengan gambaran rinci mengenai sindrompasien yang secara klinis menunjukkan beragam imunodefisiensi didapat (AIDS, acquired immtrnode-gambaran yang memberi petunjuk adanya SLE, poli- ficienctl syndrome), suatu contoh imunodefisiensimiositis, dan sklerosis sistemik; mereka juga mem- sekunder yang paling merusak.punyai titer nntibodi yang tinggi terhadap nntigen RNP lmunodefisiensi Primeryang disebut dengan UlRIJP. Ada dua faktor lain yangturut berperan pada kekhasan penyakit jaringan ikat Keadaan imunod efiensi primer ( untungnya) jarangcampuran-sedikitnya jumlah penyakit ginjal serta terjadi, tetapi telah sangat berperan terhadap pemaham-adanya respons yang sangat baik terhadap kortiko- an kita mengenai ontogeni dan regulasi sistem imun (Gbr. 5-35). Sebagian besar penyakit imunodefisiensisteroid-yang keduanya menunjukkan prognosis primer ditentukan secara genetik dan memengaruhi mekanisme imunitas spesifik (misalnya, humoral atatrjangka panjang yang baik. selular) ataupun mekanisme pertahanan pejamu non- spesifik yang diperantarai oleh protein komplemen dan Penyakit jaringan ikat campuran dapat muncul sel seperti sel fagosit dan NK. Defek pada imunitassebagai artritis, pembengkakan tangan, fenomena spesifik sering kali diklasifikasikan lebih lanjut ber-Raynaud, dismotilitas esofagus, miositis, leukopenia dasarkan pada komponen primer yang terserang (yaitr-rdan anemia, demam, limfadenopati, dan/ atau hiper- sel B atau T); namun, dengan melihat interaksi yanggamaglobulinemia. Karena gambarannya yang saling luas antara limfosit T dan limfosit B, pembedaan initumpang-tindih ini, belum sepenuhnya jelas apakah tidak tegas (lihat Gbr. 5-35). Secara khusus, defek padapenyakit jaringan ikat campuran akan membentuk sel T hampir selalu menyebabkan gangguan sintesispenyakit yang berbeda ataukah mempakan suatu antibodi, sehingga defisiensi sel T tersendiri biasanyacampuran yang heterogen dari subkelompok SLE, SS, tidak dapat dibedakan dengan defisiensi kombinasidan polimiositis; sebagian besar penulis tidak meng- sel T dan sel B. Sebagian besar imunodefisiensi primer membutr-ihkan perhatian masa awal kehidupan (antaraanggapnya sebagai suatu entitas khusus. usia 6 bulan dan 2 tahun), biasanya karena kerentanan janin terhadap infeksi yang berulang.Nodosa Poliarteritis danVaskulitis Lainnya AGAMAG LOBU LINEMIA TERKAIT-X: PENYAKIT BRUTON Nodosa poliarteritis termasuk ke dalam kelompokpenyakit yang ditandai dengan adanya inflamasi Penyakit Bruton adalah salah satu bentuk penyakitnekrotikans pada dinding pembuluh darah, yang ke- imunodefisiensi primer yang lebih sering terjadi. Pe-mungkinan besar mempr-rnyai patogenesis imun. nyakit tni ditandsi dengan kegagalan sel pra,B untuk berdiferensiasi menjadi sel B; aklbatnya, sesuai denganIstilah umum aaskulitis nekrotiksns noninfeksiosn namanya/ tidak ditemukan gama globulin di dalam darah. Selama diferensiasi sel B normal, yang pertamamembedakan kondisi ini dengan kondisi yang disebab- kali ditata ulang adalah gen imunoglobulin rantai-berat,kan oleh infeksi pembuluh darah secara langsung(n'risalnya, abses) dan istilah tersebutberfungsi untuk kemudian diikuti dengan penataan ulang rantai-menekankan bahwa setiap jenis pembuluh darah dapatterkena-arteri, arteriol, vena, atau kapiler. Klasifikasi ringan. Pada agamaglobulinemia Bruton, pematang-dan gambaran yang rinci mengenai vaskulitis terdapat an sel-B berhenti setelah dimulainya penataan ulangdalam Bab 10. gen rantai-berat karena mutasi pada tirosin kinase yang terlibat dalam transduksi sinyal sel pra,B. Disebut PENYAKIT IMUNODEFISIENSI sebagai Bruton tyrosine kinase (BTK) karena Penyakit imunodefisiensi dapat disebabkan olehkerusakan herediter yang memengaruhi perkembang-an sistem imun, atau dapai terjadi akibat efek sekunderpenyakit iain (misalnya, infeksi, malnutrisi, penuaan,

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 161SUMSUM TULANG Sel stem pluripoten Sel stem mieloid Sel stem ffi*S;*{=ifi;=fei:Ei#= + limfoid I | Sel mieloid \/ Sel pro-B Defisiensi ADA Sel pro-T SCID terkait-x (rantai 7 sitokin) .c.. +:: gffi:,=\"=*- i_€ffi Serr imatur Sel pra-B e*w+H-\"€€ \", '''Rantai Reseptor.I\"'€-.€ II berat sel TAgamaglobu linemia tsv ' SindrorDiGeorgeterkait-X Defisiensi MHC Kelas ll(sen BTK) lgM t+ lsQ -.. Sel T CD4+ €@ SerrmaturSel Bimatur Sindrom hiper-lgM @* CD4+ N,\_ (CD40L) CDB+ cvtD Defisie-lng-s-Ai\ ----:---\ VY lgM _q'q tsn =J lgE lgG e-;+qffi; ffffii:\"\" ffi-SerBmatur $*#$-\" qw,.Gambar 5-35Skema sederhana perkembangan limfosit dan tempat terjadinya blokade pada penyakit imunodefisiensi primer. Gen yang terkena padabeberapa gangguan ditunjukkan dengan tanda kurung. ADA, adenosine deaminase; CD4OL, ligan CD40 (juga dikenal sebagai CD154);cvlD, common variable immunodeficiency, sclD, severe combined immunodeficiency.menyebabkan kelanjutan pematangan sel-B. Karena B ditemukan dalam jumlah normal dalam sumsumrantai ringan tidak diproduksi, molekul imunoglobulin tulang.yang lengkap yang mengandung rantai berat dan rantairingan tidak dapat dirangkai dan diangkut menuju M Sentrum germinativum kurang atau tidakmembran sel,.meskipun rantai berat bebas dapat berkembang dalam jaringan limfoid perifer,ditemukan dalam sitoplasma. Karena BTK terkait pada termasuk kelenjar getah bening, plak Peyer,kromosom X, gangguan tersebut terutama teqadi padalelaki; namun, kasus sporadis telah dilaporkan terjadi apendiks, dan tonsil.pada perempuan. ffi Sei plasma tidak ditemr\"rkan di seluruh tubuh. Secara klasik, penyakit ini ditandai dengan: B Respons yang diperantarai oleh sel T normal.r Sel B tidak terdapat dalam sirktrlasi atau jumiahnya Penyakit Bruton tidak akan tampak jelas sebelum sangat berkurang, disertai dengan penurunan mencapai usia sekitar 6 bulan, yaitu pada saat imnno- globulin maternal habis. Pada sebagian besar kasus, kadar semua imunoglobr-rlin dalam serum. Sel pra- infeksi bakteri berulang, seperti faringitis aknt dan kronis, sinusitis, otitis media, bronkitis, dan pneumo-

162. BAB 5 PENYAKIT IMUNITASnia dianggap mendasari defek imrrn. Secara khas, Meskipun sebagian besar individu dengan kondisi iniorganisme penyebabnya adalah patogen bakteri yangdapat disingkirkan melalui opsonisasi antibodi (misal- bersifat asimtomatis, melemahnya pertahanan mi-rko-ny a, Hn emoph iltLs influenzn e, S tr ep to co ccus pneun'Lo -niae, atav Stophylococcus attretts). Karena antibodi sa memudahkan mereka mengalami infeksi sino-penting untuk menetralisasi virus, pasien ini jrtga pulmonal dan diare yang berulang. Terdapat pr-ilarentan terhadap infeksi vims tertentu, terutama infeksi suatu hubungan yang bermakna (tetapi tidak terjelas-yang disebabkan oleh enterovirtts. Demrkianpula, Ginr- kan) dengan penyakit autoimun. Patogenesis defisiensidia lamblin, suatu protozoa Llsus yang biasanya di- IgA tampaknya melibatkan hambatan pada diferensiasi akhir sel B yang menyekresi IgA menjadi sel plasma;singkirkan oleh IgA yang disekresikan, tidak dapatdibersihkan secara efisien sehingga menyebabkan subkelompok antibodi IgM dan IgG terdapat dalaminfeksi persisten. Untungnya, terapi pengganti dengan kadar yang normal atau bahkan melebihi normal.imunoglobulin intravena yang berasal dari kumpulan Meskipun dasar molekular kelainan ini belum di-serum manusia memungkinkan sebagian besar mengerti, yang diduga sebagai penyebabnya adalah defek sel B intrinsik atau perubahan produksi sitokinpenderita terhindar dari infeksi bakteri secara adekuat. sel T yar-rg mengendalikan respons IgA (misah-rya, TGF-Pasien penyakit Bruton membersihkan sebagian besarinfeksi virus, jamur, protozoa karena imunitas yang B dan IL-5).diperantarai oleh sel-T milik mereka masih utuh. De- SINDROM HIPER-lsMngan alasan yang tidak dimengerti, penyakit autoimun(misalnya, SLE dan dermatomiositis)juga terjadi pada Pada respons imun normal terhadap antigen pro-20% pasien penyakit Bruton. tein, yang pertama kali diproduksi adalah antibodi TgM dan IgD, yang diikuti dengan elaborasi antibodi IgG,IMUNODEFISIENSI IgA, dan IgE secara berurutan. Kemunculan jenisVARIABEL UMUM antibodi yang berurutan ini disebut dengan isotype Penyakit ini mempakan suatu kelompok gangguankongenital atau didapat yang heterogen yang ditandai sruitching dan penting untuk menghasilkan kelompokdengan hipogamaglobuiinemia, gangguan responsantibodi terhadap infeksi (atau vaksin), dan jumlah antibodi yang secara efektif dapat mengaktivasiinfeksi yang semakin meningkat; secara superfisial komplemen dan/ atau mengopsonisasi patogen bak teri.manifestasi klinis sama dengan manifestasi pada Kemampuan sel B penghasil IgM untuk melakukan transkripsi gen yang mengkode imunoglobulin lainagamaglobulinemia Brr.rton. Namun, kebalikan dengan bergantLrng pada sitokin tertentu dan sinyal sel T CD4+penyakit Bruton, kedua jenis kelamin akan terkena dan yang diperantarai oleh kontak. Secara khusus, interaksionset gejala muncul jauh lebih lama, yaittt pada usia antara molekul CD40 pada sel B serta ligan CD40 (CD40L, dikenal pula sebagai CD154) yang dikelr-rarkan20 atau 30 tahun. Diagnosis penyakit ini biasanya pada sel T aktif diperlukan untuk isotype szuitching;ditegakkan setelah semuanya tersisihkan (setelah mutasi pada CD40L ataupun CD40 menghambatpenyebab lain imunodefisiensi disingkirkan); dasar persyaratan interaksi antara sel-T dan sel-B dan akandefisiensi imunoglobulinnya berbeda-beda (sesuai memunculkan sindrom hiper-lgM.dengan sebutannya). Meskipun sebagian besar pasienmempunyai sel B matur dalam jumlah yang normal, Pasien sindrom hiper-IgM menghasilkan kadarsel plasma tidak ditemukan, yang menunjukkan antibodi IgM terhadap antigen yang normal (atatradanya hambatan perkembangan sel-B. Cangguanproduksi antibodi diduga disebabkan oleh defek sei-B bahkan lebih dari normal), tetapi krrrang mampu meng-intrinsik, kurangnya bantuan sel-T, atau aktivitas hasiikan isotipe IgG, IgA, atau lgE lain; kelainan yangsupresor sel-T yang berlebihan. Namun, pasien ini mendasarinya adalah ketidakmampuan sel T nntukmudah mengalami berbagai macam gangguan auto- menginduksrisotype szuitching sel-B. Gen untr-rk CD40Limun (anemia hemolitik, anemia pernisiosa), serta tu- terpetakan pada kromosom X; akibatnya, pada kira-morlimfoid. kiraT}ok kasus, sindrom hiper-IgM adalah terkail-X. Pada pasien lainnya, mntasi yang pastibelum sepenuh-DEFISIENSI lgA TERSENDIRI nya diketahui, tetapi kemungkinan memengarnhi Penyakit yang paling sering terjadi dari semua molekul CD40 atau molekul sel-B lain dalam jalurpenyakit imunodefisiensi primer, defisiensi IgAmenyerang kira-kira 1 di antara 700 orang kulit putih. pemberian sinyal CD40.Ingat kembali bahwa IgA merupakan imunoglobulin Pasien sindrom hiper-IgM bentr\"rk terkait-X padautama dalam sekresi mukosa sehingga terlibat dalampertahanan saluran pernapaban dan pencernaan. lelaki akan mengalami infeksi piogenik yang berulang, karena rendahnya kadar antibodi IgG yang meng- opsonisasi. Karena sinyal CD40 terlibat dalam aktivasi makrofag, pasien ini rentan pula terhadap berbagai macam patogenyang memerlukan respons DTH yang intak, termasuk Pneumocystis csrinii. Beberapa antibodi IgM dapat bereaksi dengan unsur darah, me- nimbulkan anemia hemolitik atitoimun, trombosito- penia, atau netropenia. Pada pasien yang lebih tua,

