XIII. Antikanker dan Imuno

686 Farmakologi dan Terapi XIII. ANTIKANKER DAN IMUNOSUPRESAN47. ANTIKANKERNalrialdi dan Sulistia Gan1. Pendahuluan 2. 3. Busullan 1.1. Pilahan obat antikanker 2. 4. Fluorourasil 1.2. Mekanisme kerja 2. 5. Sitarabin 1.3. Efek nonterapi 2. 6. Metotreksat 2. 7. Vinkristin Pembicaraan khusus beberapa antikanker 2. 8. Bleomisin 2. 9. Doksorubisin utama 2.10. Prokarbazin 2. 1. Klorambusil 2. 2. Siklofosfamid 3. Prinsip terapi kanker 1. PENDAHULUAN Di negara yang telah maju yang telah berhasil membasmi penyakit inleksi, kanker merupakan pe- Kanker ialah suatu penyakit sel dengan ciri nyebab kematian kedua setelah penyakit kardio-gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur vaskular. Di A,S. kanker merupakan penyebab uta-multiplikasi dan lungsi homeostasis lainnya pada ma kematian pada wanita antara 30-54 tahun danorganisme multiseluler. Sifat umum dari kanker anak-anak antara 3-14 tahun. Dengan metode pe-ialah sebagai berikut : (1 ) pertumbuhan berlebihan ngobatan pada saat ini, 1/3 jumlah pasien tertolongumumnya berbentuk tumor; (2) gangguan diferen- melalui pembedahan dan terapi radiasi. Kesem-siasi dari sel dan jaringan sehingga mirip jaringanmudigah; (3) bersifat invasif, mampu tumbuh di buhan hampir seluruhnya terjadi pada pasien yangjaringan sekitarnya (perbedaan pokok dengan jari- penyakitnya belum menyebar pada saat pembe-ngan normal); (4) bersifat metastatik, menyebar ke dahan. Diagnosis lebih dini makin meningkatkantempat lain dan menyebabkan pertumbuhan baru; penyembuhan.(5) memiliki heriditas bawaan (acquired heredity)yaitu turunan sel kanker juga dapat menimbulkan Kemoterapi dengan atau tanpa pengobatankanker; dan (6) pergeseran metabolisme ke arahpembentukan makromolekul dari nukleosida dan lain bersifat kuratil pada koriokarsinoma padaasam amino serta peningkatan katabolisme kar-bohidrat untuk energi sel. wanita, limloma Burkitt, tumor Wilms pada anak, sarkoma Ewing, rabdomiosarkoma embrional, dan Sel kanker mengganggu tuan rumah karena beberapa kasus penyakit Hodgkin; mungkin jugamenyebabkan (1 ) desakan akibat pertumbuhan tu- menyembuhkan sarkoma osteogenik, limlortra his-mor; (2) penghancuran jaringan tempat tumor ber- tiositik difusa, tumor testis tertentu (pascaorkiek-kembang atau bermetastasis; dan (3) gangguansistemik lain sebagai akibat sekunder dari pertum- tomi) dan insulinoma bila diagnosis cukup dini danbuhan sel kanker. kadang-kadang bersilat kuratif pada leukemia limfo- sitik akut pada anak. Perlu ditekankan di sini bahwa penyembuhan oleh kemoterapi saja baru dapat ter- capai pada tumor-tumoryang jarang dijumpai, Pada kanker payudara stadium ll dan sarkoma osteo- genik, kombinasi pembedahan dan kemoterapi sa-

Antikanker 687ngat bermanfaat, pada kasus demikian, kemoterapi umumnya lebih buruk daripada pengobatan terda-ajuvan dapat memberi remisi jangka panjang. hulu. Setelah terjadi metastasis dibutuhkan pende- Obat antikanker merupakan obat spesialistik.katan sistemik melalui kemoterapi kanker, di sam- Batas keamanannya begitu sempit sehingga hanyaping pembedahan, radiasi dan kemoterapi ajuvan. dibenarkan penggunaannya oleh dokter yang ber-Pada keadaan ini, pengobatan tidak menyembuh- pengalaman di bidang pengobatan ini. Penggunaankan tetapi hanya bersifat paliatif terhadap gejala, yang kurang cermat hanya akan menambah pende-pencegahan komplikasi, support psikologik dan ritaan, bersifat latal