VASKULITIS 521 D e n g a n d i t e m u k a n n y a A N C A {Anti Neutrophilic tingkat kelainan penyakit tersebut sehingga gejalaCytoplasmic Antibody) patogenesis beberapa vaskulitis klinisnya akan berbeda tergantung derajat penyumbatandapat diterangkan, dan dari beberapa laporan penelitian dan kerusakan.pemeriksaan ini erat kaitannya dengan arteritisWagener. Umumnya 80-90% Arteritis Takayasu mengenai perempuan, dapat dimulai pada umur 10-40 tahun. GejalaGAMBARAN KLINIS awal umumnya berupa kelelahan, penurunan berat badan, dan panas yang terlalu tinggi. Gejala artralgia ataupunArteritis Temporal nyeri otot ditemukan pada separuh pasien dan jarang disertai sinovitis. Nyeri daerah sendi dapat hilang timbulSuatu penyakit yang kausanya tidak diketahui, terjadi atau menetap.pada pembuluh arteri besar dan medium. Gejala akanmuncul pada umur 50 tahun atau lebih (90% didapatkan Tanda dan gejala lainnya asimetris denyut arteri, danpada umur 60 tahun atau lebih), insidens terbanyak pada hilangnya pulsus arteri, bruit di arteri, hipertensi (renousia 70 tahun. Dua pertiga pasien adalah perempuan. vaskular), sakit kepala, sinkop atau postural dizziness danPada umumnya gejala dapat muncul beberapa minggu klaudikasio.sebelum diagnosis ditegakkan. Gejala dapat berupakelelahan, panas dan berat badan menurun. Keluhan Tabel 2. Kriteria Diagnosis Arteritis Takayasu (Ditemukanpanas ditemukan pada setengah pasien arteritis temporal. 3 dari 6 Kriteria)Suhu dapat tinggi, lebih dari 40°C dan disertai gejalayang mirip sepsis. Gejala lainnya yang sering dijumpai Kriteria Definisiadalah polimialgia reumatika dan keluhan sakit kepaladan gejala lokal yang berhubungan dengan lesi kelainan 1. Usia saat penyakit Timbul gejala ditemukanberupa nyeri tekan di arteri temporal, pembengkakan dankadang ditemukan bruit. Kadang ditemukan gangguan <40 tahun pada umur 40 tahun ataupenglihatan yang dapat menetap. Kriteria diagnostikarteritis temporal (ditemukan 3 dari 5 kriteria). kurang 2. Gejala klaudikasio P e r b u r u k a n k e l e m a h a n , ekstremitas perasaan tidak enak pada otot (pegal) satu atau lebih terutama bila melakukan aktivitas terutama ekstremitas bagian atas 3. Penurunan pulsasi Adanya penurunan pulsasi arteri brakialis salah satu atau kedua arteriTabel 1. Kriteria American College of Rheumatology brakialisTahun 1990 4. Perbedaan TD >10 Adanya perbedaan TD sistolikKriteria Definisi mmHg >10 mmHg antara kedua1. Usia saat awitan Timbul tanda dan gejala pertama lengan>50 tahun kali pada usia 50 tahun atau 5. Bruit pada daerah D i t e m u k a n bruit p a d a A . S u b k l a v i a atau pemeriksaan auskultasi di lebih aorta atas kedua daerah atau salah2. S a k i t k e p a l a Nyeri yang baru pada lokasi satu arteri subklavia ataupun(baru) kepala aorta abdominalis3. K e l a i n a n A.Temporal yang lemah pada 6. A n g i o g r a f i y a n g D i t e m u k a n a r t e r i o g r a mA.Temporalis palpasi atau ditemukan pulsasi abnormal dengan penyempitan atau yang menurun, tidak ada penyumbatan aorta dan hubungan dengan arterosklerosis cabang-cabangnya a.cervicalis4. Kenaikan LED L E D >50 mm/jam (Westergen)5. K e l a i n a n p a d a M e n u n j u k k a n predominansi Poliarteritis Nodosa (Poliarteritis Nodosa Klasik) Suatu penyakit kompleks imun arteri muskularis danbiopsi infiltrasi mononuklear atau arteriol. Penyakit ini jarang mengenai paru dan etiologinya inflamasi granulomatosa tidak diketahui. umumnya dengan multi-nuklear Gejala yang dapat ditemukan iaIah; artralgia, mialgia, gangguan saraf perifer, kemerahan pada kulit, nodul di giant cell kulit, nyeri abdomen, hipertensi dan gangguan pada jantung (gagaljantung). Untuk memudahkan pendekatanArteritis Takayasu diagnosis perlu diingat hal sebagai berikut:Adalah suatu penyakit kronik yang tidak diketahui 1. Vaskulitis yang mengenai pembuluh darah sedang,etiologinya yang sering muncul pada perempuan muda.Prevalensi lebih banyak ditemukan pada orang Asia. organ yang terkena kulit, otot, saraf perifer, lambungPenyempitan, sumbatan bervariasi tergantung kepada
522 ALERGI DAN IMUNOLOGI KLINIK dan ginjal, sedang paru-paru tidak terkena. ini dapat disimpulkan bahwa yang bertanggung jawab2. Dihubungkan dengan HbsAg (kurang lebih 20%) pada proses di atas adalah sistem imun.3. Didiagnosis ditegakkan dengan angiografi dan biopsi Hubungan dengan ANCA (merupakan suatu keadaan jaringan. Arteriografi nnenunjukkan adanya aneurisma kompleks imun) yang dapat merusak pembuluh darah atau oklusi arteri visera yang bulan disebabkan oleh banyak dilaporkan peneliti, walaupun pada beberapa kasus arteriosklerosis atau sebab noninflamasi lainnya. Pada belum terbukti hubungannya. Bila mengenai ginjal akan biopsi didapatkan adanya gambaran granulosit dan menimbulkan glomerulonefritis kresentik. mononuklear pada dinding arteri. Beberapa penelitian mengemukakan bahwaPenyakit Kawasaki granulomatosa Wagener sangat berhubungan erat denganBeberapa buku menyebutkan istilah poliarteritis infantil, ANCA, sehingga pemeriksaan ini sekarang dapat dipakaikarena berhubungan dengan usia yang terjadi pada anak- sebagai pemeriksaan penapis untuk penyakit Wagener.anak. Penyakit ini jarang mengenai orang dewasa. Kriteriadiagnosis: Sindrom Churg-Strauss1. Panas >5 hari Keadaan yang perlu diketahui mengenai sindrom Churg-2. Ditemukan 4 dari 5 keadaan ini: Strauss iaIah: 1). Vaskulitis yang mengenai arteri dan vena pembuluh darah sedang dan dapat mengenai paru, a. Injeksi konjungtiva non-eksudatif bilateral saluran napas bagian atas, usus, susunan saraf parifer, kulit b. Ditemukan