27. Farmakoterapi ASMA

FARMAKOTERAPI ASMAd?ii1k5a,ntjourm, l5a0h0p.0e0n0demriatasuaksmkael-r3uom/oashelsuarukhit kunjungan eseoksriensoi fsileikl mya\"s\"tg),'dteir\"d;,a;-p-a\"ti*kesjiei\"pfa\"krait,an-.b;a;h;;w;a;;b\"ronkitis per't\"hi,,.r, khas asma.'Lifrfosit y\",rg b.rf.ran dalam asma adalahIebih banyak dirawat di rumah sakit pediatrik daripada fenotip T:helpertipez (fhz), L..,v\"b\"bkan peninskat-penyakit lain, dan >5000 kematian setiap tahun.tuj.uFaanrmmaeknogteurraapnigiasinmfl_aammasei.njgaglaunnankaapnaso(bcaotndtoehnngyaan, \"mr,enpirnogdkuaktkraii.nrtesirnlete,srkisinIg4E dL il:il:; alrll-il.ii+senyawa antiinflamasi) dan obat yang bertujuan lang- dalam sel B, sementaralL-5s.Y.ng mengurangi bronkosPasme (contohnya, bronko- membintu kela,rgsu.,gln hidup .orir,\"nf. noio\", dimanunkebmaowkaina.rta\"m,\"biarhaad,-\"ra, pmtief n-g.-hia.suilka;prpod.u;kks;i;;,li-ttki.,dilator). Enam kelas obat yang ada saat ini diindikasikanu,n1u\ lengobatan-asma: agonis reseptor'/-adrenergik, tularan darah (conrohnya, .oii.rofil, basofil, neutrofil mn.enagAh\"a-s;iJikr\"i.'rgo\".b, ..\"rt-u\"..\"\",,-\"\"apu\"rta, k*oi-idr.idia\"niglukokortikoid, inhibitor leukotrien, k'omolin, mJtil- dan limfosit)xantin, dan inhibitor imunoglobulin E (IgE). selanjutnya.ASMA SEBAGAI PENYAKIT INFLAMASI ;d;;isitokin. Rangkaian tahapan i nfl amasi j uga menyebabkan s.i-s.l yang ada dalam saluran napas, yansAsma disebabkan oleh inflamasi dinding saluran napas. selanjutnya,,-enghisilkan sejumlah Jr\"f.i\", i.f.,\"ip.?imPeansii,n-gpkaadtaanuj*uum-l.ayh\"beeromsaincoafmil,-mteatcaapmi \"jutgipieUr\".-fnii.,inr.\"f- tumbuhan, kemokin, dan autakoid. Selain itu, respons rnfamatgri kro.nr; menyebabkan pemisahan dan re-mast, makrofag, dan tipe limfosit *.,'..r?,r, a\"p\", ai olganisasi.epitel, hipersekresi mukus, dan pembentuk-temukan pada\"biopsi an,kembali. dinding saluran napas sering dicontohkanbilas bronkoalveolar ddainridpinags\"iesnaluarsamna.\"\"Mfe\"dri'aa,o\",\". 'i.n\"if*\"\"- oleh.frbrosis subepitelial dan hiperplasia otot polos.b1pmaaoabdtkta-oa\"nljtia.dklBoua.anl,ginibsa\"eipimarabsasanm\"gapaai\"imnrmfial.aas,m,cihaaambssemi lsubaimtroodkndiibkinria.arjn.ulrrgadgair.\"''pr*muf\"..,\"eBf-n.\"\"i\"nrfh-.g\"1ik;;a;;t Baga'T113 pro.ses ini menyebabkan. serangan asma, yang lebih sering diinduksi atau dieksaseibasi oleh infeksi virus pada saluran napas, tetap belumjelas- Selain inflamasi salulan napas, penderita aima biasa-kdpaaasntaietnnidaajuskmmaadlaadheenksgiaaesnleirfnubfnalgarlsm\"i rap-ta\"o.rr,uif'-^pp,arrd-,,a.-dp\"jrju\"[,;:n'y;\"y;.;,rg;i;py\".;\",;.r;.iinl- nya.memperlihatkan hipeneaktivitas bronkial. Konsen- h;t.isatsai msqina)lmdgipgeernlubkraonnkuinatlu(kcomnetonhinngykaa,tkmaenta2k0o%lin atau resis-Sebaliknya, beberapa individu yang alergi ,.'h\"drp tensi saluran napas pada pasien asma yang pada^orangalergen yang terinhalasi mengala-i\"inf\".i\"si salurair snaomrma'alH,i!p\"enraykiti1v-it2a7s0 untuk konsentrasi efektif yang bronkial yang sering terjadi initrafas bagiati bawah, tetapi h\"\".rya timbul d\"ri ;;;i; o-t',:i{it nonspesifi.k seperri iaian napas l.rg\". ,a.,g\"tdriannitismaelem\"rpgui.nByeabierpaapjaanpa.n.,daelerirtgae\"nrr-.\"r,.-n.,nug\"..\".fr\"L-ai?jerllpais teaktrf terhadap stimulus seperti bau yang menyengat,yang_ sebagi\"; a\"s;m; any,ea.luSrutuhd,iiye\" pbi\"dr,\"e,\"m,ggiu.rfrfgg1i-\";#*\";b; udara dingin, dan poiutan' infl\"\"*asiun,ik pe-ntytfaTk\"itl.doe,negraa.npio.baatsmyaangbemrefonkguhsampbaadtainpfelanmgaosnitrjoallaannmslIighiaeEatntukdssaeenrrauittmahoupabdsiu.\"mntI-agnta\"kdpnairvr.ey,idrn\"\".aul,.gissylkirai.nran\"lsgg,m\"tt.aei,d,r,ila.i\"h.n\"kapp,\"\"pl..\"-\"'i3g.\"i\"gi-rf[jf;\"fig.i.\".^;\"h;\"d;i;;lai;;i;l;, ll!t:: ob\",,lain yang merelaksasikan otot polos bron- fc1eplait'qdLarn\"\"skeacanraulnatnugksumneg.nghilangkan gejala asma lebihonset penyakitnya timbul di usia senja.. Walaupun terdapat bebe'apa suttipe asma (alergi PENGOBATAN ASMAdan nonalergi), ciri-ciri infamasi saluian n, Penghantaran Obat AerosolpInafdlaamsaesmi usaalsuaralunrannapnaasfaskepamsiuenlg^kr]-li\"t 1c\"-i?XtrTIf. dapat dipicu oleh res- pdPeielanmdkbeuekkraaiatnanndoeib\"naigta-s.ne\"gcpa\"hr.raig;igtlokrrparrikn\"\"ar,lkp-o^an.d.soaernopral..r.ruSi-epfc\"aatrr\"uafpons imun bawaan dan/atau adaptif Meskipun teldapat teori,banyak \"pencetus\" untuk respons inflamasi (seperti y\"\"g 430

BAB 27 Farmakoterapi esma 431:r$ '\{'S eterg\"a Hipersekresi mukus, hiperplasia kelenjar .\ ..'Y...._ a;l, t\" Pemisahan (\loE= lJ ) Aktlvasi dan -.A Bocoran plastisitas saraf ,p:::\"r: Mediator Vasodilatasi, 6(t inflamatori angiogenesis 6CcL Aktivasi dan plastisitas c Leukotrien g Prostaglandin Purin Goo Histamin Protease t.gt PAF Proton o.E dil. lnflamasi(F, l, cs, t, aI) Bronkokonstriksi (p, l, m, t), hip€n6aKivitas bronkialGAMBAR 27-'f Gambaran sedehana inflamasi alergi pada saluran napas. Asma merupakan serangkaianperistiwa penyempitan bronkus yang diduga disebabkan oleh penyakit inflamatori yang telah ada sebelumnya,Pada asma akibat alergi, alergen yang terinhalasi memulai respons inflamatori melalui interaksi dengan lgEyang terikat sel mast dan basofil. Hal ini menyebabkan serangkaian peristiwa yang mellbatkan sel imun lain danmenyebabkan pelepasan sejumlah mediator inflamatori ke dalam ruang interstisial, tempat mediator tersebulmemengaruhi pertumbuhan dan fungsi tipe sel di dalam dinding saluran napas, Obat yang tersedia untukpenanganan asma ditargetkan untuk menghambat respons inflamatori dan/atau mereiaksasi otot polos bronkial.Tulisan pada gambar di atas menunjukkan situs kerja berbagai kelas obat yang digunakan untuk mengobatiasma. Agonis adrenergik B, pr', cs, kortikosteroid,; l, pemodifikasi leukotrien; m, antagonis reseptor muskarinik;cr, kromolin; t, teofilin; al, terapi anti-lgE. Tanda sinar matahari (,') menyimbolkan suatu alergen.tinggi dalam paru-paru dengan