dan pemborosan biaya. Se-perpanjangan hidup yang berarti. Selama dekade orang pasien dapat menghabiskan uang sampaiterakhir ini terlihat kejadian yang memberikan ha- 50-60 juta rupiah sebelum meninggal dengan per-rapan bahwa pengendalian kanker dini mungkin panjangan penderitaan tanpa mengalami hidupdicapai dengan pengobatan kombinasi. yang berarti. Ditangan orang yang bertanggung Antikanker diharapkan memiliki loksisitas se-lektif artinya menghancurkan sel kanker tanpa me- jawab kemoterapi kanker saat ini cukup menggem-rusak sel jaringan normal. Pada umumnya antineo- birakan hasilnya. Menurut statistik di negara maju,plastik menekan pertumbuhan atau proliferasi sel 17% pasien kanker sembuh dengan kemoterapidan menimbulkan toksisitas, karena menghambat sehingga ditambah dengan pembedahan dini, 50%pembelahan sel normal yang proliferasinya cepat pasien kanker disembuhkanmisalnya sumsum tulang, epitel germinativum, mu-kosa saluran cerna, {olikel rambut dan jaringan lim- Tergantung dari keadaan pasien dan jenis kanker, pengobatan beruariasi dari yang sangatfosit. Terapi hanya dapat dikatakan berhasil baik, intensif sampai tanpa pengobatan khusus samabila dosis yang digunakan dapat mematikan seltumor yang ganas dan tidak terlalu mengganggu sel sekali, kecuali yang bersifat suportil yaitu dukungannormal yang berproliferasi. mental-emosional-spiritual dan perbaikan keadaan umum. Seringkali tindakan yang disebut terakhir lnformasi baru mengenai kinetik sel dan merupakan tindakan yang paling tepat bagi pasien kanker stadium akhir maupun keluarganya.massa sel tumor dapat menjelaskan keterbatasanelektivitas kebanyakan antikanker karena prinsip 1.1. PILAHAN OBAT ANTIKANKERtotal cell-killed sangat penting dalam keberhasilanterapi keganasan ini. Matinya sel tumor oleh anti- Pilahan obat antikanker dapat dilihat di Tabel 47-1.kanker mengikuti kinetik orde pertama artinya obattersebut membasmi sel sebanyak persentase ter- 1.2. MEKANISME KERJAtentu setiap kalinya. Misalnya pada pasien kanker HUBUNGAN KERJA ANTIKANKER DENGANmetastatik mungkin terdapat lebih dari 1012 sel kan- SIKLUS SEL KANKERker dan sekiranya suatu antikanker dapat membas-mi 99,99%-sel kanker maka masih tertinggal se- Sel tumor dapat berada dalam 3 keadaan : (1 )banyak 108 sel kanker. Berbeda dengan inleksi yang sedang membelah (siklus proliferatif); (2) yang dalam keadaan istirahat (tidak membelah, Go); danbakteri, sisa sel kanker yang tidak terbasmi ini tidak (3) yang secara permanen tidak membelah, Seldapat diatasi oleh laktor pertahanan tubuh dan da- tumor yang sedang membelah terdapat dalam be-pat menyebabkan relaps. Untuk mengatasi hal ini berapa tase yaitu fase mitosis (M), pascamitoiistelah dikembangkan kombinasi rasional beberapa (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pramitosisobat yang mekanisme kerjanya berbeda. Pendekat- (G2) (Gambar 47-11. Pada akhir lase G1 terjadian serupa telah berhasil mengatasi infeksi kronik peningkatan RNA disusul dengan lase S yang me- rupakan saat terjadinya replikasi DNA. Setelah laseseperti tuberkulosis dan malaria. S berakhir sel masuk dalam lase pramitosis (G2) Pasien yang keadaan umumnya masih baik dengan ciri : sel berbentuk tetraploid, mengandung DNA dua kali lebih banyak daripada sel lase lainpaling mendapat manlaat dari pengobatan, sedang- dan masih berlangsungnya sintesis RNA dankan yang keadaan umumnya buruk paling sedikit.Status imunologik pasien khususnya imunitas selu-lar berkorelasi baik dengan hasil pengobatan. Pa-sien yang imunitas selularnya tidak lerganggumemberikan respons baik terhadap pengobatan,sebaliknya yang imunokompetensinya rendah me-nunjukkan respons buruk. Hasil pengobatan ulang