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 163dapat terjadi proliferasi sel plasma yang memproduksi terpenting adalah IL-7 karena merupakan faktor yangIgM secara tidak terkendali disertai dengan infiltrasi bertanggung jawab untuk merangsang kelangsunganpada saluran pencemaan yang bermakna secara klinis. hidup serta perluasan prekursor sel-B dan sel-T imaturHIPOPLASIA TIMUS:SINDROM DiGEORGE dalam sumsllm tulang. Sindrom DiGeorge diakibatkan oleh suatu kelainan Empat puluh persen hingga 50% kasus SCIDkongenital dalam perkembangan timus yang disertai lainnya diturunkan secara resesif autosomal, dengandengan pematangan sel-T yang tidak sempurna. Tidak sekitar separuhnya disebabkan oleh mntasi dalamditemukan adanya sel T dalam kelenjar getah bening,limpa, serta darah perifer. Janin dengan kelainan ini sdenosin deaminsse (ADA), enzim yang terlibat dalamsangat mudah terserang infeksi virus , jatlr*tr, dan pro-tozoa. Kerentanan terhadap bakteri intrasel juga me- metabolisme purin. Defisiensi ADA menyebabkan akumulasi metabolit adenosin dan deoksiadenosinningkat karena tidak terjadi aktivasi se1-T pada selfagosit yang menyingkirkannya. Sel B dan imuno- trifosfat, yang menghambat sintesis DNA dan bersifatglobulin serum pada umumnya tidak terpengaruh. toksik terhadap limfosit. Penyebab lain SCID resesif autosomal diduga karena kelainan dalam jaiur meta- Gangguan ini terjadi akibat malformasi per- bolisme purin lainnya, kegagalan pengeluaran MHC kelas II primer, atau mutasi dalam gen rekombinasekembangan yang akan memengaruhi sacclls faringeal yang bertanggung jawab untuk penataan ulangIII dan IV-yaitu struktr-rr yang kelak akan membentuk molekul reseptor antigen limfosit yarg efektif. Sebagian besar kelainan ini terutama memengaruhi fungsi sel Ttimus, kelenjar paratiroid, serta bagian dari wajah dan helper CD4+; seperii yang disimak sebelr,rmnya,arktts aorta. Oleh karcna itu, selain adanya kelainan respons imunitas yang diperantarai, baik oleh selpada timus dan sel-T, dapat pula terjadi hipoplasia malrpun respons antibodi yang bergantung sel-T akankelenjar paratiroid yang mengakibatkan tetani hipo-kalsemik, serta abnormalitas perkembangan linea- terganggn.mediana tambahan. Pada 90\"k kasus sindromDiGeorge, terjadi delesi yang memengaruhi kromosom Dalam kedua bentuk SCID yang paling Lrmlim22qll, seperti yang dibahas dalam Bab 7. Transplantasi (m'\"rtasi reseptor sitr:kin dan defisiensi ADA), timusjaringan timus telah berhasil mengobati beberapa janinini. Pada janin lainnya (dengan kelainan parsial), imu- hrpoplastik. Kelenjar getahbening dan jaringan iimfoidnitas dapat membaik secara spontan dengan ber- (misalnya, pada tonsil, usus, dan apendiks) menjaditambahnya umllr. atrofik serta kekurangan sentrum germinativum sel BIMUNODEFISIENSI maupun sel T parakorteks. Para pasien yang terserangKOMBINASI BERAT dapat mengalami limfopenia yang nyata, baik disertai dengan defisiensi sel-T maupr-rn sel-B; pasien lainnya dapat mengalami peningkatan jumlah sel T imatur dan/atau mempunyai sei B nonfungsional dalam jumlah besar, karena kurangnya bantuan dari sel-T. Pada saat ini, pasien SCID diterapi dengan trans- plantasi sumsum tulang, meskipun terapi gen untuk menggantikan gen yang bermutasi sedang diteliti pr\"rla. Imunodefisiensi kombinasi berat (SCID, seaere clm- IMUNODEFISIENSI DENGAN TROMBOSITOPENIA DANbined immunodeficiency) mewakili sekumpulan EKZEMA: SINDROM WISI<OTT- ALDRICHsindrom yang berbeda secara 3enetik yang semuanyamenunjukkan adanya defek, baik dalam respons imun Sindrom Wiskott-Aldrich adalah sr,rattr penyakithumoral maupun imun sehrlar. janin yang terserangmudah mengalami infeksi berulang yang berat oleh resesif terkait-X yang ditandai dengan trombositopenia,berbagai macam patogery sepertibakteri, fungus, jamur, ekzema, dan sangat rentan terhadap infeksi berulang,dan protozoa; infeksi oportunistik oleh Candida, yang berakhir pada kematian dini; satu-satr-rnya peng-Pneumocystis, sitomegalovirus, dan Pseudomonas |ugamenyebabkan penyakit serius (dan kadang-kadang obatan adalah transplantasi snmsum tulang. Penyakitmematikan). Meskipun mempunyai gambaran klinis ini merupakan suatu sindrom yang aneh karenayang umum, defek yang mendasari pada setiap pasien gambaran klinis serta ganggrran imunologisnya sulitsangatlah berbeda. Meskipun beberapa bentuk dirasionalisasikan secara meyakinkan berdasarkangangguan disebabkan oleh kelainan tunggal yangmemengaruhi se1 T maupun sel B, SCID dapat pula atas pengenalan kelainan genetik yang mendasarinya.disebabkan oleh kekurangan sel-T primer, disertai Timus pada mulanya normal, tetapi kemudian terjadi deplesi progresif limfosit T dalam darah perifer dandengan gangguan imunitas humoral sekunder. kelenjar getah bening yang berhubungan dengan lrsia, Kira-kira separuh kasus ini terkait-X, yang berasal serta hilangnya imunitas selular. Selain itu, para pasien tidak secara efektif menyintesis antibodi rintuk anti-dari mutasi dalam gen yang mengkode rantai y umum gen polisakarida sehingga secara khusus para pasienyang disumbangkan oleh reseptor.sitokin untuk lL-2, yang terserang rentan terhadap bakteri piogenik yangLL-4,IL-7,IL-9, dan IL-15. Dari berbagai sitokin ini, yang

164 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITASberselubung. (Namun, sintesis antibodi oleh sel-B yang SINDROM IMUNODEFISIENSI DTDAPAT (A|DS. ACAUTRED tM-melawan antigen polisakarida tidak memerlukan MUNODEFICtENCy SY JDROME)banluan dari sel-T!). Para pasien mudah pula menderita AIDS adalah sustu penyakit retrouirus ynnglimfoma malignum. Gen yang bertanggung jawab disebabknn oleh HIV dnn ditnndni dengnn imuuo-terpetakan pada kromosom-X dan mengkode suatr-r pro-tein (protein sindrom Wiscott-Aldrich) yang meng- supresi berat yang menimbulknn infeksi oportunistik,hubungkan pemberian sinyal intrasel dan sitoskeleton. neoplosmn sekunder, dan mnnifestasi neurologis.Meskipun mekanismenya belum diketahui, ketiadaan Meskipun AIDS pertama kali ditemukan di Amerikaatau defek protein dapat memerantarai efeknya melaluipengaturan morfologi sel yang abnormai (termasuk Serikal, saat ini hil tersebut telah dilaporkan terjadl diperubahan bentuk trombosit?) atau melalui penentuansasaran yang keliru oleh limfosit ke jaringan limfoid setiapnegara di dunia. Di seluruh dunia, diperkirakanperifer. ada22juta orang yang meninggal dunia akibat AIDS sejak munculnya epidemi kira-kira 20 tahun yang lalu;DEFISIENSI GENETIK KOMPONENKOMPLEMEN pada tahun 2000 saja yang meninggal dunia berlumlah 3 juta orang. Jumlah tersebut dipastikan akan menjadi Seperti yang dibahas lebih awal dalam bab ini dan semakin memburuk, setidaknya dalam beberapa tahunBab 2, komponen komplemen memainkan perananyang penting dalam respons peradangan dan respons ke depan. Berdasarkan data serologis, diperkirakan adaimunologi. Akiba Lnya, def isiensi herediter komponenkomplemen, terutama C3 (yang sangat penting, baik 35 juta orang (kira-kira 1 di antara 100 orang) yanguntuk jalur klasik mallpun jalur alternatif), akan me- secara global terinfeksi HIV. Statistik yang sederhananingkatkan kerentanan terhadap infeksi bakteripiogenik. Defisiensi CTou C2, dan C4 yang diturunkan ini mencakup kira-kira l, jrtaanak dan 17 jftaperem-meningkatkan pula risiko penyakit yang diperantaraioleh kompleks imun (misalnya, SLE), kemungkinan puan. Sembilan puluh lima persen infeksi HIV didengan mengganggu pembersihan kompleks antigen- seluruh dunia terjadi di negara berkembang, yang diantibodi dari sirkulasi. Sebaliknya, kurangnya inhibi- Afrika saja membawa 50% beban HlV. Meskipuntor C1 esterase memudahkan aktivasi C1 esterase bebas jumlah terbesar infeksi HIV terdapat di Afrika, pe-dengan menghasilkan mediator komplemen vasoaktif ningkatan infeksi HIV tercepat dalam dekade yang lalusebelumnya; hasilnya adalah angioedemn herediter, teqadi di negara Asia Tenggara, termasuk Thailand,yang ditandai dengan episode berulang edema lokalyang menyerang kulit dan/atau membran mukosa. India, dan Indonesia. Di negara industri maju, statistikDefisiensi komponen jalur komplemen klasik (C5 tersebut hanya sedikit lebih baik; sebagai contoh, kira-hingga C8) lain menimbulkan infeksi neisseris (gono-kokus, meningokokus) yang berulang. kira ada l juta warga negara Amerika yang terinfeksilmunodefisiensi Sekunder (kira-kira 1 di antara 300 orang). Selain itu, lebih banyak Imunodefisiensi sekunder dapat ditemukan pada warga Amerika (hampir 500.000 orang) yangpasien malnutrisi, infeksi, kanker, penyakit ginjal, atausarkoidosis. Penyakit ini juga terjadi p;ida pasien yang meniirggal dunia akibat AIDS dibandingkan denganmenerima kemoterapi atau terapi radiasi untuk ke- jumlah korban pada Perang Dunia I dan II. Meskipirnganasan atau menerima obat imunosupresif untukmencegah penolakan graft atau mengobati penyakit angka kematian yang berhubungan dengan AIDS terusautoimun. Beberapa keadaan imunodefisiensi sekun- mengalami penrlrunan yang progresif sejak mencapaider ini dapat disebabkan oleh hilangnya imuno- puncaknya pada tahun 1995, AIDS masih merupakan penyebab kematian nomor lima terbesar pada orangglobulin (seperti pada penyakit ginjal proteinurik),sintesis imunoglobulin yang tidak memadai (misalnya, dewasa yang berusia antara 25 dan 44 tahun.pada malnutrisi), atau deplesi limfosit (karena obat atauinfeksi yang berat). Sebagai suatu kelompok, imuno- Yang lebih mengesankan adalah perkembangan pe-defisiensi sekunder lebih umum terjadi daripadagangguan primer yang bersifnt genetik. Yang akan di- ngetahuanbaru yang sangat pesat yang berhubllnganbahas di sini hanya AIDS, yaitu keadaan imuno- dengan wabah modern ini. Penelitian mengenai biologi HIV demikian pesatnya sehingga setiap tulisan yangdefisiensi sekunder yang paling penting dan paling membahas topik tersebut hampir selalu menjadi ke- tinggalan zarr'art pada saat tulisan tersebut akan di-meluas. publikasikan. Namun, dalam tulisan berikut ini, kami akan berupaya merangkum data yang tersedia pada saat ini mengenai epidemiologi, etiologi, patogenesis, dan gambaran klinis HIV. Epidemiologi. Karena statistik yang berasal dari Amerika Serikat merupakan yang paling mutakhir dan terlengkap, pusat perhatian HIV akan didasarkan pada data dari Amerika; data ini juga cukup mewakili sebagian besar data dari negara maju. Namun demi- kian, kecenderungan di negara sedang berkembang kadang-kadang berbeda secara bermakna (dan penting), dan kecenderungan ini akan disorot secara khusus jika diperlukan. Penelitian epidemiologi di Amerika Serikat telah mengidentifikasi adanya lima

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 165kelompok yang berisiko r-rrtuk menderita AIDS, dengan infeksi HIV yang dramatis pada perempuan pasangan seksual dari laki-laki penyalah guna obat intravena.sebaran kasus yang tercantum. Pada 9%-70% kasus Virus berada di dalam semen secara ekstraselularlainnya, faktor risiko tidak diketahui atau tidakdilaporkan. Dari penelitian epidemiologis dan maupun di dalam sel inflamasi mononuklear, danpemeriksaan laboratorium selanjutnya seharusnya memasuki tubuh resipien meialui robekan atau lecet pada mukosa. Penularan virus dapat terjadi melaluimenjadi jelas bahwa penularan HIV terjadi pada masuknya virus atau sel terinfeksi virus secarakondisi yang memudahkan terjadinya pertukaran langsung ke dalam pembuluh darah vang robek karenadarah atau cairan tubuh yang mengandttngvirus atau trauma ataupun melalui pengambilan ke dalam selsel yang terinfeksi airus. Oleh karena itu, ketiga cara dendrit mukosa. Yang jelas, semua bentuk penularanutamanya adalah kontak seksual, inokulnsi parenteral,dnn perjalanan airus dnri ibu yang terinfeksi terhndap seksual dibantu dan dipermudah oleh adanya penyakitbnyi mereka yang baru lnhir. menular seksual lain penyerta yang menyebabkan ulserasi genitai, termasuk sifilis, sankroid, dan virusI Para laki-laki homoseksual atau biseksual masih herpes simpleks. Gonorea dan klamidia juga bertindak merupakan kelompok terbesar individu yang sebagai kofaktor terhadap penularan HIV terutama terinfeksi (kira-kira 74% jrga menyuntikkan obat), dengan meningkatkan kandungan sel inflamasi mencakup 46% keseluruhan kasus yang dilaporkan (mungkin membawa HfV) pada cairan seminalis. Selain penularan dari laki-laki-ke-laki-laki dan laki-1aki-ke- dan 56\"k pria yang terinfeksi. Namun, transmisi perempuan, HIV terdapat di dalam sel vagina dan sel serviks pada wanita yang terinfeksi dan dapat pula AIDS dalam kategori ini terus menurun, yang disebarkan dari perempuan ke laki-laki, meskipun kurang dari 50% kasus baru disebabkan oleh kontak dengan efisiensi kira-kira B-kali lipat lebih kecil. homoseksual laki-laki. Penularan Parenteral. Telah dilaporkan terjadiI Para penyalah guna obat intravena tanpa riwayat penularan pnrenteral HIV dalam tiga kelompok yang homoseksualitas merupakan kelompok terbesar berbeda: penyalah guna obat intravena (kelompok ter- berikutnya, yang mewakili kira-kira 257o dari semua besar), penderita hemofilia yang menerima konsentrat penderita. Mereka mewakili sebagian besar dari faktor VIII atau IX, dan resipien acak transfusi darah. keseluruhan kasus di antara heteroseksual. Di antara para penyalah guna obat intravena, penular- an terjadi melalui penggunaan jarum, alat suntik, ataur Para resipien darah dan komponen darah (tetapi perlengkapan lain secara bersama yang tercemar oleh bukan penderita hemofilia) yang menerima trans- darah yang mengandung HIV. Kelompok ini men- fusi darah lengkap (whole-blood) atau komponen duduki tempat tertinggi dalam epidemi AIDS karena mewakili mata rantai utama dalam penularan HIV darah (misalnya, trombosit, plasma) mencakup 1% terhadap populasi dewasa lainnya melalui aktivitas\"l dari penderita. heteroseksual. Para penderita hemofilia, khususnya mereka yang Sejak tahun 1985, penularan HIV melalui transfusi menerima konsentrat faktor VIII atau IX dalam darah atau produk darah seperti konsentrat faktor VIII yang diliofilisasi telah benar-benar disingkirkan. Ada jumlah yang besar sebelum tahun 1985, mencakup empat upaya kesehatan masyarakat yang berperan di kurang darilh dari semua kasus. dalamnya: penapisan antibodi terhadap HIV padar Kontak heteroseksual pada anggota kelompok be- darah atau plasma yang didonasikan, penapisan terhadap antigen p24 yang berkaitan dengan HIV risiko tinggi lainnya (terutama para penyalah guna (dapat dideteksi sebelum kemunculan antibodi hu- moral), terapi pemanasan terhadap konsentrat faktor obat intravena) mencakup kira-kira 11% dari popu- pembekuan, dan penapisan terhadap donor berdasar- lasi penderita. kan atas anamnesis. Dengan semua upaya ini, risiko infeksi HIV di Amerika Serikat telah menurun hingga Epidemiologi infeksi HIV dan AIDS pada anak-anak mencapai kira-kira 1 di antara 676.000 donasi. Hal ini(didiagnosis pada saat berusia kurang dari 13 tahun) berarti terdapat kira-kira 18 (di antara 12 juta) donasi yang dapat menularkan HIV. Dengan munculnyasangat berbeda. Sekitar 1% kasus AIDS terjadi dalam pengujian asam nukleat, risiko yang sudah kecil ini akan menjadi semakin menurun.populasi ini, dan sebagian besar (kira-kira 90%)disebabkan oleh penularan virus dari ibu ke bayi. Penularan lbu-ke-Bayl. Seperti yang telah di-Kurang lebih 10% anak penderita AIDS adalah simak sebelumnya, penularsn aertikal dari ibu-ke-janinpenderita hemofilia dan penderita lain yang menerima merupakan penyebab utama AIDS pada anak. Ada tiga rute yang terlibat: in utero, meialui penyebaran trans-darah atau produk darah sebelum tahun 1985. plasental; intraparlum, selama persalinan; dan melalui Penularan Seksual. Penularan seksuttl jelas me- ingesti air susu ibu yang tercemar oleh HIV. Dari ketigarupakan cara infeksi yang paling utama di seluruh jalur ini, rute transpiasental dan intrapartum berperandunia, yang berperan pada lebih dari 75\"h dari semuakasus penularan HIV. Meskipun sebagian besar kasusyang ditularkan secara seksual di Amerika Serikatmasih disebabkan oleh kontak laki-laki homoseksualataubiseksual, secara global sebagianbesar infeksi HIVyang ditularkan secara seksual disebabkan olehaktivitas heteroseksual. Bahkan di Amerika Serikat,angka peningkatan penularnn heteroseksual telohmelampaui penularan melalui cara lainnya;penyebaran semacam itu berperan pada peningkatan

