Bab 10. Uji klinis

Bab 1.0-Uiiklinis Sri Rezeki Harun, Sukman T Puta, Imral Chain, Sudigdo Sastoasmoro ji klinis (clinical trials) merupakan penelitian eksperimental terencana yang dilakukan pada manusia. Pada uji klinis peneliti memberikan perlakuan atau intervensi pada peserta penelitian, kemudian efek perlakuan teresebut diukur dan dianalisis. Bila dibandingkan dengan studi observasionaf uji klinis mempunyai kapasitas yang lebih tinggi dalam memperlihatkan hubungan sebab-akibat. Dalam desain ini pelbagai jenis bias dapat ditiadakan atau dikurangi, termasuk bias akibat variabel perancu. Uji klinis seringkali dilakukan untuk membandingkan efek satu jenis pengobatan dengan pengobatan lainnya. Dalam arti kata luas, pengobatan tidak hanya berarti pengobatan medikamentosa\" namun termasuk tindakan pencegahary tindakan bedatu terapi psikologis, diet, akupungtur, pendidikan atau intervensi kesehatan masyarakaf dan lain-laln. Uli klit'rls formal pertama kali dilakukan pada akhir abad ke-19 untuk menguji efektivitas vaksin difteria. Uji klinis multisenter yang pertama dilakukan pada pengobatan tuberkulosis dengan streptomisin. Sejak itu teori dan praktik uji klinis makin berkembang. Meski randomisasi dan penyamaran, dua konsep penting dalam uji klinis sudah dikenal beberapa dasawarsa sebelumny4 narnun baru dalam paruh kedua abad ke-20 kedua hal tersebut amat sangat ditekankan dalam proses uji klinis. *.t

188 Ujiklinis Dalam uji klinis dikenal uji klinis acak terkontrol (randomizedcontrolled trial : RCT), yang merupakan baku emas uji klinis.Dalam istilah tersebut implisit sudah termasuk aspek ketersamaran(masking, blinding) selain randomisasi. Uji klinis bervariasi dari ujiefektivitas obat yang sederhana, yang hanya melibatkan beberapapuluh pasien dan dapat dilaksanakan oleh satu peneliti, sampai ujiklinis multisenter yang menuntut organisasi yang rumi! di sampingjumlah peserta dan peneliti yang banyak, faktor togistik, sisteminformasi, dan manajemen yang kompleks. Hasil uji klinis yangsahih (aalid) dan penting memberikan informasi kepada praktisitentang dua hal utama berikut:. efek terapi yang dikehendaki (intended fficts). efek samping yang tidak dikehendaki (unintended fficts)Faktor harga, ketersediaan dan kemudahan untuk memperolehobat, meski biasanya bukan merupakan isu utama dalam uji klinis,seringkali menjadi penentu apakah obat akan digunakan dalampraktik ataukah tidak. Dalam bab ini diuraikanbeberapa dasar carauntuk merancang uji klinis acak terkontrol yang paling sederhana.Pembahasan diawali dengan tahapan dan jenis desain uji klinis,dilanjutkan dengan langkah-langkah pelaksanaannya, kelebihandan kekurangan uji klinis, serta beberapa catatan penting dan lampiran. TaHapaN PENEMUAN oBAT BARUDalam arti sempit uji klinis merupakan proses pengembanganpengobatan baru. Biasanya jenis obat atau cara pengobatan yangakan diuji diharapkan memberikan hasil yang lebih baik dibandingdengan pengobatan yang ada. Dalam konteks ini kita mengenal 2tahapary yakni:TahapanlPada tahapan ini dilakukan penelitian laboratorium, yang disebutsebagai uji pra-klinis, dilaksanakan dengan menggunakan hewancoba. Tujuan penelitian tahapan 1 adalah untuk mengumpulkan *.r

Sri Rezeki Harun dkk. 189informasi tentang aspek farmakologi dan toksikologi obat gunamenyiapkan tahapan berikut, yakni studi menggunakan manusia.Thhapan2Dalam tahapan pengembangan obat baru 2 digunakan manusiasebagai peserta penelitian. Tahapan ke-2 ini berdasarkan tujuannyadibagi menjadi 4 fase, yaitu:Fase I bertujuan unfuk meneliti keamanan serta toleransi terhadapobat, biasanya dilaksanakan dengan menyertakan 20-100 peserta,tidak jarang melibatkan relawan karyawan pengembang obat.Fase II bertujuan menilai sistem atau dosis pengobatan yang palingefektif, biasanya dilaksanakan dengan 100-200 peserta penelitian.Uji klinis fase I maupun fase II tidak mempunyai desain standar,namun disesuaikan dengan jenis obat dan penyakit yang diobati.Uji fase I dan II sering dilakukan tanpa randomisasi.Fase III bertujuan mengevaluasi obat atau cara pengobatan barudibandingkan dengan plasebo atau pengobatan yang ada (terapistandar). Uji klinis yangbanyak dilaporkan dalam jurnal termasukdalam fase ini. Baku emas uji klinis fase III adalah uji klinis acakterkontrol (rnndomized cntrolled trial).Fase IV bertujuan untuk mengevaluasi obat yang telah dipakaiuntuk jangka waktu yang relatif lama (5 tahun atau lebih). Fase inipenting untuk mendeteksi efek samping yang timbul setelah lebihbanyak pemakai. Efek samping yang fatal namun hanya terjadi pada1 dari 2000 pasien tidak terdeteksi dalam kebanyakan uji klinis faseIII. Fase ini disebut juga sebagai uji pasca-pemasaran (post-marketingtrial), yanglebih merupakan surveilans, sering dimanfaatkan oleh firmafarmasi untuk mengingatkan kembali manfaat obatkepada para dokter. RasIoNAL PERBANDINGAN EFEK PENGoBATANApabila dokter memberikan obat kepada pasien dan pasien tersebutsembutr, kesembuhan ini dapat disebabkan atau dipengaruhi olehsalah satu atau lebih hal-hal berikut: fi.t

190 Ujiklinis . efek terapeutik obat o perjalanan alamiah (nntural history) penyakit o pasien menggunakan obat tambahan, diet dan lain-lain o kriteria untuk menyatakan kesembuhan yang digunakan Demikian pula, bila kita membandingkan efektivitas 2 jenis obat atau prosedur pengobatar! maka perbedaan hasll (outcome) kedua pengobatan yang diperoletu selain dipengaruhi oleh perbedaan obaf juga ditentukan oleh beda perjalanan alamiah penyakit, perbedaan perlakuary atau perbedaan dalam kriteria kesembuhan. Oleh karena itu maka dalam uji klinis semua hal yang mungkin harus dilakukan agar antara kelompok pasien yang diobati sama atau sebanding atau setara dalam 3 hal berikut: . setara dalam perjalanan alamiah penyakit o setara dalam perlakuan selama penelitiary serta r setara dalam kriteria dan pengukuran hasil intervensi. A Setara dalamperialanan alamiahpenyakit Mudah dimengerti bila dalam kelompok yang mendapat obat baru (kelompok perlakuan) sebagian besar pasien.derajat penyakitnya lebih ringan ketimbang pada kelompok kontrol, maka hasil pada kelompok perlakuan akan lebih baik. Jadi harus diupayakan agar perjalanan alamiah penyakit pada kedua kelompok sama atau setara. Perjalanan alamiah penyakit sendiri dipengaruhi oleh banyak haf antara lain jenis penyakit, penyebab, derajat penyakit, lama sakit, usia peserta, jenis kelamiry ras, stafus gizi, faktor genetik, dan lain sebagainya. Faktor-faktor tersebut dapat pula disebut sebagai faktor prognostik. Strategi untuk membuat kedua kelompok setara dalam hal perjalanan alamiah penyakit atau faktor prognostiknya adalah dengan melakukan randomisasi. Lihat uraian di bawah. B Setaradalamperlakuan Segala cara yang mungkin harus dengan sungguh-sungguh dilakukan agar perlakuan terhadap peserta dalam kelompok-kelompok yang dibandingkan sama. Bila peserta pada kelompok perlakuan tahu t.t