688 Farmakologi dan TerapiGolongan Tabel 47-1. PILAHAN ANTIKANKERl. Alkilator Sub Golongan Mekloretaminll. Anti metabolit Mustar nitrogen Siklofosfamid Melfalanlll. Produk alamiah Derivat etilenamin Mustar urasil Alkil sulfonat KlorambusillV. Hormon Nitrosourea Trietilen-melamin OEM) Trietilen-tiof osloramid (tio-TEPA)V. lsotop radioaktif Analog pirimidinVl. Lain-lain Busulfan Analog purin Karmustin (BCNU) Antagonis folat Lomustin (CCNU) Alkaloid Vinca Semustin (metil CCNU) Antibiotik 5{luorourasil Enzim Sitarabin Hormon adrenokortikosteroid 6-Azauridin Progestin Floksuridin (FUDR) 6-Merkaptopurin Estrogen 6-Tioguanid (I6) Androgen Metotreksat Fosfor Vinblastin (VLB) Yodium Vinkristin (VCR) Substitusi urea Daktinomisin Derivat metilhidrazin Mitomisin Antrasiklin : daunorubisin doksorubisin Mitramisin Bleomisin L-asparaginase Prednison H idroksiprogesteron kaproat Hidroksiprogesteron asetat Megestrol asetat Dietilstilbestrol Etinil estradiol Testosteron propionat Fluoksimesteron Natrium fosfat (P32) Natrium Yodida 11131; Hidroksiurea Prokarbazin

Antikankerprotein. Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sin- diberikan serentak. Hal tersebut disebabkan vin- blastin menghentikan aktivitas sel pada lase M de-tesis protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba' ngan akibat populasi sel berada dalam lase yang sama yaitu fase M. Kira-kira 16 iam setelah vinblas-dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel. Setelah itu tin diberikan, semua sel berada dalam fase S yang sensitil terhadap sitarabin. Penelitian pengaruhsel dapat memasuki interfase untuk kembali mema- obat terhadap siklus sel diharapkan dapat menemu- kan kombinasi obat yang sesuai untuk tiap-tiap jenissuki lase Gr, saat sel berprolilerasi, atau memasuki kanker.fase istirahat (Go). Sel dalam lase Gs lanQ masih KERJA ANTIKANKER PADA PROSES DALAMpotensial untuk berproliferasi disebut sel klonogenik SELatau sel induk (stem cell). Jadi yang menambahlumlah sel kanker ialah sel yang dalam siklus proli-lerasi dan dalam lase Go. Pada umumnya, keria antikanker berdasarkan atas gangguan pada salah satu proses sel yangv\.)Go Gt esensial. Karena tidak ada perbedaan kualitatif an- Gz tara sel kanker dengan sel normal maka semua anti- kanker bersifat mengganggu sel normal, bersilat sitotoksik dan bukan kankerosid atau kankerotoksik yang selektif. Gambar 47-1. Fase sel kanker. ALKILATOR Berbagai alkilator menunjukkan per- samaan cara keria yaitu melalui pembentukan ion Ditinjau dari siklus sel, obat dapat digolongkan karbonium atau kompleks lain yang sangat reaktif.dalam 2 golongan. Yang pertama ialah yang mem- lkatan kovalen (alkilasi) akan teriadi dengan berba- gai nukleolilik penting dalam tubuh misalnya foslat,perlihatkan toksisitas selektif terhadap lase-fase amino, sulfhidril, hidroksil, karboksil atau gugus imi-tertentu dari siklus sel dan disebut zal cell cycle- dazol. Elek sitostatik maupun efek sampingnya ber-specilic (CSS), misalnya vinkristin, vinblastin, mer- hubungan langsung dengan terjadinya alkilasi DNAkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat dan aspara-ginase. Zat CSS ini terbukti efektif