salah satu kelainan di orofaring: dan ginjal; 2). Diawali gejala fase alergi (gejala asma); 3). Eosinofilia dan peninggian eosinofil di paru. Injected atau fisura di bibir Injected farings Tabel 4. Kriteria Diagnostik Sindrom Churg-Strauss Strawberry tongue (Ditemukan 4 dari 6 Kriteria) c. Satu atau lebih kelainan di ekstremitas Eritema di telapak tangan Kriteria Definisi Edema di tangan atau kaki Asma Riwayat wheezing atau ronki Deskuamasi periungual kering nyaring pada ekspirasi Eksantema polimorfi Eosinofillia Eosinofil > 10% hitung jenis Kelenjar getah bening servikal akut non Riwayat alergi Riwayat alergi musim dan supuratif inflamasi makanan serta kontak lainnya3. Penyakitnya tidak dapat diterangkan oleh sebab lain Mononeuropati kecuali alergi obat Berhubungan dengan vaskulitisGranulomatosa Wagener Infiltrat paru yang sistemik atau polineuropatiSuatu vaskulitis yang banyak menyerang saluran napas tidak menetapbagian atas dan bawah serta ginjal yang etiologinya tidak Kelainan sinus Biopsi arteri, arteriol atau venuldiketahui. Proses inflamasi yang terjadi dapat mengenai paranasal menunjukkan penumpukansistem arteri dan vena terbukti dengan ditemukannya Eosinofil ekstra eosinofil ekstravaskulardeposit sel limfosit dan sel fagosit lainnya. Dari keadaan vaskularTabel 3. Kriteria Diagnostik Granulomatosa Wagner Poliarteritis Mikroskopik (Poliangiitis Mikroskopik)(Ditemukan 2 dari 4 Kriteria Di bawah Ini) Poliarteritis mikroskopik (PM) adalah suatu vaskulitis sistemik yang mengenai arteriol dan kapiler dengan Kriteria Definisi gejala prodromal panas, lelah dan mialgia, yaitu suatu sindrom yang menyerupai infeksi virus. Pada PM ini1 Inflamasi oral Timbulnya ulkus di mulut yang tidak ada hubungannya dengan infeksi. Gejala tersebut dapat berlangsung 1 bulan sebelum tanda dan gejala atau nasal nyeri atau tidak ditemukannya penuh poliarteritis mikroskopik terlihat. Kelainan akut GN kresentik dapat disebabkan oleh poliarteritis mikroskopik sekret hidung yang purulen atau selain granulomatosa Wagener. hemoragik Walaupun penyakit tersebut hampir serupa akan tetapi gejala di luar ginjal berbeda. Poliarteritis mikroskopik2 R o t o d a d a Dapat terlihat gambaran nodul, dapat menyebabkan gagal ginjal akut (GGA) sehingga bila menemukan gejala GGA tanpa sebab tidak jelas perlu abnormal infiltrat yang menetap atau kavitas3 Sedimen urin Diketemukan mikrohematuria (>S sel darah merah/LPB) atau kavitas4 Biopsi, adanya Inflamasi granulomatosa ditemukan inflamasi pada granulomatosa dinding arteri atau daerah perivaskular/ ekstravaskular
VASKULITIS 523dipikirkan PM. Perbedaan yang lain dengan granulomatosis Angiitis LeukositoklastikWagener adalah bahwa pada PM, jarang ditemukan ANCA.Penyakit ini bila tidak segera diobati akan berakibat fatal, Vaskulitis yang mengenai pembuluh darah kecil ini seringoleh karena itu penemuan secara cepat akan memberikan juga disebut hipersensitivitas vaskulitis, oleh karena gejalaprognosis yang lebih baik. lebih banyak pada daerah kulit, jarang/tidak ditemukan kelainan pada viseral. Nama lain iaIah alergik vaskulitis,Purpura Henoch-Schonlein kutaneus sistemik vaskulitis, leukositoklastik vaskulitis atau small vessel vaskulitis. Walaupun banyak nama, akan tetapiSuatu sindrom tanpa trombositopenia, nyeri abdomen, semua sependapat bahwa kelainan hanya pada kulit sajakadang ditemukan perdarahan saluran cerna, dan kelainan yaitu pada biopsi akan terlihat suatu endapan (deposit)ginjal. Ditemukannya kompleks imun IgA di jaringan kompleks imun dengan suatu aktivasi komplemen.merupakan hal yang patognomonik. Umumnya pasienadalah anak-anak dan kadang-kadang penyakit ini self Tabel 5. Kriteria Diagnostik Angiitis Leukositoklastiklimiting yang tidak memerlukan pengobatan. Kriteria (Ditemukan 3 dari 5 Kriteria)diagnostik (ditemukan 2 dari 4 kriteria):1. Purpura palpabel Kriteria Definisi2. Umur mulai kena kurang atau sama dengan 20 tahun3. Bowel angina 1. U s i a s a a t a w i t a n >16tahun4. Pada biopsi ditemukan granulosit pada dinding penyakit pembuluh darah (arterio maupun venul) 2. Pengobatan saat awitan Pengobatan yang didapatVaskulitis Krioglobulinemia Esensial penyakit yang mungkin menjadiTanda dan gejala yang perlu diketahui:1. Vaskulitis pada pembuluh darah kecil umumnya faktor persipitasi mengenai kulit, saraf parifer, sendi dan ginjal 3. Purpura palpabel Tidak berhubungan2. Umumnya karena infeksi Hepatitis C dengan trombositopenia 4. Ruam makulopapular 5. G a m b a r a n b i o p s i A d a n y a g a m b a r a n arteriol dan venul granulosit pada perivaskular dan ekstra vaskularPoliangiitis mikro)sskkooppiki^ ^^^lant cell Arteritis^^ ^^^eritis Takayas^^Biopsi paru atau ginjal I Biopsi syarat,arteriorgrafi | I Biopsi Arten Temporalis | TI Arteriogram arkus aorta t , Sakit perut.testicular pain, >50 th,sakit kepala, >50 th,bruits,penurunanP-ANCA positif mononeuropati,kelainan gangguan penglihatan,jaw TD di tangan ,peningkatan urin,kreatiniT claudication, bruits kreatiniHemoptisis,kelainan urinalisis, / kreatini t,kelainan foto dada Riwayat obat-obatan,infeksi, Riwayat penyakit, pemeriksaan jasmani, DPL, kreatinin, Sinusitis atau gejala saluranpenyakit rematik,atau keganasan urinallsa napas, kelainan urin atau foto dada, kreatinInT , c-ANCA positif hematologi,rasA),pa/pab/e T purpura Fenomena Raynaud's, •=30 thn,gejala saluran Rinitis alergik, asma, eosinopilia, palpable purupura, kelainan cerna, palpable mononeuropati, kelainan foto dada urin, kreatinin purupura. kelainan IP-ANCA positif urin, kreatininBiopsi paru atau ginjal Serum crioglobulin, Biopsi kulit, saluran cerna atau ~~r- Biopsi saluran kadar komplemen, ginjal Biopsi saraf atau napas serologi HCV I saluran napas I I (Henoch-Sch6nlein\ I v. purpura f Wegener's ^ \( ^ ^ i s l e u k o ^ t o k i l ^ (Ccr^iooVg?alousblkiuu'nlliin^tiesmia^J J / S i n d r o m Churg^ \. Strauss J \granulomatosis/Gambar 1. Spektrum jenis-jenis vaskulitis dan pendekatan diagnostiknya