166 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITASpada sebagian besar kasns. Angka penularan vertikal sp41 matriks p17di selurr-rh dunia berkisar dariZlok hingga 35%, dengan Iangka 15% hingga 25ok dtlaporkan terjadi di Amerika 9p120--_{ jSerikat. Angka infeksi yang lebih tinggi terjadi Kapsid p24 Lipid bilayerbersamaan dengan airnl lond maternal yang tinggi lntegrasedan/atau aCanya korioamniositis, mungkin karena se- Proteasemakin meningkatnya akumulasi sel inflamasi plasenta. RNA Karena dampak AIDS semuanya fatal, masyarakat Reverseawam berhak peduli terhadap penyebaran infeksi HIV transcriptasedi luar kelompok berisiko tinggi yang dikenal. Gambar 5-36Banyaknya kekhawatiran ini dapat disingkirkan Gambaran skematis virion human immunodeficiency vrrus (HlV)-karena banyaknya penelitian menunjukkan bahwa 1 . Partikel virus ditutupi oleh dua lapis lipid (lipid bilayer) yang berasalinfeksi HIV tidslc dopot dittLlorksn melnlui htLbungnn dari sel pejamu dan bertabur dengan glikoprotein virus gp41 dan 9p120.personal ynng biasn di rumoh, tempat kerjn, ntnusekolnh, dnn tidsk ndn brrkti ynng meynkinknn sedangkan HIV-2 menyebabkan penyakit yang serupa,mengenni penyeltnran melsltti gigitnn serangga. tertttama di Afrika Barat. Pada saat ini, uji yang spesifik untuk HIV-2 telah tersedia, dan darah yang dikumpul-Terdapat risiko yang sangat kecil, tetapi pasti untukpenularan infeksi HIV pada pekerja kesehatan. Telah kan untuk transfusi juga ditapis secara rutin untukdilaporkan terjadinya serokonversi akibat tusukanjarum secara tidak disengaja atau terpajannya kulit seroposiLivitas HIV-2. Pembahasan berikr-rt ini terutamayang tidak utuh oleh darah yang terinfeksi pada ke- berhubungan dengan HIV-1 dan penyakit yang di-celakaan di laboratorium dengan angka kejadian kira- sebabkannya, tetapi secara tlmum dapat diterapkankira 0,3% setiap terjadi pajanan yang tidak disengaja. pula untuk HIV-2.Sebagai perbandingan, angka serokonversi setelah Seperti sebagian besar retrovirus, virion HIV-I berbentuk sferis dan mengandung inti berbentukterjadi pajanan tidak disengaja oleh darah yang kerucnt yang padat elektron dan dikelilingi oleh selubung lipid yang berasal dari membran sel pejamuterinfeksi hepatitis B adalah kira-kira 6% hingga 30%.Penularan HIV dari seorang pekerja kesehatan yang (Cbr.5-36). Inti virus tersebut mengandnng (1) kapsidterinfeksi terhadap seorang pasien sangat jarang teqadi. Etiologi. AIDS disebabkan oleh HIV, suatu retro-virus pada mannsia yang termasuk dalam keluargalentivirus (termasuk prila virus imunodefisiensi padakr-rcing, virus imunodefisiensi pada kera, visna viruspada domba, dan vims anemia infeksiosa pada kuda).Dua bentr,rk HIV yang berbeda secara genetik, tetapiberhnbnngan secara antigen, yattu HIV-1 dan HIV-2,telah berhasii diisolasi dari penderita AIDS. HIV-1merupakan tipe yang lebih sering dihubungkan denganAIDS di Amerika Serikat, Eropa, dan Afrika Tengah, Diperlukan untuk pembentukan kuncup virion yang efektifKapsid protein p24, matriks protein Dibutuhkan untuk maturasi virion Selubung Penting untuk replikasi p17, nukleokapsid protein p7lpg H lV. Meningkatkan infektivitas glikoprotein virus yang efektif virus yang bebas sel gp'120 dan gp41 I I tat+ tI I*l*--,\"V- I I Transaktivator poten pada Pengatur I I I transkripsi virus pengeluaran gen I Tempat pengikatan faktor transkripsi Reverse transcriptase, protease, peJamu integrase, dan ribonukleaseGambar 5-37 Dibutuhkan untuk replikasi virus pada sel yang tidak struktural membelah dan meningkatkan replikasi virus d-engan menyebabkan penghentian siklus sel pada fase G 2Genom provirus HIV Terlihat beberapa gen virus dan fungsinya yang dikenali. Gen yang diraster khas untuk HIV; gen yang lain semuanyamerupakan retrovirus.

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS I 167utama prote in p24, (2) nukleokapsid protein p7 / p9, (3) beban virus sangat rendah, dengan onset AIDS yangdua salinan RNA genom, dan (4) ketiga enzim virus jauh lebih lambat daripada strain yang nonmutan.(protease, reverse transcriptase, dan integrase). p24adalah antigen virus yang paling mudah dideteksi Produk gen regulator sangat penting unhrk patogenitas HIV, dan sedang dikembangkan sejumlah pendekatansehingga menjadi sasaran antibodi yang digunakanuntuk mendiagnosis infeksi HIV dalam penapisan terapeu tik unLr-rk menghamba t aksinya.darah. Inti virus dikelilingi oleh matriks protein yang Analisis molekular terhadap isolat virus yang ber-disebut dengan p17 , yang terletak di bawah seiubung beda menunjukkan banyaknya keragaman di berbagai bagian genom HIV. Hal ini disebabkan oleh ketepatanvirion. Selubung virus itu sendiri tersusun atas duaglikoprotein virus (gp120 dan gp41) yang sangat polimerase virus yang relatif rendah, dengan perkiraanpenting untuk infeksi HIV pada sel. Genom provirusHIV-1 mengandung gen gog, pol, dan ena, yang teriadi satu kesalahan untuk setiap 105 nukleotida yangmengkode berbagai protein virus (Gbr.5-37). Produkgen g0g dan pol mula-mula ditranslasikan menjadi bereplikasi. Sebagian besar variasi tersebut me- ngelompok dalam daerah tertentu pada selubungprotein prekursor besar yang harus dipecah oleh pro- glikoprotein. Karena respons imun yang melawan HIV-tease virus untuk menghasilkan protein matur. Oleh 1 diarahkan pada selubungnla, struktur antigen yangkarena itu, obat penghambat protease anti-HIV-1 yangsangat efektif akan mencegah perakitan virus dengan sangat beragam tersebu t menimbulkan suatu hambatanmenghambat pembeniukan protein virus yang ma bur. yang berat untuk pengembangan vaksin. Selain ketiga gen retroairus yang baku itti, HIV Berdasarkan analisis molekular, HlV,1 dapat dibagi menjadi dua kelompok yang lebih luas, yang disebutmengandung beberapa gen lain (diberi nama dengan dengan M (mnjor) dan O (otttlier). Virus kelompok M,tiga huruf, misalnya tat, reu,uif,nef,upr, danupu)yang bentuk yang lebih umum di seluruh dunia, dibagi lebih lanjut ke dalam subtipe (juga disebut dengan clades),mengatur sintesis serta perakitan partikel virus yanginfeksius. Produk gen tat (transaktivator), misalnya, yang diberi nama dari A hingga J. Clnde tersebutsangat penting untuk replikasi virus, yang menyebab- berbeda-beda dalam sebaran geografisnya, dengan Bkan peningkatan transkripsi gen virus sebanyak 1000kali lipat. Protein nef secara khusus mengaktivasi merupakan bentuk yang paling Llmllm ditemukan di Eropa Barat serta Amerika Serikat dan E paiing umumaktivitas kinase intrasel (memengaruhi aktivasi sel-T,replikasi virus, dan infektivitas virus) dan penting ditemukan di Thailand. Selain homologi molekul arnya,untuk perkembangan infeksi HIV in vivo. Jadi, strnin clnde ini menunjukkan perbedaan pula dalam cara pe-virus imunodefisiensi kera yang mengandung gennef ntrlarannya. Oleh karena it:u, clndt:, E terutama tersebaryang bermutasi menyebabkan AIDS pada kera dengan melalui kontak heteroseksual (laki-1aki-ke-perempuan),angka yang sangat rendah, dan mamrsia yang terilJeksi kemungkinan karena kemampuannya menginfeksi seloleh sua tu s train HIV- 1 y ang n ef- de fekti f memrnj u kkan dendrit strbepitel vagina. Sebaliknya, virtts clnde B hlmbr-rl-r dengan buruk dalam sel dendri t dan mungkin paling baik jika dihrlarkan melalr-ri pengenalan monosit dan iimfosit yang terinfeksi.VIRUS 9p120 Perubahan gp 120 sp41 cD4 konformasional cD4 penetrasi pengikatan 'ailMAMi&F\" mengikat membran CCR-5 fusi membran SITOPLASMAGambar 5-38Dasar molekular masuknya HIV ke dalam sel pejamu. Terlihat interaksinya dengan CD4 dan koreseptor CCR5. (Diadaptasi seizin Wain-Hobson S: HIV One on one meets two. Nature 384:117, 1996. Copyright 1996, Macmillan Magazines Limited.)

168 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS Patogenesis. Dua sasaran utama infeksi HIV- saja diisolasi, sedangkan strain yang sel T-tropik (vi-sistem imun dan sistem saraf pusat-akan dibahas rus X4) hanya menginfeksi sel T. Pada saat sekarang,secara terpisah. selektivitas ini dapat dijelaskan melalui penggunaan Imunopatogenesis Penyakit HIV. Keadaan koreseptor selektif; strain R5 menggunakan CCRSimunosupresi berat, yang terutama menyerang imun- sebagai koreseptornya, dan karena CCR5 dikeluarkan pada monosit maupun sel T, sel ini mudah terinfeksiitas selular, merupakan penanda AIDS. Hal ini oleh strain R5. Sebaiiknya, strain X4 akan berikatanterutama disebabkan oleh infeksi dan hilangnya sel T pada CXCR4 yang dikeluarkan pada sel T (dan bukanCD4+ serta gangguan pada fungsi kelangsungan hidup pada monosit/makrofag), sehingga hanya sel T saja yang rentan. Yang menarik adalah, kira-kira 90%sel T-helper; seperti yang akan dibahas dalam paragraf infeksi HIV pada mulanya ditularkan oleh strain R5. Namun, selama perjalanan infeksi, virus X4 akan ter-berikut, makrofag dan sel dendrit (yang penting dalam akumulasi secara bertahap; secara khusus virus iniaktivasi sel T CD4+) juga merupakan sasaran infeksi bersifat virulery mengosongkan sel T, dan bertanggungHIV. Pertama kali akan dibahas mengenai mekanisme jawab pada tahap akhir perkembangan penyakit yangyang terlibat dalam masuknya virus ke dalam sel T cepat. Diperkirakan bahwa selama perjaianan infeksidan makrofag serta siklus hidup virus di dalam sel. HIV, strain R5 berkembang menjadi strain X4, karenaKemudian, akan diikuti dengan tinjauan yang lebihrinci mengenai interaksi antara HIV dan target sel- adanya mutasi dalam gen yang mengkode gp720. Karena pentingnya interaksi HlV-koreseptor dalamnya' patogenesis AIDS, pencegahan terhadap interaksi ini Molekul CD4+ merupaknn suatu reseptor untuk HIV dapat menjadi kepentingan terapeutik yang bermakna.yang bernfinitas tinggi. Hal ini menjelaskan mengenai Sekali mengalami internalisasi, genom virus meng-tropisme (kecondongan) selektif virus terhadap sel T alami transkripsi-balik (reuerse-transcription), yangCD4+ dan kemampuannya menginfeksisel CD4+ lain, membentuk DNA komplementer (cDNA). Pada sel Tterutama makrofag dan sel dendrit. Namun, dengan istirahat, cDNA provirus HIV dapat tetap berada dalamberikatan pada CD4 tidak cukup untuk menimbulkan sitoplasma dalam benfuk episomal linear. Tetapi, padainfeksi; selubung gp120 HIV juga harus berikatan padamolekul permukaan sel lainnya (koreseptor) untuk sel T yang sedang membelah, cDNA akan memasukimemudahkan masuknya sel. Peranan ini dimainkan nukleus dan akan terintegrasi ke dalam genom pejamu.oleh dua molekul reseptor kemokin permukaan sel,CCR5 dan CXCR4 (Bab 2). Seperti yang ditunjukkan Setelah integrasi, provirus tersebut dapat tetap tidakdalam Gambar 5-38, selubunggpT20 HIV (menempelsecara nonkovalen pada transmembran gp41) mula- ditanskripsikan selama berbulan-bulan atau bertahun- tahun dan infeksinya menjadi laten; jika tidak demi-mula berikatan pada molekul CD4. Ikatan ini kian, DNA provirus dapat ditranskripsikan untukmenyebabkan perubahan konf ormasional (struktural)yang membuka suatu lokasi pengenalan baru pada membentuk partikel virus yang lengkap yang tumbrrh dari membran sel. Infeksi produktif tersebut, yang gp120 untuk koreseptor CXCR4 (sebagianbesar padasel T) atau CCR5 (sebagian besar pada makrofag). disertai dengan pertumbuhan virus yang melr-ras, menyebabkan kematian sel (Gbr. 5-39). Penting untukKemudian, gp41 akan mengalami perubahan diperhatikan bahwa meskipun HIV-1 dapat meng-konformasional yang memungkinkan masuknya infeksi sel T istirahat, permulaan transkripsi provirus rangkaian peptida gp41 ke dalam membran target DNA (begitu pula dengan infeksi yang produktif) sehingga memudahkan fusi sel-virus. Setelah terjadi hanya terjadi jika sel yang terinfeksi diaktivasi melalui suatu pemajanan pada antigen atau sitokin. Yang jelas, fusi, inti virus yang mengandung genom HfV memasuki rangsangan fisiologis yang memacu aktivasi dan pertumbuhan sel T normal (misalnya, infeksi yang sitoplasma sel. Koreseptor merupakan komponen bersamaan dengan agen mikroba lain) akan memacu penting pada proses infeksi HIV. Oleh karena itu, kematian selT yang terinfeksi HIV. kemokin dapat bersaing dengan virus untuk berikatan dengan reseptornya, dan kadar kemokin dalam Sel T pada Infeksi HIV. Infeksi HIV ditandai oleh hilangnya sel CD4+ yang terus menerus, dan pada lingkungan mikro yang mengelilingi HIV dan sel akhirnya terkuras dari darah perifer. Telah diperkira- kan bahwa kira-kira ada 100 miiiar partikel virus baru targelnya dapat memengaruhi efisiensi infeksi virus in yang dihasilkan setiap hari, dan 1-2 miliar sel T CD4+ vivo. Selain itu, individu dengan reseptor CCR5 yang yang mati setiap hari. Akibatnya, dapal diperkirakan bahwa infeksi produktif sel T merupakan mekanisme terganggu (pada orang kulit putih Amerika, 20% terjadinya deplesi sel T CD4+ akibat infeksi HIV. Namun, pasien HIV mempunyai sangat sedikit sel T adalah heterozigot dan 1% adalah homozigot untuk yang terinfeksi secara produktif, dan angka ke- CCR5 mutan) relatif resisten untuk mengalami AIDS, hilangan sel CD4+ tampaknya rendah, setidaknya meskipun terjadi pajanan HIV berulang secara in vivo. pada awal perjalanan penyakit. Kontradiksi yang nyata ini dapat dijelaskan sebagian melalui peng- Penemuan koreseptor untuk infeksi HIV dapat amatanberikut ini: menjawab pula beberapa pengamatan mengenai tropisme HIV yang sebelumnya tidak dapat dijelaskan. Telah diamati bahwa strainHN dapat diklasifikasikan berdasarkan atas kemampuan relatifnya untuk menginfeksi makrofag dan/atau sel T CD4+. Strain yang makrofag-tropik (virus R5) menginfeksi monosit/ makrofag maupun sel T dalam darah perifer yang baru

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 169HIV berkolonisasi di organ limfoid (limpa, kelenjar sehingga menyamarkan kematian sel yang masif yang terutama terjadi dalam jaringan limfoid.getah bening, tonsil) dan menginfeksi sel T, makro- Selain lisis sel langsung karena infeksi HIV pro- duktif, hilangnya sel T dapat terjadi melalui meka-dan rfag, dan sel dendrit (lihat Gbr.5-39). Organ ini, nisme lain:bukan sel T darah perifer, merupakan tempat pe- r UilanSnya prekursor imatur sel T CD4+ akibatnyimpanan sel yang terinfeksi.Pada awalnya, sistem imun dapat berproliferasi infeksi langsung sel progenitor limus atau infeksisecara giat untuk menggantikan sel T yang mati, HlV.. ,-9p120 ------.-=\ CXCR4 --' -/'t r CCR-5t.l ,.lFY | cD4 KELENJARI GETAH BENINGaY REGIONALtuzTL S-lEL DENDRIT MAKROFAG -----=_ I 't/ Vlremia dan persemaian virus yang meluas pada jaringan limfoid l-- I v *rI *-tJ< I {' Ab anti-gp120YztaY') lnfeksi tingkat rendah Infeksi laten lnfeksi tingkat rendah9z.zJY Stimulasi antigen Sel- dendrite folikular Aktivasi oleh sitokin (reservoir HIV) (TNF, rL-6, GM-CSF)L! Stimulasi sitokink-JaYUJzLL Replikasi virus dan pelisisan Replikasi virus yang luas sel CD4+ yang luas (reservoir HIV) iI iI<1qz Kehilangan sel CD4+ yang parah Diangkut ke otak +E; lnfeksi oportunistik dan neoplasmaGambar 5-39Patogenesisinfeksi HIV-1 . Hl\'-1 awalnyamenginfeksi selTdanmakrofagsecaralangsungataudibawaolehsel dendrit. Replikasi viruspada kelenjar getah bening regional menimbulkan viremia dan penyemaian virus yang meluas pada jaringan limfoid. Viremia tersebutdikendalikan oleh respons imun pejamu (tidakterlihat), kemudian pasien memasuki fase laten klinis. Selama fase ini, replikasi virus padasel T maupun makrofag terus berlangsung, tetapi virus tetap tertahan (tidaktergambar). Pada tempat itu berlangsung pengikisanbertahap sel CD4+ melalui infeksi yang produktif (atau mekanisme lain; lihat teks). Jika sel CD4+ yang hancur tidak dapat tergantikan,jumlah sel CD4+ menurun dan pasien mengalami gejala klinis AIDS full blown. Makrofag pada awalnya juga ditumpangi oleh virus;makrofag tidak dilisiskan oleh HIV-1 , dan dapat mengangkut virus ke berbagaijaringan, terutama ke otak,

