bab 4

4HAID DAN SIKLUSNYASamsulhadiTujwan Instrwksional UmwmMampu memahatni lcaid secara klinik, fisiologis, dan terapan dasamya.Tujwan Instruksional Khusws1. Mampw menjekskan aspek endobrin dalam siklus baid.2. Mampu menjelaskan perwbahan histologik pada ooariwm dalam siklws haid.3. Mampu menjelaskan pered,aran d,aralt wterws.4. Mampu menjelaskan perubaban histoLogik endometrium.5. Mampu menjelaskan dating endometrium.6. Mampu menjelaskan dasar fisiologi oz,ulasi dan terapannya.PENDAHULUANPada pengertian klinik, haid dinilai berdasarkan tiga hal. Pertama, siklus haid yaitu jarakanlara hari pertarn^ haid dengan hari pertama haid berikutnya. Kedua, lama haid, yaitujarak dari hari pertama haid sampai perdarahan haid berhenti, dan ketiga jumlah darahyang keluar selama satu kali haid. Haid dikatakan normal bila didapatkan siklus haid,tidak kurang dari 24 hari, tetapi tidak melebihi 35 hari, lama haid 3 - 7 hari, denganjumlah darah selama haid berlangsung tidak melebihi 80 ml, ganti pembalut 2 - 6 kaliper hari. Haid pertama kali yang dialami seorang perempuan disebut menarke, yangpada umumnya terladi pada usia sekitar 14 tahun. Menarke merupakan petanda ber-akhirnya masa pubertas, masa peralihan dari masa anak menuju masa dewasa. Selamakehidupan seorang perempuan, haid dialaminya mulai dari menarke sampai menopause.Menopause adalah haid terakhir yang dikenali bila setelah haid terakhir tersebut mini-

74 HAID DAN SIKLUSNYAmal satu tahun tidak mengalami haid lagi. Masa sesudah satu tahun dari menopause,dikenal sebagai masa pascamenopause. Haid normal merupakan hasil akhir suatu siklusor,'ulasi. Siklus ovulasi diawali dari pertumbuhan beberapa folikel antral pada awal siklus,diikuti orrrlasi dari satu folikel dominan, yang terjadi pada pertengahan siklus. KurangIebih 14 hari pascaovulasi, bila tidak terjadi pembuahan akan diikuti dengan haid. Ovu-Iasi yang terjadi teratur setiap bulan akan menghasilkan siklus haid yang teratur pula,siklus ovulasi (ot:wlatory qtcle), sedangkan siklus anovulasi adalah siklus haid tanpaou.rlasi sebelumnya. Prevalensi siklus anovulasi paling sering didapatkan pada perem-puan usia di bawah 20 tahun dan di atas usia 40 tahun. Sekitar 5 - 7 tahun pascamenarke,siklus haid relatif memanjang, kemudian perlahan panjang siklus berkurang, menuiusiklus yang teratvr normal, memasuki masa reproduksi, masa sekitar usia 20 - 40 tahun.Selama masa reproduksi secara umum, siklus haid teratur dan tidak banyak mengalamiperubahan. Variasi panjang siklus semakin bertambah usia semakin menyempit, sema-kin mengecil variasi panjang siklusnya, dan rerata panjang siklus pada usia 40 - 42 tahunmempunyai rentang variasi yang paling sedikit. (Gambar 4-1) Kemudian pada kurunwaktu 8 - 10 tahun sebelum menopause, didapatkan hal kebalikannya, didapatkan variasipanjang siklus haid yang semakin melebar, semakin banyak variasinya. Pada kurun wak-tu tersebut, variasi rerata panjang siklus haid melebar/meningkat akibat omlasi yangsemakin jarang. Pada perempuan dengan indeks massa tubuh yang terlalu tinggi (ge-muk) atau terlalu rendah (kurus), rerata panjang siklus semakin meningkat.sG 7t7 Rerata G''E un.q .Eg st':!G'P*n (Eoysv'6 .EGEOto '15 20 2s 3o ,,,T, 40 \"15 50 55 6r Gambar 4-1. Variasi siklus haid sepanjang masa usia reproduksi perempuan. (Mod,ifikasi dari Treloar AE, Boyntonton RE, Borghild BG, Brotpn BW;Variation of the buman menstrual qde through reproductiae ffi.Int. J. Fertil 1967; 12: 77)2

HAID DAN SIKLUSNYA 75 _ Variasi panjang siklus haid mempakan manifestasi klinik variasi panjang fase folikulerdi ovarium, sedangkan fase luteal mempunyai panjang y^ng t t^p berkiiar antara 1.3 -15 hari. Mulai dari menarke sampai mendekati menopause, paryang fase luteal selalutetap, dengan variasi yang sangat sempit/sedikit. Pada usia 15 tahun lebih dari 4O'/.perempuan mempunyai panjang siklus haid berkisar antara 25 - 28 hari, usia 25 - 35tahun lebih dari 60'/\" mempunyai panjang siklus haid 28 hart, dengan variasi di antarasiklus haid sekitar 15%. Kurang darr 1\"/\" perempuan mempunyai siklus haid teraturdengan panjang siklus kurang dari 21 atau lebih dari 35 hari. Hanya sel<ttar 20\"/operempuan mempunyai siklus haid yang ddak teratur.l,2ASPEK ENDOKRIN DALAM SIKLUS HAIDDinding uterus mulai dari sisi luar terdiri dari perimetrium, miomerrium di tengah danlapisan paling dalam, dan endometrium. Endometrium merupakan organ target darisistem reproduksi. Haid merupakan hasil kerja sama yang sangat rapi dan baku dari Sel teka r:: IILt-irlflJt i ,-'*\"0 f <__ 500 Lrm _________+ Folikel ankalGambar 4-2. Pada awal siklus resepror LH hanya ada di sel teka dan reseptor FSH ada di sel granulosa. LH memicu sel teka untuk sintesa androgen. Androgen sel teka melintasi membrana basalis masuk ke sel granulosa da.r oleh FSH diubah menjadi esrrogen (aromatisasi). (Teori Dwa Sel)r