524 ALERGI DAN IMUNOLOGI KLINIKPRINSIP PENGOBATAN VASKULITIS systemic vasculitis and idiopathic necroHzing and crecentic glomerulonephritis. N Engl J Med. 1988;318:1651-7.Pemberian steroid dalam dosis terbagi dapat dimulai bila Fries JF, Hunder G G , Bloch D A , Michel B A , Arend WP, et al.menemukan vaskulitis, karena efek anti-inflamasi steroid The American College of Rheumatology. Criteria for thedapat segera terlihat lebih cepat dibanding pemberian classification of vasculitis. Summary. Arthritis Rheum.siklofospamid. Dosis prednison dimulai 1 mg/kg BB/hari, 1990;33:1135-36.dapat diberikan tiap 6-8 jam. Dosis permulaan diberikanantara 7-10 hari dan setelah itu dapat diberikan pagi hari Gardner G C . Vasculitis. In: Eisenberg MS, Dugdale D C , editors.sampai 2 minggu berikutnya. Pemberian ini umumnya Medical diagnostics. Philadelphia: WB Saunders; 1992. p.disebut sebagai dosis induksi. Setelah dosis induksi, 738-46.pemberian steroid diturunkan secara bertahap dosis60 mg diberikan secara selang sehari untuk waktu 1-2 Gay RM, Ball GV. Vasculitis. In: Koopman WJ, editor. Artritis andbulan berikutnya. Setelah itu dosis diturunkan secara allied conditions. A textbook of rheumatology. Baltimore,perlahan sampai dosis pemeliharaan yang bergantung Maryland: William & Wilkins; 1997. p. 1491-517.pada gambaran klinis. Griffith M E , Coulthart A, Pusey C D . T cell responses to Pada keadaan khusus seperti pada penyakit myeloperoxidase (MPO) and proteinase 3 (PR 3) in patientsgranulomatosis Wagener, serta poliarteris nodosa, with systemic vasculitis. Clin Exp Immunol. 1996;103:253-arteritis Takayasu dan vaskulitis susunan saraf pusat yang 58.resisten terhadap steroid diberikan kombinasi dengansiklofosfamid. Umumnya pemberian siklofosfamid secara Gross WL, Csemok E. Immunodiagnostic and pathophysiologicoral tiap hari yang digabung dengan steroid dosis kecil aspects of antineutrophil cytoplasmic antibodies in vasculitis.selang sehari untuk menghindari terjadinya infeksi Current Opinion Rheumatol. 1995;7:11-9.sekunder akibat pemakaian steroid jangka lama. Lamapemberian siklofosfamid berkisar antara 18-24 bulan, Hunder G G , Lie JT, Goronzy JJ, Weyand C M . Pathogenesis of giantsedang lama pemberian steroid tergantung kepada cell arteritis. Arthritis Rheum'. 1993;36:757-61.aktivitas penyakitnya. Hunder G G , Bloch D A , Michel BA, Stevens MB, Arend WP, et Pemberian pulse metilprednisolon 0,5-1 g/hari al. The American College of Rheumatology 1990. Criteriaselama tiga hari berturut-turut diberikan pada permulaan for the classification of giant cell arterihs. Arthrihs Rheum.pengobatan kasus-kasus yang mengancam nyawa {life 1990;33:1122-8.threatening vasculitis syndrome) atau vaskulitis y a n gprogresif Intervensi pembedahan hanya dimungkinkan Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WI,pada penyakit Takayasu setelah aktivitas penyakitnya et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal oftenang, sedang pada arteritis temporal jarang dilakukan an international consensus conference. Arthritis Rheum.tindakan pembedahan. 1994;37:187-92.REFERENSI Kallenberg C G M , Mulder A H L , Tervaert JWC. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflamatory disorder. A m J Med.Arend WP, Michel BA, Bloch D A , Hunder G G , Calabrese L H , et 1992;93:675-80. al. The American College of Rheumatology 1990. Criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum. Lighfoot RW, Michel BA, Bloch D A , Hunder G G , Zvaifler NJ, et 1990;33:1129-34. al. The American College of Rheumatology 1990. Criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum.Bloch D A , Michel BA, Hunder G G , MsShane DJ, Arend WP, et 1990;33:1088-93. al. The American College of Rheumatology. Criteria for the classification of vasculitis. Patients and methods. Arthritis Maaten JC, Franssen C F M , gans ROB, Strack van Schijndel RJM, et Rheum. 1990;33:1068-73. al. Respiratory failure in A N C A associated vasculihs. Chest. 1996;110:357-62.Calabrese L H , Michel BA, Bloch DA, Arend WP, Edworthy SM, et al. The American College of Rheumatology. Criteria Masi AT, Hunder G G , Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, for the classification of hypersensitivity. Arthritis Rheum. et al. The American College of Rheumatology. Criteria 1990;33:1114-21. for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094-Cohen MD and Conn DL. In: Ball G V , Bridges JR.SL, editors. 100. Vasculitis. Oxford: Oxford University Press Inc; 2002. p. 228. Mills JA, Michel B A , Bloch D A , Calabrese L H , Hunder G G , et al. The American College of Rheumatology. Criteria for theCupps TR. In: Stites DP, Terr A L Parslow G , editors. Medical classification of Henoch-Schonlein purpura. Arthritis Rheum. immunology. Stamford: Appleton & Lange; 1997. p. 513-26. 1990;33:1114-21.Falk RJ, Jennette C. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies Pall A A . Savage COS. In: Savage COS, Pearson JD, editor. with specificity for myeloperoxidase in patients with Immunological aspects of the vascular endothelium. Cambridge: Cambridge University Press; 1995. p. 173-90. Puett DW. Vasculihs. Bull Rheum Dis. 1996;348:4-7.