terhadap kanker ini.yang berprolilerasi tinggi misalnya kanker sel darah. Alkilator yang bifungsional misalnya mustar nitrogen dapat berikatan kovalen dengan 2 gugusGolongan kedua ialah zal cell cycle'nonspecific asam nukleat pada rantai yang berbeda memben-(CCNS) misalnya zat alkilator, antibiotik antikanker tuk crossJtnking sehingga terjadi kerusakan pada(daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, plika- lungsi DNA. Hal ini dapat menerangkan sifat sito-misin, mitomisin), sisplatin, prokarbazin dan nitro- toksik dan mutagenik dari alkilator.sourea. Perbedaan kerja tersebut lebih bersilatrelatif daripada absolut karena banyak zat yang ANTIMETABOLIT. Antipurin dan antipirimidin me-tergolong CCNS lebih efektil terhadap sel yang ngambil tempat purin dan pirimidin dalam pemben-berproliferasi dan terhadap sel-sel yang sedang tukan nukleosida, sehingga mengganggu berbagaidalam lase tertentu siklusnya. Misalnya bila DNA reaksi penting dalam tubuh. Penggunaannya seba- gai obat kanker didasarkan atas kenyataan bahwasel klonogenik yang telah teralkilasi diperbaiki sebe- metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi padalum sel memasuki lase S, maka sel tersebut tidak sel kanker dari sel normal. Dengan demikian' peng-dipengaruhi oleh zat alkilator. hambatan sintesis DNA sel kanker lebih dari'ter- Dalam penelitian didapatkan bahwa terjadi hadap sal normal.sinergisme antara vinblastin dan sitarabin yangdiberikan 16 jam kemudian pada tikus dengan sel Antagonis pirimidin misalnya S-fluorourasil, da- lam tubuh diubah menjadi 5-fluoro-2-deoksiuridin leukemik L 1210. Sinergisme tidak terlihat bila obat 5'-monofoslat (FdUMP) yang menghambat timidilat sintetase dengan akibat hambatan sintesis DNA. Fluorourasil iuga diubah meniadi fluorouridin mono- loslat (FUMP) yang langsung mengganggu sintesis

690 Farmakologi dan TerapiRNA. Sitarabin diubah menjadi nukleosida yang Bleomisin bersilat sitotoksik berdasarkan da-berkompetisi dengan metabolit normal untuk diin- ya memecahkan DNA. ln vitro, bleomisin menye-korporasikan ke dalam DNA. Obat ini bersifat cel/ babkan akumulasi sel pada lase G2 dan banyak selcycle specific yang spesifik untuk lase S dan tidakberelek terhadap sel yang tidak berproliferasi. memperlihatkan aberasi kromosom termasukAntagonis purin misalnya merkaptopurin merupa- pecahnya, fragmentasi dan translokasi kromatid.kan antagonis kompetitif dari enzim yang menggu-nakan senyawa purin sebagai substrat. Suatu alter- Asparaginase. Obat ini ialah suatu enzim katali-natil lain dari mekanisme kerjanya ialah pemben-tukan 6-metil merkaptopurin (MMPR), yang meng- sator yang berperan dalam hidrolisis asparaginhambat biosintesis purin, akibatnya sintesis RNA,CoA, ATP dan DNA dihambat. menjadi asam aspartat dan amonia. Dengan demi- kian sel kanker kekurangan asparagin yang ber-Antagonis folat misalnya metotreksat mengham- akibat kematian sel ini.bat dihidrofolat reduktase dengan kuat dan ber- Tempat kerja berbagai antikanker dapat dilihatlangsung lama. Dihidrofolat reduktase ialah enzim digambar 47-2.yan g mengkatalisis dihidrofolat (FH2) menjadi tetra-hidrololat (FH4). Tetrahidrofolat merupakan metabolit 1.3. EFEK NONTERAPIaktil dari asam lolat yang berperan sebagai kofaktorpenting dalam berbagai reaksi transler satu atom kar- ' Antikanker merupakan obat yang indeks tera-bon pada sintesis protein dan asam nukleat. Efekpenghambatan ini tidak dapat diatasi dengan pemberF pinya sempit, Semuanya dapat menyebabkan efekan asam folat, tetapi dapat diatasi dengan leukovorin toksik berat, yang mungkin sampai menyebabkan kematian secara langsung maupun tidak langsung.