76 HAID DAN SIKIUSNYAsumbu Hipotalamus-Hipofisis-Ovarium (sumbu H-H-O). Pada awal siklus sekresigonadotropin (FSH, LH) meningkat perlahan, dengan sekresi follicle stimwktingbormone (FSH) lebih dominan dibanding lwteinizing hormone (LH). Sekresi gonado-tropin yang meningkat ini memicu beberapa perubahan di ovarium. Pada awal siklusdidapatkan beberapa folikel kecil, folikel pada tahap antral yang sedang tumbuh. Padafolikei didapatkan dua macam sel yaitu sel teka dan sel granulosa yang melingkari seltelur, oosit. Pada awal siklus (awal fase folikuler) reseptor LH hanya dijumpai pada sel teka,sedangkan reseptor FSH hanya ada di sel granulosa (Gambar 4-2).LH memicu sel tekauntuk menghasilkan hormon androgen, selanjutnya hormon androgen memasuki selgranulosa. FSH dengan bantuan enzim aromatase mengubah androgen menjadi estro-gen (estradiol) di sel granulosa (teori dua sel).1,3 Pada awai siklus/awal fase folikuler,peran FSH cukup menonjol di antaranyaio Memicu sekresi inhibin B, dan aktivin di sel granulosa. Inhibin B memacu LH me- ningkatkan sekresi androgen di sel teka, dan inhibin B memberikan umpan balik negatif terhadap sekresi FSH oleh hipofisis. Sementara itu, aktivin membantu FSH memicu sekresi estrogen di sel granulosa.. Androgen diubah menjadi estrogen di sel granulosa dengan bantuan enzim aromatase.o Memicu proliferasi sel granulosa. Folikel membesar.o Bersama estrogen memperbanyak reseptor FSH di sel granulosa. \": ''ri;i\"\"ir i;! ;:j* ;ettiii lii i::ij|\"j\"rr1i1..n.\"Irir\"rrr\".;.t.:. ;;: 6rmul*x: IFrS$ : : : :F61+irt*firl.: : i :; : l: j : ::r &*mti*a*'f,n& * E*trtS. ;;r* ftofifer,a+.i $9f crarrul+*ar *El t$g$ &eaeFtqrF$l{ 1:.:I:.+Hrriaidf1irr;;i;;l.&-e- iei**il*#B;ll;i;:; r: ::ii:t::j. EtNr.ul6$i $itr*Eiirlhi&ih S fI ri+i nr ! !r n+-- i lll\"lll\"lll\"lirlil,i:t:i:i; i: i ;;j +{6eBdkjiE*ri *lltkjn : :: l; i::l:l.,il:i.ri:\",+\"\"s:\":il\"l+rr+ltl:o*\"\".nt#&*!.r+ttrrc#.r\"rtr\"tt;\"bH;rI *i;-l,Clil-:irlll*-lilrli:#ll:-Ili\"li:Ilr:lii::i:ll;;l:il::1;:;l:::;;!ii:1:j!:1lt:1ti !iI::n;Gambar 4-3. Skema umpan balik sumbu H-H-O, pertumbuhan folikel, dan peran gonadotropin pada ovarium.l

HAID DAN SIKLUSNYA 77 Stimulus FSH tersebut menyebabkan pertumbuhan beberapa folikel antral menjadilebih besar, dan sekresi estrogen terus meningkat.Pada hari 5 - 7 siklus kadar estrogendan inhibin B sudah cukup tinggi, secara bersama keduanya menekan sekresi FSH, te-tapi tidak sekresi LH. Sekresi FSH yang menurun tersebut mengakibatkan hanya satufolikel yang paling \"siap\", dengan penampang paling besar dan mempunyai sel granu-Iosa paling banyak, tetap terus tumbuh (folikel dominan). Folikel larnnya, folikel yanglebih kecil, yang kurang \"siap\" akan mengalami atresia. Folikel dominan terus membe-sar menyebabkan kadar estrogen terus meningkat. Pada kadar estrogen 200 pg/mlyang terjadi sekitar hari ke-12, dan bertahan lebih dari 50 jam, akan memacu sekresiLH, sehingga terjadi lonjakan sekresi LH. Pada akhir masa folikuler siklus tersebutsekresi LH lebih dominan dari FSH. Pada pertengahan siklus reseptor LH mulaididapatkan juga di sel granulosa. Peran lonjakan LH pada pertengahan siklus tersebutsangat penting:. Menghambat sekresi Ooqtte Matwration Inbibitor (OMI) yang dihasilkan oleh sel granulosa, sehingga miosis II oosit dimulai, dengan dilepaskannyabadan kutub (po- lar body) I. Pada awal siklus miosis I berhenti pada tahap profase diplotene, karena ditahan oleh OMI, dan miosis II baru mulai lagi pada saat lonjakan LH (maturasi oosit).. Memicu sel granulosa untuk menghasilkan prostaglandin (PG). PG intrafolikuler akan menyebabkan kontraksi dinding folikel membantu dinding folikel untuk \"pe- cah\" agar oosit keluar saat ol.ulasi.r Memicu luteinisasi tidak sempurna dari sel granulosa. Luteinisasi sel granulosa tidak sempurna, karena masih ada hambatan dari oosit. Luteinisasi sel granulosa tidak sem- purna akan menyebabkan sekresi progesteron sedikit meningkat. Kadar progesteron yang sedikit meningkat mempunyai peran: Lebih memacu sekresi LH, dan sekresi FSH, sehinggakadar FSH meningkat kem- bali, dan ter1adilah lonjakan gonadotropin, LH, dan FSH dengan tetap sekresi LH lebih dominan. Mengakti{kan enzim proteolitik, plasminogen menjadi bentuk aktif, plasmin yang membantu \"menghancurkan\" dinding folikel, agar oosit dapat keluar dari folikel saat or,,ulasi. Kadar FSH yang meningkat pada pertengahan siklus berperan:a Membantu mengaktifkan enzim proteolitik, membantu dinding folikel \"pecah\".a Bersama estrogen membentuk reseptor LH di sel granulosa, sehingga reseptor LH yangtadinyahanyaberada di sel teka, pada pertengahan siklus iuga didapatkan di sel granulosa. Pada saat reseptor LH mulai terbentuk di sel granulosa, inhibin A mulai berperan menggantikan inhibin B yang lebih berperan selama fase folikuler. Inhibin A berperan selama fase luteal.

78 HAID DAN SIKI,I]SNYA Sekitar 36 - 48 jam dari awal lonjakan LH, oosit keluar dari folikel yang dikenal sebagaior,ulasi. Pascaomiasi oosit mempunyai usia yang tidak terlalu lama. Oleh karena itu pe-meriksaan kapan or,ulasi akan terjadi, menjadi penting pada pelaksanaan teknik reproduksiberbantu (TRB), seperti inseminasi atau fer-tilisasi in vitro-transfer embrio (FIV - TE). Saatolulasi penting untuk menentukan kapan inseminasi atau saat petik oosit. Pascaovulasi, luteinisasi sel granulosa menjadi sempurna, sekresi progesteron me-ningkat tajam, memasuki fase luteal. Kadar progesteron meningkat tajam pascaor,ulasimenghambat sekresi gonadotropin sehingga kadar LH dan FSH turun, dengan tetapLH lebih dominan dibanding FSH. Sekresi LH diperlukan untuk mempertahankanvaskularisasi dan sintesa steroid seks (steroidogenesis) di korpus luteum selama faseluteal. Segera pascaovulasi sekresi estrogen menurun, tetapi meningkat kembali de-ngan mekanisme yang beium jelas. Pada fase luteal, kadar progesteron dan estrogen(progesteron lebih dominan) meningkat, mencapai puncaknya pada 7 hari pascaor,r-rlasi,pada pertengahan fase luteal. Kemudian kadar keduanya menurun perlahan karenakorpus luteum mulai mengalami atresia. Kurang lebih 1+ hari pascaou-rlasi kadarprogesteron dan estrogen cukup rendah, mengakibatkan sekresi gonadotropin me-ningkat kembali, dengan FSH lebih dominan dibandingkan LH, memasuki siklus baruberikutnya. A IHaid Ovulasi Implantasi Ferti I isasiGambar 4-4. Skema umpan balik sumbu H-H-O pada kehamilan dini.l