70PENYAKIT KOMPLEKS IMUN Eddy Mart Salim, Nanang SukmanaPENDAHULUAN Penyakit kompleks imun ini dibagi atas 2 kelompok yaitu: kelompok penyakit kompleks imun alergi dan nonPembentukan kompleks imun atau kompleks antigen- alergi. Penyakit kompleks imun alergi antara lain: reaksiantibodi merupakan proses alami dalam rangka Artus, reaksi serum sickness, alergik bronko-alveolaris.mempertahankan tubuh terhadap antigen yang larut,misalnya toksin bakteri. Dalam keadaan normal, kompleks Termasuk penyakit kompleks imun non-alergiimun yang dibentuk oleh toksin dan antitoksin segera antara lain lupus eritematosus sistemik (LES), vaskulitis,dimusnahkan dengan cara fagositosis dan selanjutnya glomerulonefritis, artritis rematoid, dan demamhilang dari sirkulasi. Namun, pada keadaan tertentu adanya reumatik.kompleks imun dalam sirkulasi dapat mengakibatkanberbagai kelainan dalam organ tubuh yang disebut Walaupun etiologi spesifik penyakit ini sangatpenyakit kompleks imun. bervariasi namun patofisiologi secara umum sama. Penyakit kompleks imun adalah sekelompok penyakit Pada makalah ini, lebih dititik beratkan dari aspekyang didasari oleh adanya endapan kompleks imun pada imunologi sedangkan aspek klinis dibahas secaraorgan spesifik, jaringan tertentu atau beredar dalam mendalam pada bab lain buku ini.pembuluh darah {Circulating Imune Complex). Biasanya,antibodi berupa IgG atau IgM, tapi pada penyakit tertentu PATOFISIOLOGIjuga terlihat peranan IgE dan IgA. Kompleks imun dapatberasal dari ikatan antigen-antibodi dalam sirkulasi Dasar patofisiologi penyakit kompleks imun ini adalahataupun terbentuk pada jaringan setempat. Pada beberapa reaksi hipersensitivitas tipe III menurut Gell dan Combpenyakit antigen merupakan komponen dari jaringan (Gambar 1). Reaksi yang terjadi disebut juga reaksitubuh sendiri (autoantigen), sehingga dikenal sebagai kompleks imun, terjadi bila kompleks antigen-antibodipenyakit autoimun atau berasal dari agen infeksi (bakteri, ditemukan dalam jaringan atau sirkulasi/dinding pembuluhvirus, maupun jamur). Setelah terbentuk kompleks imun darah dan mengaktifkan komplemen. Antibodi disinidi sirkulasi atau jaringan, kompleks akan mengaktifkan biasanya jenis IgM atau IgG, dan dapat pula berupa IgAberbagai mediator inflamasi seperti komplemen pengerah atau IgE. Antibodi IgG dan IgM mengaktifkan komplemensel-sel radang polimorfonuklear (PMN) dan monosit ke melalui jalur klasik sedangkan IgA melalui jalur alternatiftempat lesi. Selanjutnya komplemen yang telah diaktifkan Pada penyakit kompleks imun alergik seperti aspergilosisakan melepas mediator-mediator inflamasi antara lain: C3a bronkopulmonari alergik IgEjuga berperan melalui reaksidan C5a yang bersifat kemotaksis dan anafilatoksis serta hipersensitivitas Tipe I Gell dan Comb.Komplemen yangsitolisin yang menyebabkan lisis jaringan sekitarnya. Sel- diaktifkan kemudian melepas Macrophage Chemotacticsel radang PMN dan monosit juga akan melepas bahan Factor. Makrofag yang dikerahkan ke tempat tersebuttoksikyang berasal dari metabolisme oksigen dan arginin, melepas enzim protease dan enzim lain yang dapatberbagai protease dan enzim-enzim lain, yang pada merusak jaringan sekitarnya. Makrofag juga melepasakhirnya akan menyebabkan kerusakan jaringan sekitar bahan toksik yang berasal dari metabolisme oksigen dantempat endapan menjadi lebih parah. arginin (Oksigen Radikal Bebas) yang akan menyebabkan kerusakan jaringan lebih parah. 525
526 ALERGI DAN IMUNOLOGI KLINIKGambar 1. Reaksi liipersensitivitas tipe III Hal yang memungkinkan terjadinya pengendapan kompleks imun dalam jaringan iaIah ukuran kompleks Antigen dapat berasal dari infeksi kuman patogen imun yang kecil dan permeabilitas vaskular yang meninggi,yang persisten (malaria), bahan yang terhirup (spora antara lain karena histamin yang dilepas.jamur menimbulkan alveolitis alergik ekstrinsik) atau darijaringan sendiri (penyakit autoimun). Infeksi dapat disertai Komplemen, mastosit dan trombosit ikut berperandengan antigen dalam jumlah yang berlebihan, tetapi pada penglepasan histamin tersebut. Histamin dilepastanpa adanya respons antibodi yang efektif dari mastosit atas pengaruh anafilatoksin (C3a dan C5a) yang dilepas pada aktivasi komplemen. Dalam kedaaan normal kompleks imun dimusnahkanoleh sel fagosit mononuklear, terutama di hati, limpa dan Kompleks imun lebih mudah untuk diendapkan,paru, tanpa bantuan komplemen. Dalam proses tersebut, misalnya dalam kapiler glomerulus, bifurkasi pembuluhukuran kompleks merupakan faktor yang penting. Pada darah, pleksus koroid dan ciliary body mata. Pada lupusumumnya kompleks yang besar dapat dengan mudah dan eritematosus sistematik (LES), ginjal merupakan tempatcepat dimusnahkan oleh makrofag dalam hati, sedangkan endapan kompleks imun. Pada artritis reumatoid, selkompleks kecil sulit untuk dimusnahkan karena itu plasma dalam sinovium membentuk anti-IgG (faktordapat lebih lama berada dalam sirkulasi. Diduga bahwa reumatoid berupa IgM) dan