(asam folinat) yang tersedia sebagai kalsium Karena antikanker umumnya bekerja pada sel yangleukovorin. Anlagonis lolat membasmi sel dalam sedang aktif, maka efek sampingnya juga terutama mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi yaitu:lase S, terutama pada lase pertumbuhan yang pe- sistem hemopoetik dan gastrointestinal.sat. Namun dengan elek penghambatan terhadapsintesis BNA dan protein, metotreksat menghambat Supresi hemopoesis lerlihat sebagai leukope-sel memasuki lase S, sehingga bersifat swabatas(self limiting) terhadap efek sitotoksiknya. nia, trombositopenia atau anemia. Leukopenia hebat (leukosit < 2000/mm3) dan trombopeniaALKALOID VINKA. Zat ini berikatan secara spe- (trombosit < 100.000/mm3) merupakan petunjuksilik dengan tubulin, komponen protein mikrotubu-lus, sprndle milotik, dan memblok polimerisasinya, untuk penghentian terapi pada pasien yang padaAkibatnya terjadi disolusi mikrotubulus, sehingga awal terapi mempunyai sistem hemopoetik normal.sel terhenti dalam metafase (spindle poison). Supresi sistem hemopoetik ini masih dapat berlan- jut setelah pemberian obat dihentikan. UmumnyaANTIBIOTIK. Antrasiklin berinterkalasi dengan pemulihan terjadi 2 minggu setelah penghentianDNA, sehingga lungsi DNA sebagai template dan terapi. Penghambatan sistem hemopoetik olehpertukaran sister chrcmatrd terganggu dan pita DNAputus. Antrasiklin juga bereaksi dengan sitokrom nitrosourea dapat berlangsung 4-6 minggu setelahPcso reduktase yang dengan adanya MADPH mem- pengobatan dihentikan.bentuk zal perantara, yang kemudian bereaksi de-ngan oksigen menghasilkan radikal bebas yang Gangguan saluran cerna berupa anoreksiamenghancurkan sel. Pembentukan radikal bebas ini ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis sampaidirangsang oleh adanya Fe. yang berat yaitu ulserasi oral dan intestinal, per- lorasi, diare hemoragik. Hampir semua antikanker Aktinomisin memblok polimerase RNA yang menyebabkan efek samping ini, tetapi jarang sam-dependen terhadap DNA, karena terbentuknyakompleks antara obat dengan DNA. Selain itu ak- pai menimbulkan kematian. Lesi selaput lendirtinomisin juga menyebabkan putusnya rantai tung- mulut umumnya terjadi pada pemberian metotrek-gal DNA mungkin berdasarkan terbentuknya radikal sat, fluorourasil, daktinomisin, vinblastin, dan antra-bebas atau akibat kerja topoisomerase ll. siklin (daunorubisin, doksorubisin). Reaksi kulit dapat berupa eritem, urtikaria dan erupsi makulopapular sampai sindrom Stevens- Johnson; reaksi berat perlu penghentian terapi. Sik- lolosfamid, vinkristin, vinblastin, metotreksat, dakti- nomisin, lluorourasil dan kelompokantrasiklin

Antikanker 691 \/ Lc0) 'IEGc -'c.acc'.4'.a o ooo>'vEc-o(EsOocoolg-clE=rtU=^o-.'===ot G o Go- G n) -qo) -o (g jo (g CL Eo E$ c, E .c9 (g L c' = C,j $t- (E -o E (g (J c o5cL.-= >{=otdcrtoc,r (o(o