SriRezekiHarun dlck. 191bahwa ia sedang menerima obat yang diuji\" maka mungkin ia akanmengubah pola hidup, lebih hati-hati memilih makanan, berolah raga,cukup istirahat, minum obat teratur, dan sebagainya. Demikian pulabila peneliti mengetahui seorang peserta menerima obat yang diuji, iamungkin lebih banyak memberi perhatian, nasihat, dan sebagainya. Untuk mencegah terjadinya bias akibat peneliti atau peserta ujiklinis mengetahui jenis pengobatan yang diberikarL strategi yangpaling ampuh adalah dengan melakukan penyamaran (masking),sehingga baik peneliti maupun peserta tidak mengetahui jenis obatatau pengobatan yang diberikan. Lihatlah uraian di bawah.C Setara dalam pengukuran hasilKriteria penentuan outcome atau hasil harus distandardisasi denganbaik, khususnya bila pengukuran bersifat subyektif atau data lunak.Bila tidak, maka mungkin akan terjadi, sengaja atau tidak, penelitimemberikan nilai yang lebih baik kepada peserta yang menerimaobat yang diuji ketimbang kepada peserta kelompok kontrol. Untukmenghindari hal ini pengukuran tersamar (blinded) sangat dianjurkan. Dnsam ulr KLrNrsPada uji klinis peneliti berupaya menelaah hubungan sebab-akibatantara variabel bebas yakni perlakuan (misal obat) dengan variabeltergantung (efek) dalam periode tertentu. Hasil yang diperoleh padauji klinis adalah perbedaan efek pada kelompok perlakuan denganpada kelompok kontrol. Efek yang dinilai dapat berupa kematiarykejadian klinis tertentu, atau nilai-nilai fisis atau hasil pemeriksaankhusus, yang berupa variabel berskala nominal ordinal atau numerik. Uji klinis sangat mirip dengan studi kohort, karena kelompokperlakuan dan kontrol diikuti sampai waktu yang ditentukan atausampai terjadi efek. Bedanya, pada uji klinis baik alokasi pesertamaupun metode perlakuan ditentukan oleh peneliti, sedangkanpada studi kohort, peneliti hanya melakukan observasi saja tanpamemberikan perlakuan; perbedaan pajanan pada kelompok yangditeliti serta pada kelompok kontrol terjadi secara alamiah. *.t

192 Ujiklinis Terdapat pelbagai bentuk desain uji klinis, dari yang sederhanasampai yang rumit. Pembaca yang berminat mendalami pelbagaidesain uji klinis dapat mempelajarinya dalam monogram Stanleydan Campbell yang telah menjadi acuan klasik. Para penulistersebut menguraikan pelbagai jenis desain eksperimental yangdikelompokkan sebagai desain pra-eksperimental, desain kuasi-eksperimental, dan desain eksperimental. Dalam bab ini diuraikandua jenis desain eksperimental yang paling sering digunakary yakni:1 Desain paralef merupakan suatu perbandingan antar-kelompok (group comparison), dapat bersifat perbandingan kelompok independen ataupun kelompok pasangan serasi (matched pairs).2 Desain menyilang (cross-oaer design).DesainparalelJenis desain ini paling banyak digunakan, baik pada penyakit akutmaupun kronik. Pada desain ini disusun 2 kelompok (atau lebih),dan pengobatan pada kelompok-kelompok tersebut dilakukan secaraparalel atau simultan. Jenis yang paling banyak dilakukan adalah desainparalel dengan 2 kelompok; satu kelompok memperoleh pengobatanbaru (disebut kelompok eksperimental, kelompok perlakuan, kelompokterapi), sedangkan kelompok lainnya menerima plasebo atau terapistandar, disebut kelompok kontrol. Lihat Gambar 10-1. Agar diperoleh hasil yang sahih, maka karakteristik kelompok-kelompok yang diperbandingkan harus seimbang, terutama dalamhal perjalanan alamiah penyakit atau faktor prognosis yang penting.Untuk tujuan tersebut dapat digunakan salah satu dari 2 teknikberikut: o dengan melakukan randomisasi o dengan pemilihan pasangan serasi (matching) Dengan cara tersebut diharapkan sebelum dilakukan intervensi,karakteristik kedua kelompok sama atau sebanding. Bila pada akhirpenelitian terdapat perbedaan efek antara kedua kelompok, makapenyebab perbedaan itu tidak dipengaruhi oleh perbedaan faktorprognosis atau perjalanan alamiah penyakit antara kedua kelompok. * ,ro.*

Sri Rezeki Hqrun dkk. 193 Gambar 10-1. Skema dasar desain paralel untuk uji klinis dengan dua kelompok dengan outcome nominal dikotom. Terhadap subyek yang memenuhi kriteria penelitian dilakukan randomisasi (R). Kelompok perlakuan diberikan obat yang diteliti, sedangkan kelompok B diberikan obat standar. Efek pengobatan dibandingkan. Desain paralel tanpa matching (kelompok independen) Pada desain ini peserta yang memenuhi kriteria pemilihan dilakukan randomisasi, sehingga terbentuk kelompok eksperimental dan kontrol. Bila jumlah peserta cukup banyak, maka semua karakteristik pada kedua kelompok tersebut menjadi sebanding. Pengobatan, perlakuary dan perawatan pada kedua kelompok harus sama, kecuali terhadap obat yang diteliti. Analisis yang seringkali digunakan adalah uji x2 (untuk variabel efek berskala nominal), atau uji-t untuk 2 kelompok independen untuk variabel efek berskala numerik. Apabila hasilnya variabel berskala ordinal maka dilakukan uji non-parametrik. Pada uji klinis dengan variabel outcome dikotom (ya atau tidak) dapat pula dihitung nilai-nilai relatiae risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR), serta number needed to treat (NNT). Lihat uraian di bawah. Desain paralel dengan matching Pada desain ini tiap peserta dalam kelompok perlakuan dicarikan padanan, yakni peserta lain yang memiliki karakteristik klinis yang il.,

194 Ujiklinis sama faktor prognosisnya (misalnya umur, jenis kelamiry derajat penyakit). Karakteristik atau variabel yang diserasikan ini disebut sebagai matching uariables. Dalam analisis hasil, uji hipotesis yang digunakan bila variabel efek bersifat nominal adalah uji x2 untuk 2 kelompok berpasangan (disebut sebagai uji Mc Nemar), sedangkan bila variabel efek berskala numerik digunakan uji-t untuk kelompok berpasangan. Desain uji klinis paralel dengan matching ini lebih jarang dipergunakan oleh karena sulit untuk memperoleh kontrol terutama apabila matching aariables-nya, yakni variabel yang dibuat serasi, banyak. Uraian selanjutnya yang lebih rinci tentangmatching ini dapat dilihat dalam Bab 16. Desain menyilang (cro ss-oa er design) Pada desain ini setelah dilakukan randomisasi, peserta pada kelompok A menerima obat yang diteliti, dan peserta kelompok B menjadi kontrol. Setelah periode waktu tertentu, jenis pengobatan dipertukarkan; peserta yang semula mendapat obat yang diteliti diganti menjadi mendapat obat kontrol, dan sebaliknya. Lihatlah Gambar L0-2. Desain ini sesuai untuk diterapkan pada penyakit kronik yang relatif stabil seperti hipertensi, asma, rinitis alergika, atau hiperlipidemia. Syarat lainnya adalah gejala (atau kadar zat tertentu) harus cepat memberi respons dengan terapi, dan harus cepat kembali lagi seperti keadaan semula segera setelah terapi dihentikan. Desain menyilang apabila dipergunakan pada penyakit yang perjalanannya tidak stabil atau berfluktuasi, sulit dinilai hasilnya karena mungkin derajat penyakit berbeda pada saat satu peserta menerima obat yang diuji dan waktu menerima plasebo atau obat standar. Keuntungan utama desain ini adalah jumlah peserta yang diperlukan berkurang (separuh daripada bila digunakan desain paralel). Namun mungkin waktu penelitian menjadi lebih lama dengan kemungkinan drop out yang lebih besar. Selain itu desain ini seperti disebut di atas, membutuhkan persyaratan tertentu; tidak semua penyakit atau kondisi kesehatan dapat diteliti dengan desain menyilang ini. GJ|