penghantaran sistemik di hati. Selanjutnya, semua srrategi yang dapat mening-yang rendah, sehingga efek samping sistemik sangarminimal. Obat yang banyak digunakan pada pengobatan katkan deposit di paru-paru arau menurunkan persentaseasma, agonis reseptor f ,-adrenergrk dan glukokortiko- obat mencapai saiuran Gi harus meningkaikan efekid, berpotensi menimbulkan efek samping yang serius yang diinginkan dan mengurangi efek sistemik yangbila diberikan secara sistemik. Karena patofisiologi asma tidak_diinginkan. Karena >50o/o daripasien yang meng-hanya memperlihatkan keterlibatan saluran napas, gunakan inhaler tifdraakksimoeblaaktuykaanngtedkiinnhikaiyaasin-gterrelpilautbanyak keuntungan yang didapat dari pengobatan aero- sehingga depositsol dengan efek sistemik yang terbatas. Sebenarnya,dalam praktik klinis, mungkin >907o pasien asma yang sedikit di paru-paru, pasien harus dikonsuitasikandapat dikontrol dengan alat inhaler dapat ditanganl mengenai penggunaan inhaler yang repar.hanya dengan pengobatan aerosol. Agonis Reseptor /r-Adrenergik Karena sifat khusus penghantaran aerosol dan efek Sifat kimia, sifat farmakoiogis, dan mekanisme kerja agonis /-adrenergik didiskusikan pada Bab 10. Pem-yang besar yang dimiliki sistem ini terhadap indeks bahasannya pada bab ini terbatas pada penggunaanya unruk asma.terapi, prinsip metode penghantaran ini penting untukditinjau (lihat Gambar 27-2). Bahkan dalam kondisi MEKANISME KERJA DAN PENGGUNAAN PADAyang ideal, hanya sedikit fraksi obat aerosol terdeposit ASMA Agonis resepror /-adrenergik yang tersediadi paru-paru, biasanya 2-10o/o. Sebagian besar sisanya untuk pengobatan asma bersifat selektif terhadap resep-ditelan. Untuk mengurangi efek sistemik, obat aerosol ror subripe f ,. Drng^n sedikit pengecualian, obat di-harus sedikit diabsorpsi oleh sistem gastrointestinal (GI) berikan secara langsung ke saluran napas melalui inha-atau cepat diinaktivasi oleh metabolisme lintas-perrama

432 secrAN w Autakoid: Terapi obat Infamasi hkstaaimtmkuablanatsApi elMelejlPppars!s.arink.{lrim-kaedidnritearnatoserergliuniklfelarp,maddaaatonsreial-dksahenlirinnsyiitaomkeminnei.nngg\"-- d,esePnasjiatinsaansi_agboenbiserl)arpdaaiajamlujianreg\"ksappoannrj-arn.rg.i.doa,paint mi;esne_- hingga, terdapat bukti yang ,.dikit bahwa obat_obat ini, digunakan secara rerus menerus, menurunkan infa_ masi saluran napas. . Agonis Reseptor Br-Adrenergik Kerja-pendek Obat_ obat yang termasuk kelas ini meliputi albuterol (rxo_ vENirL, vENToLTN), leualbuterol, (R)-enantiomer albu_ terol (xolnNEx), metaprnterenol (elunnNr), terbutalin (nnrrnernE) dan pirburcrol (r,r,laa1q;. Obat-obat ini di_ gunakan untu.k pengobatan inhalasi akut pada bron_ kospasme. Terburalin (arururN e, u*,\"o*\"rj, alburerol, dan meraprorerenol juga tersedia dalam bentuk sediaan oral. Setiap obat inhalasi ini mempunyai onset kerja se- kitar 1-5 menit dan menyebabkan tronkodilatasi sjama -2-6 )a,m. Bentuk sediaan oral mempunyai durasi kerjaGAMBAR 27-2 Gambaran skematik drbposlsi ohat yang terinhalasi. yang lebih panjang (conrohnya, 4-8 iimuntuk terbutalfn oral). Walaupun terdapar sedikit perbedaan pada rasioTerapi inhalasi mendeposit obat asma secara langsung, tetapi tidak secara potensi relatif reseptor f|rlp, di antara obai-obat ini,eksklusif, di dalam paru-paru. Distribusi obat yang terinhalasi antara paru- semuanya selekrif terhadap subti pe /,.paru dan esofagus bergantung pada ukuran partikel dan efisiensi peng_ sa,luOrbaant yang paling efektif dalam meielaksasi otot poloshantaran ke paru-paru, Kebanyakan material, -g0%, akan tertelan dan melawan bronkokontriksi aialahterabsorpsi, serta masuk ke sirkulasi sistemik, Beberapa obat juga akan napas dandiabsorpsi dari paru-paru. Ukuran partikel yang optimal untuk deposiii dalam iigngi ?lei:b.irhesdepisrourkfai,-uandtruekn_ermglekngkehrijlaa-npgeknadnekd. epnegnagnobcaetpaantsaluran napas yang kecil adalah 1-5 pm, geiala dispnea yang berhubungan de.,ga., br6\"koko.,- triksi asmatik. \Talaupun obat ini diresepkan berdasarkanlasi. Agonis diklasifikasikan menjadi kerja-pendek dankerja-panjang.- Agonis kerja,pendek digunakan hanya kebutuhan, pemberian panduan kepada pasien sangatuntuk meredakan gejala asma, sedangkan agonis kerja- penting s.ehingga ketergant,t.tg\"r,rry\" untuk menghilaig_panjang digunakan secara profilaksis dalam pengobatan kan.gejala selama perburuka-n asma ridak t..;iti. eii\"asma. gejala asma menerap, pasien harus dievaluasi kembali. Mekanisme kerja anriasma agonis resepror p ber- sseelhaiinngpgeantyuejmuabnuh-apne,mpbeenriyaankiot bdaatpdaat ldaimtenptueknagno.ntrolan,kaitan dengan relaksasi langsung o,o, polo, .alu.\"., Ago.nis Resepfor B-Adrenergik Kerja-panjang Sat mltyrgl xinafoat (snnrvnNr) dan formoteroi- (roneorr)napas dan. mengakibatkan bronkodilatasi. .Walaupun adalah senyawa adrenergik kerja-panjang dengan selek-otot polos blonkial manusia ridak atau sedikit -e.,dap\"tpersarafan simpatik, otot tersebur mengandung jumiah btivroitnaksoydailnagtassai nbgearrlatninggiugnigtelrehbaihdajparsiu1b2tiplaemr.eiMep.tko\"r.,/i.j-;resepto.r /_, agonis yang banyak. Stimulasi reseptor ini me yang mendasari perpanjangan durasi kerla salmeterolmengaktifkan jalur Gs-adenilil siklase- AMp sikiik yangmengakibatkan penurunan ronus otot polos. Agonii berhubungan dengan sifar lipofliknya yang tinggi. Setelah tqlikal .dengan reseptor, agonis [..1l-p.\"iEkresepror f ,-adrenergrk juga meningkatkan konduklansisaluran Ca2\" yang sensitif rerhadap K' dalam otot polos yang,.bersifar kurang lipofilik, berpindah secara cepar dari lingkungan resepror melalui difusi dalam f\"r. .\"ir,saluran napas, menyebabkan hiperpolarisasi dan rrclak- sedangkan salmeterol tetap dalam membran dan hanyasasi membran. terurai secara lambat dari lingkungan reseptornya. . Terdapat resepror []r-adrenergik pada tipe sel dalamsaluran napas selain otot polos bronkui. perhatian:tama,. stimulasi resepror. f ,-adrenergtk menghambat Pengobatan kronis dengan agonis reseptor sering me_fungsi berbagai sel-sel infamatori, teimasuL il -\"rt, eosinofi l, nyebabkan desensftisasi dan hilangnya efek (lihat Babbasofi l, neutrofi l, dan limfosit. pada umumnya, 1). Reseptor B, pada otot polos bronkus manusia relatif