HAID DAN SIKIUSNYA 79 Apabila didapatkan pembuahan/kehamilan, implantasi terjadi pada sekitar 6 - 7 haripascaovulasi, dan pada saat itu mulai dihasilkan beta hwman cborionic gonadotrophin (B-hCG) oleh sel trofoblas. F-hCG memacu steroidogenesis di korpus luteum, sehinggakadar progesteron tetap dipertahankan, tidak turun, dan tidak terjadi haid. Stimulus gonadotropin (FSH, LH), pada ovarium menimbulkan peristiwa di dalamovarium/folikel (intrafolikuler) yang sangat kompleks, mengakibatkan pertumbuhanfolikel (folikulogenesis), sintesa steroid seks (steroidogenesis), dan pertumbuhan oosit(oogenesis) seperti telah dijelaskan di atas. Stimulus gonadotropin memicu proses in-trafolikuler, tidak hanya proses endokrin (stimulus gonadotropin), tetapi juga prosesparakrin, pengaruh dari hormon yang dihasilkan oleh sel tetangga dekat, ataupun oro-krin pengaruh hormon yang dihasilkan oleh sel itu sendiri. Proses intrafolikuler meli-batkan inhibin, aktivin, Inswlin Like Growtb Factor (IGF) I dan II serta terdaparkomunikasi yang erat antara oosit dan sel granulosa.PERUBAHAN HISTOLOGIK PADA OVARIUM DALAM SIKLUS HAIDDampak stimulus gonadotropin pada ovarium salah satunya adalah pertumbuhan folikel,atau folikulogenesis. Selama satu siklus pertumbuhan folikel secara berurutan mulaidari awal siklus dibagi menjadi tiga fase, yaitu fase folikuler, fase orulasi, dan fase luteal.Fase FolikulerPanjang fase folikuler mempunyai variasi yang cukup lebar. Pada umumnya berkisarantara -'1,0 14 hari. Selama fase folikuler didapatkan proses steroidogenesis, folikulo-genesis dan oogenesislmeiosis yang saling terkait. Oogenesis/meiosis terhenti selamafase folikuler karena adanya OMI. Pada awal fase folikuler didapatkan beberapa folikelantral yang tumbuh, tetapi pada hari ke-5 - 7 hanya satu folikel dominan yang reraptumbuh akibat sekresi FSH yang menurun'. Sebenarnya folikulogenesis sudah mulaijauh hari sebelum awal siklus, diawali dari folikel primordial.1,2Folikel Primordial (Gambar 4-5)Folikel primordial dibentuk sejak pertengahan kehamilan sampai beberapa saat pasca-persalinan. Folikel primordial merupakan folikel yang sedang tidak tumbuh, berisi oositdalam fase pembelahan meiosis profase yang terhenti pada ahap diplotene, dikelilingioleh satu.lapis sel granulosa kurus panjang (spindle-shape). P.r4, usia kehamilan 1.6 - 20minggu, janin perempuan mempunyai oosit 6 - 7 juta, jumlah terbanyak yang pernahdipunyainya, sepanjang usia kehidupannya. Selun-rh primordial folikel tersebut disimpansebagai cadangan ovarium (oaarian reset\"ue). Sejak pertengahan kehamilan, denganmekanisme yang belum jelas, sekelompok folikel primordial tumbuh (rekrutmen awallinitial recrwitment), tetapi pertumbuhan folikel segera terhenti, dan diakhiri denganatresia. Kelompok primordial folikel masuk ke fase pertumbuhan tersebut, terjadi secaraterus-menerus, tidak tergantung pada gonadotropin, sehingga folikel primordial yangtersimpan dalam cadangan ovarium, semakin menurun tinggal 1 - 2 ):uta saat lanindilahirkan, 300 - 500 ribu saat menarke, tinggal sangat sedikit saat menopause.1,2,s,6

80 HAID DAN SIKIUSNYAFolikel #&, Folikel Zonaprimordial preovulasi pelusida \[20umlJFolikel Kumuluspreantral 'hrf/ ooforus (- 50pm -) (- 200pm --)Folikelantral Sel granulosa <-- 20 rnrn 500Pm ---------> Gambar 4-5. Tahapan pertumbuhan folikel.1 Pada saat menarke, saat berakhirnya masa pubertas, sumbu H-H-O bangkit kembalisetelah tertekan cukup lama. Pascamenarke, dengan sumbu H-H-O yang bekerja secarateratur dan siklik, gonadotropin secara teratur pula mulai memacu ovarium. Kelompokfolikel primordial yang keluar dari cadangan ovarium, masuk ke masa pertumbuhan dankebetulan bertepatan dengan awal siklus, akan dipacu oleh gonadotropin (FSH, LH)dan akan terus tumbuh masuk padatahapanpertumbuhan folikel berikutnya (rekrutmensiklik). Sementara itu, sekelompok folikel primordial yang pada saat masuk ke masapertumbuhan tidak bertepatan dengan awal siklus akan mengalami atresia'1'3'8Folikel PreantalPada folikel preantral tampak oosit membesar, dikelilingi oleh membran, zanA pellucida.Sel granulosa mengalami proliferasi, menjadi berlapisJapis, sel teka terbentuk darijaringan di sekitarnya. Sel granulosa folikel preantral sudah mampu menangkap stimulusgonadotropin, menghasilkan tiga macam steroid seks, estrogen, androgen, dan pro-gesteron. Pada tahap ini estrogen merupakan steroid seks yang palingbanyak dihasilkandibanding androgen dan progesteron.