SriRezekiHarundkk. 195 Periode wash-oul Gambar 10-2. Skema desain uji klinis menyilang. Setelah randomisasi, satu kelompok A diberikan obat yang diteliti, kelompok lain menjadi kontrol. Setelah waktu yang telah ditentukan, perlakuan dihentikan selama beberapa waktu (periode wash out), kemudian dilakukan silang: kelompok yang semula mendapat perlakuan menjadi kontrol, dan sebaliknya. Beberapa hal yang perlu diperhatikan pada desain ulss-laeri a Terdapatnya efek carry ooer yaittt efek obat pertama belum hilang pada saat dimulai pengobatan kedua. b Terdapatnya efek order, yaitu terjadinya perubahan derajat penyakit atau lingkungan selama penelitian berlangsung. c Terdapatnya periode wnsh out yaitu waktu yang diperlukan untuk menghilangkan efek obat pertama sebelum obat kedua dimulai (efek carry oaer).Lama periode wnsh out ini bergantung pada farmakokinetik obat; periode wash out dapat berlangsung hanya beberapa menit (misalnya dobutamin) sampai beberapa minggu (misal fenobarbital atau digoksin). Analisis yang dipergunakan pada desain menyilang ini tergantung pada skala variabel outcome-nya. Bila outcome-nja data nominal frJ|

196 Ujiklinis (sembuh tidak sembuh) digunakan uji McNemar, sedangkan bila outcoffie-nya data numerik (misal kadar asam urat) digunakan uji- t untuk data. berpasangan. Catatan: Cikal-bakal desain ini adalah desain pra-eksperimental yang oleh Stanley dan Campbell disebut the one group pretest-posttest design, atau secara popular dikenal dengan desain before and after. Pada desain ini terhadap sekelompok peserta dilakukan pemeriksaan terhadap penyakit (misalnya otitis media) atau keadaan yang diteliti (misalnya kadar kolesterol), lalu dilakukan intervensi. Setelah kurun waktu yang cukup diperiksa ulang penyakit atau keadaan tersebut, hasilnya bandingkan dengan keadaan sebelum intervensi dengan uji Mc Nemar atau uji-t untuk kelompok berpasangan. Jadi setiap peserta penelitian menjadi kontrol terhadap dirinya sendiri. Sesuai dengan namanya (desain pra-eksperimental) maka ia tidak dianggap uji klinis benar (true experimental design) karena sebenarnya ia tidak mempunyai kontrol. Mungkin (tidak seorang pun tahu) perjalanan penyakit tanpa intervensi apa pun sebagian peserta sudah sembuh sehingga perbaikan atau kesembuhan tersebut tidak dapat diklaim semata-mata sebagai efek intervensi yang diberikan. Sebagai contoh ekstrem, peserta infeksi saluran napas akut (sebagian besar akibat infeksi virus yang self-limiting) diberikan antibiotik. Bila 5 hari kemudian sebagian besar sembuh, tentu kesembuhan tersebut tidak dapat dianggap sebagai efek antibiotik yang diberikan. Dengan melakukan randomisasi dan cross-ozrer kekuatan desain menjadi bertambah. LaNcTAH-LANGKAH PELAKSANAAN UII KLINIS Terdapat B langkah dalam uji klinis, yaitu: 1 Merumuskan pertanyaan penelitian dan hipotesis 2 Menentukan desain uji klinis yang sesuai 3 Menetapkan peserta penelitian G.*

Sri Rezeki Harun dkk. 1974 Mengukur variabel data dasar5 Melakukanrandomisasi6 Melaksanakan perlakuan7 Mengukur variabel efek8 Menganalisis data \"1. MTNSTAPKAN PERTANYAAN DAN HIPoTESISBerdasarkan atas latar belakang masalah, rumusan masalah danhipotesis yang sesuai harus ditulis yang memperlihatkan hubunganantar-variabel (lihat uraian Bab 3). Sangat dianjurkan untukmerumuskan pertanyaan penelitian dan hipotesis yang mengacupada tujuan utama penelitian yang berujung pada primary outome.Tujuan utama iri y*g paling harus diperhatikan dalam pemilihandesairy memperkirakan besar sampel, dan seterusnya. Secondaryoutcomes seyogianya dibatasi; apabila tidak maka akan mempersulitsetiap langkah selanjukrya dalam keseluruhan proses uji klinis, baikdalam penghitungan besar sampef rekrutmen peserta\" pengukuran,analisis data, serta interpretasinya. 2 MENEvrurnN DESATNBerdasarkan hipotesis yang dibanguru dapat ditetapkan desain yangdipergunakary apakah desain paralel atau menyilang, atau desainlain yang lebih kompleks. Dalam praktik, bila mungkin dianjurkanuntuk menggunakan desain yang paling sederhana yang secarasahih dapat menjawab pertanyaan penelitian, karena: (1\") desainyang sederhana akan memberikan hasil yang lebih langsung danmudah dipahami oleh para klinikus, pengguna utama uji klinis;dan (2) analisisnya tidak banyak menggunakan asumsi. Desain ujiklinis yang lebih kompleks sering memberikan hasil yang tidakmudah dipahami oleh sebagian besar klinikus, dan pada analisisnyakerap kali digunakan pelbagai asumsi statistika yang tidak selaludapat dipenuhi oleh data yang ada. *.t

198 Ujiklinis 3 MsNnrepKAN PESERTA PENELTTTAN a Menetapkan populasi terjangkau Populasi terjangkau atau populasi sumber adalah bagian dari populasi target yang merupakan sumber peserta yang akan diteliti. Seperti telah diuraikan dalam bab sebelumnya, pemilihan populasi terjangkau ini lebih didasarkan atas alasan praktis, bukan alasan metodologis. Namun perlu amat diperhatikan bahwa karakteristik peserta harus sesuai dengan pertanyaan penelitian yang ingin dijawab. Pada rencana uji klinis tentang manfaat suatu antibiotik baru untuk sepsis neonatus, misalnya, maka populasi terjangkau adalah neonatus yang menderita sepsis yang dirawat dalam kurun waktu yang tersedia. b Menentukan kriteria pemilihan (eligibility titeris) Kriteria pemilihan membatasi karakteristik populasi-terjangkau yang telah memenuhi persyaratan untuk uji klinis. Kriteria ini harus dijelaskan secara rinci sejak awal perencanaan, oleh karena penting untuk menyusun desain penelitiary pemilihan peserta, simpulan penelitian dan generalisasi hasil penelitian ke populasi. Seperti pada semua desairy kriteria pemilihan pada uji klinis juga terdiri atas kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi (kriteria penerimaan) Kriteria inklusi merupakan syarat umum yang harus dipenuhi oleh peserta agar dapat disertakan ke dalam penelitian. Persyaratan kriteria inklusi biasanya mencakup karakteristik klinis, demografi s, geografis, dan waktu. Dalam penerapan kriteria inklusi harus diperhitungkan kemampulaksanaan, kemungkinan generalisasi, serta spesifisitas yang diperlukan. Kriteria inklusi jrang longgar mempermudah untuk mendapatkan peserta penelitian dan lebih mudah generalisasi ke populasi. Uji klinis jenis ini disebut sebagai uii klinis pragmatis, karena hasilnya sesuai unfuk diterapkan dalam dunia nyata, yakni dalam praktik klinis sehari-hari. *.t

SriRezekiHarundkk. 199 Di lain sisi kriteria inklusi dapat dibuat sangat ketat sehinggadiperoleh pasien yang homogen, namun sulit untuk memperolehkasus dan melakukan generalisasi. Misalnya pada studi tentangmanfaat obat biru terhadap diabetes melitus dibuat kriteria inklusi:pasien diabetes melitus usia 40-50 tahun, tanpa hipertensi, tanpaobesitas, tanpa kelainan fungsi ginjal, dan lain-lainnya. Uji klinisini disebut seb agai exp I an at o ry tri al (uj i klinis ekspl an at o ti) kar enabermaksud untuk sedapat mungkin memperoleh hubungan antaraobat yang diuji dengan diabetes tanpa banyak dipengaruhi faktor-faktor lain. Namun akibatnya akan sulit untuk memperoleh kasusatau peserta untuk diteliti, dan kelak sulit melakukan generalisasihasil penelitian oleh karena dalam kenyataan sehari-hari pasien yangmenderita diabetes seringkali juga disertai dengan obesitat kelainanmata, ginjal, hipertensi dan lain-lain. Uji klinis eksplanatori yangjauh lebih ketat terdapat pada ranah farmakologi, farmakodinamik,biokimia, dan sejenisnya.Kriteria eksklusi (kriteria penolakan)Kriteria eksklusi adalah tiap keadaan yang menyebabkan pesertayang memenuhi kriteria inklusi tidak dapat diikutsertakan dalampenelitian. Dalam kriteria eksklusi ini termasuk kontraindikasi,terdapatnya keadaan atau penyakit lain yang memengaruhi variabelyang diteliti, kepatuhan pasiery peserta yang menolak diteliti, danmasalah etika. Seperti halnya kriteria inklusi, kriteria eksklusi harus dinyatakandengan jelas dan logis. Jangan misalnya pada kriteria inklusi sudahdisebutbahw a'yangdimasukkan dalam penelitian ini adalah pasienyang berusia di bawah usia 1 tahun', pada kriteria eksklusi ditulis:'peserta yang berusia L tahun atau lebih tidak diikutsertakan dalampenelitian ini'. Lihat kembali uraian dalam Bab 3. Hindarkan pulamenuliskan kriteria eksklusi yang tidak spesifik, misalnya: \"kelainanbawaan\" (perlu diingat bahwa anensefah, penyakit jantung bawaan,labioskisis, atau polidaktili, semua adalah kelainan bawaan namunderajat dan dampaknya berbeda terhadap penyakit atau variabelyang diteliti). *.r