BAB 27 Farmakoterapi Asma 433 reslsfen terhadap desens/rsasi sedangkan reseptor MEKANISME KERJA GLUKOKORTIKOID PADA ASMA pada sel mast dan limfosit disensdrsasl dengan cepat setelah pajanan agonis. Hal ini membantu menjelaskan Glukokortikoid tidak secara langsung merelaksasi otot sefe/ah hanya sedikit bul<ti bahwa obat-obat ini efektif polos sehlngga mempunyai efek yang keci! pada bron- dalam menghambat inflamasi saluran napas yang ber- kokontiksi akut. Efek antiinflamatorinya pada asma meliputi modulasi produksi sitokin dan kemokin; meng- hubungan dengan asma. hambat sinfesis eikosanoid; menghambat akumulasi basofil, eosinofil, dan leukosit lain dalam paru-paru; dan EFEK OBAT YANG MERUGIKAN menurunkan permeabilitas vaskular. Karena kerja anti- inflamatorinya yang menyeluruh dan menonjol, glukokor- Karena selektivitasnya terhadap reseptor B, dan peng- tikoid merupakan obat yang paling efektif untuk peng- hantaran secara topikal, agonrs resepfor B-adrenergik obatan asma. inhalasipada dosrb yang direkomendasikan mempunyai GLUKOKORTIKOID INHALASI Kemajuan urama sedikit efek yang merugikan. Sebagian obat yang diinha- /asi pasfi diabsorpsl ke dalam sirkulasi sistemik. Fada pada terapi asma adalah perkembangan glukokortikoid dosis flnggi obat ini dapat menyebabkan peningkatan frekuensi jantung, aritmia jantung, dan efek SSP yang inhalasi yang menargetkan obat secara langsung ke berhubungan dengan aktivasi reseptor p-adrenergik flihat 8ab 10). Hal ini penting terutama pada pasien de- tempat inflamasi yang reievan. Formulasi ini sangat ngan kontrol asmanya buruk, yang memiliki keter- meningkatkan indek rerapeutik obar, menghilangkan gantungan yang berlebihan dan tidak sesuai terhadap sejumlah besar dan tingkat efek samping ranpa mengor- pengobatan asma dengan agonis resepfor p-adrenergik bankan kegunaaan klinis. Ada lima glukokortikoid yang kerja-pendek. tersedia di AS untuk terapi inhalasi: belelometason dipro- Terapi Oral dengan Agonis Reseptor B-Adrenergik pionat (necrovrNr, veNcnnrr), triamsinolon asetonidPenggunaan terapi oral agonis reseptor /-adrenergik (azueconr), flunisolid (ennonro), budesonid (r,uurar-untuk bronkodilatasi tidak mendapat penerimaan secaraluas karena risiko efek merugikan, terutama tremor, conr), dan flutihason propionat (rr-ovrNr); semuanyakram otot, takiaritmia jantung> dan gangguan metabolik(lihatBab 10). Terapi oral dalam waktu singkat (sirop efektif untuk mengontrol asma pada dosis yang sesuai.albuterol atau metaproterenol) ditoleransi dengan baikdan efektif pada anak-anak (usia <5 tahun) yang tidak Glukokortikoid inhalasi lebih sering digunakandapat ditangani dengan inhaler dosis-terukur, namunkadang-kadang mengalami mengi (wheezing) akibat secara profilaksis untuk mengontrol asma dan bukaninfeksi virus pada saluran napas bagian atas. Pada bebe-rapa pasien dengan eksaserbasi asma yang berat, bebe- secara akut untuk melawan gejala asma. Sepelti semuarapa aerosol, baik yang dihantarkan melalui inhalerdosis-terukur atau nebulizer, dapat memperburuk batuk terapi profilaksis, kepatuhan merupakan hal yangdan bronkospasme akibat iritasi lokal. Pada keadaan ini,terapi oral dengan agonis fr-adrenergik (contohnya, penting. Oleh karena itu, hal-hal yang berkaitan dengantablet albuterol, metaproterenol, atau terbutaiin) dapatefektif. Akan tetapi, frekuensi efek sistemik yang me- kepatuhan penggunaan obat menjadi relevan daiamrugikan dengan pemberian senyawa secara oral lebih memilih di antara beberapa macam formulasi steroid.tinggi pada orang dewasa daripada anak-anak. Obat yang le'fbluihnibsaorulidd,adnabnerpboutdenessiotninidg)gdi (acpoanttoehfneykat,ifGlukokortikoid futikason,Glukokortikoid sistemik telah lama digunakan untuk hanya dengan dosis 1 -2 hirupan diberikan dua kali ataumengobati asma kronis yang parah atau eksaserbasiasma akut yang parah. Perkembangan formulasi aerosol bahkan satu kali sehari. Beberapa pasien lebih menyukaimeningkatkan secara signifikan keamanan pengobatanglukokortikoid, sehingga dapat digunakan untuk asma regimen dosis yang nyaman, memberikan kepatuhantingkat sedang. Pasien asma yang memerlukan agonis yang lebih tinggi dan kontrol asma yang lebih baik.fr-adrenergrk empat kali atau lebih setiap minggu Dosis steroid yang tepat harus ditentukan secara empi-merupakan kandidat untuk glukokortikoid inhalasi. ris. Variabel penting yang memengaruhi dosis efektif meliputi keparahan penyakit, penggunaan steroid khusus, dan alat yang digunakan untuk penghantaran obat, yang menentukan jumlah tepat obat yang di- hantarkan ke paru-paru. Peningkatan fungsi paru-paru yang maksimal mungkin memerlukan beberapa minggu pengobatan. GLUKOKORTIKOID SISTEMIK Glukokorlikoid slslemlk digunakan untuk eksaserbasi asma akut dan asma kronis yang parah. Glukokorlikoid dalam dosis besar (misalnya, 40-60 mg prednison ata'u ekuivalen setiap hari selama 5 hari; 1-2 mg/kg/hari untuk anak-anak) sering digunakan untuk menQobati eksaser-