170 f BAB 5 PENYAKIT INIUNITAS sel aksesoris vang menyekresi sitokin yang *s= :=€E,,: penting untuk diferensiasi sel T CD4+. Penyatuan sei yang terinfeksi dan tidak +'= terinfeksi, yang disertai dengan pembentukan F sinsitium (sel raksasa) (Cbr. 5-40). Dalam kr\"ritur jaringan, gp120 yang dikeluarkan pada sel yang ;= # '-:t':t'::\"tE='ttt= terinfeksi secara produktif berikatan pada molekul CD4 pada sel T yang tidak terinfeksi, lnfeksi HIV Pembentukan sel raksasa didalam otak. (Sumbangan diikuti dengan penyatuan sel, balonisnsi, dan dari Dr. Dennis Burns, Department of Pathology, University of Texas kematian dalam beberapa jam saja. Perangkai Southwestern Medical School, Dallas.) pembentukan sinsitir-rm ini hanya berada dalam Meskipun pembelahan se1 merr,rpakan syaralt untr.rk lingkLrp HIV X4. replikasi sebagian besar retrovirus, HIV-1 dapat menginfeksi dan memperbanyak diri dalarm makro- Sel T CD4+ yang tidak terinfeksi dapat melekat- kan gp120 terlarr\"rt ke molekul CD4, yang diikuti fag yang tidak membeiah diri dan mengalami dengan aktivasi antigen secara bersamaan melalui reseptor sel T; hLrbungan-silang molekr\"rl difererrsiasi tahap akhir, vaitrL slratlr perangkat vang CD4 dan aktivasi sel T tersebr-rt menyebabkan diberikan oleh gen rtpr HIY -7. penyimpangan pada pemberian sinyal dan Makrofag vang terinfeksi menr-rmbuhkan virtrs dari permr.rkaan sel dalam jr,rmlah yang reiaiif sedikit, apoptosis. tetapi mengandung partikel virus dalam jumlah Pembunuhan sel T CD,l+ oleh sel T CD8+ sito- yang besar yang terletak dalam vaknola intrasel. Kebalikan dengan sel T CD4+, makrofag sangat toksik. resisten terhadap efek sitopatik HiV. Pada lebih dari 90u/. kastis, infeksi HIV ditularkan Jadi, hilangnya sel CD,l+ terjadi , baik akibat me-ningkatnya perusakan mariplrn berkurangnya pro- melalr,ri strain R5. Strain X4 yang lebih virr-rlen y,angduksi. Hal ini menimbulkan inversi pada rasio CD4- berkembang dalam perjalanan infeksi l-llV vangCD8 dalam daral'r perifer. Oleh karena itu, sementara Iebih lanjut tidak efisien dalam menularkan FIIV. Hal ini memberi petr-rnjr-rk bahwa infeksi awalrasio normal CD4-CD8 mendekati 2, pasien AIDS mem- markrofag (atau sel dendrit) sangat penting untukpunyai rasio < 0,5. Meskipun perbandingan terbalik penularan HIV.semacam itu merupakan gambaran. yang umum Oleh karena itu, dari semua kemr.urgkirr;rn, makro- fag adalah \"penjaga-gerbang\" infeksi I{lV. Selail mem-ditemukan pada AIDS, hal tersebut dapat ptrla terjadi berikan jalan masrik untuk penularan awal, monosil.pada infeksi virus lainnya sehingga tidak menunjang dan makrofag mempakan reservoir\"dan \"pabrik\" r,i- rus, yang hasil keluarannya tetap sangai terlindr.rngidiagnosis. dari pertahanan pejamu. Makrofag juga menyediakan suatu kendaraan nntuk pengangkr,rtan HIV menlrju Meskipun penllrLrnan sel T CD4+ yang nvata berbagai tempat pada tubr\"rh, khususrrya sistem saraf.mertipakan snatu penanda AIDS dan banyak berperan Akhirnya, pada infeksi HIV tahap lanjr-rt, padar saatpada imunodef isiens i pada perl alanarr per-Lvaki t larnjr-r t jr\"Lmlah sel T CD-1+ dikr\"rras habis, makrofag tetap mem- pakan tempat utama untuk kelanjutan replik.rsi virr\"rs.infeksi HlV, terdapat ptrla br,rkti l.ang kr.iat roilrrkkelninsn kunlitntif dnlnm ftLrtgsi sel-T ynng dnpntdideteksi, bshkan pndn indiaidLt yang terinfeksi IIIV,tetapi nsimtomntis. Kelainan tersebut melipr-rtipenurlrnan proliferasi sel-T yang diinduksi oleh anti-gen, gangguan produksi sitokin Tn,1, dan pemberiansinyal intrasel yang abnormal. Dalam perjalanan awalpenyakit terjadi pula kehilangan selektif sel T-helperCD4+ memori, yang mungkin berhubungan denganpengelr\"raran CCR5 dalam kadar yang lebih tinggidalam subkelompok se1-T ini. Pengamatan yang lebihakhir tersebut juga menjelaskan ketidakrnampuan selT darah perifer untr.rk diaktivasi pada saat dihadapkandengan antigenumum yang dikenal. Monosit/Mskrofag pndn Infeksi HIV. Selain infeksidan hilangnya sel T CD4+, in-feksi monosit dsn mnkrofag snngnt penting pula dnlnm pntogcnesis HIV. Miripdengan sel T, sebaglnn besar mnkrofng tlnng terinfeksiHIV ditemuknn dnlnm jnringnn dnn buknn dnlnm darnltperifer. Dalam jaringan tertentu seperti otak dan paru,dideteksi ada makrofag yang terinfeksi dalam jumlahrelatif tinggi (10%-50%). Beberapa aspek tambahaninfeksi HIV makrofag memerlttkan penekanan:

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS ) 171Meskipun jr-rmlah monosit yang terinfeksi HiV dalam memiliki risiko yang semakin besar lrntuk terpajansirkulasi kecil, gangguan fungsionalnya (misalnya, secara berulang terhadap penyakit mennlar seksualgangglran aktivitas mikroba, kemotaksis yang me- lainnya; di Afrika, kondisi sosioekonomi mtingkinnurlrn, produksi sitokin yang abnormal, dan ber- memberikan beban yang lebih tinggi pada infeksikurangnya kemampuan penyajian antigen) mem- mikroba kronis. Oleh sebab itu, bagaimana para penderita AIDS berada dalam suatu lingkaran setanpunyai kaitan yang penting pada pertahanan pejamu. perusakan sel T mudah untnk dipahami: infeksi yang Sel Dendrit pada Infeksi HIV. Selain makrofag, dua mudah diderita oleh pasien karena penurllnan fr.rngsi sel T-helper ini akan meningkatkan produksi sitokintipe sel dendrit juga merupakan sasaran penting untuk proinfiamasi, yang kemudian akan merangsang pe-mengawali dan mempertahankan infeksi HIV: sei ningkatan produksi HIV, diikuti dengan infeksi serta hilangnya sel T CD4+ tambahan.dendrit mr,rkosa dan folikular. Diperkirakan sel dendrit Sel B dnn Limfosit Lnin dslnm Infeksi HlV. Meski-mukosa, yang disebut pula sel Lnngerhnns, mennngkap pun perhatian yang besar telah diberikan pada sel Tuirus dan mengnngkutnyn menujtr kelenjar getnh dan makrofag, pasien AIDS menunjr-rkkan pulabening regional, tempat se1 T CD4+ terinfeksi. Virustertentu dibawa pada tonjolan dendrit tersebut, dan kelainan pada fungsi sel-B yang berat. Secara berlawan- an, pasien ini mengalami hipergamaglobulinemia danvirus lainnya dibawa di daiam sel dendrit yang mempunyai kompleks imun dalam sirkulasi yangterinfeksi. Sel dendrit folikulrry dslnm sentrum germinn- disebabkan oleh aktivasi sel-B poliklonal. Hal ini dapat disebabkan oleh berbagai faktor, termasnk infeksitiuum kelenjar limfe merupalcnn reseraoir HIV yangpenting. Meskipun beberapa sel dendrit folikuler ter- sitomegalovirus atau EBV, yang kedr-ranya merupakaninfeksi oleh HIV, sebagian besar partikel virus ditemu- aktivator sel-B po1iklona1. gp41 sendiri dapat me- ningkatkan pertumbuhan dan diferensiasi sel B, dankan pada permukaan tonjolan dendritiknya, termasllk makrofag yang terinfeksi HIV meningkatkan jr,rmlahyang melekat pada reseptor Fc melalui kompleks IL-6,yangmengarahkan aktivasi seIB. Meskipun sel Bantibodi HIV/anti-HIV. Virion yang diselubungi ternktiunsi mtLncul secnrn spontan, pata pasien AIDSantibodi yang terletak pada sel dendritik folikular mem- tidak mnmpu meningkntknn resp011s nntibodi terhndnppertahankan kemampuannya untuk menginfeksi sel T suntu antigen ynng bnru. Hal ini tidak hanya dianggapCD4+. Sebagni rangkumnn, sel T CD4+, mnkrofag, serta karena kurangnya bantuan se1-T, tetapi karena responssel dendritik foli'<.tLlnr yang terlcnndung dnlam jnringnnIimfoid perifer mt:rtrpaknn tempat infeksi dan tempat antibodi terhadap antigen sel T independen jugabertghnnnyn HIV yang utamn, mengalami snpresi, yang menllnjukkan adanya kelainan tambahan pada sel-B. Adanya gangguan €tratu gambaran penting infeksi HIV adalah ndanya imunitas humoral menjadikan pasien ini rentaninfeksi Inten atntL infeksi kronis dernjat rendnh pndnsel T dsn makrofag. Meskipun dalam arval perjalanan terhadap bakteri berselr-rbring (misalnya, S.infeksi hanya sedikit sel T CD4+ yang mengeluarkan pnetLmonine dan H. influenzae) yang memerlukan anti-airtts ynng infeksitts, dapat terlihat bahwa hingga 30%sel T kelenjar getah bening benar-benar mengandung bodi untuk opsonisasi yang efektif.genom HIV. Sangat diyakini bahwa provirus yangberintegrasi, tanpa pengeluaran virtrs (infeksi laten), SelT CD4+ mempunyai peranyang sangat pentingdapat bertahan dalam sel selama berbulan-bulan dalam mengatur respons imun: sel ini sangat banyakhingga bertahun-tahun. Bahkan, dengan pemberian menghasilkan sitokin, faktor kemotaksis, dan faktorterapi antivirus yang poten (yang secara praktismensterilkan darah perifer), virus laten bersembunyi perbumbuhan hematopoietik (misalnya, GM-CSF). Olehdalam sel CD4+ kelenjar getah bening (hingga 0,05% karena itu, hilangnya \"sel pengnasa\" ini memprinvai efek yang tidak disengaja pada setiap sel lain sistemsel T CD4+ istirahat dan berumur panjang akanterinfeksi). P,,nuntasan siklus hidup virus dalam se1 imun, seperti tergambar pada Gambar 5-41 danyang terinfeksi secara laten memerlukan aktivasi sel. diikhtisarkan dalam Tabel 5-9.Oleh karena itu, sel CD4+ yang terinfeksi secara latenyang bertemu dengan antigen lingkungannya yang Patogenesis Serangan pada Sistent Sarafsesuai, menjalani jalur aktivasi intrasel yang Pusat. Patogenesis manifestasi neurologis pada AIDS pantas untuk dibahas secara khusus karena selainsayangnya juga mengatur transkripsi DNA provirus sistem limfoid, sistem saraf juga merupakan sasaranHIV. Hal ini akan menghasilkan produksi virion dan, utama infeksi HIV. Makrofag dan sel yang masuk kedalam hubungannya dengan sel T, juga mengakibat- dalam iaiur keturunan monosit dan makrofag (mikro-kan lisis sel. Selain itu, TNF, IL-1, dan IL-6 yang glia) me'L.rpakan jenis sel terbanyak dalam otak yangdihasilkan oleh makrofag teraktivasi selama ber-langsungnya respons imun normal dapat pula terinfeksi llIV. Kemungkinan terbesar adalah karenamenyebabkan aktivasi transkripsional mRNA HIV virus tersebut dibawa masuk ke dalam otak oleh monosit terirrfeksi (oleh karena itu, isolat HIV otak(lihat Gbr. 5-39). Jadi, sepertinya HIV akan berkembangpesat jika makrofag dan selT pejamu diaktivasi secara hampir seluruirnya adalah tipe R5). Namun, meka- nisme kerusakan otak yang diinduksi oleh HIV masihfisiologis (misalnya, melaiui infeksi penyerta oleh agen tetap belum jelas. Karena nellron tidak diinfeksi oleh HIV, dan karena luasnya perubahan neuropatologismikroba lain). Gaya hidup sebagian besar pasien yang sering kali iebih sedikit daripada yang diperkirakanterinfeksi HIV di Amerika Serikat menjadikan mereka

172 f BAB 5 PENYAKIT IMUNITASRespons terhadap lty [:il3[ru:i#31:[:l:'li:.,,,.,antigen terlarut menurunSekresi sitokin menurun .,.*.Si . sekresi IL-1 berkurang, PenYajian antigen Yang b. urukSitotoksisitas spesifik ,=:\"F/-fa;f\i'€\"EE€-:l\"-€--{\"*1-3-€;*:-\"-*+rpr-u.-ei*_*-B;\"#?=J---+ €_€+fa;r€-f*\"fg:*€,f=;f\"i€-_f--*::i*_=e€=-jFFa€s- *- Gambar5_41 menurun / I\ Makrofag\" Berbagai efek akibat hilansnya sel / I\ CD4+setelahinfeksiHlV / I \€+r =#+: €'.#'€;-:+<i= Fi:€=:E,€:. €:F: ;sF-:tu€.<:--.' -E -€A€+.-.-=@%.._ ==:== €€==e'€€]+<#\"*+f;.f=LieF\"f.!:=E-\"*i:*s Produksi lg untuk merespons antigen baru tertekan Pembunuhan sel tumor menurun Tabel 5-9. KELAINAN UTAMAFUNGSIIMUN PADAAIDS berdasarkan keparahan gejala neurologisnya, sebagianLimfopenia besar peneliti meyakini bahwa defisit neurologisTerutama disebabkan oleh kehilangan subgrup sel T helper CD4+ disebabkan secara tidak langsung oleh produk virus dan faktor terlarut (misalnya, sitokin TNF) yang secara selektif; inversi rasio CD4-CD8 dihasilkan oleh makrofag/mikroglia. Selain itu, nitrit oksida yang diinduksi di dalam sel neuron oleh gp41Penurunan Fungsi Sel T ln Vivo dan perusakan nerlron secara langsung oleh gp120Kehilangan khusus pada sel T memori HIV terlarut telah pula dianggap sebagai penyebabnya.Kerentanan terhadap infeksi opodunistikKerentanan terhadap neoplasma Riwayat Alamiah Infeksi HIV. PerjalananPenurunan hipersensitivitas tipe lambat infeksi HIV paling baik dipahami dengan mengguna-Perubahan Fungsi Sel T ln VitroPenurunan respons proliferasi mitogen, alloantigen, dan antigen kan kaidah saling memengaruhi antara HIV dan sistem imun. Ada tiga tahapan yang dikenali yang men- terlarutPenurunan sitotoksisitas spesif ik cerminkan dinamika interaksi antara virus dan pejamu:Penurunan fungsi yang membantu untuk produksi immunoglobu- (1) fase aktrt, pada tahap awal; (2) fase kronis, pada lin sel B tahap menengah; dan (3) fase krisis, pada tahap akhirPenurunan produksi interleukin 2 dan interferon-y (Gbr.5-a2).Aktivasi Sel B Poliklonal Fase akut menggambarkan respons awal seorangHipergamaglobulinemia dan kompleks imun dalam sirkulasi dewasa yang imunokompeten terhadap infeksi HIV.Ketidakmampuan untuk meningkatkan respons antibodi de novo Secara klinis, hal ini yang secara khas merupakan terhadap antigen baruTidak kembalinya sinyal normal untuk aktivasi sel B in vitro penyakit yang sembuh sendiri yang teqadi pada 50% hingga 70\"/' dari orang dewasa 3-6 minggu setelahPerubahan Fungsi Monosit atau MakrofagPenurunan kemotaksis dan fagositosis infeksi; fase ini ditandai dengan gejala nonspesifik, yaitu nyeri tenggorok, mialgia, demam, ruam, danPenurunan pengeluaran antigen HLA kelas ll kadang-kadang meningitis aseptik. Fase ini jugaBerkurangnya kemampuan untuk menyajikan antigen kepada sel ditandai dengan produksi virus dalam jumlah yang T besar, viremia, dan persemaian yang luas pada jaringanPeningkatan sekresi spontan interleukin 1, faktor nekrosis tumor, limfoid perifer, yang secara khas disertai dengan berkurangnya sei T CD4+. Namun, segera setelah hal interleukin 6 itu terjadi, akan muncul respons imun yang spesifik terhadap virus, yang dibuktikan melalui serokonversi (biasanya dalam rentang waktu 3 hingga 17 minggu