HAID DAN SIKIUSNYA 81Folikel AntralStimulus FSH dan estrogen secara sinergi menghasilkan sejumlah cairan yang semakinbanyak, terkumpul dalam ruangafl antara sel granulosa. Citan yang semakin banyaktersebut membentuk ruangan/rongga (antrwm), dan pada tahap ini folikel disebut folikelantral. Ruangan yang berisi cairan folikel tersebut memisahkan sel granulosa menjadidua, sel granulosa yang menempel pada dinding folikei dan sel granulosa yangmengelilingi oosit. Sel granulosa yang mengelilingi oosit disebut kumulus oofor-us.Kumulus ooforus berperan untuk menangkap sinyal yang berasal dari oosit, sehinggaterjadi komunikasi yang erat antara oosit dan sel granulosa. Pada tahap ini awal sikluscairan folikel antral berisi FSH, estrogen dalam jumlah banyak, sedikit androgen dantidak/belum ada LH.Folikel PreooulasiFolikel dominan yang terus tumbuh membesar menjadi folikel preourlasi. Pada folikelpreovulasi tampak sel granulosa membesar, terdapat perlemakan, sel teka mengandungvakuol, dan banyak mengandung pembuluh darah, sehingga folikel tampak hiperemi.Oosit mengalami maturasi, ionjakan LH menghambat OMI dan memicu meiosis II.Pada saat ini reseptor LH sudah mulai terbentuk di sel granulosa, dan lonjakan LH;'uga menyebabkan androgen intrafolikuler meningkat. Androgen intrafolikuler me-ningkat menyebabkan, pertama dampak lokal memacu apoptosis sel granulosa padafolikel kecil, folikel yang tidak berhasil dominan, menjadi atresia. Kedua dampaksistemik, androgen tinggi memacu libido.Fase Ovulasi (Gambar 4-6)Lonjakan LH sangat penting untuk proses ol.ulasi pascakeluarnya oosit dan folikel.Lonjakan LH dipicu oleh kadar estrogen yang tinggi yang dihasilkan oleh folikel pre-orrrlasi. Dengan kata lain, stimulus dan kapan omlasi bakal terjadi ditentukan sendirioleh folikel preor,ulasi. Ovulasi diperkirakan ter)adi 24 - 36 jam pascapuncak kadarestrogen (estradiol) dan 10 - 1.2 jam pascapuncak LH. Di lapangan awal lonjakan LHdigunakan sebagai petanda/indrkator untuk menentukan waktu kapan diperkirakanor,rrlasi bakal terjadi. Or,'ulasi terjadi sekitar 34 - 36 jam pascaawal lonjakan LH. Lon;'akan LH yang memacu sekresi prostaglandin, dan progesteron bersama loniak-an FSH yang mengaktivasi enzim proreolitik, menyebabkan dinding folikel \"pecah\".Kemudian sel granulosa yang melekat pada membran basalis, pada seluruh dindingfolikel, berubah menjadi sel luteal. Pada tikus menjelang ovulasi, sel granulosa kumulusyang melekat pada oosit, menjadi longgar aklbat enzim asam hialuronik yang dipicuoleh lonjakan FSH. FSH menekan proliferasi sel kumulus, tetapi FSH bersama faktoryang dikeluarkan oosit, memacu proliferasi sel granulosa mural, sel granulosa yangmelekat pada dinding folikel.

82 HAID DAN SIKLUSNYA Gambar 4-6. Skema kapan ovulasi terjadi.lFase LutealMenjelang dinding folikel \"pecah\" dan oosit keluar saat omlasi, sel granulosa membesar,timbul vakuol dan penumpukan pigmen kuning, Iutein proses luteinisasi, yang kemudiandikenal sebagai korpus luteum. Selama 3 hari pascaor,ulasi, sel granulosa terus membesarmembentuk korpus luteum bersama sel teka dan jaringan stroma di sekitarnya. Vas-kularisasi yang cepat, Iuteinisasi dan membrana basalis yang menghilang, menyebabkansel yang membentuk korpus luteum sulit dibedakan asal muasalnya. Pascalonjakan LH, pembuluh darah kapiler mulai menembus lapisan granulosamenuju ke tengah n angan folikel dan mengisinya dengan darah. LH memicu selgranulosa yang telah mengalami luteinisasi, untuk menghasilkan Vascwkr EndothelialGroutlt Factor (VEGF) dan angiopoetin. Kemudian VEGF dan angiopoetin memacuangiogenesis, dan perturnbuhan pembuluh darah ini merupakan hal yang penting Padaproses luteinisasi. Pada hari ke-S - 9 pascaolulasi vaskularisasi mencapai puncaknya ber-samaan dengan puncak kadar progesteron dan estradiol. Pertumbuhan folikel pada fase folikuler yang baik akan menghasilkan korpus luteumyang baik/normal pula. Jumlah reseptor LH di sel granulosa yang terbentuk cukupadekuat pada pertengahan siklus/akhir fase folikuler, akan menghasilkan korpus luteumyang baik. Korpus luteum mampu menghasilkan baik progesteron, estrogen' maupunandrogen. Kemampuan menghasilkan steroid seks korpus luteum sangat tergantungpada tonus kadar LH pada fase luteal. Kadar progesteron meningkat tajam segerapascaolulasi. Kadar progesteron dan estradiol mencapai puncaknya sekitar 8 hari pasca-lonjakan LH, kemudian menurun perlahan, bila tidak terjadi pembuahan. Bila terjadi

HAID DAN SIKLUSNYA 83 pembuluh darahotot polos OMI (Oocyte Maturation lnhibitol konnttrraakkSsii otot polos Ll (Luteinization lnhibitol PG (Prostaglandin) Gambar 4-7. Folikel \"pecah\" saat ovulasi.lpembuahan, sekresi progesteron tidak menurun karena adanya stimulus dari hwnanChorionic Gonadotrophin (hCG), yang dihasilkan oleh sel trofoblas buah kehamilan. Pada siklus haid normal, korpus luteum akan mengalami regresi 9 - 11 hari pasca-omlasi, dengan mekanisme yang belum diketahui. Kemungkinan korpus luteum menga-lami regresi akibat dampak luteolisis estrogen yang dihasilkan korpus luteum sendiri.PEREDARAN DARAH UTERUSUterus divaskularisasi oleh dua arteri uterina, cabang dart arteria iliaka interna, masukmulai dari kedua sisi lateral bawah utems. Di lateral bawah uterus, arteria uterina pecahmenjadi dua, pertama arteriavaginalis yang mengarah ke bawah, dan cabang kedua yangmengarah ke atas, cabang asenden. Cabang asenden dari kedua sisi uter-us, membentukdua arteria arkuata, yangberjalan sejajar dengan kalum uteri. Kedua arteria ark\ata ter-sebut membentuk anastomose satu sama lain, membentuk cincin, melingkari kalumuteri. Ar-teri radialis merupakan cabang kecil arteria arkuata, yang berjalan meninggalkananeria arkuata secaia tegak lurus menuju kar.um endometrium/kalum uteri. Arteria ra-dialis bertugas merawat miometrium, dan pada saat memasuki lapisan endometriumarteria radialis memberi cabang arteri yang, lebih kecil ke arah lateral, arteria basalis.Arteria basalis bertugas merawat lapisan basalis endometrium, dan arteria basalis terse-but tidak memberikan respons terhadap stimulus steroid seks. Arteria radialis melan-jutkan perjalanannya menuju permukaan karum uteri, dan memasuki lapisan fungsio-nalis endometrium, dan menjadi arteria spiralis. Arteria spiralis sangat peka terhadapstimulus hormon steroid seks, dan bertugas merawat lapisan fungsionalis endometrium.