434 secIAN IV eutakoid: Terapi obat Inflamasi Antagonis Reseptor Leukotrien dan Inhibitor Sintesis Leukotrien basi akut asma. Walaupun seminggu tambahan untuk menurunkan dosis mungkin diperlukan, steroid dapat di- Zafnlukast (eccor-ern) dan montelu[arr (srNcur-arn) hentikan bila kontrol gejala oleh obat lain telah dipulihkan; adalah antagonis reseptor ieukotrien. Zileuton (zvrr_o) supresl fungsi adrenal menghilang dalam 1-2 minggu. adalah inhibitor 5-lipoksigenase, yang mengatalisis pem- Penderitaan asma parah yang berlangsung lebih lama bentukan leukotrien dari asam arakidonat. mungkin memerlukan pengobatan yang lebih lama dan penurunan dosis yang lebih lambat untuk menghindari o_\"4 V eksaserbasl gejala asma dan supresi fungsi hipofisis/ adrenal. Sebelumnya, pengobatan selang sehari dengan N//\"\A prednison oral biasanya diberikan pada asma yang per- \"'.\"tV sisfen. Sekara ng, sebagian besar pasien asma lebih baik diterapi dengan glukokorlikoid inhalasi. ZAFIRLUKAST TOKSISITAS MONTELUKAST Glukokortikoid lnhalasi Ho\*o-1 Walaupun glukokorlikoid inhalasiefeffiif untuk asma, efek l/\r(-.\r)-lor//Y, / \ merugikan lokal dan slsfemik tetap harus diperhatikan (Tabel 27-1). Glukokorlikoid inhalasi mempunyai bio- r\"r. NH, availabilitas oralyang sangat rendah akibat metabolisme lintas-peftama dihati secara luas dan mencapai sirkulasi ZILEUTON hanya melaui absorpsl dai paru-paru. Berbeda dengan FARMAKOKINETIKA DAN METABOLISME efek menguntungkannya pada asma, yang stabil pada -1600 pg/hari, risiko efek merugikan terus meningkat 0bat yang memodifikasi leukotien diberikan secara oral. pada dosls yang lebih tinggi. Kandidiasis orofaringeal Zafirlukast diabsorpsi cepat, dengan bioavaitabititas dan, yang lebih sering, disfonia dapat terjadL Insiden >90%. Pada konsentrasi plasma terapeutik, obat ini ter- ikat protein >99%. Zafirlukast dimetabolisme secara luas kandidiasis dapat dikurangi dengan membilas mulut dan oleh CYP2C9 hati. Obat induk beftanggung jawab untuk tenggorokan dengan air setelah setiap penggunaan dan aktivitas terapeutiknya, dengan metabolit menjadi <10% dengan menggunakan alat pengatur atau alat reseryoir yang efektif. Waktu paruh zafirtukast -10 jam. yang melekat ke dispenser untuk mengurangi deposlsl Montelukast diabsorpsi dengan cepat, dan bioavaila- obat dalam rongga oral. Supresi yang cukup besar pada bilitasnya -60-70%. Pada konsentrasi terapeutik, ikatan- aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal jarang memberikan manf aat secara fisiologis bahkan pada dosis hingga 1600 nya dengan protein tinggi (99fl. abat ini dimetabolisme pg/hari. Penurunan yang signifikan secara statistik pada densifas mineraltulang terjadi pada pasien dsma wanita secara luas oleh CYP3A4 dan Cyp2Cg. Waktu paruh yang mendapat steroid inhalasi. Walaupun relevansi montelukast 3-6 jam. klinis metabolisme tulang ini tetap harus ditentukan, Zileuton diabsorpsi secara cepat pada pembeian masih diperdebatkan bahwa pengobatan glukokottikoid oral dan dimetabolisme secara ekstensif oleh Cyp dan inhalasi harus dihindari untuk asma sedang atau parah oleh UDP-glukoroniltransferase, Molekul induk beftang- karena pengobatan tersebut kemungkinan berlangsung gung jawab untuk kerja terapeutiknya. Zileuton adalah selama beberapa tahun. Akdn tetapi, diduga bahwa risiko obat kerja-pendek dengan wal<tu paruh -2,5 jam dan kecil terladinya efek merugikan pada dosis tinggi glu- juga ikatan dengan protein plasmanya tinggi (93%), kokorlikoid inhalasi lebih banyak daripada risiko kontrol asma berat yang tidak memadai. MEKANISME KERJA PADA ASMA Obat yang me- Glukokortikoid sistemik modifikasi leukotrien bekerja sebagai antagonis kom- Efek merugikan pada pemberian glukokortikoid sistemik petitif resepror leukotrien atau dengan minghambat diketahui dengan baik (ihal Bab 59), tetapi pengobatan untuk waktu singkat (5-10 hari) menyebabkan foksisl/as terkait-dosis yang relatif kecil. Efek merugikan yang paling sering terjadi selama pengobatan jangka singkat adalah gangguan mood, peningkatan nafsu makan, gangguan kontrol glukosa pada pasien diabetes, dan kandidiasis.

BAB 27 Farmakoterapil,;,rrra 435Tabel 27-1Potensi Efek Merugikan yang Berhubungan dengan Glukokortikoid lnhalasiEfek Merugikan RisikoSupresi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal Tidak ada risiko yang signifikan sampai dosis budesonid atau beklometason ditingkatkan hinggaResorpsi tulang >1500 pglhari pada dewasa atau >400 pglharipadaanak-anakMetabolisme karbohidrat dan lipidKatarak Sedang, tetapi efeknya signifikan pada dosis serendah 500 pglhariPenipisan kulit Kecil, perubahan klinis tidak signifikan.teqadi dengan dosis beklometason >1000 pglhariPurpura Laporan anekdot, risiko tidak terbuktiDisfonia Efek terkaildosis dengan beklometason dipropionat lebih dari 400 sampai 2000 pglhariKandidiasis Peningkatan kejadian terkaitan-dosis dengan beklometason lebih dari 400 sampai 2000 pglhariGangguan pertumbuhan Akibat biasanya kecil lnsiden <5%, dikurangi dengan alat pengatur Sulit untuk memisahkan efek penyakit dengan efek pengobatan, tetapi tidak ada efek yang dapat dilihat pada pertumbuhan ketika semua studi dipertimbangkansintesis leukotrien. Sifat farmakologis leukotrien dan juga efek lain yang mungkin dihasilkan dari peng- hambatan pembentukan LTB, dan produk 5Jipoksi-didiskusikan secara detail padaBab 25. genase lainnya. Antagonis Reseptor-Leukotrien Leukotrien sisteinil TOKSISITAS(Cystl) mencakup leukotrien C4 (ffc4), leukotrien Terdapat sedikit efek merugikan yang secara langsung berhubungan dengan penghambatan slnfesls atau fungsiD4 (LID4), dan leukotrien E4 (LIEr). Semua CysLTs leukotien. Hal ini kemungkinan besar dikarenakan pro-adalah konstriktor otot polos bronkus yang poten. Pada duksi leukotrien terbatas terutama pada tempat inflamasi.dasar molarnya,I-IDn 1000 kali lebih poten daripadahistamin sebagai bronkokonstriktor. Reseptor yang ber- Zafirlukast dan Montelukasttanggung jawab untuk efek bronkokonsuiktor leuko-trien adalah reseptor CysLT,. \Talaupun setiap CysLI Pada banyak studiklinis, profil efek merugikan obat-obatmerupakan agonis pada reseptor CysLT,, LTE, kurang ini sama dengan yang diamati pada plasebo. Pasienpoten dibandingkan dengan LIC, atau IID n. Zafir- yang diberi obat ini sangat jarang mengalami eosinofilialukast dan montelukast merupakan antagonis kompetitif sistemik dan vaskulitis dengan ciri-ciri yang sama denganselektif dengan afinitas yang tinggi terhadap reseptor sindrom Churg-Strauss. Masalah