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS I 173Gambar 542 #FASE Akut KrisisPerjalanan infeksi HIV yang khas. 1200 KematianSelama periode awal setelah infeksiprimer terdapat diseminasi virus yang 1'1 00 Sindrom HIV akut Iluas dan penurunan jumlah sel CD4+ Diseminasi virus yang luas 1 000 Persemaian pada organ limfoid 6dalam darah periferyang tajam. Terjadi Erespons imun terhadap HIV diseriai 900 Laten klinis odengan penurunan viremia yang diikutidengan periode laten klinis yang me- 800 omanjang. Selama periode ini, replikasivirus terus berlangsung. Jumlah sel T €+c>iffi 7AO 106 =ECD4+ menurun secara bertahap se- 3:ooolama beberapa tahun kemudian, sampai IOmencapai kadar kritis di bawah kadar ra 500yang menimbulkan risiko terjadinya @o 400 105 <tz-oll-l(il .Epenyakit oportunistik. (Digambar 300 6kembalidari Fauci AS, Lane HC: Hu- 2AO .Gman immunodeficiency virus disease:AIDS and related conditions. ln Fauci oEAS, et al [eds]: Harrison's Principles of 103lnternal Medicine, 14th ed. New York,McGraw-Hill, 1997, p 1791.) 100 0setelah pajanan) dan melalui munculnya sel T sito- dari 1 bulan, mudah lelah, penurunan berat badan,toksikCD8+ yang spesifik terhadap virus. Setelah vire- dan diare; jumlah sel CD4+ menurun di bawah 500mia mereda, sel T CD4+ kembali mendekati jumlah sel/pL. Setelah adanya interval yang berubah-ubah,normal. Namun, berkurangnya virus dalam plasma para pasien mengalami infeksi oportunistik yangbukan merupakan penanda berakhirnya repiikasi vi- serius, neoplasma sekunder, dan/atau manifestasi neuroiogis (disebut dengan kondisi yang menentuknnrus, yang akan terus berlanjut di dalam makrofag dansel T CD4+ jaringan. AIDS), dan pasien yang bersangkutan dikatakan telah menderita AIDS yang sesungguhnya. Bahkan, jika Fase kronis, pada tahap menengah, menunjukkan kondisi lazim yang menentukan AIDS tidak mnncul,tahap penahanan relatif virus. Pada fase ini, sebagian pedoman CDC yang digunakan saat ini menentukanbesar sistem imun masih utuh, tetapi replikasi uirtrs bahwa seseorang yang terinfeksi HIV dengan jumlahberlnnjut hingga beberapn tahun. Para pasien tidak sel CD4+ kurang atau sama dengan 200/p.L sebagaimenunjukkan gejala ataupun menderita limfadenopatipersisten, dan banyak penderita yang mengalami pengidap AIDS.infeksi oportunistik \"rirrgar.\" , seperti sariawan (Can-didn) atau herpes zoster. Selama fase ini, replikasi vi- Tanpa pengobatan, sebagian besar pasien yangrus dalam jaringan limfoid terus berlanjut. Pergantian terinfeksi HIV akan mengidap AIDS setelah fase kronisvirus yang meluas akan disertai dengan kehilangansel CD4+ yangberlanjut. Namun, karena kemampuan yang berlangsung 7 hrngga 10 tahun, kecuali padaregeneratif sistem imun yang besar, sel CD4+ akan progresor cepat dan nonprogresor jangka-panjang.tergantikan dalam jumlah yang besar. Oleh karena itu, Pada progresor cepat, fase kronis pada tahap me-penurunan sel CD4+ dalam darah perifer hanyalahhal yang sederhana. Setelah melewati periode yang nengah, dipersingkat menjadi 2-3 tahun setelah infeksipanjang dan beragam, pertahanan pejamu mulai ber-kurang, jumlah sel CD4+ mulai menurun, dan jumlah primer. Para nonprogresor (kurang dari 5% dari merekasel CD4+ hidup yang terinfeksi oleh HIV semakin yang terinfeksi) adalah individu yang terinfeksi olehmeningkat. Limfadenopati persisten yang disertai HIV yang tetap asimtomatis selama 10 tahun atau lebih, dengan jumlah CD4+ yang stabil dan kadar viremiadengan kemunculan gejala konstitusional yang ber-makna (demam, ruam, mudah lelah) mencerminkan plasma yang rendah; lebih khusus lagi, pada akhirnya AIDS akan terjadi pada sebagian besar pasien ini,onset adanya dekompensasi sistem imun, peningkatan meskipun setelah melewati masa laten klinis yangreplikasi virus, dan onset fase \"krisis\". sangat memanjang. Pasien dengan suatu perjalanan Tahap terakhir, fase krisis, ditandai dengan ke- kiinis yang tidak lazim seperti itu telah menarik banyakhancuran pertahanan pejamu yang sangat merugikan, perhatian dengan harapan agar penelitian terhadappeningkatan viremia yang nyata, serta penyakit klinis. mereka dapat menemukan faktor pejamu dan virusPara pasien khasnya akan mengalami demam lebih yang memengaruhi perkembangan penyakit. Den gan mempertimbangkan faktor yang memengaruhi per- jalanan penyakit, kelompok ini adalah heterogen; sebagai contoh, subkelompok kecil para nonprogresor

174 f BAB 5 PENYAKIT IMUNITASakan terinfeksi HIV yang mengandung delesi atau Tabel 5-10. INFEKSI OPORTUNISTIKDAN NEOPLASMA YANG DITEMUKAN PADA PASIEN TER-mtrtasi dalam gennef . Pada sebagian besar kasus, isolat INFEKSI HIV DANTERBATAS PADAAIDSvirus tidak menunjukkan adanya kelainan kualitatif. lnfeksiDalam semlra kasus, terdapat bukti adanya respons lnfeksi Protozoa dan Cacingimun anti-HIV yang kuat. Pasien ini mempunyai selCD8+ sitotoksik yang spesifik terhadap HIV dalam Kriptosporidiosis atau isosporidiosis (enteritis) Pneumosistosis (pneumonia atau infeksi diseminata)kadar tinggi, dan kadar ini dipertahankan selama Toksoplasmosis (pneumonia atau infeksi SSP)perjalanan infeksi. Masih belum jelas apakah respons Infeksi Jamur Kandidiasis (esofagus, trakea, atau paru)CD8+ yang kuat tersebut merupakan penyebab ataukah Kriptokokosis (infeksi SSP)akibat dari perkembangan yang lambat. Koksidioidomikosis (diseminata) Histoplasmosis (diseminata) Karena hilangnya kandungan imun disertai pe-nurllnan jumlah sel CD4+, menrlrrlt klasifikasi CDC lnfeksi Bakteritentang infeksi HIV, para pasien dikelompokkan men- Mikobakteriosis (\"atipik\",,nisalnya Mycobacte ri u m avi u mjadi tiga kategori berdasarkan jumlah sel CD4+: sel i ntra ce ll ul are, diseminata atau ekstrapulmonal; M. tu berculo-CD4+ lebih dari 500 sel/pLl, antara 200 dan 500 sel/ sis, pulmonal atau ekstrapulmonalprl-, dan kurang dari 200 sel/pLL. Pasien dalam ke-lompok pertama biasanya asimtomatis; jumlah yang Nokardiosis (pneumonia, meningitis, diseminata) lnfeksi Sa/monel/a, diseminataberada di bawah SO0/pL disertai dengan gejala awal,dan penurunan jumlah CD4+ di bawah 200/pL disertai lnfeksi Virus Sitomegalovirus (pulmonal, usus, retinitis, atau infeksi SSP)dengan imunosupresi yang berat. Untuk pengelolaan Virus herpes simpleks (lokalisata atau diseminata)klinis, jumlah CD4+ merupakan pelengkap yang Virus varicella-zoster (lokalisata atau diseminata)penting untuk pemeriksaan ttiral lond HIV. Namury Leukoensefalopati multifokal prog resifpentingnya kedua pemeriksaan ini sedikit berbeda: Neoplasmasementara jumlah CD4+ menr\"rnjukkan status penyakit Sarkoma Kaposipenderita pada saat pemeriksaan, uirtts locrd mem- Limfoma non-Hodgkin (Burkitt, imunoblastik)berikan informasi mengenai arah penyakit tersebut. Limfoma primerotak Kanker serviks uteri invasive Dari pembahasan kita, seharusnya menjadi jelasbahwa dalam setiap ketiga fase infeksi HIV tersebut SSP, sistem saraf pusatreplikasi virus terus berlanjr\"rt dengan cukup cepat.Bahkan, dalam fase kronis, pada tahap menengah, HIV. Yang akan dibahas secara ringkas di sini adalahsebelum jumlah sel CD4+ menurun secara tajam, infeksi oportunistik terpiiih.produksi vims berlangsung hebat. Dengan kata lain,infeksi HIV tidttk mempwryai fnse Inten ntikrobiologis Pneumonia yang disebabkan oleh jamur oportu-yang sesunggtthnyn, yaitu suatu fase ketika semua HIVberbentuk DNA provirus dan tidak ada sel yang ter- nistlk P n eum o cy s tis c nr inii (menu njukkan reaktivasiinfeksi secara prodr-rktif. Oleh karena itu, terapi anti- infeksi laten sebelumnya) merupakan gambaran yangretrovirus harus dimulai secara dini dalam perjalanan muncul dalam banyak kasus, meskipun insidennyainfeksi HIV, sebelum munculnya gejala klinis. terus menurun karena pemberian regimen profilaksis yang efektif . Risiko untuk mengalami infeksi ini sangat Gambaran Klinis. Manifestasi klinis infeksi HIV tinggi pada pasien dengan jumlah sel T CD4+ kurangdapat dengan mudah diperkirakan dari pembahasan dari200 / pL. Ada kira-kiral2ok dari para pasien yang menunjukkan infeksi oportunistik selain pneumoniaberikut ini. Manifestasinya berkisar dari suatu penyakit P. cnrinii (lihat Tabel5-10). Di antara infeksi yang pa-akut ringan hingga ke penyakit berat. Karena dalam ling sering terjadi adalah kandidiasis mukosa berulang, infeksi sitomegalovirus diseminata (terr\"rtama enteritis,fase akut dan fase kronis infeksi HIV mempunyai dan retinitis), herpes simpleks ora1, dan perianal ulse- ratif yang berat, serta infeksi M. tubcrctLlosls dan miko-gambaran yang menyolok, infeksi HIV tahap menengahtelah dibahas lebih awal. Hanya manifestasi klinis fase bakterium atipikal (Mycobtcterium oaiunt-intrcr-terminal saja yang umumnya disebut sebagai AIDS celhilore) yang meluas. Epidemi AIDS telah menyebab-yang akan dibahas secara ringkas di sini. kan munculnya kembaii gelombang tuberkulosis aktif Di Amerika Serikat, pasien AIDS yang khas meng- di Amerika Serikat. Meskipun pada sebagian besaralami demam, penurunan berat badan, diare, limfa-denopati menyeluruh, infeksi oportunistik multipel, kasus menunjukkan reaktivasi, frekrrensi kasus barupenyakit neurologis, dan (dalam banyak kasus) neo- senantiasa meningkat pula. Sementara M. tuberuLlo-plasma sekunder. Infeksi dan neoplasma yang ter- sls memunculkan dirinya sendiri pada awal perjalanancantum dalam Tabel 5-10 dimasukkan ke dalamdefinisi surveilens AIDS. lnfeksi Op ortunistik. Infeksi oportunistik mem-beri andil pada kira-kira 80\"k kematian pada pasienAIDS. Keberagamannya senantiasa mengalami per-ubahan, akibat kemajuan dalam profilaksis danpeningkatan masa kehidupan individu yang terinfeksi

AIDS, infeksi oleh mikobakterium atipikal terlihat BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS ' 175dalam peqalanan penyakit HIV lanjut, yang biasanyaterjadi pada pasien dengan jumlah sel T CD4+ kurang sel mesenkim primitif yang dapat membentuk salurandari 100/pL. Toksoplasmosis merupakan infeksi pembuluh darah. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel ini berasal dari monoklonal, bahkan padasekunder yang paling sering terjadi pada sistem saraf pasien dengan lesi yang multisentris, menunjukkanpusat. Meningitis kriptokokus juga sangat seringteqadi. Diare persisten yang sangat lazim pada pasien bahwa KS adalah suaLu neoplasma.AIDS, sering kali disebabkan oleh infeksi Crypto- Meskipun penyebab dan patogenesis KS masihsporidium atau Isosporn belli, tetapi patogen bakteri belum jelas, pada saat ini sedang dilakukan penelitianseperti spesies Snlmonelln dan Shigelhz dapat pula menggunakan model yang membantu interaksiterlibat. Karena imunitas humoral mengaiami tekanan, jaringnn kompleks antnrn human herpesuinLs I (HHV-pasien AIDS rentan terhadap infeksi S. ptrctLmoninedan H. irrfluanznc. B), perttbnhan pengelunrnn dnn resp0ns terhndnp sitokin, dan pengaturnn pertumbtrhon sel oleh prodtLk Neoplasma. Pcrrn pasien AIDS mempunyni insi- gen HIV (Gbr. 5-a3).den ynng tinggi untuk tr.tmor tertenttr, terutamn snrkomnKnposi, limfoma non-Hodgkin, dnn knnker seraiks Angka KS yang tinggi pada taki-laki homoseksualpnda peremptLan. Peningkatan risiko keganasan inididasarkan atas banyak faktor: gangguan berat pada dalam kaitannya dengan pasien yang terinfeksi HIVimunitas sel-T, kekacauan fungsi sel-B dan monosit, secara parenteral, menunjukkan adanya suatn agen yang ditLrlarkan secara seksnal, dan ielah ditunjukkandan berbagai macam infeksi oleh virus yang dikenal adanya suatu h uman herp e szt i r tt s asing (semula diberi(misalnya, htiman herpesvirus tipe B, EBV, human nama human herpesuirtLs tipe 8 [HHV-8]) dalam lesi KS. Rangkaian genom virus ini, yang sebaiknya diberipapillomnztirus) dan berbagai virus yang tidak dikenai. namaherpesairus KS (KSHV), ditemukan secara nyata Sarkomn Kaposi (KS), suatu tumor vaskuiar yang dalam semua lesi KS, termasuk lesi yang terdapat dalam populasi yang HlV-negatif. DNA KSHV ditemu-tidak jarang terjadi di Amerika Serikat (Bab 10), adalah kan pula pada tipe jarang limfoma sel-B yang terdapat pada rongga tubuh yang terjadi pada pasien yangneoplasma yang paling sering ditemukan pada pasien terinfeksi HIV. Meskipun hubungan anLara virus iniAIDS. Ada beberapa gambaran yang khas untuk tu- dengan KS telah ditetapkan secara tegas, peranmor ini dalam kaitannya dengan AIDS; tumor ini jauh pastinya dalam patogenesis tumor sangat knrang jelas. Genom KSHV mengkode homolog beberapa genlebih sering ditemukan di antara laki-laki homoseksual manusia yang dapat mengatur proliferasi se1, termasuk IL-6, kemokin dan reseptor kemokin, sikLin D, dan BCL2atau biseksuai dibanding pada para penyalah gunaobat intravena atau pasien yang termasuk dalam (Bab 3). Terdapat suitu bukti pula bahwa proteinkelompok risiko lainnya. Lesi dapat muncul secara transaktivasi (tnt) yang dikode oleh HiV memainkandini, sebeium sistem imun terganggrl, atan munculpada infeksi HIV tahap lanjut. Tidak seperti iesi dalam suatu peranan dalam proliferasi sel gelondong. Meski- pun tidak ierdapat HIV dalam sel KS, sel CD4+ yangkasus sporadis sarkoma Kaposi, lesi yang terjadi pada terinfeksi HIV menghasilkan faf terlarut yang dapatpasien AIDS adalah multisentris dan cenderung lebih merangsang proliferasi sel KS, maupun prodrrl<\"si sitokin proinflamasi dan angiogenik. Harus diingat bahlr,a KSagresif; Iesi dapat menyerang kulit, membran mukosa, dapat muncul pada individu yang HlV-negatif (Babsaluran pencernaan, kelenjar getah bening, dan paru.Lesi tersebut mengandung sel gelondong (berbentuk 10), sehingga HIV atau produknya bukan merupakankumparan) yang mempunyai gambaran sel endotel suatu keharusan lrntuk kemunculan semlra bentuk KS\"serta sel otot polos dan kemungkinan besar merupakanGambar 543 l Sel-sel mesenkim \ Lengkung autokrin Sel darahPeranan HIV yang diusulkan, her-pesvirus sarkoma Kaposi (KSHV; IHHV-B), dan sitokin pada pato-genesis sarkoma Kaposi. Sitokin protein taldihasilkan oieh sel mesenkim yangterinfeksi oleh KSHV oleh sel B r@y ,,ffi <.-.---.-.--nrIvyang terinfeksi KSHV, atau olehsel CD4+ yang terinfeksi HIV Sel CD4+terinfeksi