200 Ujiklinis c Menetapkan besar sampel Salah satu hal yang sangat penting dalam uji klinis adalah menentukan besar sampel. Di satu sisi jumlah peserta harus cukup banyak agar dapat mewakili populasi terjangkau serta dapat memperlihatkan perbedaan bila perbedaan tersebut ada. Namun di lain sisi harus sesuai dengan subyek yang tersedia, dana, dan waktu. jumlah peserta yang terlalu sedikit dianggap tidak etis karena meski telah mengorbankan sejumlah peserta, waktu, biaya, fasilitas, pemikiran akhirnya hasil penelitian tidak konklusif. Sebaliknya jumlah peserta yang terlalu banyak juga bertentangan dengan etika terutama oleh karena menyia-nyiakan pasien (kontrol) untuk menerima obat yang kurang efektif, padahal dengan jumlah subyek yang lebih sedikit sudah dapat diambil simpulan. Umumnya variabel yang diteliti dalam uji klinis adalah variabel nominal (misalnya proporsi kesembuhan) atau numerik (misalnya penurunan kadar kolesterol). Skala variabel yang diteliti sangat penting untuk diperhatikan dalam penetapan besar sampel dan analisis hasil penelitian. Lihatlah perkiraan besar sampel, Bab 17. 4 MprnruraN pENGUKURAN DATA DASAR Selain identitas pasiery sebelum dilakukan randomisasi perlu dicatat data demografis, klinis, dan laboratorium yang relevan dengan penelitian. Data klinis seperti umur, jenis kelamiry diagnosis, dan lain-lain yang relevan dengan prognosis harus dicatat, antara lain untuk penilaian kesetaraan pelbagai variabel di antara kelompok setelah randomisasi. Jangan lupa dalam tiap prosedur pengukuran, prinsip dasar pengukuran seperti yang telah diuraikan dalam Bab 4 harus dipatuhi, agar dapat diperoleh hasil pengukuran dengan validitas dan reliabilitas yang dapat dipertanggungjawabkan. 5 MnerurnN RANDoMTsAST Salah satu aspek lain yang sangat penting dalam uji klinis a alah proses randomisasi (randomization) atau disebut pula se agal alokasi acak (random allocation, random assignment). Istilah ter ebut G.r

Sri Rezeki Harun dkk. 201harus dibedakan dari pemilihan subyek penelitian secara acak(randomsampling, random selection). Randomisasi adalah proses untukmenenfukan.alokasi peserta mana yang akan mendapat perlakuandan peserta mana yang merupakan kontrol, berdasarkan pada asaspeluang. Di sisi lain, random sampling adalah cara pemilihan subyekdari populasi menjadi sampelberdasarkan asas peluang. Tujuanutamarandomisasi adalah untuk mengurangi bias seleksi dan perancu(confounding), dengan terbaginya secara seimbang variabel-variabelyang tidak diteliti pada kedua kelompok. Proses randomisasi yang dilakukan denganbaik, bila melibatkancukup banyak peserta, cenderung untuk menghasilkan kelompok-kelompok dengan variabel-variabel yang sebanding, termasukvariabel p\"run.L, baik yang sudah diketaiui *u.rprrri yang tidakatau belum diketahui. Dengan demikian maka bila kedua kelompokdiperlakukan sama (kecuali obat yang diteliti) dan terdapat bedahasil perlakuary maka beda tersebut semata-mata disebabkan olehkarena perbedaan perlakuary dan bukan karena beda karakteristikpeserta pada kedua kelompok. Dikenal pelbagai cara randomisasi; berikut dikemukakan cararandomisasi yang paling sering dipergunakary yakni randomisasisederhana (simple rsndomization), randomisasi dalam blok (blockr andomization), dan randomisasi dalam stt ata (stratified randomization).Randomisasi sederhan a (simple r andomiz ation)Pada uji klinis paralel dengan dua kelompok, cara alokasi acakdengan melemparkan mata uang logam dapat dipakai. Namun caraini tidak elegan; sehingga para peneliti lebih menganjurkan untukmenggunakan tabel angka random (lihat Lampiran 2) atau programkomputer. Cara unfuk melakukan randomisasi sederhana dengantabel random dapat dilihat pada Lampiran 3. Kelebihan randomisasi sederhana ini adalah setiap pesertamempunyai kesempatan yang sama untuk memperoleh perl uanA atau B, dan apabila jumlah peserta cukup banyak maka j mlahdan karakteristik peserta dalam tiap kelompok. akan sam atausetara. Bila jumlah peserta hanya sedikit, misalnya 30, aka *i

202 Ujiklinis randomisasi sederhana mungkin akan memberikan hasil yang tidak seimbang, misalnya 18 pada kelompok A dan 12 pada kelompok B. Ketidakseimbangan jumlah tersebut tentu dapat menimbulkan dugaan ketidakseimbangan pelbagai karakteristik subyek di antara kedua kelompok. Kemungkinan terjadinya ketidakseimbangan jumlah peserta dalam kelompok terapi dengan kelompok kontrol memang selalu ada. Hal ini amat tergantung pada besar sampel; makin kecil jumlah peserta, makin besar risiko untuk memperoleh hasil yang tidak sebanding. Jumlah peserta dalam kedua kelompok biasanya akan mendekati seimbang (dengan randomisasi sederhana) bila jumlah seluruh peserta lebih dari 200 orang. Apabila proses randomisasi menghasilkan kelompok-kelompok yang tidak seimbang, sebagian menyebutnya sebagai kegagalan proses randomisasi (failure of randomization process). Sebenarnya ini adalah sebuah misnomer (penamaan yang tidak tepat); bila prosedur randomisasi telah dilaksanakan dengan benar, maka tidak ada yang gagaI, karena kemungkinan terjadinya ketidakseimbangan memang akan selalu ada. Bila ternyata terjadi ketidakseimbangan faktor-faktor prognostik, maka tidak mungkin lagi untuk dilakukan pengulangary oleh karena peserta sudah terkumpul. Yang masih dapat dilakukan adalah melakukan penyesuaian (adjustmenf) untuk menyingkirkan perancu yang tidak tersingkir dalam randomisasi, biasanya dengan melakukan analisis multivariat. Randomisasi blok (block randomization) Untuk menghindarkan $etidakseimbangan dalam alokasi peserta, dapat dilakukan cara r/ndomisasi blok. Cara ini bertujuan untuk membuat setiap saat jumlah peserta dalam kelompok-kelompok selalu sebanding atau tidak ada beda yang mencolok. Randomisasi blok dapat mengatasi ketidakseimbangan yang terjadi bila dilakukan dengan randomisasi sederhana. Iriti prosedur ini adalah setiap sekian peserta berturut-turut (4 pesertf, berturut- turut bila ukuran blok adalah 4) akan terbagi menjadi\dua sama besar, sehingga kapan pun penelitian dihentikan tidak a\te4aai *.r