menimbulkan kompleks imungangguan fungsi fagosit merupakan salah satu penyebab di sendi.mengapa kompleks tersebut sulit dimusnahkan. Muatan listrik kompleks imun ikut pula berperan. Meskipun kompleks imun berada di dalam sirkulasi Kompleks imun bermuatan positif cendrung lebih mudahuntuk jangka waktu lama, biasanya tidak berbahaya. mengendap terutama di glomeruli. Hal ini diduga karenaPermasalahan akan timbul bila kompleks imun tersebut glomeruli bermuatan negatifmengendap di jaringan. Berikut dibicarakan beberapa diantara penyakit kompleks imune yang penting. Reaksi artus. Artus yang menyuntikan serum kuda ke dalam kelinci intradermal berulangkali menemukan reaksi yang makin menghebat di tempat suntikan. Mula-mula hanya terjadi eritema dalam 2-4 jam sesudah suntikan. Reaksi tersebut menghilang keesokan harinya. Suntikan kemudian menimbulkan edema yang lebih besar dan suntikan yang ke 5-6 menimbulkan perdarahan dan nekrosis yang sulit menyembuh. Hal tersebut dinamakan fenomena Artus yang merupakan bentuk reaksi dari kompleks imun. Reaksi Artus biasanya memerlukan antibodi dan antigen dalam jumlah besar. Antigen yang disuntikkan akan membentuk kompleks yang tidak larut dalam sirkulasi atau mengendap pada dinding pembuluh darah. Bila agregat menjadi besar, komplemen mulai diaktifkan. C3a dan C5a (anafilatoksin) yang terbentuk meninggikan permeabilitas pembuluh darah dan terjadi edem. Komponen lain yang berperanan adalah faktor kemotaktik. Neutrofil dan trombosit mulai menimbun di tempat reaksi dan mengakibatkan statis dan obstruksi total aliran darah. Neutrofil yang diaktifkan memakan kompleks imun dan bersama dengan trombosit yang digumpalkan melepas berbagai bahan toksik seperti oksigen radikal bebas, protease, kolagenase dan bahan vasoaktif Akhirnya terjadi perdarahan disertai dengan nekrosis jaringan setempat. Dengan teknik imunofluoresen, antigen, antibodi dan berbagai komplemen komponen dapat ditemukan di tempat kerusakan pada pembuluh darah. Bila kadar komplemen atau jumlah granulosis menurun (pada binatang, kadar komplemen dapat diturunkan dengan
PENYAKIT KOMPLEKS IMUN 527bisa l<obra), mal<a Icerusakan khas dari Artus tidak terjadi. yang terjadi dalam 6-8 jam sesudah pemaparan. OrangDi dalam klinik, reaksi artus jarang terlihat. tersebut memproduksi banyak IgG yang spesifik terhadap aktinomiset termofilik dan membentuk kompleksReaksi serum sickness. Serum sickness adalah penyakit antigen-antibodi. Reaksi Tipe III pulmoner Iain-Iain yangkompleks imun alergik yang bersifat sistemik akibat sejenis adalah Pigeon breeder's disease, Cheese washer'spemberian serum heterolog. disease. Bagassosis, Maple bark stripper's disease, Paprika worker'sdisease dan Thatched roof worker's disease. Istilah ini berasal dari Pirquet dan Schick yangmenemukannya sebagai konsekuensi imunisasi pasif pada Lupus eritematosis sistemik (LES). Istilah LES yang berartipengobatan infeksi seperti difteri dan tetanus dengan red wolf berasal dari gejala dini berupa kemerahan di pipi.antiserum asal kuda. Sebenarnya kemerahan tadi lebih menyerupai kupu-kupu dibanding dengan muka serigala. Jadi istilah wolf-like Sekitar 1-2 minggu setelah serum kuda diberikan, sebenarnya kurang tepat. Istilah sistemik mempunyai dasartimbul reaksi sistemik berupa panas dan gatal (urtikaria), yang kuat oleh karena penyakit mengenai berbagai alatbengkak-bengkak (angioedema), kemerahan dan rasa sakit tubuh seperti sendi, SSR jantung dan ginjal. Kerusakandi beberapa bagian badan, sendi dan kelenjar limfoid. ginjal merupakan penyebab terbanyak kematian.Sedangkan pada tempat injeksi didapati tanda radangakut. Gejala tersebut akan menghilang sendiri {self limited) Atas dasar yang belum jelas, pasien LES membentuksetelah 7-30 hari. Pada keadaan berat jantung dan ginjal imunoglobulin terhadap beberapa komponen badandapat pula terlibat tetapi keadaan ini jarang terjadi^. misalnya DNA. Hal ini merupakan tanda utama dariBegitu pula gejala neorologis seperti mono/polineuropati, LES. Kadang-kadang dibentuk imunoglobulin terhadapsindrom Guillain-Barre dan meningo-ensefalitis jarang denaturated, single stranded DNA atau nukleohiston.terjadi. Diduga imunoglobulin tersebut membentuk kompleks DNA yang berasal dari degradasi jaringan normal.Aspergilosis bronkopulmonari alergik. Penyakit ini Sensitivitas pasien LES terhadap sinar ultraviolet didugamerupakan peradangan saluran napas yang ditemukan berdasarkan hal ini.pada pasien atopi usia muda. Pasien sering memperlihatkangejala alergi terhadap jamur aspergilus fumigatus. Agregrat kompleks imun akan disaring di ginjal danPenyakit ini dapat menyebabkan kerusakan pada bronkus mengendap di membran basal glomerulus. Kompleks(bronkiektasis) dan kerusakan parenkim paru. Baik lainnya mungkin mengaktifkan komplemen, dan menarikIgE maupun IgG terhadap aspergilus, berperan dalam glanulosit dan menimbulkan reaksi inflamasi sebagaipatogenesis penyakit ini. Antibodi IgE terbentuk terhadap glomerulonefritis. Kerusakan