176 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS Limfoma llon-Hodgkin merupakan jenis tumor Sebagian besar lesi ini dibahas di pembahasan lain karena hal di atas juga terjadi pada pasien yang tidaktersering keduayang menyertai AIDS' Tumor ini sangat terinfeksi HlV. Untuk menilai sifat yang berbeda padaagresif, paling sering terjadi pada pasien imunosupresi lesi sistem saraf pusat, lesi tersebut akan dibahasberat, dan menyerang berbagai lokasi di luar kelenjar' dalam konteks gangguan lain yang mengenai otak (BabLokasi yang paling umum terserang adalah otak, 23). Yang menjadi pusat perhatian di sini adalahsehinggalimfoma primer pada otak dianggap merupa-kan suatu kondisi yang menentukan adanya AIDS. perubahan yang terjadi dalam organ limfoid'Sesuai dengan perjalanan kiinisnya yang agresif, se- Spesimen biopsi yang berasal dari kelenjar limfebagian besar limfoma seperti itu mempunyai gambaranhistologis sel besar yang difus (Bab 12). Seperti pada yang membesar pada tahap awal infeksi HIV menunjuk-sebagianbesar limfoma selbesar difus lainnya, limfoma kan adanya suatu hiperplasia folikular yang nyata (Babyang terjadi dalam kondisi AIDS terutama berasal dari 12). Pada medula terlihat adanya plasmasitosiS yangsel-B. Setidaknya dalam beberapa kasus (30% hingga hebat. Perubahan ini, yang terutama menyerang daerah40%) limfoma ini disertai dengan EBV danberkembang sel B kelenjar, merupakan perimbangan morfologis daridari lesi sel-B poliklonal menjadi monoklonal' Limfoma aktivasi sel-B poliklonal dan hipergamaglobulinemia yang terjadi pada pasien AIDS. Selain perubahan dalamterkait AIDS lain yang lebih jarang terjadi adalah folikel, pada sinus terlihat peningkatan selularitas, ter-limfoma rongga-tubuh yang disertai dengan infeksi utama disebabkan oleh peningkatan jumlah makrofagKSHV sepertiyang telah dibahas sebelumnya; limfoma dan juga karena peran limfoblas sel-B dan sel plasma'ini tumbuh secara tersendiri dalam rongga tubuh dalam Partikel HIV dapat dengan mudah terlihat di dalam sentrum germinativum, yang terkonsentrasi padabentuk efusi pleura, efusi peritoneum, dan efusi tonjolan vili sel dendrit folikular. DNA virus dapat pula dideteksi dalam makrofag dan sel T CD4+.perikard. Karsinoms seraiks mengalami peningkatan pula Dengan berkembangnya penyakit, proliferasi sel-B ygng luar biasa akan membentuk pola involusi folikulerpada pasien AIDS. Hal ini diduga disebabkan oleh pre- yang berat seria pembersihan limfosit yang tersebarvalensi infeksi htnnnnpapillomauirus yang tinggi pada merata. Jaringan sel dendrit folikular yang terorganisirpasien AIDS dan keadaan gangguan imun yang terkait akan dikacaukan, dan folikel bahkan dapat mengalami hialinisasi. Kelenjar getah bening yang \"diluluhlantak-AIDS. Diyakini bahwa virus ini berkaitan dengan kan\" ini menjadi atrofik dan kecil serta dapat me- karsinoma sel skuamosa serwiks dan lesi prekursomya/ displasia serviks dan karsinoma in situ (Bab 19)' Oleh nampung berbagai macam patogen oportunistik. Oleh karena itu, pemeriksaan ginekologis seharusnya men- karena imunosupresi yang berat, respons peradangan jadi bagian dari pemeriksaan rutin terhadap perempu- terhadap infeksi di dalam kelenjar getah bening maupun an yang terinfeksi HIV' pada lokasi di luar kelenjar dapat jarang terjadi atau atipikal. Sebagai contoh, pada imunosupresi berat, Serangan pada Sistem Saraf Pusat' Serangan mikobakterium tidak memacu pembentukan granuloma pada sistem saraf pusat merupakan manifestasi AIDS karena kekurangan sel T CD4+. Dalam kelenjar getah y-g u-.,- terjadi dan penting. Sembilan pulrrh persen bening yang terlihat kosong dan organ lain, adanya agen pasien menunjukkan adanya bentuk tertentu serangan neurologis pada saat autopsi, dan 40o/\" hingga 60% infeksius tidak dapat dengan mudah terlihat tanpa penggunaan pewarnaan khusus. Seperti yang mempunyai bukti klinis adanya disfungsi diperkirakan, deplesi limfoid tidak hanya terbatas pada kelenjar; pada AIDS tahap lanjut, limpa dan timus juga neurologis.Yang bermakna pada beberapa pasien terlihat seperti \"tanah gersang\". adalah manifestasi neurologis dapat merupakan satu- salunya gambaran yang muncul atau yang paling awal Limfoma non-Hodgkin, yang menyerang kelenjar muncul pada infeksi HIV. Selain infeksi oportunistik getah bening serta tempat di luar kelenjar seperti hati, dan neoplasma, terjadi pula beberapa perubahan saluran pencernaan, dan sumsum tulang, ierutama me- neuropaiologis yang ditenfukan oleh virus. Perubahan rupakan neoplasma sel-B difus derajat tinggi (Bab 12). ini adalah meningitis aseptik yang terjadi saat Sejak mtrnculnya AIDS pada tahun 1987, tpaya bersama para pakar epidemiologi, imunologi, dan terjadinya serokonversi, mielopati vakuolar, neuropati biologi molekular telah menghasilkan kemajuan yang perifer,-dan (yang paling umum) suatu ensefalopati spektakular tentang pemahaman kita mengenai progresif yang secara klinis disebut dengan kompleks gangguan ini. Meskipun kemajuan telah dicapai, prog- demensia-AlDS (Bab 23). nosis pasien AIDS masih tetap buruk. Hingga saat ini, lebih dari 22 iuta orang meninggal dunia akibat MORFOLOGI penyakit tersebut di seluruh dunia. Meskipun angka kematiannya di Amerika Serikat telah mulai menurun Perubahan anatomi pada jaringan (dengan mengecuali- kan l'esi dalam otak) tidak spesifik ataupun menunjang akibat penggunaan kombinasi obat antiretrovirus yang diagnosis. Secara umum, gambaran patologis AIDS poten, termasuk protease inhibitor, semua penderita adalah gambaran yang khas dari infeksi oportunistik, sarkoma Kaposi, dan tumor limfoid yang menyebar luas'

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS J 177masih membawa DNA virus di dalam jaringan limfoid organisasi struktural ini terlihat tanpa memperhatikanmereka. Akan adakah suatu pengobatan untuk virusyang menetap? Meskipun upaya yang luar biasa telah keadaan klinis ataupun susunan kimiawinya sertaditingkatkan untuk mengembangkan sdatu vaksin,masih banyak halangan yang harus dilewati sebelum bertanggung jawab untuk pewarnaan yang tegas danprofilaksis yang berdasarkan vaksin atau pengobatanmenjadi kenyataan. Analisis molekular telah me- perangkat optik amiloid (dibahas kemudian). Dengannunjukkan adarrya polimorfisme dalam isolat virus kata lain, setiap protein fibril yang diendapkan dalamdari pasien yang berbeda, sehingga pengembangan jaringan yang menghasilkan lembaran berlipat-lipat-Bvaksin menjadi hal yang lebih sulit. Tugas ini bahkanmenjadi lebih rumit lagi dengan adanya kenyataan akan dikenali sebagai amiloid. Selain fibril tersebut,bahwa sifat respons imun protektif belum sepenuhnya suatu glikoprotein pentagonal nonfibrii (komponen P)dimengerti. Akibafnya, pencegahan serta penilaian dan proteoglikan merupakan komponen pelengkapkesehatan masyarakat yang efektif pada saat ini tetaprrreiupakan pendukung utama dalam memerangi dari semua endapan amiloid. Kira-kira 95% setiap peng- endapan amiloid terdiri atas protein fibril, sedangkanAIDS. 5% sisanya merupakan komponen P dan glikoprotein AMILOIDOSIS lainnya. Amiloid adalah istilah umum yang digunakan Sifat Kimiawi Amiloid. Di antnra kelims belssuntuk berbagai macam bahan berprotein yang secara bentuk protein amiloid ynng berbeda secara biokimiqwiabnormal mengalami pengendapan dalam interstisium yang telah diidentifikasi, ada tiga bentuk yang pnlingjaringan pada serbaneka gangguan klinis. Karena umum: (1) AL (amiloid rantai ringnn) berossl dqri selpengendapan amiloid muncul secara tersembunyi,pengenalan klinis pada akhirnya bergantung pada plasma dan mengandung rnntai ringan imunoglobulin,identifikasi morfologis dengan pemeriksaan mikroskopcahaya terhadap bahan dalam spesimen biopsi yang (2) AA (amyloid-nssociated Iamiloid-sekutu]) merupn-sesuai. Dengan pewarnaan jaringan menggunakan kan sustu protein nonimunoglobulin unik ynng di-hematoksilin dan eosin yang lazim, amiloid tampaksebagai suntu substansi hialin ekstrasel, yang amorf sintesis oleh hati; dan (3) smiloid AB ditemuknn dnlsmdan eosinofilik; dengan nkttmulasi yang progresif, lesi serebral pada penyakit Alzheimer (dibahas lebihsubstansi ini nkan menyembul dan menghasilknn atrofi rinci dalam B ab23).Kedua protein amiloid nonserebralakibnt teksnsn padn sel yang berdekstsn. Pada tersebut terendapkan dalam keadaan klinopatologismulanya, substansi ini dianggap menyerupai amilum, yangberbeda:sehingga diberinama \"amiloid\"; namury pada saat initelah diketahui bahwa substansi ini terutama tersusun I Protein,4L tersusun atas rantai ringan imuno-atas protein. globulin yang lengkap, fragmen NHr-terminal Meskipun terdapat keseragaman morfologis yangtegas pada amiloid dalam semua kasus, smiloidbuknn rantai ringan, atau keduanya sekaligus. Seperti yangmerupaknn suatu entitas kimiswi tunggnl. Terdapat diperkirakan, protein fibril amiloid tipe AL dihasil-tiga bentuk biokimiawi utama dan beberapa bentuk kan oleh sel yang menyekresi imunoglobulin, danbiokimiawi pelengkap, yang semuanya diendapkan pengendapannya disertai dengan beberapa bentukmelalui beberapa mekanisme patogen yang berbeda. proliferasi sel-B monoklonal.Akibatnya, amiloidosis tidak boleh dianggap sebagaisuatu penyakit yang tunggal; tetapi,lebih merupakan Fibril tersusun atas filamen berpasangansuatu kelompok penyakit yang turut andil secarabersama pada pengendapan protein yang tampak Lembaran berlipatBserupa. Inti keseragaman morfologis tersebut adalahterdapatnya pengaturan fisik protein amiloid yang Gambar 5-44sangat konstan, yang akan dibahas pertama kali.Kemudian, diikuti dengan pembahasan mengenai sifat Struktur fibril amiloid, menggambarkan struktur lembaran berlipat-Pkimiawiamiloid. dan tempat pengikatan celupan merah Congo, yang digunakan untuk diagnosis amiloidosis. (Setelah Glenner GD: Amyloid deposit Sifat Fisik Amiloid. Dengan pemeriksaan and amyloidosis. The B-fibrilloses. N Engl J Med 302:1 283, 1 980. Dicetak ulang dengan seizin The New England Journal of Medi-mikroskop elektron, amiloid terutama tersusun atas cine. Copyright 1 980, Massachusetts Medical Society.)fibril tidak bercabang dengan lebar 7,5-I0 nm.Pemeriksaan kristalografi sinar X dan spektroskopiinframerah amiloid menunjukkan. suatu konformasilembaran berlipat-lipat-B yang bersilangan (Gbr. 5-44);