SriRezekiHarundkk. 203beda yang mencolok antara kedua kelompok. Cara randomisasidalam blok dapat dilihat pada Lampiran 3. Di sini perlu diingatuntuk tidak membuat blok terlalu kecil (misal blok untuk 2 pasien),karena akan memungkinkan peneliti menebak giliran berikutnya.Sebaliknya juga jangan menggunakan blok yang terlalu besar, olehkarena menjadikan tujuan untuk menjaga keseimbangan antar-kelompok tidak akan tercapai. Selain randomisasi dengan ukuranblok yang tetap, dapat pula dibuat randomisasi dalam blok denganukuran blok yang berubah-ubah. Teknik randomisasi dalam blokini lazim digunakan pada randomisasi pada studi multisenter, yaknirandomisasi dalam strata (stratified randomization).Randomisasi dalam strata (stratifieil randomization)Bila pada uji klinis terdapat faktor prognosis yang sangat pentingyang diduga memengaruhi hasil, maka perlu dilakukan stratifikasiprognosis, sehingga diperoleh subkelompok (strata) yang lebihhomogen. Randomisasi dilakukan pada tiap strata secara terpisatr,kemudian semua peserta yang terpilih digabungkan kembali dalamkelompok yang sesuai. Strata yang dimaksud dapat berupa jeniskelamin, kelompok umur, stadium penyakit, atau lokasi (pada ujiklinis multisenter).Evaluasi cara randomisasiCara randomisasi harus dituliskan secara eksplisit baik pada usulanpenelitian maupun pada laporan penelitian; jadi tidak cukup hanyadisebutkan \"dilakukan randomisasi\" saja. Pada Tabell0-2 tampakbeberapa cara melakukan randomisasi dan nilainya masing-masing.Cara randomisasi yang terbaik adalah dengan tabel angka random;karena tabel tersebut mudah diperoleh, maka sedikit alasan untukmembenarkan penggunaan cara yang lain. Randomisasi dengan menggunakan program komputer jugamemberikan hasil yang baik; teknik ini seringkali disefut sebagaipseudorandomisasi, oleh karena ia disusun bukan berdas\rkan padaproses random, akan tetapi memberikan hasil yang nila\nya samadengan hasil pada proses random. t.t

204 Ujiklinis Tqbel lO-2. Evoluasi cqrq rqndomisosi dqlom usulon clou loporon hosil peneliticn Corq randomisosi Evoluosi Tidok diieloskon buruk Mempergunokon tonggol lohir buruk Menorik nomor undion kurong Melemporkon uong logom kurong Memokoi progrom komputer boik sekoli Memokoi tobel ongko rondom boik sekoli 6 MnnruxaN TNTERVENSTPenyamar an (masking, blitnding)Alih-alih istilah pembutaan (blinding), kami pilih istilah penyamaranatau ketersamaran (masking). Tujuan penyamaran ini adalah unfukmenghindarkan bias, baik yang berasal dari peneliti, peserta, atauevaluator. Oleh karena bias dapat terjadi di berbagai bagian uji klinis,maka penyamaran harus diupayakan dalam pelbagai tahapan,khususnya dalam pelaksanaan intervensi serta pengukuran danevaluasi hasil. Penyamaran mempunyai nilai yang amat penting dalam ujiklinis, karena itu harus selalu diupayakan dengan sungguh-sunggutr, namun ia bukan merupakan keharusan. Terdapat cukupbanyak keadaan yang menjadikan penyamaran tidak mungkindilaksanakan, misalnya uji klinis yang membandingkan strategipengobatan antara terapi medikamentosa dan tinda\an bedah.Dalam keadaan tertentu penyamaran saat pelaksanaan\intervensitidak dapat dilakukaru namun dapat dilakukan penyu*\tun padasaat pengukuran outcome (misal ahli pencitraan atau ahli (ologi- * 4ni

Sri Rezeki Harun dkk. 205anatomik yang menentukan outcome tidak pernah berhubungandengan peserta atau bahkan dengan anggota peneliti yang lain). Salah satri teknik penyamaran yang cukup banyak dipakai dalamuji klinis, baik pada desain paralel ataupun menyilang, adalahpenggunaan plasebo, yang diberikan pada kelompok kontrol. Padapenggunaan plasebo banyak hal yang perlu diperhatikan dandipertimbangkary karena berkaitan dengan substansi dan aspek etika. . Plasebo dapat dipergunakan selama belum ada terapi standar untuk penyakit yang diteliti. Plasebo juga dapat digunakan apabila pengobatan yang diteliti merupakan tambahan pada regimen standar yang sudah ada (add-on treatment). o Plasebo diperlukan terutama apabila hasil pengobatan bersifat subyektif, misal berkurangnya rasa sakit, perubahan gambaran radiologis, dan lain sebagainya. Apabila efek yang dinilai bersifat obyektif, misalnya mati atau hidup, kadar kimia darah (diukur dengan mesin), maka plasebo tidak penting dalam penilaian hasil, namun masih penting untuk menghindarkan perlakuan yang berbeda terhadap kedua kelompok yang diteliti. o Plasebo lebih aman untuk penyakit yang tidak berat. Pada penyakit berat, apalagi apabila sudah ada petunjuk bahwa obat yang diteliti bermanfaat, maka penggunaan plasebo perlu dipertanyakan. Maksud penggunaan plasebo adalah untuk menyingkirkan ataumengurangi bias, baik dari sisi peneliti maupun peserta. Bila penelitimengetahui jenis obat yang digunakary maka ia cenderung (disadariatau tidak) untuk melakukan tindakan atau penilaian yang lebihmenguntungkan pesertayang diberikan obat yang diteliti. Dari sisipeserta, dengan plasebo dapat dikurangi pengaruh efek plasebo(placebo effect) karena efek plasebo diharapkan terjadi seimbangpada kedua kelompok. Efek plasebo adalah perasaan mengalamiefek hanya karena seseorang merasa diobati. Selain itu peserta yangtahu diberi obat yang kurang berkhasiat mungkin akan melakukanhal-hal yang memengaruhi perjalanan penyakitnya (misal minumobat lairu mengubah gaya hidup). s t1 uJ|

206 Ujiklinis jenis ketersamaran 1 Uii klinis terbuka (open triall. Pada uji klinis terbuka ini, baik peneliti maupun peserta mengetahui obat yang diberikan. Desain ini seringkali dilakukan pada studi pendahuluan, yang akan dilanjutkan dengan uji klinis acak tersamar ganda. Desain ini juga dipergunakan apabila ketersamaran tidak mungkin dilaksanakan (misal penelitian untuk membandingkan hasil mastektomi sederhana vs. radiasi dengan mastektomi radikal pada kanker payudara). 2 Tersamar tunggal (single mask). Dalam keadaan ini salah satu pihak (biasanya peserta penelitiary lebih jarang juga dokter yang mengobati) tidak mengetahui terapi yang diberikan. Bila dokter mengetahui obat yang diberikary seperti halnya pada uji klinis terbuka, dapat terjadi bias (bias perlakuan dan bias pengukuran) oleh karena peneliti cenderung untuk memberikan perhatian dan penilaian yang lebih baik pada kelompok perlakuan. 3 Tersamar ganda (ilouble mask). Pada desain ini baik peneliti maupun peserta tidak mengetahui pengobatan yang diberikan; prosedur ini akan mengurangi terjadinya pelbagai bias, dan dianggap sebagai baku emas untuk uji klinis. 4 Triple mask. Pada desain ini baik peserta, peneliti, maupun penilai tidak tahu obat yang diberikan. Namun pada umumnya, meskipun terdapat 3 komponen ketersamaran, cukup disebut sebagai tersamar ganda saja. 7 MrNcurun vARTABEL EFEK Variabel tergantung (efel outcome) yang akan diukur harus sudah direncanakan sejak awal. Demikian pula teknik pemeriksaan yang digunakan. Sesuai dengan skala variabel (lihat Bab 4) maka variabel yang dinilai dapat berskala nominal, ordinal, ataunumerik. Kriteria penilaian juga sudah harus dengan jelas dituliskan pada protokol penelitian. Sangat dianjurkan agar pemeriksa variabel efek tidak mengetahui peserta masuk kelompok perlakuan atau kelompok kontrol. It\"r