ginjal menimbulkanalergen spora sedangkan IgG terhadap alergen miselium. proteinuria dan kadang-kadang perdarahan. DerajatTidak didapatkan peningkatan titer IgE yang menyolok gejala penyakit dapat berubah-ubah sesuai dengan kadarpada keadaan eksaserbasi akut. kompleks imun. Pada penyakit ini didapatkan 2 mekanisme imunologis. Imunisasi binatang dengan kapsel bakteri sepertiPertama; kompleks imun yang terbentuk dari antigen Klebsiella dapat menimbulkan Ig yang bereaksi silangaspergilus dan antibodi (IgG) menyebabkan inflamasi dengan DNA. Jadi mungkin sekali LES ditimbulkansaluran napas melalui mekanisme aktivasi komplemen oleh mikroorganisme yang umum terdapat dalamdan sel-sel fagosit. Kedua; kerusakan parenkim paru lingkungan.dan bronkus terjadi pula akibat ikatan IgE denganalergen aspergilus yang menempel pada mastosit, yang Artritis reumatoid (AR). AR merupakan contoh penyakitselanjutnya menimbulkan reaksi hipersensitivitas tipe I autoimun lain. Di sini dibentuk Ig yang berupa IgMakibat penglepasan histamin dan mediator lainnya. (disebut rheumatoid faktor, RF) yang spesifik terhadap fraksi Fc dari molekul IgG. Mengapa jenis Ig ini dibentuk Gambaran klinis penyakit ini menyerupai asma dengan dalam jumlah yang besar pada beberapa orang tidaklahtanda-tanda serangan demam, batuk produktif, nyeri diketahui.dada dan kelelahan. Batuk darah jarang terjadi. Gejalalain dapat berupa sakit kepala, nyeri sendi dan otot. Pada Kompleks RF dan IgG ditimbun di sinovial sendi danpemeriksaan fisis paru, ditemukan ronki yang menunjukan mengaktifkan komplemen yang melepas mediator denganadanya infiltrat. Aspergilosis bronkopulmonari alergik sifat kemotaktik dan lisis jaringan setempat. Responsini termasuk dalam kelompok penyakit Farmer's lung inflamasi yang disertai peningkatan permeabilitas vaskulardisease. menimbulkan pembengkakan sendi dan nyeri bila eksudat bertambah banyak. (Gambar 2). Farmer's lung disease ditemukan pula pada orangyang rentan dengan pemaparan jerami yang mengandung Enzim hidrolitik yang dilepas pada reaksi ini dapatbanyak aktinomiset termofilik yang melepas spora- pula menimbulkan destruksi permukaan sendi sehinggaspora, menimbulkan gangguan napas yaitu pneumonitis mengganggu fungsi normal sendi tersebut.
528 ALERGI DAN IMUNOLOGI KLINIK Tabel 1. Sitokin pada Artritis Reumatoid Limfosit B sinovial Manifestasi Sitokin berkaitan Produksi Inflamasi jaringan sinovial IL-1,TNF-a, IFN-Y IgG abnormal a. T Perlekatan ke endotelium IL-8, RANTES a. Sel T kemotaksis IL-1,TNF-a, IL-6,IL-2 Produksi b. Aktivasi/ proliferasi sel T IL-1,TNF-a, IL-6, IL-2, faktor reumatoid c. Diferensiasi sel B/ produksi IFN-Y IFN-y, TNF-a Pembentukan kompleks Ab IFN-v,GM-CSF,IL-2 Imun pada sinovial d. T Ekspresi antigen HLA dan atau kartilago e. Aktivasi makrofag IL-1, TNF-a, IFN-y Inflamasi cairan sinovial IL-8, TNF-a Aktivasi konmplemen a. t Perlekatan ke endotelium TNF-a, GM-CSF, IL-8 jalur klasiki dan alternatif b. PMN kemotaksis c. Aktivasi PMN IL-1,TGF-p, PDGF, FGF Artritis Proliferasi sinovial TNF-a, TGF-p,FGF a. Pertumbuhan fibroblasGambar 2. Proses inflamasi pada reumatik artritis b. Neovaskularisasi IL-1, TNF-a Destruksi kartilago/ tulang IL-1, TNF-a Akibat inflamasi yang berulang-ulang, terjadi a. Aktivasi kondrositesa IL-1, TNF-apenimbunan fibrin dan penggantian tulang rawan oleh b. Aktiivasi fibroblasjaringan ikat sehingga sendi menyatu (ankilosis) yang c. Aktivasi osteoklas IL-1, TNF-amenjadi sulit untuk digerakkan. Berbagai sitokin yang Manifestasi sistemik IL-1, TNF-a, IL-6terlibat dalam kerusakan sendi dapat dilihat pada tabel 1. a. Demam, gejala jasmaniDemam reumatik. Infeksi Streptokokus golongan A dapat b. T Reaktan fase akutmenimbulkan inflamasi dan kerusakan jantung, sendi danginjal. Berbagai antigen dalam membran Streptokokus Tabel 2. Beberapa Contoh Penyakit Kompleks Imunbereaksi silang dengan antigen dari otot jantung, tulangrawan dan membran glomerulus. Antibodi terhadap Lokasi EndapanStreptokokus diduga mengikat antigen jaringan normaltersebut dan mengakibatkan reaksi inflamasi. Pada gambar CIC VS Ginjal Sendi Kulit Lainnya3 ditampilkan patogenesis demam reumatik. Penyakit autoimun Sindrom Goodpasteur. Sindrom Goodpasteurditandai dengan trias: perdarahan paru, glomerulonefritis Lupusdan ditemukannya antibodi terhadap membran basalis(Anti-GBM). Dasar kelainan ini adalah akibat endapan eritematosus ++ + + + Otakkompleks imun pada membran basalis tubuli/glomeruliginjal dan paru yang kemudian mengaktifkan komplemen sistemik Artritis reumatoid + + + Polarteritis ++ + Otot, hati Vaskulitis kutaneous Polimiositis / + Otot dermatomiositis Paru Fibrosing alveolitis Krioglobulinaemia + + + + penyakit karena antigen mikrobial Endokarditis + ++ Jantung Bakterial Mata Leprosy Malaria + + + Liver Hepatitis ++ + Jantung, Tripanosomiasis ++ + otak, (African) Demam dengue haemoragik CIC: circulating immune comp/exes/kompleks imun bersikulasi; VS : the vascular system/sistem vaskular.