84 HAII] DAN SIKTUSNYAPERUBAHAN HISTOLOGIK ENDOMETRIUMIJtenrs atau lebih tepatnya endometrium merupakan organ target steroid seks ovarium,sehingga perubahan histologik endometrium selaras dengan pertumbuhan folikel atauseks steroid yang dihasilkannya. Endometrium menurut tebalnya dibagi menjadi duabagian besar, pertama lapisan nonfungsional, atau lapisan basalis, lapisan yang menempelpada otot uterus (miometrium). Lapisan basalis endometrium disebut nonfungsionaliskarena lapisan ini kurang/tidak banyak berubah selama siklus haid, tidak memberirespons terhadap stimulus steroid seks. Lapisan endometrium di atasnya adalah lapisanfungsional, lapisan yang memberi respons terhadap stimulus steroid seks, dan terlepassaat haid. Pada akhir fase luteal ovarium, sekresi estrogen dan progesteron yang me-nurun rajam mengakibatkan lapisan fungsionalis terlepas, terlepas saat haid menyisakanlapisan nonfungsionalis (basalis) dengan sedikit lapisan fungsionalis. Selanjutnya, endo-metrium yang tipis tersebut memasuki siklus haid berikutnya. Selama satu siklus haidpertumbuhan endometrium melalui beberapa fase.Fase ProliferasiFase proliferasi endometrium dikaitkan dengan fase folikuler proses folikulogenesis diovarium. Siklus haid sebelumnya menyisakan lapisan basalis endometrium dan sedikitsisa lapisan spongiosum dengan ketebalan yang beragam. Lapisan spongiosum meru-pakan bagian lapisan fungsional endometrium, yang langsung menempel pada lapisanbasalis. Pada fase folikuler, folikulogenesis menghasilkan steroid seks. Kemudian steroidseks (estrogen) memicu pertumbuhan endometrium untuk menebal kembali, sembuhdari perlukaan akibat haid sebelumnya. Pertumbuhan endometrium dinilai berdasarkanpenampakan histologi dari kelenjar, stroma, dan pembuluh darah/arteria spiralis. Padaawalnya kelenjar lurus pendek, ditutup oleh epitel silindris pendek. Kemudian, epitelkelenjar mengalami proliferasi dan pseudostratifikasi, melebar ke samping sehingga men-dekati dan bersentuhan dengan kelenjar di sebelahnya. Epitel Penutup permukaan ka-l,um uteri yang rusak dan hiiang saat haid sebelumnya terbentuk kembali. Stroma en-dometrium awalnya padat akibat haid sebelumnya menjadi edema dan longgar. Arteriaspiralis lurus tidak bercabang, menembus stroma, menul'u permukaan kalrrm uterisa-pai tepat di bawah membran epitel penutup permukaan kar,um uteri. Tepat di bawahepitel permukaan kar,'um uteri, arteria spiralis membentuk anyaman longgar pembuluhdarah kapiler. Ketiga komponen endometrium, kelenjar, stroma, dan endotel pembuluhdarah mengalami proliferasi dan mencapai puncaknya padahari ke-8 - 10 siklus, sesuaidengan puncak kadar estradiol serum dan kadar reseptor estrogen di endometrium.Proliferasi endometrium tampak jelas pada lapisan fungsionalis, di dua Pertiga ataskorpus uteri, tempat sebagian besar implantasi blastosis terjadi. Pada fase proliferasi peran estrogen sangat menonjol. Estrogen memacu terbentuknyakomponen laingan, ion, air, dan asam amino. Stroma endometrium yang kolaps/kempispada saat haid, mengembang kembali, dan merupakan komponen pokok penumbuhan/penebalan kembali endometrium. Pada awal fase proliferasi, tebal endometrium hanya

HAID DAN SIKIUSNYA 85sekitar 0,5 mm kemudian tumbuh menjadi sekitar 3,5 - 5 mm. Di dalam stroma en-dometrium jugabanyak tersebar sel derivat sumsum tulang (bone ma?To,(o), termasuklimposit dan makrofag,yang dapat dijumpai setiap saat sepan;'ang siklus haid. Peran estrogen pada fase proliferasi juga dapat diamati dari meningkatnya jumlah selmikrovili yang mempunyai silia. Sel yang bersilia tersebut tampak berada pada sekitarkelenjar yang terbuka. Pola dan irama gerak silia tersebut mempengaruhi penyebarandan distribusi sekresi endometrium selama fase sekresi. Seperti halnya fase folikuler di ovarium, fase proliferasi endometrium mempunyaivariasi lama/durasi yang cukup lebar. Pada perempuan normal yang subur, fase folikulerovarium atau fase proliferasi endometrium dapat berlangsung hanya sebentar 5 - 7 hai,atau cukup lama sekitar 2l - 30 hart.7Fase SekresiPascaovulasi ovarium memasuki fase luteal dan korpus luteum yang terbentuk meng-hasilkan steroid seks di attaranya estrogen dan progesteron. Kemudian, estrogen danprogesteron korpus luteum tersebut mempengaruhi pertumbuhan endometrium darifase proliferasi menjadi fase sekresi. Proliferasi epitel berhenti 3 hari pascaomlasi, aki-bat dampak antiestrogen dari progesteron. Sebagian komponen jarrngan endometrium tetap tumbuh tetapi dengan struktur dantebal yang tetap, sehingga mengakibatkan keienjar menjadi berliku dan arteri spiralisterpilin. Tampak aktivitas sekresi di dalam sel kelenjar, didapatkan pergerakan vakuoldari intraselular menuju intraluminal. Aktivitas sekresi tersebut dapat diamati denganjelas dalam kurun waktu 7 hari pascaorulasi. Pada fase sekresi, tampak kelenjar menjadilebih berliku dan menggembung, epitel permukaan tersusun seperti gigi, dengan stromaendometrium menjadi lebih edema dan arteria spiralis lebih terpilin lagi. Puncak sekresiterjadi 7 hari pascalonjakan gonadotropin bertepatan dengan saat implantasi blastosisbila terjadi kehamilan. Pada fase sekresi kelenjar secara aktif mengeluarkan glikoproteindan peptida ke dalam kal,um uteri/kal,um endometrium. Di dalam sekresi endometriumjuga dapat dijumpai transudasi plasma. Imunoglobulin yang berada di peredaran darah dapatmemasuki karrrm uteri dalam keadaan terikat oleh protein yang dihasilkan sel epitel. Fase sekresi endometrium yang selaras dengan fase luteal ovarium mempunyai du-rasi dengan variasi sempit. Durasi/panjang fase sekresi kurang lebih tetap berkisar an-tara 12 - 14 hari.7Fase ImplantasiPada 7 - 13 hari pascaolulasi, atau pasca melewati pertengahan fase luteal sampaimenjelang siklus berikutnya, tampak beberapa perubahan pada endometrium. Kelenjartampak sangat berliku dan menggembung, kelenjar mengisi hampir seluruh ruangan danhanya sedikit yalg terisi oleh stroma. Pada 7 hari pascaovulasi atau hari ke-21 - 22 siklus (siklus 28 hari), sesuai denganpertengahan fase luteal, saat puncak kadar estrogen dan progesteron yang bertepatandengan saat implantasi, stroma endometrium mengalami edema hebat.