Sri Rezeki Hqrun dkk. 207 Pada uji klinis terhadap obat X untuk meningitis tuberkulosa,efek yang dinilai adalah kesembuhan. Dalam hal ini skala vaiiabeltergantung adalah nominal dikotom (sembuh atau tidak sembuh).Pada penelitian obat Y untuk menurunkan tekanan daratu variabelyang dinilai adalah berskala numerik (tekanan darah diastolik,dalam mmHg). Perlu diingat kembali seyogianya fokus penelitianadalah pada pengukuran terhadap primary outcome aariable yangmerupakan alasan utama mengapa uji klinis perlu dilakukan. 8 MeNcaueusrs DATAAnalisis data uji klinis dilaksanakan dengan menggunakan ujistatistika yang sesuai, yang sudah ditulis dalam usulan penelitian.Uji hipotesis yang akan digunakan harus pula ditetapkan pada waktumerencanakan uji klinis. Hal-hal yang perlu dipikirkan untuk ujihipotesis adalah skala pengukurary distribusi data, besar sampel,jumlah kelompok, serta jumlah variabel.1 Pada uji klinis dengan variabel bebas berskala nominal dua kelompok (obatbaru vs. obat standar) dan variabel efekberskala nominal (sembuh-tidak sembuh), uji hipotesis dilakukan dengan uji kai-kuadrat. Perlu diperhatikan bahw a apabilasampel dipilih secara independen harus dipakai uji kai-kuadrat untuk 2 kelompok independen, sedangkan apabila sampel dipilih secara serasi (matching) maka harus dipergunakan uji kai- kuadrat untuk kelompok berpasangan (uji Mc Nemar).2 Bila variabel bebas berskala nominal 2 kelompok (misalnya lelaki-perempuan) dan variabel efek berskala numerik (misalnya kadar kolesterol), maka uji yang digunakan adalah uji-t, yakni uji-t untuk 2 kelompok independen atau uji-t untuk kelompok berpasangan. Namun apabila distribusi data tidak normal maka dipakai uji non-parametrik. atau dapat dilakukan tranformasi data lebih dahulu (dengan logaritme, akar, atau teknik lain) sebelum dilakukan uji parametrik seperti uji-t.3 Bila variabel bebas berskala nominal lebih dari 2 kelompolg dan variabel efek berskala numerik, digunakan analisis varians (Anova). *.t

208 Ujiklinis 4 Apabila terjadi perbedaan lama pengamatan dari masing-masing pesert4 jadi yang dinilai bukan hanya apakah terjadi efek namun juga saat terjadinya efek, maka digunakan analisis kesintasan (surairsal analysis), yang dibahas tersendiri dalam Bab 72. BnsnnnPA cATATAN 1 Peran randomisasi dalam uji klinis Di atas telah diuraikanbahwa randomisasi menduduki tempatyang amat penting dalam studi intervensi. Randomisasi yang dilakukan dengan teknik yang benar, apabila melibatkan jumlah peserta yang cukup banyak, biasanya akan membagi semua variabel menjadi seimbang di antara kelompok penelitian. Randomisasi dipandang sebagai baku emas untuk true experimental design; studi intervensi tanpa randomisasi bukan termasuk dalam true experimental namun termasuk quasi-experimental atau pre-experimental. Lebih dari sekedar nama, true-experimental design memberikan validitas hasil penelitian yang terbaik. Dalam penilaian validitas makalah uji klinis, pertanyaan pertama yang harus dijawab adalah apakah pada uji klinis tersebut dilakukan randomisasi, apakah dilakukan dengan cara yang benar, dan apakah hasil randomisasinya dirahasiakan dalam sampul tertutup. Semua sfudi intervensi dapat dilakukan randomisasi namun tidak semuanya dapat dilakukan penyamaran (blinding); oleh karenanya sangat disarankan untuk melakukan randomisasi pada setiap studi intervensi. 2 Uiiklinis pragmatik vs explanatory Telah disinggung sebelumnya bahwa bergantung pada tujuan uji klinis, jenis penelitian ini dapat dibagi menjadi 2,yakni; (1) uji klinis pragmatik (pragmatic trial), (2) uji klinis eksplanatori (explanatory trinl).Pada uji klinis pragmatik, peneliti semata-mata hanya ingin memperlihatkan apakah terdapat perbedaan efek (tanpa ingin tahu mekanismenya), dengan tujuan untuk menerapkan hasil penelitian dalam tata laksana pasien sehari-hari. Karena itu sedapat mungkin il.t

Sri Rezeki Harun dkk. 209studi dilakukan seperti keadaan sehari-hari. Khusus dalam desaindengan variabel outcome nominal dikotom, maka semua pesertauji klinis, baik yang menyelesaikan penelitian, atau yang mangkir,drop outs, Ioss to follow-up, drop in (pindah ke regimen lain) harustetap dianalisis dan dihitung dalam alokasi awalnya. Sebagai contoh, pasien nomor 42 menurut hasil alokasi randomharus menerima terapi standar. Apabila setelah menjalani terapibeberapa hari ia hilang, atau minta pindah ke kelompok lain, makapada akhir penelitian ia tetap dimasukkan ke dalam kelompokaslinya, yakni kelompok terapi standar, dan dianggap mengalamikegagalan (treatment failure). Bahkary apabila setelah randomisasipeserta meninggal sebelum dilaksanakan perlakuan, ia pun harustetap dianalisis dalam kelompok terapi standar. Aturan ini sekilastampak aneh, namun karena hal yang sama diperlakukan padasemua peserta (baik pada kelompok terapi maupun kontrol) justruaturan ini yang paling rasional dan adil. Pendekatan ini disebutintenti on t o tr e at an aly sis, y ang disepakati seb a gai prosedur standaruntuk uji klinis pragmatik dengan hasil nominal dikotom. Pada uji klinis explanatory, ingin diketahui mengapa teriadiperbedaan efek; karenanya penelitian dilakukan dalam keadaan'ideal'. Peneliti harus berupaya mencegah drop out, karena pesertayang keluar dari penelitian tidak diikutsertakan dalam analisis. Jadianalisis hanya dilakukan pada peserta yang menyelesaikan prosedurpenelitian; pendekatan ini disebut sebagai on-treatffient analysisatau analisis per-protokol. Cara ini dapat dilakukan dalam settingklinis, namunlebih sering digunakan dilam studi farmakodinamik,sfudi hewan coba, atau studi laboratorium lain, yang mensyaratkanbahwa penelitian harus dilaksanakan dalam keadaan yang dibuatideal, bukan keadaan keseharian. Bagi klinikus, hasil uji klinis pragmatis, terutama yang variabeldependennya nominal dikotom (sembuh - tidak sembuh), palingrelevan untuk diterapkan dalam tata laksana pasien. Daritabel2x2dapat dihitung absolute risk reducaffon (ARR), yakni perbedaanproporsi kesembuhan antara kelompok eksperimental dankelompok kontrol. Selanjutnya dapat dihitung number needed totreat (NTT) yakni berapa pasien perlu diobati dengan obat baru {t.r

210 Ujiklinis (obat eksperimental) agar dapat diperoleh tambahan 1 pasien yang sembuh dibandingkan dengan bila diobati dengan obat standar (kontrol). Dengan demikian maka dokter dapat memperkirakan keuntungan pemakaian obat baru tersebut. Uraian lengkapnya dapat dibaca pada Bab 23. 3 Uii klinis negatif (non-inferiority trials) Pada umumnya ujiklinis berupaya mengujivaliditas suatu hipotesis bahwa obat atau prosedur pengobatan yang diuji tebih unggul daripada obat standar. Namun dapat pula terjadi peneliti ingin menguji validitas hipotesis bahwa suatu pengobatan tidak lebih buruk (atau sama baik) dengan terapi standar. Hal ini sangat dibenarkan apabila peneliti dapat membangun hipotesis yang kuat, bahwa terdapat pengobatan yang lebih muratr, mudah, atau amary atau kurang invasif, dengan efektivitas yang lebih-kurang sama dengan terapi standar. Uji klinis yang ingm memperlihatkan bahwa antara kedua regimen tidak ada beda, disebut sebagai uii klinis negatif atau negatits e trial, equia alence studies, atau non-inferiority trial. Pada uji klinis negatif ini perlu diperhatikan beberapa hal khusus, agar tidak ditarik simpulan yang keliru. Penjelasan berikut ini memerlukan pemahaman cara estimasi besar sampel (lihat Bab 17). o Bila nilai ot\" B, dan perbedaan kesembuhan (Pr-Pr) sama dengan pada uji klinis yang ingin mencari perbedaan ('uji klinis positif'), maka jumlah peserta yang diperlukan lebih sedikit (lihat Bab 17). Namun karena yang ingin dibuktikan adalah tidak ada perbedaan, dengan perkataan lain proporsi kesembuhan antara obat yang diteliti dan obat kontrol adalah sama, maka dalam formula dimasukkan nilai (Pr- Pr) = 0. Karena ini tidak mungkiry maka harus dipilih P,-P, terbesar yang dianggap tidak berbeda, biasanya diambil5- 10%. Nilai u (kesalahan tipe I, yakni menyatakan bahwa ada beda padahal sebenarnya di pbpulasi tidak ada) dapat tetap dipertahankan pada 0,05. Untuk nilai B (kesalahan tipe II, yakni menyatakan tidak ada beda padahal sebenarnya di populasi perbedaan tersebut ada) harus lebih kecil daripada *.t