PENYAKIT KOMPLEKS IMUN 529 V Sendi ^x^^^ Otal< Vesicular Jaringan Ikat Gambar 3. Patogenesis deman reunnatik DEMAM REUMATIKdan sel-sel fagosit. Selanjutnya akibat reaksi ini dilepas menjadi imunogen. Kompleks imun yang terbentuk akanmediator-mediator inflamasi yang akan merusak jaringan mengaktifkan komplemen dan sel NK. Reaksi yang terjadisekitarnya. akan membebaskan mediator-mediator inflamasi. Hasil akhir reaksi tipe II Gell dan Comb ini akan menyebabkan Adanya endapan kompleks imun pada membran lisis sel target, sehingga terjadi anemia hemolitik,basalis organ di atas dapat diperiksa dengan pengecatan trombositopeni atau leukopeni.imonofluorisensi. Anafilaksis. Reaksi atau renjatan anafilaksis dapat pula Beberapa kelainan ginjal lain yang didasari adanya didasari oleh reaksi kompleks imun. Aktivasi komplemenendapan kompleks imun adalah: glomerulonefritis anti-GBM, dan trombosit dapat pula membebaskan amin vasoaktifglomerulonefritis kompleks imun, nefritis tubulointerstisial, (histamin dan lain sebagainya), yang akan menyebabkannefropati lesi minimal dan glomerulosklerosis fokal. peningakatan permeabilitas vaskular, sehingga terjadi vasodilatasi. Hasil akhir reaksi ini dapat menyebabkanVaskulitis. Vaskulitis adalah suatu penyakit kompleks reaksi atau renjatan anafilaksis.imun yang ditandai adanya inflamasi dan nekrosis lokalpada dinding pembuluh darah akibat respons tubuh Infeksi Lain. Pada beberapa penyakit infeksi sepertiterhadap antigen infeksi, keganasan, obat/bahan kimia, malaria, virus hepatitis B, dan lepra; antigen mengikatradiasi dan antigen lain yang tidak diketahui. Pada Ig dan membentuk kompleks imun yang ditimbun dipenyakit ini didapatkan beberapa hal penting : 1). Adanya beberapa tempat, antara lain ginjal.kompleks imun yang larut ditemukan dalam darah;2) . Peningkatan permeabilitas vaskular akibat adanya DIAGNOSIS LABORATORIUMendapan kompleks imun pada dinding pembuluh darah;3) . Aktivasi komplemen dengan akibat pengerahan sel- Walaupun deteksi kompleks imun tidak mutlak untuk setiapsel PMN dan monosit ke tempat endapan kompleks penyakit, tetapi pada beberapa keadaan, penentuan kompleksimun; 4). Penglepasan mediator-mediator inflamasi yang imun bermanfaat selain untuk menunjang diagnosis jugamenyebabkan kerusakan dan nekrosis pembuluh darah. untuk memantau keberhasilan. Pemantauan ini dilakukan pada beberapa penyakit misalnya pada LES, artritis reumatoid,Anemia hemolitik. Trombositopeni dan leukopeni dapat dan poliartritis nodosa. Kadar kompleks imun berkorelasipula didasari oleh reaksi kompleks imun, baik autoimun dengan status penyakit dan mempunyai nilai prediktif yangmaupun non-autoimun. Golongan penisilin dapat cukup baik.bertindak sebagai hapten, menempel pada dinding seltarget (eritrosit, trombosit atau leukosit). Plasma proteinbertindak sebagai \"carrier\" yang menyebabkan hapten
530 ALERGI DAN IMUNOLOGI KLINIKPemeriksaan Kompleks Imun Pemeriksaan Jaringan BiopsiAdanya kompleks imun dapat diperiksa dengan 2 cara Jaringan biopsi dapat juga digunakan untuk pemeriksaansebagai berikut: imunoglobulin, komplemen, dan kadang-kadang antigen.1. A n a l i s i s s p e s i m e n j a r i n g a n untuk m e l i h a t Pada jaringan yang rusak maupun yang sehat, dapat terjadi endapan kompleks imun yang mengandung komponen endapan kompleks (imunoglobulin, ketiga unsur tersebut. Jaringan biopsi untuk pemeriksaan komplemen, kadang-kadang antigen) dengan teknik imunofluoresen tidak boleh difisasi, tetapi jaringan tersebut imunofluoresen. harus secepatnya dikirim ke laboratorium untuk dibuat2. Analisis kompleks imun dalam serum atau cairan sediaan beku. Sebelum diwarnai, sediaan harus dicuci tubuh lain. dengan larutan garam untuk mengurangi fluoresensi yang timbul dari jaringan itu sendiri (fluoresensi intrinsik). Teknik Kompleks imun dalam sirkulasi dapat ditemukan tersebut sering digunakan pada pemeriksaan jaringandengan 2 cara, yaitu dengan pemeriksaan antigen spesifik biopsi kulit, ginjal, dan sumsum tulang.dalam kompleks dengan antibodi dan dengan pemeriksaanantigen nonspesifik. Oleh karena beraneka ragam antigen Pemeriksaan AutoantibodIdapat ditemukan dalam kompleks imun, cara antigen Autoantibodi seperti ANA {Anti Nuclear Antibody), ds-spesifik sangat sulit untuk digunakan di klinik. Oleh karena DNA, SMA{Smooth Muscules Antibody) dan Iain-Iainitu banyak peneliti memilih dan mengembangkan teknik dalam sirkulasi dapat ditemukan melalui beberapa cara,antigen nonspesifik. antara lain dengan teknik imunofluoresen, RIA, dan countercurent electrophoresis. Rheumatoid factor (RF) Saat ini banyak cara yang dapat dikerjakan untuk adalah IgM yang bereaksi dengan IgG sebagai antigen.menemukan kompleks imun dalam sirkulasi, tetapi tidak Di banyak laboratorium, RF ditentukan dengan bantuanada satupun cara yang ideal. Salah satu teknik yang sering lateks yang dilapisi dengan IgG, yang akan mengendapdigunakan adalah dengan cara yang menggunakan cell bila ada RF. Cara ini mudah, murah,dan cepat, tetapiline limfoma (sel Raji). menimbulkan reaksi positif semu. Selanjutnya RF dapat diperiksa dengan cara Rosewaaler yang menggunakan Kerusakan jaringan oleh karena kompleks imun tidak IgG (yang mempunyai determinan sama dengan IgGselalu disertai dengan adanya kompleks imun dalam sirkulasi. manusia) terhadap sel darah merah biri-biri. IgG tersebutPenemuan kompleks imun dalam serum berguna untuk diinkubasikan bersama sel darah merah biri-biri. Rhematoidmenilai