86 HAID DAN SIKIUSNYA Kadar estrogen dan progesteron yang tinggi pada hari ke-7 pascaol.ulasi menyebab-kan hal-hal berikut:. Memicu sintesa prostaglandin endometrium. Sintesa/sekresi prostaglandin yang me- ningkat menyebabkan permiabilitas pembuluh darah kapiler meningkat, sehingga ter- jadi edema stroma.. Proliferasi pembuluh darah spiralis. Reseptor steroid seks dan sistem enzim sintesa prostaglandin, dapat ditemukan di dalam otot dinding pembuluh darah dan endotel arteriol endometrium. Secara bersamaan kadar estrogen, progesteron, dan prosta- glandin yang tinggi, menyebabkan proliferasi pembuluh darah spiralis. Proliferasi/ mitosis endotel mulai tampak pada hari ke-22 siklus, sehingga pembuluh darah spiralis tampak terpilin. Pada hari ke-22-23 siklus mulai terjadi desidualisasi endometrium, tampak sel pre-desidua sekitar pembuluh darah, inti sel membesar, aktivitas mitosis meningkat, danmembentuk membran basal. Desidua menrpakan derivat sel stroma yang mempunyaiperan yang sangat penting pada masa kehamilan. Sel desidua mengendalikan penlu-supan/invasi trofoblas, dan menghasiikan hormol yang berperan sebagai otokrin danparakrin untuk jaringan fetal ataupun maternal. Sel desidua sangat berperan untukhomeostasis baik pada proses implantasi/kehamilan maupun pada proses perdarahanendometrium saat haid. Implantasi membutuhkan endometrium yang tidak mudah ber-darah, dan uterus maternal tahan terhadap invasi. Saat implantasi perdarahan endometriumdicegah karena kadar aktivator plasminogen dan ekspresi enzim yang menghancurkanmatriks stroma ekstraselular (seperti kelompok Matrix Meulloproteinase/MMPs) me-nurun. Sementara itu, kadar Plasminogen Actiaator Inhibitor-l/PA1-l meningkat. Padasaat haid kadar estrogen dan progesteron yang menurun tajam menyebabkan hal yangsebaliknya. Pada hari ke-13 pascaomlasi (hari 27 siklus), akhir fase luteal atau akhir fase sekresitebal endometrium terbagi menjadi 3 bagian berikut.o Stratum basalis, merupakan bagian yang menempel langsung ke miometrium dan tidak mengalami perubahan (lapisan nonfungsionalis). Stratum basalis merupakan bagian yang paling tipis, kurang dari seperempat tebal endometrium. Tampak pembuluh darahyang lurus dikelilingi oleh stroma dengan sel yang kurus dan memanjang.. Stratum spongiosum, lapisan tengah merupakan bagian yang paling tebal, sekitar 507o dari seluruh tebal endometrium. Tampak stroma yang longgar dan edema, tetapi pe- nuh terisi arteria spiralis yang sangat terpilin hebat, dan kelenjar yang melebar dan menggembung.o Stratum kompaktum, lapisan superfisial yang berbatasan dengan kar,'um endometri- um/kar,'um uteri. Stratum kompaktum merupakan 25\"/\" dari seluruh tebal endome- trium. Gambaran stroma tampak sangat menonjol, sel stroma membesar dengan ben- tuk segi banyak. Sitoplasma sel stroma, melebar membentuk sudut segi banyak, saling mendekat dengan sel stroma yang lain sehingga membentuk lapisan yang kokoh, Iapisan/stratum kompaktum. Leher kelenjar endometrium berjalan melintang, terjepit

HAID DAN SIKTUSNYA 87 dan tampak kurang menonjol. Arteri spiralis dan kapiler di bawah epitel permukaan endometrium tampak terbendung. Pada harr ke-26 - 27 siklus haid, ekstravasasi sel lekosit polinuklear men),usup masuk ke dalam stroma endometrium. Selama fase sekresi terdapat sel granulosit,yang disebut selK (Komchenzellen) yangmempunyai peran sebagai pelindung kekebalan (immwno protuaioe), saat implantasi danplasentasi. Sel K mencapai puncaknya pada kehamilan trimester I.Fase DeskuamasiPada hari ke-25 siklus, 3 hari menjelang haid, predesidual membentuk lapisan kom-paktum pada bagian atas lapisan fungsionalis endometrium. Bila tidak terjadi kehamilanmaka usia korpus luteum berakhir, diikuti kadar estrogen dan progesteron semakinberkurang. Kadar estrogen dan progesteron yang sangat rendah akan menyebabkanbeberapa rangkaian peristiwa di endometrium seperti reaksi vasomotor, apoptosis, pe-Iepasan jaringan endometrium, dan diakhiri dengan haid. Kadar estrogen dan progesteron yang rendah mengakibatkan hal-hal berikut.. Tebal endometrium menurun. Tebal endometrium yang berkurang akan menyebab- kan aliran darah ke pembuluh darah spiralis dan aliran vena menurun dan terjadilah vasodilatasi. Kemudian arteriol spiralis mengalami vasokonstriksi dan reiaksasi secara ritmik, dengan vasokonstriksi semakin dominan, berlangsung semakin lama, dan en- dometrium menjadi pucat. Oleh karena ittt, 24 jam menjelang haid endometrium mengalami iskemia dan terbendung stasis. Sel darah putih keluar dari dinding pem- buluh darah kapiler, yangpada awalnya berada di sekitarnya saja, tetapi semakin lama menyebar ke dalam stroma. Reaksi vasomotor tersebut juga menyebabkan sel darah merah memasuki rongga interstitial, tbrombin platelet plugs muncul di pembuluh da- rah permukaan. Kadar PGF 2o dan PGE 2 endometrium fase sekresi mencapai pun- caknya pada saat haid. Vasokonstriksi dan kontraksi miometrium yang terjadi saat haid dikaitkan dengan PG yang dihasilkan oleh sel perivaskular tersebut dan vaso- konstriktor endotelin-1 derivat dari stroma sel desidua.. Apoptosis. Pada awal fase sekresi, asam fosfatas e dan enzim lisis yang kuat didapatkan di dalam lisosom, dan pelepasannya dihambat oleh progesteron. Kadar estrogen dan progesteron yang rendah menyebabkan enzim tersebut terlepas masuk ke dalam si- toplasma epitel, stroma, sel endotel, dan ruangan interseluler. Enzim tersebut meng- hancurkan sel di sekitarnya dan mengakibatkan dilepaskannya prostaglandin, eks- travasasi sel darah merah, nekrosis jarrngan, dan trombosis pembuluh darah. Proses tersebut merupakan salah satu proses apoptosis, program kematian sel.o Pelepasan endometrium. Kadar progesteron yang menunrn di endometrium memicu sekresi enzim MMPs. Ekspresi MMPs meningkat di sel desiduapada akhir fase se- kresi, saat kadar progesteron menurun. Sekresi MMPs yang meningkat mengaki- batkan membran sel hancur, dan matrik ekstraseluler rusak, sehingga jaringan en- dometrium hancur dan terlepas, yang akan diikuti dengan haid. Pascahaid ekspresi