ini, yang seing benCysLT,. Pranlukast adalah antagonis reseptor CysLT, hubungan dengan pengurangan terapi glukokortikoid,lain yang digunakan di beberapa negara dalam peng- mungkin menunjukkan penyakit yang sudah ada. Zafir-obatan asma, tetapi tidak disetujui untuk digunakan di lukast, tetapi bukan montelukast, berinteraksi denganAS Penghambatan kontraksi otot polos bronkus yang wartarin dan meningkatkan masa protrombin, yang harusdiindulai oleh CysLI kemungkinan besar terlibat dalam dipantau pada pasien dengan interaksi ini.efek terapeutik senyawa ini untuk menghilangkan gejala Zileutonasma. Pada -4-5% pasein yang diberi zileuton, terdapat pening- lnhibitor Sintesis-Leukotrien Pembentukan leuko- katan transaminase hepatik, umumnya dalam 2 bulantrien tergantung pada lipoksigenasi asam arakidonat peftama pengobatan. Zleuton menurunkan bersihan teo-oleh 5-lipoksigenase. Zileuron merupakan inhibitor filin pada keadaan tunak, dan konsentrasi plasmanyaaktivitas 5-lipoksigenase yang selektif dan poten se- sangat meningkat. Zleuton juga menurunkan bersihanhingga menghambat pembentukan semua pioduk warfarin.5Jipoksigenase. Oleh sebab itu, selain menghambat PENGGUNAAN PADA ASMA Banyak uji klinis de- ngan obat-obat ini telah meneiiti pasien dengan asmapembentukan cys-IT, zileuton juga menghambat pem- riirgan yang tidak mendapat glukokortikoid. Padabentukan leukotrien 84 (LTB4), suatu autakoid kemo- umumnya, studi memperlihatkan perbaikan fungsi pul-taktik yang poten, dan eikosanoid lain yang tergantung moner sedang, tetapi tidak signifikan serta penurunanpada sintesis leukotrien A! (UlA4) Secara logika, efekterapeutik inhibitor 5-lipoksigenase mencakup semuaefek yang teramati dengan antagonis reseptor CyrLT,

436 secIAN W Autakoid: Terapi obat Inflamasigejala dan eksaserbasi asma. Untuk pasien yang mem- Antibodi anti-lgE monospesifi kberikan respons terhadap terapi antileukotri!n, the (Omalizumab)National Heart, Lung and Blood Institute menyarankan J(obat-obat ini sebagai alternatif untuk steroij inhalasi I''\ '4..dosis-rendah untuk mengontrol asma kronis ringan..broGnkoolodniglaatnorobcaetpianri; tidak diindikasikan untu[ terapi sehingga pasien diinstruksikanuntuk.mendaparkan agonis reseptor p-adrenergik kerja- ':ii \ 1ipendek sebagai pengobatan penyelamatan. Montelukastdan zafirlukast efektif dengan dosis pengobatan satu \7/I\l/\/\Y/\tI\',s-{el---l\"r-Batau dua kali sehari. Sebaliknya, zlleuton dlberikan 4 \kali sehari. Tiansaminase hepatik harus dipantau pada 1Ipasien yang memulai terapi zileuton untuk mencigah /I/ Ipotensi toksisiras hari.Pengobatan Anti-IgE GAMBAR 27-3 Mekanisme Kerja Omalizumab. Omalizumab merupakanOmalizumab (xor,rrn) merupakan senyawa biologis antibodi anti'lgE monospesifik. Limfosit B spesifik menghasirkan antibodipertama yang disetujui untuk pengobatan asma. Oma-li- lgE. Bagian Fc pada rantai berat lgE berikatan denganifinitas tinggi ter_zumab adalah antibodi monoklonal manusia rekom- hadap reseptor (FceRl) dalam membran plasma sel mast dan OasoRi lOan sel lain). Alergen berinteraksi dengan tempat ikatan-antigen pada lgE terikatbinan dari subkelas IgGlr, ditargetkan melawan IgE. sel, menyebabkan FceRl berikatan silang dan aktivasi sel. OmalizumabIgE yang terikat dengan omalizumab tidak dapat ber- menetralisir lgE bebas dalam serum dengan cara berikatan pada bagian Fc dalam rantai berat untuk membentuk kompreks rgE-anti-rgE berafinitasikatan denga.t tesepto. pada sel mast dan L\"*fil, ,.- tinggi. Hal ini mencegah lgE berikatan dengan FceRl, sehingga memblokhingga mencegah_reaksi alergi pada tahap proses yangsangat awal (Gamba r 27 -3). aktivasi sel yang diinduksi oleh alergen, FARMAKOKINETIK DAN METABOLISME Omalizu- \"PENGGUNAAN PADA ASMA Omalizumab diindi,rnab diberikan sebagai injeksi subkutan runggal setiap kasikan untuk dewasa dan remaja yang berusia >122- 4 minggu. Bioavailabil i rasnya - 60%, mencapai kadaiserum puncak setelah 7-8 hari..Waktu paruh bliminasi tahun yang mengalami ale,rgi dianni,\"orm-\"alpiz.u\"rmriratb.n sedang_serumnya adalah 26 hari, dengan laju bersihan sekitar sampai-berat. Pada populasi2,5. mL I kgl hari. Eliminasi kompleks omalizumab-I gE terbukii:.lidi di sistem retikuloendotelial hati dengan laju yaig efekti F menguran gi ketergan tu n gan pada korri kostero idlebih cepat daripada IgG bebas. Sebagian-omalir,r-\"5 oral dan inhalasi serra menurunkan fiekuensi eksaserbasiutuh juga dieksresi dalam empedu. Hinya sedikit buktibahwa omalizumab mengalami ambilan tertentu oleh asma. Omalizumab bukan merupakan bronkodilatorbeberapa jalingan. akut dan tidak boleh diberikan sebagai pengobatan TOKSISITAS penyelamatan arau pengobatan r,\",ur rr'.n\",lkur. Omalizumab unumnya ditoleransi dengan baik pada Berdasarkan mekanisme kerjanya, omalizumab di_ beberapa uji klinis. Efek merugikan yang paling sering gunakan,untuk p.engobatan gangguan alergi y-,a.n.rglpliain, terjadi adalah reaksi pada tempat suntikan (contohnya, k::lpin.i.sr,bi earslekraglai hidung dan alergi-makanan-, uli besar terbatas lt.rirrk kemerahan, rasa menyengat, rasaterbakar, dan indurasi), \"r..r\". tetapi reaksi ini juga sering terlihat pada pemberian Kromolin Natrium (dinatrium ftcomoglikat) dan Nedokromil Natrium p/asebo. Kadar antibodi yang rendah terhadap omalizu- MEKANISME KERJA mab dialami pada 1 dari 1723 pasien yang diobati, sedangkan syok anafilaktik terlihat pada 0,1% pasien Kromolin d a n n edokrom il men g h amb at pelep as an medi a_ tor dai se/ masf bronkia| melawan peningkatan aktivasi yang diobati. Keganasan berbagai tipe terlihat pada 20 fungsional dalam leukosit yang didapat dari darah pa:sien dari 4127 pasien yang mendapat omalizumab, suatu frekuensi yang lebih tinggi daripada S keganasan dari 2236 pasien yang mendapat obat asma dan obat alergi yang lain; studi lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifi- kasi risiko ini.