178 I BAB 5 PENYAKIT IMUNITASt Fibril amiloid AA tersusun atas suatu protein dengan menyerangbeberapa sistem organ, atau dapat /oknlisntn, jika endapannya terbatas pada suatu organ, misalnya massa molekul 8,5-kD (76 residu asam amino) yang jantung. Secara klinis, pola yang sistemik atau tidak mempunyai kesamaan struktural dengan generalisata, diklasifikasi lebih lanjut menjadi imunoglobulin. Protein AA secara khusus terendap nmiloidosis primer jika disertai dengan beberapa pada keadaan peradangan kronis; protein ini diskrasia imunosit, ata:u nmiloidosis sekunder jika berasal dari prekursor serum yang lebih besar (12- kD) yang disintesis di dalam hati dan disebut pro- terjadi sebagai komplikasi proses peradangan kronis atau perusakan jaringan yang mendasarinya. Amiloi- tein SAA (serum amyloid-associated) . dosis herediter atau familial membentuk kelompok tersendiri, meskipun heterogen, dengan beberapa Beberapa protein lain yang berbeda secara bio-kimiawi telah ditemukan dalam endapan amiloid pada perbedaan pola serangan organ.berbagai macam situasi klinis: Amiloidosis dengan Diskrasia Imunositr Transtiretin (TTR) adalah protein serlrm normal (Amiloi,losis Primer). Amiloid dalam kategori ini yang mengikat dan mentranspor tiroksin dan ret- biasanya memprlnyai sebaran yang sistemik dan inol, sesuai dengan sebutannya. Suatu bentuk mutan transtiretin (dan fragmennya) terendapkan merupakan tipe AL. Dengan kira-kira 3000 kasus baru dalam sekellmpok gangguan genetik yang disebrit dengan polineuropati amiloid fami1ial. Transtiretin seliap tahunnya di Amerika Serikat, pola ini mempakan amiloid (ATTR) diendapkan oleh asam amino tunggal dalam jaringan yang berbeda dengan bentuk amiloidosis yang paling Llmllm. Contoh yang timbalan normalnya. Transtiretin juga diendapkan dalam janlirng pada individr\"r berusia lanjut (amiloi- paling tepat dalam kategori ini adalah amiloidosis yang dosis sistemik senilis), tetapi dalam kasus semacam disertai dengan mielomn mtiltipel, yaitu snatu neo- itu struktur molekul transtiretin adalah normal. plasma maligna sel plasma (Bab 12). Sel B maligna secara khusus menyintesis suatu imunoglobulint Br-mikroglobulin, komponen molekr\"rl MHC kelas I spesifik tunggal (gamopati monoklonal) dalam jumlah dan protein serum normal, telah diidentifikasi yang abnormal, yang menghasilkan lonjakan protein sebagai subunit fibril amiloid (Aprm) pada amiloi- dosis yang menjadi penyulit perjalanan penyakit M (mieloma) pada elektroforesis sernm. Selain me- pasien yang menjalani hemodinlisis jnngkn- nyintesis seluruh molekul imunoglobulin, sel plasma panjnng. Serabut ABrm secara struktural serupa dengan protein Frm normal. Protein ini terdapat Capat pula hanya menyintesis dan menyekresi rantai dalam kadar yang tinggi di dalam serlrm penderita ringan ), atau r<, yang juga dikenal sebagai protein Bence penyakit ginjal dan bertahan dalam sirkr-rlasi karena /ones (karena ukuran moiekul protein Bence Jones yang kecil, protein ini sering kali diekskresikan pula dalam tidak dapat disaring melalui membran dialisis kuprofan. Dalam beberapa penelitian, sebanyak urine). Protein ini terdapat dalam serrlm pada 70'k 60% hingga 80% pasien dialisis jangka-panjang mengalami pengendapan amiloid dalam sinovium, pasien mieloma multipel, dan hampir se:rua pasien sendi, dan selubung tendon. mieloma yang disertai dengan amiloidosis meniprrnyaiI Protein B-nmiloid (Ap, yang tidak perlu di- protein Bence Jones dalam serrlm dan/atati Llrrr\"e. Namun, hanya 6% hingga 15% pasien mieloma yang bingungkan dengan pr-mikroglobulin, merupakan memprlnyai rantai ringan bebas yang mengalarni amiloidosis. Yang jelas, terdnpatnya protein Bence suatu peptida 4-kD yang membentuk inti plak Jones, meskiptm diperltrkan, tidnk dengan sendirinya serebral yang ditemukan pada penyakit Alzheimer ctrktrp ttntuk menghasilkan nmiloidosis. Faktor lain, serta merupakan amiloid yang terendapkan dalam seperti jenis rantai ringan yang dihasi\kan (potensi dinding pembuluh darah serebral pada pasien nmiloidogenik) dan penanganan selanjutnya (misal- penyakit Alzheimer. Protein AB berasal dari gliko- protein transmembran yang jauh lebih besar, yang nya, degradasi), akan memengaruhi pengendapan pro- disebut dengan protein prekursor nmiloid (APP) tein Bence Jones. (Bab 23). Sebagian besar pasien amiloid AL tidak menderitar Teiah pula dilaporkan adanya endapan amiloid mieloma multipei klasik ataupun suabLr neoplasma sel- yang berasal dari prekursor berbeda seperti horrnon B yang nyata; nai-n1 ln dcmikian, kasus semacam itu (prokalsitonin) dan keratin. juga diklasiiikasikan sebagai amiloidosis primer karena gambaran klinisnya berasal dari pengaruh Klasif ikasi Amiloidosis. Karena bentuk pengendapan amiloid tanpa disertai penyakit lainnya.biokimiawi amiloid yang ada (misalnya, AA) dapat Dalam semlla kasus semacam itu, sesungguhnya paradisertai dengan pengendapan amilord pada bermacam penderita mengalami peningkatan ringan jumlah selkeadaan klinis, pembahasan ini Akan mengikuti suattt plasma dalam sumsum tulang. Dalam serum atau urineklasifikasi kombinasi biokimiawi-klinis (Tabel 5-11).Amiloid dapat bersif at sistemik (generaiisata), yang mereka dapat ditemukan adanya imunoglobulin monoklonal atau rantai ringanbebas. Yang jelas pasien ini mengalami diskrasia sei-B yang mendasari, yaitu ketika produksi protein abnormal lebih menonjol daripada prodr\"rksi massa tumor. Amiloidosis Sistemik Reaktif. Dalam pola ini, endapan amiloidnya mempunyai sebaran sistemik dan

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS ' 179Tabel 5-1 1. KLASIFIKASI AMILOIDOSISKategori Kli nikopatologi Penyakit yang Menyertai Protein Fibril Utama Protein Prekursor yang Terkait Secara KimiawiAmiloidosis Sisfemik Mieloma multiple dan proliferasisel B AL(Menyeluruh) monoklonal AA Rantai ringan immunoglobulin, terutama tipe 7\"Diskrasia imunosit dengan amiloi- Keadaan inflamasi kronis dosis (amiloidosis primer) SAA Gagal ginjalkronis All,mAmiloidosis sistemik reaktif Mikroglobulin-B, (amiloidosis sekunder) AA SAAAmiloidosis terkait hemo- ATTR Transtiretin dialisis Transtiretin ATTRAmiloidosis herediter AFP Demam Mediterania famiiial PenyakitAlzheimer AB Neuropati amiloidosis familial Diabetes tipe 2 Kalsitonin (beberapa jenis) ACal Peptida amiloid pulau Amiloidosis senilis sistemik AIAPP Faktor natriuretik atrium AANFAmiloidosis LokalisataSerebral senilisEndokrin Karsinoma medular tiroid Pulau LangerhansAmiloidosis atrium tersendiritersusun atas protein AA. Sebelumnya kategori ini terutama ditemukan pada orang Armenia, Yahudidisebut sebagai nmiloidosis sekunder karena meru- Penggembala, dan Arab. Gangguan ini disertai pulapakan akibat kondisi peradangan yang menyertai. serangan pada jaringan yang mel-ras yang tidak dapatGambaran umum pada sebagian besar kasus amiloi- dibedakan dengan amiloidosis sistemik reaktif. Protein fibril amiloid terdiri atas protein AA, yang menunjuk-dosis sistemik reaktif adalah jejas se1 berkepanjanganyang terjadi dalam keadaan peradangan kronis yang kan bahwa bentuk amiloidosis ini berhubunganinfeksius dan noninfeksius. Secara klasik penyebabyang paling umum adalah tuberkulosis, bronkiektasis, dengan peradangan bemlang vang menandai penyakitdan osteomielitis kronis; dengan munculnya peng- ini. Gen familinl Meditersnenn fetter telah diklon danobatan antimikroba yang efektif, amiloidosis sistemik produknya disebut dengan pyrin; meskipun fungsireaktif paling sering terjadi pada peradangan kronis pastinya belum diketahui, terlihat bahwa pyrin ber-yang disebabkan oleh keadaan autoimun (misalnya,artritis rematoid, spondilitis ankilosa, dan penyakit tanggung jawab untuk mengatur inflamasi akut,perut meradang). Secara khusus, artritis rematoid mungkin dengan menghambat fungsi neutrofil.adalah amiloidogenik, yang pengendapan amiloidnya Dengan adanya mutasi gen ini, trauma kecil menimbr.rl-terjadi pada 3% pasien. hrfeksi kulit kronis yang disertaidengan \"benjolan kulit\" pada para pecandu narkotik kan respons peradangan hebat yang merusak jaringandisertai pula dengan pengendapan amiloid. Akhirnya,amiloidosis sistemik reaktif dapat pula terjadi disertai secara tidak terkendali.dengan tumor nonimunosit, berupa karsinoma selgir,;al dan penyakit Hodgkin yang merupakan dua Kebalikan fnmilinl Mediterrnnean fe oer, terdapat suatu kelompok gangguan familial dominan autoso-bentuk tumor yang paling sering ditemukan. mal yang ditandai dengan pengendapan amiloid Amiloidosis Heredofanil ial. Beragam bentnk terutama pada saraf perifer dan otonom. Polineuropatifamilial amiloidosis telah dibahas; sebagian besar amiloidotik familial ini telah digambarkan teqadi padajarang ditemukan dan teqadi dalam lingkup geografis strain keluarga di berbagai belahan dunia, misalnyayang terbatas. Cirinya yang paling khas adalah ke- Portugal, Jepang, Swedia, dan Amerika Serikat. Sepertiadaan resesif autosomal yang disebut dengan familinl yang telah dibahas sebelumnya, fibril pada polineuropati familial ini tersusun atas transtiretinMediterranean feaer. Kondisi ini merupakan suatlr mutan(ATTR).gangguan febris yang tidak diketahui penyebabnya,yang ditandai dengan serangan demam yang disertai Amiloidosis Lokalisata. Kadang-kadangdengan inflamasi permukaan serosa, termasuk perito- endapan amiloid hanya terbatas pada satu organ ataunetlm, pleura, dan membran sinovial. Gangguan ini jaringan tanpa mengenai tempat lain pada tubuh. indapan tersebut dapat menghasilkan massa nodular yang dapat terlihat secara makroskopis ataLl hanya terlihat melalui pemeriksaan mikroskopis. Endapan nodular (pembentr-rk tumor) amiloid paling sering

180 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITASditemukan dalam paru, laring, kulit, kandung kemih, diidentifikasi adanya kardiomiopati pada pasien, baiklidat9 dan daerah sekitar mata. Sering kali terdapat yang homozigo t maupun heterozigot.infiltrat limfosit dan sel piasma di tepi massa amiloidini, yang menimbulkan pertanyaan apakah infiltrat Patogenesis. Meskipun prekursor kedua protein amiloid utama telah teridentifikasi, beberapa aspekmononuklear tersebut merupakan respons terhadap mengenai asalusulnya masihbelum jelas. Pada amiloi- dosis sistemik reaktif, sepertinya cedera jaringan danpengendapan amiloid ataukah yang justru ber- inflamasi yang berlangsrlng lama menyebabkan peningkatan kadar SAA (Gbr. 5-45). SAA disintesis olehtanggung jawab terhadap terjadinya pengendapan. sel hati di bawah pengaruh sitokin, misalnya IL-6 dan IL-1; namun, peningkatan produksi SAA tidak denganSetidaknya dalam beberapa kasus, amiloid terdiri atas sendirinya cukup untuk mengendapkan amiloid. Peningkatan kadar SAA serum biasa terjadi pada saatprotein AL sehingga dapat menunjukkan bentuk terjadi radang tetapi pada sebagian besar kasus tidak menyebabkan amiloidosis. Diyakini bahwa SAAlokalisata amiloid yang berasal dari imunosit. biasanya dipecah oleh enzim yang berasal dari monosit menjadi produk akhir terlarut. Individu yang meng- Amiloid Endokrin. Endapan mikroskopis alami amiloidosis dipikirkan telah mengalami suatu kelainan enzim yang mengakibatkan penguraian SAAamiloid lokalisata dapat ditemukan pada tumor yang tidak lengkap, sehingga menghasilkan molekulendokrin tertentu, seperti karsinoma meduler kelenjar AA yang tidak dapat larut. Pada kasus diskrasiatiroid, tumor pulau Langerhans pankreas, feokromosi- imunosit, sumber proLein prekursor telah diketahui, dan b4han amiloid secara in vitro dapat diperoleh me-toma, dan karsinoma lambung tidak berdiferensiasi, lalui proteolisis rantai ringan imunoglobulin. Namun,serta pada pulau Langerhans penderita diabetes masih belum diketahr.ri kenapa amiloidosis hanya terladi pada sebagian orang yang mempunyai proteinmeLitus tipe 2. Pada keadaan tersebut, protein amiloido- Bence Jones yang ada daiam sirkulasi. Selain itu,genik sepertinya berasal dari hormon polipeptida degradasi proteolitik yang terganggu telah dibangkit-(karsinoma meduler) ataupun dari protein yang khas kan, tetapi bukti yang pasti masih belum cr\"rkup kuat.(misalnya, polipeptida amiloid pulau Langerhans Patogenesis pengendapan B-amiloid pada penyakit Alzheimer dibahas dalam Bab23.IIAPP, islet amyloid polypeptidel). MIORFOLOGI Amiloid pada Proses Penuaqn. Beberapa Tidak ada pola sebaran endapan amiloid pada organbentuk pengendapan amiloid dilaporkan dapat terjadi atau jaringan yang konsisten atau nyata dalann setiapbersama dengan proses penuaan. Amiloidosis sistemiks enili s menunj uk p ad a pengendap an sis temik amiloidpada pasien berusia lanjut (biasanya pada usia 70-andan 80-an). Karena secara dominan mengenai jantungsehingga terjadi disfungsi (secara khusus munculsebagai suatu kardiomiopati restriktif dan aritmia),bentuk ini disebut pula dengan smiloidosis kardiaksenilis. Pada bentuk ini, amiloid tersusun atas molekultranstiretin normal. Selain itu, bentuk lain yangterutama hanya menyerang jantung disebabkan olehpengendapan bentuk mutan trsnstiretin. Kira-kira 4%populasi orang kulit hitam di Amerika Serikatmerupakan pembawa (carrier) alel mutan, dan telah STIMULUS Tidak diketahui lnflamasi kronis (Karsinogen ?)Gambar 5-45 I I tI IUsulan skema patogenesis duabentuk utama fibril amiloid. Proliferasi limfosit-B monoclonal + Aktivasi makrofag PREKURSOR I TERLARUT I I I + lnterleukin 1 dan 6 I Sel plasma I * I I Sel hati t I I Rantai Ringan lmunoglobulin t I Proteolisrs I terbatas Protein SAA I I Proteolisis I terbatas I