Sri Rezeki Harun dlck. 211 'uji klinis positif'yang lazimnya 0.20; angka yang dianjurkan adalah Q10, bahkanbila mungkin 0,05. Karena itu'uji klinis negatif'memerlukan jumlah peserta yang (sangat) banyak. o Karena yang ingin dibuktikan adalah tidak terdapat beda yang bermakna, atau p>0,05, maka besar sampel yang telah ditetapkan harus dipenuhi. Makin sedikit jumlah peserta, makin mudah untuk memperoleh nilai p >0,05, namun dengan konsekuensi nilai B (kesalahan tipe II) akan makin besar. Hal ini harus dihindarkan pada uji klinis negatif.4 AnalisisinterimDalam beberapa keadaan tertentu mungkin teori dan pengalamanmenyarankan bahwa perbedaan yang akan ditemukan antarakelompok terapi dan kelompok kontrol lebih besar daripada yangdigunakan dalam estimasi besar sampel. Dalam keadaan tersebut,yakni apabila dengan peserta yang lebih sedikit diduga sudah dapatdiperoleh simpulan definitif, apabila peneliti meneruskan uji klinisberarti ia membiarkan salah satu kelompok untuk memperolehpengobatan yang kurang efektif (inferior); suatu hal yang tidakdapat diterima secara etika. Karena itu, apabila terdapat kemungkinan beda efek yang sangatbesar antara kelompok pengobatan dan kelompok kontrol, makadiperlukan suatu prosedur untuk menilai hasil antara sebelumsemua peserta uji klinis yang direncanakan masuk dalam penelitian.Prosedur ini disebut sebagai analisis interim. Caranya adalahsampul randomisasi dibuka, dan dilakukan analisis hasil namunhasilnya tidak diketahui oleh peneliti, kecuali bila telah memenuhikriteria untuk penghentian penelitian. Bagaimana persyaratan untuk melakukan analisis interim?Seyogyanya harus ada kriteria obyektif untuk penghentian uji klinis,yakni kriteria statistika. Untuk itu perlu diperhatikan 2 hal: (a) nilaikemaknaan yang semula dipilih, (b) berapa kali analisis interimakan dilakukan. Dengan peserta yang lebih sedikit dari yangdirencanakan, nilai p<0,05 mungkin ditemukan meski sebenarnyatidak ada perbedaan. Karena itu pada analisis interim kemaknaan ftI

212 Ujiklinis yang semula ditetapkan tidak dapat dipakai sebagai batas untuk menghentikan uji klinis, melainkan harus dipilih nilai yang lebih rendah. Sebagai batasan umum, bila rencana analisis interim tidak lebih dari 5 kali, nilai p<0,01 sering dipergunakan sebagai batas untuk menghentikan uji klinis. Analisis interim dapat dilakukan atas dasar alasan praktis, misalnya masalah biaya, waktu, jumlah peserta, dan sebagainya; namun oleh karena prosedur ini mempunyai konsekuensi yang penting, uji klinis yang terencana dengan baik seyogyanya tidak mempergunakan hal-hal tersebut sebagai alasan untuk melakukan analisis interim. Analisis interim juga hanya dibenarkan terhadap efek utama (primary outcome) yang penting, misalnya hidup-mati, bukan terhadap variabel efek yang tidak berbahaya, misalnya kadar kolesterol atau kenaikan berat badan. 5 Pemantauanselamapenelitian Pemantauan penting sekali untuk menilai kelanjutan penelitian, karenanya harus dipersiapkan dengan baik. Hal-hal yang perlu dipantau adalah: Kepatuhan pasien (compliance) Perlu dipahami, bahwa lebih kurang separuh dari peserta yang diteliti cenderung untuk tidak mematuhi petunjuk penelitian. Banyak faktor yang memengaruhi kepatuhan pasien ini, termasuk di antaranya karakteristik dan derajat penyakif lamanya observasi, karakteristik obat (rasa, frekuensi pemberiary efek samping), biaya, penjelasan sebelum penelitian, sikap dan cara pendekatan peneliti kepada para peserta, pendidikan peserta, lokasi klinik, dan lain- lain. Untuk mengurangi ketidakpatuhan tersebut, kepada peserta perlu diberikan pengertian mengenai tujuan dan cara penelitiary penjelasan dosis dan cara pemberian obat dan untuk pasien rawat inap diawasi oleh perawat khusus. Kepada peserta juga harus diberikan kemudahan yang cukup untuk melakukan komunikasi dengan peneliti sehingga sewaktu-waktu bila diperlukan peserta dapat menghubungi peneliti. *t

Sri Rezeki Harun dkk, 213Drop outKriteria drop out dan cara mengatasinya harus dijelaskan dalamusulan. Yang termasuk drop out adalah peserta penelitian yang telahdirandomisasi tetapi oleh suatu sebab tidak melanjutkan dapatpengobatan. Calon peserta yang menolak untuk berpartisipasi ataumengundurkan diri sebelum dilakukan randomisasi tidak dihitungsebagai drop out namun sebagai 'non-responders'. Peserta yang tidakdatang untuk pemeriksaan tindak lanjut perlu dihubungi dengansarana komunikasi yang tersedia, bahkan dikunjungi ke rumah.Pasien yang berhenti dengan alasan obat tidak berguna atau merasapenyakitnya memburuk harus dilaporkan sebagai kegagalan,bukan drop out. Perlu diingat bahwa dalam uji klinis pragmatispasiendrop outhants dimasukkan dalam pengolahan data, termasukuji hipotesis. Berapa proporsi drop out yang masih berterima? Tidak seorangpun dapat memberikan jawaban yang memuaskan. Angka 10%untuk setting klinis dan20% untuk setting komunitas sering dikutip.Efek samping dan ailzterse eaentEfek samping selalu mungkin terjadi pada setiap penggunaan obat;secara umum dinyatakan bahwa obat yang tidak mempunyai efeksamping berarti juga tidak ada efeknya. Dalam uji klinis laporanmengenai efek samping obat sangat penting, karenanya termasukhal yang harus dinilai, meski tidak dianalisis secara statistika. Dalampemilihan obat para klinikus juga selalu mempertimbangkan efeksamping; obat yang sangat efektif untuk jenis penyakit tertentu,apabila ternyata mempunyai efek samping yang bermakna seringtidak digunakan sebagai obat pilihan utama. Dalam usulan penelitian harus dicantumkan cara mengatasi efeksamping, yang ringan maupun yang berat. Harus pula disebut namadan alamat dengan nomor telpon, faksimile, atau email institusiatau orang yang harus dihubungi setiap saat apabila terjadi efeksamping obat yang pontensial berbahaya pada subyek penelitian.Peneliti harus mencatat dengan cermat, dan efek samping yangberbahaya harus dikomunikasikan dengan komisi etika. a.r