BAB 27 Farmakorerapi 1;,ma 437KROMOLIN NATRIUM asma lambat terhadap t\"nta.rg\"., antigen atau terhadap aktivitas fisik. Dengan pemakaian t.i\"trr selama >2-3 bulan, hiperaktivitis bronkus berkurang, seperti terlihat dari respons terhadap tanrangan de.rgan histamin atau metakolin. Nedokromil disetujui untuk penggunaan pada pasien asma berusia l2 tahun atau lebih; ki6molin disetujui untuk semua usia. Teofilin uTnbtouflkin,fa-rsmuaatkuotmereatpilxi aahstmina, masih sering digunakan di beberapa neg:ara. Di NEDOKROMIL NATRIUM negara berkembang, adanya glukokortikoid lnhalasi, agonis.resepto_r p-adrenergik, dan obat-obat yang me- asma; menekan efek aktivasi peptida kemotaktik pada neutrofil, eosinofil dan monosit manusia; menghambat modifikasi leukotrien telah menghilangkan penggunaan refleks parasimpatik dan refleks batuk; dan menghambat aliran leukosit pada saluran napas pasien asma. teofilin secara signifikan, dan telah dipuruskan iebagai FARMAKOKINETIKA lJntuk asr-na, kromolin diberi- pengobatan lini-ketiga atau lini-keempat pada p\".[tkan secara inhalasi dengan menggunakan larutan (di-hantarkan dengan sempror aerosol atau nebulizer) atau, yang asmanya sulit dikontrol.di beberapa negara tetapi tidak di AS, serbuk obat (di-campur dengan laktosa dan dihantarkan melalui turbo- *'\".r6\Hrt,.inhaler khusus). Efek farmakologis dihasilkan darideposisi topikal obat dalam paru-paru, karena hanya A-A/sekitar lo/o dalii dosis oral kromolin yang diabsorpsi.Setelah diabsorpsi, obat dieksresi dalam bentuk ,rtuh di Iurine dan empedu dalam proporsi yang hampir sama.Konsentrasi puncak plasma terjadi dalam 15 menit cHssetelah inhalasi, dan eksresi dimulai setelah beberapaketertundaan seperti renrang waktu paruh biologis 45- TEOFILIN100 menit. Waktu paruh eliminasi akhir setelah pem-berian secara inrravena adalah 20 menit. MEKANISME KERJA Teofilin menghambat nukleo- tida fosfodiesrerase siklik (PDE), sehingga menghambat TOKSISITAS hidrolisis AMP siklik dan GMP siklik menjadi 5'-eVp dan 5'-GMP Penghambatan PDE menyebabkan aku- Kromolin dan nedokromil umumnya ditoleransi dengan mulasiAMP siklik dan GMP siklik, sehingga mening- baik oleh pasien. Efek merugikan jarang terjadi dan katkan transduksi sinyal melalui jalur ini. %oflin dan ringan sefta meliputi bronkospasme, batuk atau mengi, metiixantin sejenis tidak selektif ter.hadap penghambat, an PDE. Produksi nukleotida siklik diatur oleh inter- edema laring, pembengkakan ffin nyei sendi, angio- aksi ligan-reseptor endogen yang menyebabkan aktivasi ede;ma, saktt kepala, ruam, dan mual. Reaksi tersebul dilaporkan pada frekuensi <1 dai 10.000 pasien. Reaksi adenilat siklase dan guanilil siklase. Oleh karena itu; anafilaksis yang sangat jarang terjadi juga pernah inhibitor PDE dapat dianggap sebagai obat yang dilaporkan. meningkatkan aktivitas autakoid endogen, hormon, PENGGUNAAN PADA ASMA Penggunaann urama dan neurotransmiter yang memberikan iinyal melaluikromolin (rNrer) dan nedokromil (rrreon) adalah nukleotida sildik.untuk mencegah serangan asma pada individu dengan Teofilin juga merupakan antagonis kompetitif padaasma bronkial ringan-sampai-sedang. Senyawa-senyawa reseptor adenosin (lihat Bab i2). Adenosin dapat ber-ini tidak efektif untuk mengobati bronkokonstriksi tindak sebagai autakoid dan transmiter dengan kerjayang sedang terjadi. Bila diinhalasi beberapa kali sehari, biologis yang sangat banyak. Relevansi utamalerhadapkromolin menghambar respons asma segera dan respons asma adalah pengamatan bahwa adenosin dapat menye- babkan brokokonstriksi pada pasien asma dan secara imunologis berpotensi menginduksi pelepasan mediator dari sel masr paru-paru. Oleh karena itu, penghambatan kerja adenosin juga harus dipertimbangkan unruk men- jelaskan mekanisme kerja teofilin. Teofilin juga mempunyai bagian kerja antiinfamasi- nya terhadap kemampuannya untuk mengaktivasi dea- setilase histon dalam nuldeus. Menurut teori, deasetilasi

438 sA.cIAN IV Autakoid: Terapi obat Infamasihiston dapat mengurangi transkripsi beberapa gen pro- terutama oleh metabolisme di hati. Kurang dari 15%inflamatori dan memperkuat efek kortikosteroid. pemberian teofilin ditemukan di urine dalam bentuk tidak Sistem pulmoner berubah. Pada bayi prematur, laju eliminasiteofilin cukup Teofilin secara efektif merelaksasi ofof polos saluran Iambat; rata-rata waWu paruh teofilin antara 20 dan 36 jam. napas; bronkodilatasi ini kemungkinan besar berkontibusi pada efikasi pengobatan asma secara akut. Baik anta- Terdapat variasi individual yang besar pada laju gonisme reseptor adenosin maupun penghambatan PDE eliminasi teofilin karena faktor genetik dan lingkungan; kemungkinan besar terlibat dalam efek bronkodilatasi perbedaan empat kali lipat umum terjadi. Waktu paruh teofilin. Penghambatan PDE4 dan PDES secara efel<tif rata+ata sekitar 3,5 jam pada anak-anak, sedangkan merelaksasikan otot polos bronkus manusia yang teiso- lasi, dan penghambatan PDE ini kemungkinan besar rentang B-9 jam lebih umum pada dewasa. Pada sebagian besar pasien, obat mengalami kinetika eliminasi orde- be rkontrib usi te rh ad ap efek b ronkod ilatasi teofili n, Studi peftama dalam rentang terapeutik. Pada kosentrasi yang terhadap senyawa metilxantin yang sejenis, enprofilin Iebih tinggi, kinetika orde-nol menjadi jelas karena saturasi (3-propilxantin), yang telah dlteliti secara luas untuk peng- obatan asma diEropa, juga mendukung peran mekanistik enzim metabolik, perpanjangan penurunan konsentrasi untuk penghambatan PDE dalam kerja bronkodilator teofilin menjadi kadar nontoksik. teofilin. Sirosls hafi gagaljantung kongestif, dan edema pul- Teofilin juga menghambat sintesis dan sekresimedia- moner akut semuanya meningkatkan waktu paruh teofilin, tor inflarnatsi dai banyak lrpe sel termasuk sel mast dan basofil. Efek teofilin ini kemungkinan besar akibat peng- seperti pemberian terapi bersama simetidin atau eitro- hambatan PDE dan dapat ditiru dalam sebagian besar obat yang secara selektif menghamhat PDE4. misin. Sebaliknya, bersihan meningkat dua kalilipat oleh fenitoin atau barbiturat, sedangkan merokok, ifampin, Absorpsi, Nasib, dan Eksresi dan kontrasepsi oral menginduksi sedikit perubahan. Teofilin yang diberikan dalam cairan atau tablet takten Walaupun jarang ditemukan pada orang dewasa, satut diabsorpsl secara cepat dan lehgkap. Bita tidak ada rnakanan, teofilin dalam larutan atau tablet taktersalut perubahan teofilin menjadi kafein signifikan pada bayi menghasilkan konsentrasi plasma maksimal dalam 2 jam prematur. Pada keadaan ini, kafein terakumulasi dalam dan konsentraslplasma maksimal dicapai dalam 1 jam. Banyak sediaan teofilin lepas-kontinu telah tersedia, plasma menjadi sekitar 25% konsenfrasl teofilin. Sekitar yang dirancang dengan intervaldosls 8, 12, atau 24 jam. 50% teofilin yang diberikan kepada bayi terlihat di urine Terdapat variabilitas antarpasien dalam laju dan tingkat dalam bentuk tidak berubah; hampir seluruh sisanya absorpsi dan terutama dalam efek makanan dan waktu berupa eksresl asam 1,3-dimetilurat, asam 1-metilurat, pemberian pada parameter ini. Oleh llarena itu, perlu untuk menghindari penggantian