88 HAID DAN SIKIUSNYA MMPs menurun kembali karena tertekan oleh estrogen yang meningkat kembali pada siklus berikutnya.l,lo,tt Pada kehamilan muda kadar progesteron tetap tinggi, tidak menurun, sehinggaekspresi MMPs tertekan. Perdarahan yang terjadi saat haid berhenti karena:. Kolaps jaringan. Pelepasan endometrium terjadi secara serentak pada seluruh kar,rrm uteri, sehingga penyembuhannya juga terjadi secara serentak.o Vasokonsrriksi arteria radialis dan spiralis di stratum basalis, yang semakin lama.o Stasis vaskuler. Stasis vaskuler merupakan hasil keseimbangan antara proses pem- bekuan dan fibrinolisis. Tisswe Factor (TF) yang dihasiikan oleh sel stroma endo- Pertumbuhan folikel Ovu lasi Korpmus alustaekum Korpus luteum involusi %ffi ###tffi ffiw&mFSH lrhlbin Frog6st8ron *irraliotru/l pdml lI\"fi*lF.ss_ 199..j........\"\".._ __*Is.Tl_ -ls*--j*-* .i6 4ts I:-? --'* t' **^\"'i*'*i****1*- \"*:'.'.:{fr -ra*----*:-***-b ea ---| - -- - - +-(.*..4: \" 1 :.*.^ -, , ouula*i --,,\",*,** &{ara jeda}issa llilasc pertumbuhsn [llasa pertumbrhan AB regrsi asai k&{*rffi Hqsa regreti Fare F(eheid haid F*rdprqhan o*- **t\".Jt***r -i Fgse sekresi. Lulesl staii E;sAIIE.s{l Perdarahan alau estroqenik t Hoge*logenik c-o I Gambar 4-8. Perubahan pada umpan balik, ovarium dan endometrium selama satu siklus.2

HAID DAN SIKLUSNYA 89 metrium, bersama PAI-1 berperan untuk pembekuan darah. Sebaliknya plasmino- gen yang berubah menjadi plasmin bekerja sebagai fibrinolisis.o Estrogen siklus berikufiya yang mulai meningkat memicu penyembuhan endome- trium. Kontraksi miometrium/uterus mempunyai peran penting untuk menghentikan per-darahan pascapersalinan, tetapi tidak demikiarhalnya pada perdarahan haid. Kontraksimiometrium tidak berperan pada mekanisme terhentinya perdarahan haid.1'10,11DATING ENDOMETRIUMPada fase sekresi penampakan histologi endometrium dapat diikuti dari hari ke hari(dating endometrium), tetapi tidak demikian halnya pada fase proliferasi, karena faseproliferasi mempunyai variasi durasi yang cukup lebar. Pada awal fase sekresi, d.ating endometrium didasarkan pada penampakan histologiepitel kelenjar.Padahaike-17 siklus (pada panjang siklus 28), glikogen mengumpul didasar epitel kelenjar, sehingga memberi penampakan adanya vakuol di bawah inti seldan adanya pseudostratifikasi. Penampakan histologi tersebut merupakan akibat lang-sung hormon progesteron, dan merupakan petanda pert^m adanya or,rrlasi. Pada harike-18 siklus, vakuol bergerak menuju puncak sel sekresi yang tidak bersilia. Pada harike-19 siklus, tampak glikoprotein dan mukopolisakarida dilepas masuk ke dalam lumen.Pada saat itu tampak pula mitosis sel kelenjar terhenti, akibat dampak anti estrogenhormon progesteron. Pada pertengahan sampai akhir fase sekresi, dating endometrium didasarkan padapenampakan perubahan stroma endometrium. Penampakan stroma endometrium pada hari ke (siklus)o 21, - 24 stroma menjadi edema.o 22 - 25 sel stroma mengalami mitosis dan sel stroma sekeliling arteriol spiralis mem- besar. Pada dua pertiga lapisan fungsionalis tampak adanya predesidual transformasi. Kelenjar berliku hebat dan tampak sekresi di dalam lumennya.. 23 - 28 tampak sel predesidualyang mengelilingi arteriol spiralis. Pada kurun waktu antara hari ke-20 - 24 siklus, disebut jendela implantasi (windoroof implanution). Saat itu bila diamati lebih teliti pada sel epitel permukaan karum endo-metrium, tampak mikrosilia dan silia epitel permukaan jumlahnya menurun, dan pun-cak (apeks) epitel permukaan menonjol/protrusi ke dalam lumen/kavum endometrium.Protrusi puncak epitel permukaan ini disebut pinopods, yang merupakan persiapan un-tuk implantasi blastosis.l,eDASAR FISIOLOGI OVULASI DAN TER.APANNYAOrr.rlasi merupakan hasil kerja sama yang sangat rapi antarahipotalamus, hipofisis, danovarium. Hipotalamus menghasilkan gonadotropbin releasing borrrron (GnRH), yangdisekresi secara pulsasi dalam rentang kritis. Kemudian GnRH memacu hipofisis un-tuk menghasilkan gonadotropin (FSH, dan LH), yang disekresi secara pulsasi juga.