dan memantau penyakit serta efek pertukaran factor hanya menimbulkan aglutinasi sel darah merah biri-plasma. Bila kompleks imun diduga berperan pada suatu biri yang disensitisasi IgG saja.penyakit, maka dilakukan biopsi jaringan dan kompleksimun diperiksa dengan teknik imunofluoresen. Oleh karena PENGOBATANitu pemeriksaan kompleks imun di dalam jaringan lebihbermakna dibanding dengan pemeriksaan kompleks imun Tatalaksana penyakit kompleks imun dapat dilakukandalam sirkulasi. dengan menghilangkan antigen penyabab dan menghentikan respons inflamasi. Umumnya serum sicknessPemeriksaan Komplemen merupakan penyakit yang dapat sembuh sendiri, sertaPemeriksaan komplemen dalam serum dimaksudkan jarang mengancam kehidupan. Pada kasus serum sicknessuntuk mengukur fungsi komplemen dan menentukan sifat yang diinduksi obat, paling penting menghentikan agenantigenik komplemen (cara Mancini). Komplemen dapat penyebab Saat ini, plasmaferesis dapat digunakan untukdibagi dalam 3 golongan sebagai berikut: 1). Komponen membuang sebagian kompleks imun yang ada dalamdini pada jalur klasik (C1,C4,dan C2); 2). Komponen dini sirkulasi (terutama yang berhubungan dengan bahanpada jalur alternatif (faktor B, D,dan P); 3). Komponen sitotoksik).lambat pada kedua jalur (C3 dan C9). Pada beberapa kasus; tatalaksana suportif dengan Bila kadar C4 dan C3 rendah tetapi faktor B normal, anti-histamin untuk urtikaria dan asetaminofen untukmaka itu berarti aktivasi komplemen hanya terjadi melalui demam, mialgia dan artralgia sudah cukup adekuat.jalur klasik. Bila kadar C4, C3, dan semua faktor B semuanya Pada kasus gangguan renal yang berat, gangguan sistemrendah, kemungkinan besar juga terjadi aktivasi melalui saraf pusat dan vaskular dapat diberikan glukokortikoidjalur alternatif. Tetapi bila kadar C4 normal dengan kadar sistemikC3 dan faktor B rendah, berarti ada aktivasi melalui jaluralternatif saja. Pengobatan Aspergilosis Bronkopulmonari alergik sangat tergantung dari kecepatan dalam menegakkan Pengukuran C3 dan C4 akan membantu pemantauanpengobatan pasien glomerulonefritis dan vaskulitis.Kadar yang rendah biasanya menjadi normal padaremisi.
PENYAKIT KOMPLEKS IMUN 531diagnosis. Terapi dengan steroid dosis tinggi dapat immunology. 7th Edition. In: Daniel P. Stites, editor. Pretice- Hall Intemahonal Inc; 1991. p. 526-38.mengurangi gejala inflamasi alergik akut dan mencegah Yates AB, de Shazo RD. Drug allergies and hypersensitivitas in clinical immune. Principles and practice. 2\"*^ edition. In: RR.kerusakan parenkim paru dan bronkus yang bersifat Rich et al, editors. Mosby, London; 2001. p. 54-6.\"Irreversible\". Pemberian bronkodilator dapat pulamengatasi gejala sesak napas (mirip asma). Pemberian obatanti jamur untuk aspergilus tidak memberikan manfaat. Pada penyakit kompleks imun non-alergik seperti SLE,Artritis rematoid, dan Glomerulonefritis dapat diberikansteroid dengan dosis yang bervariasi tergantung beratringannya penyakit. Pada umumnya kelainan yang ringandapat diberikan dosis rendah (1 mg/Kg bb). Pada keadaan yang lebih berat steroid dapat diberikandosis tinggi (2 mg/Kg bb) atau mega dose (500-1000mg/hari selama 3 hari berturut-turut). Pemberian steroidjangka panjang, dipilih golongan yang mempunyai efeksamping lebih kecil seperti metil prednisolon. Pemberian obat anti inflamasi non-steroid dapatpula diberikan pada kasus yang masih ringan. Padakeadaan tertentu yang berat atau respons steroid tidakmemuaskan dapat ditambahkan pula obat imunosupresifseperti klorokuin, siklofosfamid, metotreksat ataupunsiklosporin.REFERENSIAmbrus JL. Small and medium vessel primary vasculitides. Clinical immunology principles and practise. Volume 2. In: Robert R. Rich, editor. St. Luis, Missouri: Mosby-Year Book, Inc; 1996. p.1198-223.Ayoub EM. Rheumatic fever. Clinical immimology principles and practice. Volume 3. In: Robert R, editor. St. Luis, Missouri: Mosby Years Book, Inc; 1996.Baratawijaya KB. Reaksi hipersensitivitas. Imulogi dasar. Edisi Ke-3. Jakarta: Balai Penerbit F K - U I ; 1996. p. 76-97.Coico R, Sunshine G , Benyamin E. Immunology: a short course. Fifth edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Son Inc,; 2003. p. 219.Frank MM, Lawley TJ. Immune-complex diseases. Harrison's principles of internal medicine. 13 th Edition. New York: Mc. Graw Hill, Inc; 1994. p. 1638-43.Fye K H , Sack K E . Rheumatic diseases. Basic and clinical immunology. 7th Edition. In: Daniel P, editor. Stites, Pretice- Hall International Inc; 1991. p. 438-63.Kresno SB. Penyakit kompleks imun. Imunologi: diagnosis dan prosedur laboratorium. edisi ke-2. Jakarta: Balai Penerbit FK U I ; 1991. p. 127-32.Mannik M. Serum sickness and pathophysiology of imune complexes. Clinical immunology principles and practise. Volume 2. In: Robert R. Rich, editor. St. Luis, Missouri: Mosby- Year Book, Inc; 1996. p. 1062-71.Petri M. Systemic lupus erythematosus. Clinical immunology principles and practise. Volume 2. In: Robert R. Rich, editor. St. Luis, Missouri: Mosby-Year Book, Inc; 1996. p. 1072-92.Sigal L H . Autoimun disorder; systemic and organ spesific. Immunology and inflammation. In: Leonard H , Sigal, Yacov Ron, editors. New York: McGraw-Hill,Inc.; 1994. p. 599-619.Terr Abba IT. Immune complex allergic diseases. Basic and clinical immunology. 7th Edition. In: Daniel P. Stites, editor. Pretice-Hall International Inc; 1991. p. 410-4.Wilson C B , Fomasieri A, et all. Renal diseases. Basic and clinical
Search