satu produk yang sama dan kafein. dengan yang lain. PENGGUNAAN PADA ASMA Teofilin sekarang Makanan biasanya memperlambat kecepatan ab- sorpsi teofilin, tetapi tidak membatasi tingkat absorpsinya. kurang berperan karena manfaatnya sedikit, jendeia Dengan sediaan lepas-kontinu, makanan menurunkan terapeutiknya sempit, dan memerlukan pemanrauan bioavailabilitas teofilin dengan beberapa produk, tetapi kadar obat. Asma pada maiam hari dapat diperbaiki de- mungkin dapat meningkatkannya dengan obat yang lain. ngan sediaan teofilin lepas-lambat, tetapi intervensi lain seperti glukokortikoid inhaiasi atau salmeterol kemung- Keadaan berbaring atau tidur juga secara signifikan kinan lebih efektif. menurunkan kecepatan atau tingkat absorpsi. Faktor- Pengobatan dimulai dengan pemberian teofilin l2- faldor ini mempersulit untuk mempertahankan konsentrasi 16 mglkglhari (dihitung sebagai basa bebas) sampai teofilin relatif konstan dalam plasma sepanjang hari, Konsentrasi yang diperlukan untuk mengurangi gejala maksimum 400 mg/hari selama sedikitnya 3 hari. Anak- asma masih tidak konstan, dan penekanan tersebut telah anak berusia <1 tahun memerlukan dosis yang lebih berubah menjadi pendesainan regimen dosis yang menjamin konsenfrasl puncak pada pagi hari, ketika kecil; dosis dalam miligram per kilogram per hari gejala sering memburuk, mungkin dihitung sebagai 0,2 x (usia dalam minggu) + 5. Permulaan dengan dosis rendah ini meminimalkan Teofilin didistibusikan ke seluruh kompartemen efek samping awal berupa mual, muntah, gelisah, dan insomnia yang sering berkurang dengan terapi kontinu tubuh; melewati plasenta dan AS| Teofilin dieliminasi dan akhirnya mengeliminasi kemungkinan kelebihan konsentrasi plasma 20 pgl mL pada pasien berusia >l tahun yang tidak mempunyai gangguan fungsi hati atau jantung. Selanjutnya, dosis ditingkatkan dalam 2 ahap berturut-turut menjadi 16-20, dan selanjutnya 18 dan 22 mglkglhari (sampai maksimal 800 mg/hari) ter- ganrung pada usia dan respons klinis pasien dan me-

BAB 27 Famakoterapi Asma 439mungkinkan penyesuaian dosis sedikitnya dalam 3 hari. mengurangi jumlah episode durasi singkat. ResponsKonsentrasi plasma teofilin ditentukan sebelum penye- yang memuaskan terjadi dengan konsentrasi plasma teofilin 4-8 pg/mL, tetapi konsentrasi mendekati 13 pg/suaian dosis selanjutnya dibuat. 'Walaupun sediaanteofilin lepas-diperpanjang biasanya memungkinkan mL lebih sering diperlukan. Konsentrasi yang lebih tinggidosis dua kali sehari, variasi laju dan tingkat absorpsi mungkin menghasilkan pola respirasi yang lebih regulersediaan tersebut memerlukan kalibrasi regimen indi-vidual untuk setiap pasien dan sediaan. tanpa pengurangan lebih lanjut pada frekuensi episode EFEK MERUGIKAN Efek merugikan pada SSP me- apnea dan bradikardia, dan halini biasanya berhubunganliputi sakit kepala, ansietas, gelisah, agitasi, insomnia, dengan takikardia yang nyata. Konsentrasi terapi dicapaipening, dan seizure. Reaksi ini lebih sering terjadi pada dengan dosis muatan sekitar 5 mg/kg teofilin (dihitunganak-anak daripada dewasa dan juga lebih sering terjadisetelah pemberian intravena yang cepat atau pasien sebagal basa bebas) dan dapat dipeftahankan dengan 2dengan konsentrasi serum teofilin yang bellebih. Reaksi mg/kg diberikan setiap 12 atau 24 jam.serius dapat terjadi tanpa didahului gejala ringan. Senyawa Antikoliner gikPengurangan dosis dapat menghilangkan efek samping Penggunaan senyawa antikolinergik dalam pengobatan asma didiskusikan secara detail dalam Bab 7. DenganSSP, tetapi jika berlanjut atau menjadi berat, teofilin adanya ago nis /-adrenergik i nhalas i, penggunaan senya-harus dihentikan. wa antikolinergik menurun. Ketertalikan baru ter- Urtikaria dapat terjadi akibat hipersensitivitas ter- hadap senyawa antikolinergik seiring dengan kenyataanhadap garam etilendiamin dalam aminofilin. Reaksi bahwa jalur parasimpatik penting dalam bronkospasmealergi mungkin tidak terlihat selama 12-24 jam setelah pada beberapa pasien asma dan ketersediaan ipratro-pengobatan dimulai. pium bromila (,trnovrNT), suatu antagonis reseptor Teofilin menurunkan resitensi perifer, meningkatkan muskarinik kuarterner yang mempunyai sifat farma-curah jantung, dan menyebabkan efek vagus pusat. Pal-pitasi, bradikardi sinus, ekstrasistol, hipotensi, takikardi kologis lebih baik daripada obat-obat sebeluninya.ventrikular, kontraksi ventrikular prematur (prematureuentricular contraction, PVC) dan henti jantung pernah Respons yang sangat baik terhadap ipratropium terlihatdilaporkan.'Walaupun efek kardiovaskular umumnya pada subgrup pasien asma yang mengalami eksaserbasiringan dan sementara, reaksi yang serius, seperti aritmia psikogenik.ventrikular, dapat terjadi tanpa peringatan. Pasien harusdipantau dengan hati-hati. Suptipe reseptor kolinergik yang bertanggung jawab Pada pasien overdosis teofilin akut kemungkinan pada kontraksi otot polos bronkus adalah reseptor muskarinik Mr. Bronkodilatasi yang dihasiikan olehbesar mengalami hipotensi, hipokalemia, dan/atau asi-dosis metabolik daripada pasien yang mendapat over- iplatropium pada pasien asma lebih lambat dan biasa-medikasi kronis. Pasien yang menderita overmedikasi nya kurang intens daripada yang dihasilkan oleh agoniskronis dapat mengalami seizure dan aritmia serius de- adrenergik. Beberapa pasien asma mungkin mengalamingan konsentrasi serum 28-70 pglmL. Aritmia jantung respons yang berguna selama 6 jam. Variasi responsmeliputi fibrilasi atrium atau futer atrium, takikardi pada pasien asma terhadap ipratropium kemungkinanatrium multifokal, takikardia sinus, takikardia supra- menggambarkan perbedaan kekuatan tonus parasimpa-ventrikular dan kontraksi ventrikular prematur denganketidakstabilan hemodinamik. tik dan tingkat refeks aktivasi jalur kolinergik yang APNEA PADA BAYI PREMATUR berperan dalam menimbulkan gejala pada masing- masing pasien. Oleh sebab itu, penggunaan ipratropium Pada bayi prematur, eplsode perpanjangan apnea >15 harus memperhatikan dasar individual dengan uji terapeutik. detik dan disertai dengan bradikardia membeflkan ancaman hipoksemia berulang dan kerusakan neuro- Kombinasi pengobatan dengan ipratropium dan logis. Walaupun bayi prematur sering berhubungan de- agonis f ,-adr ener gik menghasilkan bronkodilatasi yang ngan penyakif sisfemik yang serius, pada beberapa sedikit lebih besar dan lama daripada obat tunggalpada asma. Pada bronkokontriksi akut, kombinasi ipratro- kondisi tidak ditemukan penyebab spesifik. Metilxantin telah banyak dilakukan uji klinis untuk pengobatan apnea pium dan agonis f ,-adrenergtk lebih efektif diripada yang tid'ak dapat ditentukan penyebabnya. Pemberian metilxantin oral atau intravena dapat menghilangkan senyawa mnggal dan lebih efektif daripada hanya de- eplsode apnea yang berlangsung >20 detik dan banyak ngan memberikan agonis f .-adrenergtk. Oleh sebab itu, kombinasi ipratropium dan agonis Br-adrenergik selektif harus dipertimbangkan pada pengobatan akut eksa- serbasi asma yang parah. Ipratropium tersedia dalam inhaler dosis-terukur dan sebagai larutan nebulizer. Inhaler dosis-terukur yang mengandung campuran