214 Ujiklinis Dalam CUKB (cara uji klinis yang baik), setiap kejadian yang berkaitan dengan kesehatan pasien, baik yang berhubungan dengan obat yang diuji maupun yang tidak, disebut sebagai adaerse eaent. Adaerse eaent ini harus dicatat, dan apabila derajatnya berat atau potensial membahayakan jiwa peserta penelitian harus dilaporkan kepada komisi etika penelitian pada kesempatan pertama. Penyimpangan dari protokol Dalam usulan sebaiknya dikemukakan bagaimana cara mengatasi bila terjadi hal yang menyimpang dari protokol (protocol aiolation), tanpa harus menunggu sampai hal tersebut terjadi. Misalnya pelajarilah dahulu kepatuhan pasien terhadap obat yang diberikan, juga modifikasi dosis obat pada pasien yang mengalami efek samping pada dosis tertentu. Seperti untuk menghindarkan drop out, peneliti harus senantiasa berupaya untuk menghindarkan penyimpangan dari proposal. 6 Pencatatan data Dalam semua penelitian pencatatan data harus dilakukan secara cermaf teliti, sistematis, serta terencana dengan baik; karenanya hal ini bukan merupakan hal istimewa di dalam uji klinis. Kualitas formulir pencatatan peserta (case record form) sangat berperan dalam keberhasilan uji klinis. Buatlah duplikat atau'bnck up' untuksemua data, baik dalam buku ataupun di komputer. 7 Organisasiuiiklinis Struktur organisasi uji klinis perlu dibuat, terutama pada suatu uji klinis multisenter, sehingga dapat diketahui dengan jelas tugas dan tanggung jawab personil yang turut dalam penelitian. Dalam uji klinis multisenter, misalnya, harus ditetapkan apakah randomisasi dilakukan secara sentral atau pada tiap senter, jadwal pertemuan rutin untuk membahas masalah yang mungkin timbul, dan pelbagai aspek teknik, logistilg serta masalah administratif lainnya. Aspek administratif sangat menentukan keberhasilan uji klinis. *.r

SriRezekiHarundl<k. 2158 Persetujuan setelah penielasan (informed consent\Surat ini diperlukan sebelum pengobatan dilakukan. Informedconsent ini berisi penjelasan kepada calon peserta mengenai tujuan,untung-rugi menjadi peserta uji klinis, dan apa yang dilakukan bilatimbul efek samping. Pada dasarnya informed consent ini dibuatsebagai bukti pengakuan dari komite etika bahwa uji klinis tersebuttelah direncanakan dengan memperhatikan kode etik penelitian.Seperti pada semua jenis penelitian yang menggunaan manusiasebagai subyek, informed consent juga diperlukan dari peserta yangdalam keadaan tidak kompeten (sakitberat tidak sadar, atau pesertabayi dan anak) melalui keluarga atau orangtua peserta. Pada anakyang sudah dapat memahami proses penelitian sangat dianjurkanuntuk memperolehinformed assent dari anak, selain informed consentdari orangtua.9 Cara uji klinis yang baik (CUKB, Good Clinical Practice_GCP)Keseluruhan uraian dalam bab ini merupakan dasar-dasar uji klinis.Oleh karena uji klinis menduduki tempat yang amat penting dalamdunia kedokterary dan khususnya karena uji klinis menggunakanmanusia sebagai peserta percobaan, maka saat ini telah dirumuskanrincian yang bersifat universal tentang uji klinis yang dikenal dengannama cara uji klinis yang baik - CUKB @ood clinical practice -GCP). CUKB pada dasamya mengatur segala aspek uji klinis obafyang dipandang sebagai prosedur standar dalam pengujian obatbaru. Sekelompok pakar uji klinis di Indonesia, dengan fasilitasi dariBadan Pengawasan Obat dan Makanan telah menerbitkan bukuCUKB yang merupakan adopsi (dengan modifikasi) GCP. Parapeneliti yang hendak melakukan uji klinis obat sangat dianjurkanuntuk mempelajari dan menerapkan segala.persyaratan ketat yangditetapkan dalam CUKB. Di dunia internasional uji klinis yang tidakmemenuhi kriteria CUKB (GCP) tidak diakui, dan sulit untuk dapatdipublikasi dalam jurnal kedokteran. Registrasi uji klinis juga salahsatu keharusan di banyak negara; dengan catatan apa pun hasilnyaharus dipublikasi atau setidaknya datanya dapat diakses. &i

216 Ujiklinis KgTnnmAN DAN KEKURANGAN UII KLINIS Kelebihan Secara epidemiologis sebenarnya uji klinis terasa agak kaku; namun demikian uji klinis mempunyai banyak keuntungan antara lain: 1, Dengan dilakukan randomisasi maka faktorbias dapat dikontrol secara efektif, karena faktor confounding akan terbagi seimbang di antara kedua kelompok peserta. 2 Kriteria inklusi, perlakuan danoutcome telah ditentukan terlebih dahulu. 3 Dari segi statistika akan lebih efektil oleh karena: . jumlah kelompok perlakuan dan kontrol sebanding o kekuatan (power) statistika tinggi 4 Ujlklinis secara teori sangat menguntungkan oleh karena banyak metode statistika harus berdasarkan pemilihan peserta secara random. 5 Kelompok peserta merupakan kelompok sebanding sehingga intervensi dari luar setelah proses randomisasi tidak banyak berpengaruh terhadap hasil penelitian selama intervensi tersebut mengenai kedua kelompok peserta. Kekurangan 1 Desain dan pelaksanaan uji klinis kompleks dan mahal. 2 Uji klinis mungkin harus dilakukan dengan seleksi tertentu hingga tidak representatif terhadap populasi terjangkau atu populasi target. Uji klinis sering dihadapkan pada masalah etika; misalnya apakah etis bila kita memberikan pengobatan pada kelompok perlakuan namun tidak mengobati kelompok kontrol? Kadang-kadang uji klinis sangat tidak praktis. Iti

Sri Rezeki Harun dlck. 217 Darran Pusrer,q.1 B-adan Pefiqaw-asan Obat dan Makanan Departemen Kesehatan RI. Cara uji klinis yang baik. |akarta; 2001.2 Camplell DT, Stanley JC. Experimental and quasi-experimental designs for research. Boston: Houghton Mifflin Co.;1963.3 Choonara I. Clinical trial of medicines in children. BMJ 2000; 1093-4.4 Day SJ, Altman DG. Blinding in clinical trials and other studies. BM] 2000;321.:504.5 Kunz R, Oxman AD. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and non-randomised clinical trials. BMI 1998;3t7:11.85-90.5 Pocock SJ. Clinical trials - a practical approach. Chichester: ]ohn Wiley & Sons;1983.7 Roland M, Torgrson DJ. Understanding controlled trials. What outcomes should be measured? BMI 1998;317:1,075-80.8 Roland M, Torgrson DJ. Understanding controlled trials: What are pragmatic trials? BMf 1998;31.6:285.9 Troidl H, Spitzer WO, McPeck B, Mulder DS, McKneally MF. Principles and p-ractice of research. Strategies for surgical investigatois. Berlin: Slringer- Verlag,1986.10 Miller J. Form and funtion of ethical review committed in Canada. XIIth CIOMS Round Table Conference 1979. fill

218 Ujiklinis t&r*Sw*#s \"M Podo uji klinis kito mencori balons ontoro efek yong kito kehendoki (int e nd ed ef f ect ), et ek y ang t i dok kita kehendoki (unintended effect), dan horgo. Holyong membedakon uji klinis dengondesoin studi loinnyo odoloh podo uji klinis peneliti mengalokosi subyek yong menerimo don yong tidok menerimo pengoboton yong diteliti. Desoin uji klinis yong banyak digunokon odolah desoin porolel don desoin manyilong. Doridesoin porolel, uji klinis tersomor gondo merupokon boku emos untuk menguji teropi. Rondomisosi dopot don horus dilakukon podo semuo uji klinis. Bilo dilakukon dengon boik don jumloh subyeknyo cukup, semuo voriobel podo keduo kelompok sebonding. Bilo odo beda ef ek,beda'lersebut odoloh okibot perlokuon, bukon oleh foktor lain. Dolom bonyok keodoon penyqmoron (blinding) dapot dilokukon, berupo tersomor tunggol otau tersomor gonda. Uji klinis dopot berupa uji klinis progmatik (untuk meniloi efektivitas obot) otou uji klinis explonatory(eff icacyobat secaro formokologis). Podo uji klinis progmatiksetiop subyek yang teloh dirondomisosi horus diikutsertokon dolom analisis dqlam kelompok semulo (intention to treat analysis).Pada uji klinis explanotory onolisis honyo dilokukan podo subyek y ang meny el eso i kon pana tI i ion (o n t r eat m enf a na Iys is). Uji klinis merupokan desoin terkuot untuk menentukon hubungan kousol, nomun biasanyo mohol dan sulit. Uji klinis obot disyorotkon memenuhi good clinical practice (6CP) otou coro uji klinis yong boik (CUKB) yong bensifat universol meski dopot dimodif ikosisesuoi kondisi lokol. ilrf J*