90 HAID DAN SIKI-USNYAGonadotropin memicu proses oogenesis, folikulogenesis, dan steroidogenesis di ovarium,dengan hasil akhir or.,ulasi yang terjadi secara teratur setiap bulan/siklus. Ovulasi yangteratur menghasilkan steroid seks (estrogen dan progesteron) yang memacu endome-trium secara siklik, dan menghasilkan siklus haid yang teratvr juga. Steroid seks jugamemberikan umpan balik ke hipotalamus dan hipofisis, untuk mengatur sekresi gona-dotropin. Oleh karena itu secara garis besar, orulasi dihasilkan oleh sentral (hipotala-mus, hipofisis), umpan balik, dan ovarium yang bekerja dengan baik. Gangguan ourlasi dapat disebabkan oleh salah satu dari organ/proses yang mem-pengar-uhi sumbu H-H-O tersebut. World Heabb Organization O[HO) membagigangguan or.ulasi menjadi empat kelompok berdasarkan letak gangguannya. \flHO Igangguan or,ulasi dengan gangguan di sentral, hipotalamus atau hipofisis, dengan statushormon hipogonadotropin-hipogonadisme (hipog-hipog). Hipogonadisme disebabkanoleh tidak adanya stimulus dari gonadotropin. WHO II gangguan pada umpan baliknormogonadotropin-normoestrogenik, dan merupakan gangguan paling sering dijumpai,80 - 90% dari gangguan or,,ulasi. WHO III gangguan ovulasi dengan gangguan padaovarium, kegagalan ovarium, hipergonadotropin-hipogonadisme (hiper-hipog). Hiper-gonadotropin disebabkan oleh tidak adanya umpan balik steroid seks. WHO IVmerupakan gangguan ovulasi dengan hiperprolaktinemia (gangguan pada hipofisis).12 Induksi ol'ulasi adaiah pemberian obat pemicu olulasi pada gangguan ol'ulasi yangbertujuan untuk mendapatkan or,ulasi tunggal. Induksi ovulasi pada kelompok VHOI, dapat diberikan gonadotropin. Pada kelompok \(/HO II, dapat diberikan klomifensitrat, sebagai pilihan pertama. Bila gagal dengan klomifen sitrat, dapat dipilih metforminbila disebabkan adanya gangguan toleransi glukosa, atat kparoscopic ooarian drilling(LOD) bila didapatkan kadar LH serum > 10 IUIL. Apabila dengan pilihan keduatersebut masih juga mengalami kegagalan dapat diberikan gonadotropin. Kelompok\flHO III mempunyai prognosis fungsi reproduksi yang jelek, hanya dapat dibantudengan donor oosit atau adopsi. Pada kelompok WHO IV dapat dibantu dengan pem-berian bromokriptin.tz-l + S timulasi ovarium terkendali (c o ntr o lle d oo arian lryp erst im wlati o n / COH) mempunyaipengertian yang agak berbeda dengan induksi orulasi. Stimulasi ovarium terkendalibertujuan untuk mendapatkan or'ulasi ganda, dengan harapan dapat meningkatkan angkakehamilan. Stimuiasi ovarium terkendali dapat diberikan pada siklus ourlasi teratur ataupada siklus dengan gangguan ol,ulasi.l2 Kontrasepsi merupakan terapan klinik lain dari pendalaman fisioiogi orulasi/haid.Steroid seks estradiol bersama progestin secara bersama atau progestin saja, dengan dosisyang cukup, bila diberikan sebelum hari kelima siklus secara terus-menerus dapatmenekan sekresi gonadotropin, sehingga or,rrlasi bisa dicegah. Sekresi gonadotropin yangtertekan menyebabkan tidak didapatkan folikulogenesis dan steroidogenesis. Olehkarena itu pertumbuhan endometrium hanya dipacu oleh steroid seks dengan kadaryang rendah yang berasal dari metode kontrasepsi tersebut. Kadar steroid seks yangrendah menyebabkan pertumbuhan endometrium kurang baik untuk implantasi, danlendir serviks yang pekat. Kualitas endometrium yang kurang baik bersama lendir serviksyang pekat secara bersama-sama membantu efek kontrasepsi.a

HAID DAN SIKLUSNYA 91RUJUKANi. Speroff Leon, Fritz Marc A. Clinical Gynecology and Infertility. Ed. 7th Lippincott Williams & I(ilkins, Philadelphia. 2a05: 97 -1'1,1., 113-41, 187 -2322. Robinson Randal D. The Normal Mestr-ual Cycle. In. Alvero Ruben, Schlaff Villiam D. Reproductive Endocrinology and Infertility. Philadelphia: Mosby Elsevier. :2AO7 75-323. Rosen Mitchell P, Cedars Marcelle. Female Reproductive Endocrinology and Infertility in Gardner David G, Shoback Dolores. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. Ed. 8'h McGraw-HilI. USA International Edition. 2A07: 502-614. Meszaros Gary. Crash Course Endocrine and Reproductive System. Elsevier Mosby. Philadelphia 2005: 1,1.7-305. McGee Elizabeth A, Hsueh Aaron flfl. Initial and Cyclic Recruitment of Ovarian Follicles. Endocrine Reviews. 200A: 21 2a0-M6. Adashi Eli Y. The Ovarian Follicular Apparatus. In Adashi Eli Y, Rock John A, Rosenwaks Zev. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology. Lippincott-Raven, Philadelphia. 1996: 1,7-4a7. Rajkovic Aleksandar, Pangas Stephanie A, Matzuk Martin M. Follicular Deveiopment: Mouse, Sheep, and Human Models. In. Neill Jimmy D. Knobil and Neill's Physiology of Reproduction. Ed. 3'd Elsevier. London. 2A06; 383-4248. Hohman Femke. Aspects of Mono-and Multiple Dominant Follicle Development in the Human Ovary. Optima Grafische Communicatie, Rotterdam. 20059. Cunningham F Garry, Leveno Kenneth J, Bloom Steven L, Hauth John C, Gilstrap III Larry C, 'Wenstrom Katharine D. \il/illiams Obstetrics. Ed.22\"d, McGraw-Hi1l Companies USA. 2OO5: 39-901a. Zinger Michael. Physiology of menstruation. In O'Donovan Peter Joseph, Miller Charles E. Modern Management of Abnormal Uterine Bleeding. Informa UK. 200811. Oehler MK, Rees M. Excessive menstrual bleeding. In. Rees Margaret, Hope Sally, Ravnikar Veronica, The Abnormal Menstrual Cyc1e. Taylor & Francis. UK. 200512. Samsulhadi, Hendy Hendarto. Aplikasi Klinik Induksi Ovulasi dan Stimulasi Ovarium. Buku Panduan Praktis bagi Klinisi. Sagung Seto. Jakarta. 200913. Amer SAK. Or,ulation induction using LOD in women with PCOs: predictors of success, Human reproduction. 2a04; 19: 814. The Thessaloniki. Eshre/ASRM: Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syn- drome. Fertil Steril. 2008; 89: 505-19