440 secIAN IV Autakoid: Terapi obat Inflamasiipratropium dan albuterol (covervnNr) juga tersedia di metason (nrcoNesn), mlmetdszn (NesoNEx), budesonidAS. Di _Eropa, tersedia inhaler dosis-terukur yangmengandung campuran ipratropium dan fenoie.o'i (nHrNoconr) , f.unisolid (Nesenrl), /zz tihason (rroNasr)(ouovnNr, nnnoouer). ij\"iknag\"pt eenfegkotbif\",d\"er,ng\"dani- dan triamsinolon (xxxconr) dapatBaru-baru ini, tiotropium (sllnrve), suatu analog efek samping minimal, reruramastruktural ipratropium, telah disetujui untuk pengobatl mulai segera sebelum musim aieigl. Glulokortikoidan penyakit pulmoner obstruktifkronis (chroiic obstuuc- topikal dapat diberikan dua kali sehari (beldometasontiue pulmonary disease, COPD), dan emfisema. Seperti dan flunisolid) atau bahkan satu kali sehari (budesonid,ipratropium, tiotropium mempunyai afinitas yang momerason, flutikason, dan triamsinolon). Kromolintinggi untuk semua subtipe resepror muskarinik, tetapi biasanya memerlukan dosis tiga sampai enam kali sehari untuk efek yang.penuh. Kandidiasis lokal yang jarangobat ini berdisosiasi dari reseptor lebih lambat daripaja te.rjadi pernah dilaporkan pada penggut r\"n gl\"rrkokorlipratropium. Khususnya, studi pengikatan dan fungsi- tikoid dan mungkin dapat dihind\"ri d..,g\"., Lembilas mulut sesudah penggunaan obat. Tida[<- seperti padaonal mengindikasikan bahwa riopr-opium berdisosiasi asma,. antihistamin (lihat Bab 24) dapat meredakandari reseptor muskarinik V, lebih lambat daripadaresepror muskarinik Mr. Afiniias tiotropium yang tinggi Fly\"t gejala rinitis alergi, walaupun tidak sepenuhnya.terhadap leseptor musliarinik, dikombinasi de\"g\"\" lalu Dekongestan hidung,mengandung agonis /-adr.ne.gik (contohnya, pseudoefedrin dan feniiefrin) sebagai vaio-disosiasinya yang sangar lambat, memungkink\"tr pem, konstriktor dan didiskusikan pada Bab lb. S.ny\"*\"berian satu kali sehari. Laju disosiasi yang lambaijugamemberikan keuntungan secara teoritir yang me-batasi antikolinergik seperti ipratropium bromida (ernovENr)kapasitas konsentrasi besar agonis endogen asetilkolin efektif menghambat sekresi yang dihasilkan oleh refleksuntuk mengatasi blokade resepror. Tiotropium tersedia parasimpatik dari kelenjar serosa di sepanjang mukosadalam_kapsul berisi formuiasi serbuk-kering yang hanya hidung.ditujukan untuk inhalasi oral y\".tg -.nggu.,\"li\"r, \"i\"tinhalasi HandiHaler. Penggunaan Obat Asma pada COPD FARMAKOGENETIK DAN VARIABILITAS RESPONS Emfiserna dapat dicegah atau perkembangannya dapatTERHADAP PENGOBATAN ASMA Terdapat variasi diperlambat jika pasien berhenti -erokoik. Intervensi farmakologis dapat membantu pasien untuk berhentirespons antarindividu yang signifikan pada pasien asma merokok. Permen nihotin (Nrconrrre), holto transder-terhadap farmakoterapi. Sebagai contoh, beberapa indi- mal nileotin (Nrcoonnv) dan senyawa antidepresanvidu mendapat manfaat secara dramatis dari pengobatan bupropion (zvnaN) sangat bermanfaat bila dikomiinasiyang memodifikasi leukotrien, sedangkan individu lain dengan intervensi lain seperri kelompok pendukungsangar resisten terhadap terapi ini. \X/alaupun lebih dan tersedianya perawaran kesehatan.-Xlo\"idi,l dnp\"ijarang, pasien asma yang \"resisten steroid\" mendapat membantu mengurangi keinginan merokok. pengobat-manfaat relatif sedikit dari pengobatan dengan koiti-kosteroid inhalasi. Saat ini, tidak mungkin uniuk mem- an kecanduan nikotin didiskusikan padaBab 23.-prediksikan siapa yang akan mendapat manfaat lebihbanyak dari pengobaran rerrenru. Respons yang tidak Pengobatan farmakologi emfisema yang telah di-dapat diprediksikan ini sebagian besar menggamlarkan tetapkan menunjukkan bahwa asma yang sebagian besarketerbatasan pemahaman kita terhadap patofisiologiyang mendasari penyakit asma. Selain itu, beberapa diseba.bkan oleh komponen inf amatori/bron'i<ospastikkornponen variabilitas ini kemungkinan dijelaskan olih penyakit pasien merupakan aspek penting dalam terapi.fakto r farmako genetik spesi fi k. Untuk pasien dengan emfisema yan[ mempunyai tingkat inflamasi aktif yang signifikan dengan- bron- kospasme dan produksi mukus yang berlebihan, peng-Penggunaan Obat Asma pada Rinitis g^una.an simtomatik ipratropium ihhalasi I\"ptraautro,gliounmi, B r-adrenergik mungkin dapat membantu.Rinitis aler$i musim an (hay feuer) disebabkan oleh depo- atau tiorropium biasanya menghasilkan bronkodilatasi ,llgkil sedang. pada pasien dengan COPD seperti yangsisi alergen pada mukosa hidung, menyebabka.r r\"\"k ihipersensitivitas yang cepar. Reaksi ini biasanya tidak dihasilkan oleh dosis maksimal agonis /r-\"j.energikldisertai asma karena partikel alergen terlalu besar untuk Pada pasien asma, penggunaan bronkod-ilator secaradihirup ke dalam saiuran napas bagian bawah (contoh-nya, serbuk sari). Pengobatan untuk rinitis alergi sama kontinu masih kontroversial, dengan beberapa studidengan asma. Glukokortikoid topikal, t r^ tuk bthlo- menunjukkan bahwa obat ini berhubungan dengan kejadian COPD yang tidak diinginkan. Subgrup p\"J.r, mungkin memberikan respons yang baik terhndap .\"r,g-

BAB 27 Farmakoterapi tsna 441kaian terapi glukokortikoid oral dalam jangka pendek. RINGKASAN KLINISThnpa uji pengobatan, tidak mungkin memprediksikan Obat-obat bronkodilator, seperti agonis reseptor fr-respons yang diberikan pasien terhadap glukokortikoid.Respons terhadap glukokortikoid oral mungkin dapat adrenergik kerja-pendek, digunakan secara akut untu-k melawan bronkospasme pada serangan asma. Obat-obatdiprediksi pada pasien yang memberi respons terhadap antiinfl amatori seperti gluho k ortih oid inhalasi diguna- kan untuk mencegah infamasi bronkial sebagai upayaglukokortikoid inhalasi. Kecuali untuk pengobatan untuk mengurangi keparahan dan frekuensi serangan asma. Pada pasien rawat inap, pemberian steroid jangkaep isode bronkospastik akut, glukokortikoid memberikan pendek sering diberikan, diikuti penurunan dosis secarahasil campuran pada pengobatan COPD. Pada beberapa cepat. Pada pasien yang gejalanya menerap meskipunpasien, teofilin mungkin efektif; pada_ pasien lain yang telah diterapi dengan glukokortikoid inhalasi, agonis reseptzr P 2-adrenergik herj a-panj ang dapat ditambahkanmempunyai respons yang kuratif terhadap agonis f,- pada regimen steroid dengan hasil yang baik. Senyawa terbaru, yang ditujukan pada mekanisme spesifik yangadrenergik, teofilin tidak memberikan bronkodilataii mendasari inisiasi atau terjadinya asma, melipuri anm- gonis reseptor leukotrien dan terapi anti-IgE omalizumab.tambahan melebihi yang sudah dicapai. Senyawa antikolinergik tiotropium disetujui untuk pengobatan COPD di AS. Pada sebagian kecil pasien, emfisema disebabkanoleh defisiensi genetik inhibitor plasma proteinase, G,-antiproteinase (disebut juga a,-antitripsin). Kerusakanjaringan paru-paru disebabkan oleh tidak adanya lawankerja neutrofil elastase dan proteinase lain. a,-Anti-proteinase murni (lnoresrrN) dari plasma manusia ter-sedia untuk penggantian intravena.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmarls The Phannacological Basis ofTherapeutics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine. com.

442