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 181kategori yang disebutkan. Namun, dapat dibuat be- skopis, endapan amiloid terutama ditemukan dalamberapa generalisasi. Pada amiloidosis yang diakibatkan glomerulus, tetapi dapat pula ditemukan dalam jaringanoleh gangguan peradangan kronis, yang terinfeksi interstisial peritubulus serta dalam dinding pembuluhsecara khusus adalah ginjal, hati, limpa, kelenjar getah darah. Glomerulus mula-mula mengalami pengendap-bening, adrenal, dan tiroid, serta banyak organ lain. an fokal di dalam matriks mesangium dan mengalamiMeskipun amiloidosis yang disertai dengan imunosit penebalan difus atau nodular pada membran basalistidak dapat dibedakan secara meyakinkan dengan lengkung kapiler. Dengan berkembangnya penyakit,bentuk sekundernya berdasarkan distribusi organnya, pengendapan tersebut akan mengganggu lumengangguan ini lebih sering menyerang jantung, saluran kapiler dan akhirnya akan menimbulkan obliterasi totalpencernaan, saluran pernapasan, saraf perifer, kulit, dan pada berkas pembuluh darah (Gbr. S-47A). Endapanlidah. Namun, organ yang sama yang terserang oleh peritubulus interstisial tersebut sering kali disertaiamiloidosis sistemik reaktif (amiloidosis sekunder), ter- dengan gambaran silinder amorf berwarna merah-mudamasuk ginjal, hati, dan limpa, dapat pula mengandung di dalam lumen tubulus, kemungkinan berasal dari bahan protein. Endapan amiloid dapat muncul dalamendapan dalam bentuk penyakit yang disertai imunosit. dinding pembuluh darah dari semua ukuran, yang Lokalisasi endapan amiloid pada sindrom heredo- sering kali menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang nyata.familial adalah beragam. Pada demam Mediteraneafamilial, amiloidosis dapat tersebar secara luas men- LIMPA. Amiloidosis pada limpa sering kali menyebabkanjangkau ginjal, pembuluh darah, limpa, saluran per- pembesaran yang moderat atau bahkan nyata (200-napasan, dan (arang) hati. Lokalisasi amiloid sindrom 800 g). Untuk alasan yang tidak jelas, dapat munculherediter lainnya dapat diperkirakan berasal dari sebut-an untuk keberadaannya. Yang telah dibahas adalah satu atau dua pola. Endapan tersebut sebenarnya hanyaamiloidosis organ Iokalisata. terbatas pada folikel limpa, dan secara makroskopis Apa pun jenis gangguan klinisnya, amiloidosis dapat menghasilkan granula menyerupai tapioka (\"limpajelas atau tidak jelas pada pemeriksaan makroskopis. sagu\"), atau serangannya dapat menjangkau sinusSering kali, endapan amiloid dalam jumlah yang kecil limpa dan pada akhirnya meluas ke pulpa limpa,tidak dikenali sampai permukaan dari potongan organ membentuk endapan yang besar menyerupai lembaran (\"limpa lemak-babi\"). Pada kedua pola tersebut, limpatersebut diwarnai dengan yodiun'l dan asam sulfat, yang memiliki konsistensi yang kenyal dan permukaanmenghasilkan warna cokelat mahoni. Jika amiloid ter- potongannya menunjukkan adanya endapan yangakumulasi dalam jumlah yang besar, organ sering kali pucat, kelabu, dan menyerupai lilin.membesar dan jaringan tampak kelabu dengan konsis- HATI. Amiloidosis pada hati dapat menyebabkan pem-tensi kenyal seperti lilin. Secara histologis, pengendap- besaran yang masif, hingga dapat mencapai berat yangan tersebut selalu dimulai di antara sel, yang sering luar biasa sebesar 9.000 g. Pada kasus yang sangatkali berdekatan dengan membran basalis. Karena lanjut seperli itu, hati akan tampak sangat pucat, keabu-terakumulasi, amiloid akan mengganggu sel, kemudian abuan, dan menyerupai lilin pada permukaan eksternal maupun permukaan potongannya. Secara histologis,akan mengitari dan merusak sel. Pada bentuk amiloid endapan amiloid muncul pertama kali dalam ruangyang disertai imunosit, lokalisasi perivaskular dan Disse dan kemudian membesar secara progresif untukvaskular lazim ditemukan. menyembul pada parenkim dan sinusoid hati yang berdekatan. Sel hati yang terperangkap mengalami atrofi Diagnosis histologis amiloid hampir seluruhnya akibat tekanan dan pada akhirnya akan digantikan olehdidasarkan atas karakteristik pewarnaannya. Teknik lembaran amiloid; yang mencengangkan adalah fungsipewarnaan yang paling umum digunakan adalah zat hati normal dapat dipertahankan, bahkan pada keadaanwarna merah-Kongo, yang menghasilkan warna yang berat.merah-muda atau merah pada endapan amiloid dibawah pencahayaan biasa. Di bawah pencahayaan ter- JANTUNG. Amiloidosis jantung dapat terjadi sebagaipolarisasi, amiloid yang diwarnai dengan merah-Kongomenunjukkan sesuatu yang disebut pembiasan ganda serangan organ secara tersendiri ataupun sebagai bagi- an suatu sebaran sistemik. Jika disertai dengan serang-hijau-apel (Gbr. 5-46). Reaksi ini diberikan oleh semua an sistemik, biasanya penyakit ini disertai denganbentuk amiloid dan disebabkan oleh susunan berlipat- diskrasia imunosit. Suatu bentuk yang tersendiri (amiloi-lipat-B fibril amiloid. Dengan mikroskop elektron dapat dosis senilis) biasanya hanya terjadi pada orang yangdiperoleh ketegasan gambar, yang menunjukkan lebih tua. Secara makroskopis, endapan tersebut dapatadanya fibril tipis tidak terarah yang amorf . Amiloid M, tidak ditemukan, atau hanya menyebabkan pembesaran jantung yang minimal atau sedang. Gambaran makro-AL, dan transtiretin dapat pula dibedakan melalui pe- skopis yang paling khas adalah adanya elevasi sub,warnaan imunohistokimiawi yang spesifik. endokard yang menyerupai tetesan-embun, berwarna sebam, terutama terlihat dalam rongga atrium. Pada Karena pola keterlibatan organ pada bentuk amiloid pemeriksaan histologis, endapan tersebut secara khasyang berbeda secara klinis adalah bermacam-macam, ditemukan di seluruh miokard, yang berawal di antara serabut miokard dan pada akhirnya menyebabkan atrofimasing-masing keterlibatan organ utama akan dibahas akibat tekanan (Gbr. 5-478).secara terpisah.GINJAL. Amiloidosis pada ginjal merupakan seranganyang paling umum dan paling serius dari penyakittersebut. Secara makroskopis, ginjal dapat tampaktidak berubah, atau dapat membesar secara abnormal,pucat, kelabu, dan kenyal; pada kasus yang berlangsunglama, ukuran ginjal dapat mengecil. Secara mikro-

182. BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS ORGAN LAIN. Amiloidosis di organ lain pada umumnya ditemukan pada penyakit sistemik. Organ yang umumnya diserang adalah adrenal, tiroid, dan hipofisis. Dalam kasus ini pula, pengendapan amiloid berawal pada tempat sel stroma dan endotel yang berdekatan dan secara progresif menyembul pada sel parenkim. Yang mencengangkan adalah, amiloid dalam jumlah besar dapai muncul pada setiap kelenjar endokrin ini tanpa menimbulkan gangguan fungsi yang berarti. Pada saluran pencernaan, yang merupakan lokasi yang relatif disukai, amiloid dapat ditemukan di semua tempat, yang kadang-kadang menimbulkan massa berbenjol yang harus dibedakan dengan neoplasma. Peng- endapan nodular dalam lidah dapat menimbulkan makroglosia. Berdasarkan serangannya yang serlng timbul pada saluran pencernaan dalam kasus sistemik, biopsi gusi, usus, dan rektum digunakan dalam penegakan diagnosis pada kasus yang dicurigai. Pengendapan amiloid pr-mikroglobulin pada pasien yang menjalani dialisis jangka-panjang paling umum terjadi dalam ligamentum karpalis pergelangan tangan, yang menimbulkan pendesakan nervus medianus (car- pal-tunnel syndrome). Korelasi Klinis. Amiloidosis dapat ditemukan Bsecara tidak terduga pada saat otopsi pada seorang Amiloidosis. A. Amiloidosis pada ginjal. Arsitektur glomerulus hampirpasien yang tidak mempunvai manifestasi klinis yang hilang totaloleh akumulasi amiloid yang masif. B. Amiloidosis jantung.berkaitan secara nyata atau hal ini dapat bertanggllng Serat miokard yang atrofik terpisah oleh amiloid berwarna merahjawab pada teqadinya disfungsi klinis yang serir-rs dan muda dan tanpa struktur.bahkan kematian. Semuanya bergantung pada lokasiatau organ tertentn yang terkena dan keparahalr melalui salah sabr-r dari beberapa cara: melalui penyakitpenyakitnya. Keluhan tidak khas, seperti kelemahan, ginjal, hepatomegali, splenomegali, atau kelainanmudah lelah, dan penurunan berat badan, merupakan jantung. Serangan pada ginjal yeng menimbulkan pro-gejala awal yang paling lazim terjadi. Dalam peqalan-an yang lebih lanjut, amiloidosis cenderung munculGarnbar 5-46 !iAmiloidosis. A. Potongan hati yang diwarnai dengan Congo merah menunjukkan deposit amiloid merah muda-merah pada dindingpembuluh darah dan sepanjang sinusoid. B. Perhatikan pembiasan ganda deposit berwarna kuning-hijau ketika diamati melalui mikroskoppolarisasi. (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell dan Sandy Hinton, Department of Pathology, University of Texas Southwestern MedicalSchool, Dallas.)

BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 183teinnria berat (sindrom nefrotilc; Bab 14) scring kali mekanisme patogenik Llmrlm dalam berbagai bentukmerupakan penyebab utama munculnya gejala dalam amiloid sistemik.)amiloidosis sistemik reaktif. Peqaianan lanjut penyakit Cailen JP: Collagen vascular diseases. Med Clin North Am 82:1277,1998. (Ulasan luas mengenai penyakit auto-ginjal dapat menyebabkan gagal ginjal, yang merLrpa- minun dengan manifestasi kutaneus, seperti SLE,kan suatu penyebab kematian yang penting pada dermatomiositis, dan skleroderma.)amiloidosis. Hepa tosplenomega li j arang menyebabkan Dalakas MC: Molecular immunology and genetics of inflam- matory muscles diseases. Arch Neurol 55:1509, 199g.disfungsi klinis yang bermakna, tetapi mungkin merri- (Ulasan yang bagus mengenai pemikiran mutakhirpakan gambaran yang mLtnclll. Amiloidosis jantung terhadap etiologi, patogenesis, dan aspek klinis miopati radang.)dapat muncul sebagai gangglran penghantaran atau Davidson A, Diamond B: Autoimmune diseases. N Engl Jsebagai kardiomiopati restriktif (Bab 11). Aritmia Med 345:340,2001. (Ulasan mutakhir yang dapat dibaca mengenai etioiogi, patogenesis, dan terapi r-rntukjantung merupakan penyebab kematian yang penting penyakit autoimun.)pada amiloidosis jantung. Pada suatu kejadian besaryang pernah dilaporkan, 40o/o pasien amiloid AL Ensoli B, et a1: Biology of Kaposi's sarcoma. Eur J Cancermeninggai dunia karena penyakit jantrlng. 37:7251 , 2001 . (Pengobatan menyelurr-rh biologi dan patogenesis sarkoma Kaposi.) Diagnosis amiloidosis dapat diduga dari tanda dangejala klinis serta dari beberapa temuan yang telah Friman C, Pettersson f': Amyloidosis. Curr Opin Rheumatol 8:62,7996. (Ulasan yang berorientasi lebih secara klinisdisebutkan; namun, nntuk penegakan diagnosis yangpasti, uji yang lebih spesifik harus sering dilakukan. mengenai gambaran dan terapi untuk berbagaiBiopsi yong kemudisn diiktrti dengan peT.larnaan amiloidosis sistemik.)mernh-Kongl merlLpakan (tlnt yang pnling pentingdalnm mendiagnosis nmiloidosis. Biopsi Ltmumnya Gravallese EM, Goldring SR: Ce11ular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthri-diperoleh dari organ yang dicurigai terserang. Sebagai tis. Arthritis Rheum 43:2743,2000. (Uiasan singkat dancontoh, biopsi ginjal berguna jika terdapat kelainan wajib mengenai mekanisme yang mendasari lesi tulangdalam urine. Spesimen biopsi rektum dan gusi me- destruktif pada artritis reumatoid).ngandung amiloid pada 75o/o kasus amiloidosis Hogan CM, Ilammer SM: Host determinants in HIV infec- tion and disease. Ann Intern Med 134:761 partl and 978menyelumh. Pemeriksaan aspirat lemak abdomen yang Part 2.diwarnai dengan merah-Kongo merupakan suattr Hunter CA, Reiner SL: Cytokines and T cells in host de-metode yang sederhana dan berisiko kecil yang fense. Cr-rrr Opin Immunol 72:413,2000. (Ulasan yang baik mengenal peran sitokin dan sinyal kostimulatoidigr-rnakan secara luas. Pada kasus tersangka amiloi- d,rlam meng.ttur respons sel T.,;dosis AL, sebaiknya dilakukan elektroforesis dan Kamradt T, Mitchison NA: Toler.ance and autoimmr-rnity. N Engl J Med 314655,2001. (Ulasan lr.rar biasa mengcnaiimunoelektroforesis protein urine dan serltm. Aspirat mekanisme mnintenance dan kehilangan toleransi dan pacla penyakit autoimun.)slrmsum tulang dalam kasns semacam itll biasanya Kay AB: Allergy and allergic disease. N Engl J Med 344:30menunjr-lkkan adanya plasmasitosis, bahkan meskipr-rn and 344:109, 2001. (Ulasan dua bagian yang bagus mengenai mekanisme dan manifestasi hipersensitivitastidak terdapat lesi skeletal pada mieloma multipel. tipe L) Prognosis pasien amiloidosis menyelumh buruk,dengan angka harapan hidr\"rp rata-rata setelah diag- Kotzin BL: Systemic lupus erythematosus. Cell 85:303, 1996.nosis ditegakkan berkisar dari t hingga 3 tqhun. Pada (Diskusi menyeluruh mengenai kekacauan imunologlamiloidosis AA, prognosis hingga batas tertentu ber- pada SLE.)gantung pada pengendalian kondisi yang mendasari Kumar V, et al: Role of murine NK cells and their receptors in hybrid resistance. Culr Opin Immunol 9:82, 1997.penvakitnya. Pasien amiloidosis yang disertai mieloma (Ringkasan baik mengenai mekanisme pengenalan NKmempunyai prognosis yang lebih burnk, meskipun target dan sitolisis.)mereka dapat memberikan respons terhadap obat Lee DM, Weinblatt ME: Rher-rmatoid arthritis. Lancet 358:903,sitotoksik yang digunakan nntuk mengobati gangguan 2001. (Artikel yang mempunyai kewenangan yangpenyebab. Telah dilaporkan terjadi resorpsi amiloid meringkas aspek klinis artritis reumatoid.)setelah pengobatan terhadap kondisi yang menyertai- Lewis EJ, et al: Severe lupus nephritis: importance of re- evaluating the histologic classification and the approachnya, tetapi hal ini jarang terjadi. to patient care. J NephrolT4:223,2001. (Diskusi penyakit ginjal pada lupus yang detail dan ilmiah.)BIBLIOGRAFI Luster AD: Chemokines-chemotactic cytokines that medi-Abbas AK, et al: Functional diversity of heiper T lympho- ate inflammation. N Engl J Med 338:436, i998. (Ulasan cytes. Nature 383:787, 1996. (Ulasan yang bagus biologi kemokin yang baik.) mengenai limfosit Tn1 dan Tn,2 dan implikasi dikotomi- nya.)Bellotti V, Merlini G: Cr-rrrent concepts on It)hiae1pa-It'hraongsepnleasnist of systemic amyioidosis. Nephroll.1(Srrppl 9):53, 1996. (Ulasan ; ang baik mengenai

184 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITASMascola JR, Nabel GJ: Vaccines for the prevention of I iIV-1 Saloojee H, Violari A: Regular review: HIV infection in chil- disease. Curr Opin lmmunol 13:489,200I. (Ulasan status dren. BMJ 323:670,2001. (Ulasan mengenai berbagai aspek AIDS pada anak.) mutakhir mengenai perkembangan vaksin pada Sapadin AN, et al: ImmunopathogeneSis of scleroderma- profilaksis HIV.) evolving concepts. Mt Sinai J Med 68:233, 2001.McCune J: The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature 41'0:974, 2001. (Diskusi faktor yang (Ringkasan mutakhir mengenai patologi dan patogenesis menyebabkan hilangnya sel T CD4+ yang luar biasa') skleroderma.)Moder KG, Mason TG: The current use and interpretation Sayegh MH, Turka LA: The role of T-cell costimulatory of rheumatologic tests. Adolesc Med 9:25, 1998. activation pathways in transplant rejection. N Engl J Med 338:1813, 1998. (Diskusi luar biasa mengenai (Ringkasan kontemporer yang dapat dibaca mengenai mekanisme yang terlibat pada pengenalan dan berbagai pemerlksaan serologi untuk penyakit reuma- penolakan allograft.) tologi dan penggunaannYa.) Sepkowitz KA: AIDS-The first 20 years. N Engl J MedMorison L: The global epidemiology of HIV/AIDS. Br Med 344:1764,2001. (Ulasan historis yang luar biasa mengenai Bull 58:7, 2001,. (Ulasan mutakhir pada perubahan pola insight dan epidemlk AIDS yang dikumpulkan sedikit epidemiologi infeksi HIV.) demi sedikit dari perspektif jangka panjang.)O'Brien SJ, Moore JP: The effect of genetic variation in Sparano JA: Clinical asPects and management of AIDS-re- chemokines and their recePtors on HIV transmission lated lymphoma. Eur J Cancer 37:1.296,2001. (Tinjauan and progression to AIDS. Immunol Rev 1'77:99, 2000' patogenesis dan terapi untuk limfoma terkait AIDS.) (Diskusi Peran yang dimainkan oleh reseptor kemokin Suthanthiran M, Strom TB: Renal transplantation. N Engl J pada transmisi dan resisntesi HIV yang mutakhir.) Med 331:365, 1994. (Ulasan yang sangat dapat dibaca mengenai ulasan modern imunobiologi dan aspek klinisLevine JS, Branch DW, Rauch J: The antiphospholipid syn- transplantasi ginjal.) drome. N Engl ! Med 346:752,2002' (Diskusi luar biasa sindrom yang tidak lazim ini.) Vanderborght A, et al: The autoimmune pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of autoreactive T cells and new Libby P, Pober JS: Chronic rejection. Immunity 14:387,2001' immunotherapies. Semin Arthritis Rheum 31:160, 2001' (Ringkasan up-to-date peran untuk autoimunitas (Ringkasan tertulis yang sangat baik mengenai patogenesis artritis reumatold.) mekanisme arteriopati allograft.) Wesselingh SL, Thompson KA: Immunopathogenesis of HlV-associated dementia. Curr OpinNeurol 14:375, 2001. Rosen FS, et al: The primary immunodeficiencies. N Engl J (Ringkasan singkat berkenaan dengan patogenesis Med 333:431, 1995. (Ulasan yang sangat jelas mengenai penyakit SSP pada AIDS.) dasar molekular imunodefisiensi primer,) Ruiz-Irastorza G, et al: Systemic lupus erythematosus. Lan- cet 357:1.027 ,2001. (Pembaharuan masalah klinis terkait patogenesis dan terapi untuk SLE.)