Farmakologi dan Terapisering menyebabkan alopesia. Rambut umumnya Berbeda dengan antikanker lain, efek toksiktumbuh kembali setelah pengobatan dihentikan. asparaginase terhadap sumsum tulang minimal, Banyak antikanker secara tidak langsung demikian juga kerusakan pada saluran cerna.dapat menyebabkan nefropati hiperurisemik dangagal ginjal bila digunakan pada pasien leukemia, Sayangnya obat ini toksik terhadap hati, ginjal,limfoma dan tumor berproliferasi cepat lainnya yang pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan darah.responsif. Hal ini disebabkan oleh pemecahan nuk- Gangguan pada hati terjadi pada 50% kasus. L-leoprotein menjadi asam urat yang diekskresikan asparaginase menekan sistem imun dan terlihatdalam jumlah tinggi melalui ginjal. Hiperurisemia ini dari hambatannya pada sintesis antibodi dan pro-dapat dicegah dengan hidrasi, alkalinisasi urin dan ses imun lainnya. Asparaginase bersifat antigenik;pemberian alopurinol. reaksi alergi ringan sampai anafilaksis dilaporkan terjadi pada 5-2O o/o pasien. Sebagian besar antikanker memperlihatkansifat teratogenik pada binatang. Walaupun baha- 2. PEMBICARAAN KHUSUSyanya pada manusia belum terbukti, dianjurkan BEBERAPA ANTIKANKER UTAMAagar sedapatnya tidak diberikan pada kehamilan Berikut hanya akan dibicarakan beberapa an-trimester pertama. Juga perlu dipertimbangkan ke- tikanker utama yaitu yang tercantum dalam daftarmungkinan elek toksik pada janin yaitu pada sistem obat esential. Dosis obat kanker sangat bervariasihemopoetik, hati dan ginjal. tergantung jenis kanker, stadiumnya, keadaan pasien dan apakah obat diberikan dalam kombinasi Di bawah ini akan dibicarakan efek nonterapi atau obat tunggal. lndikasi dan dosis antikankerkhusus dari beberapa antikanker. lainnya dapat dilihat di T abel 47 -2.Alkilator dapat menyebabkan depresi hemo- 2.1. KLORAMBUSILpoetik yang ireversibel, terutama bila diberikan Klorambusil (Leukeran) merupakan mustarsetelah pengobatan antikanker lain atau setelah nitrogen yang kerjanya paling lambat dan palingradiasi. Siklolosfamid paling kurang menyebabkan tidak toksik. Obat ini berguna untuk pengobatantrombositopeniadibanding dengan alkilator lain. paliatil leukemia limfositik kronik dan penyakit Hodgkin (stadium lll dan lV), limloma non-Hodgkin,Frekuensi kejadian reaksi gastrointestinal dan sakit mieloma multipel makroglobulinemia primer (Wal-kepala lebih tinggi dengan mekloretamin dibanding denstrom), dan dalam kombinasi dengan metotrek- sat atau daktinomisin pada karsinoma testis dandengan alkilator yang lain, sifat iritatilnya dapat ovarium.menyebabkan nekrosis pada ekstravasasi obat.Stomatitis altosa lebih jarang terjadi dengan alki- Depresi sumsum tulang terjadi pada peng-lator daripada dengan antimetabolit. obatan jangka panjang secara bertahap berupaAntimetabolit, selain menyebabkan depresi hemo-poetik dan gangguan saluran cerna, sering menye- leukopenia, trombositopenia dan anemia. Mielosu-babkan stomatitis aftosa. Elek samping ini paling presi ini umumnya bersifat reversibel. Untuk men-sering terjadi setelah pemberian metotreksat, fluo- cagah depresi berat, pemeriksaan darah harus dila-rourasil dan sesekali setelah pemberian merkapto- kukan sedikitnya seminggu sekali. Pemberign obatpurin. Stomatitis, diare, trombositopenia, leuko- ini harus diberi tenggang waktu 4 minggu setelahpenia alau setiap penurunan mendadak hitung jenis radiasi atau pemberian obat antikanker lain yangleukosit dan trombosit, merupakan indikasi peng- juga mendepresi sumsum tulang. Apabila hitunghenlian terapi. Hal ini dilakukan untuk mencegah leukosit menurun 50% dari nilai normal, dosis harusterjadinya ulserasi pada saluran cerna bagian distal,infeksi dan hemoragi yang dapat berakibat latal. diturunkan atau pemberian dihentikan sampai Antimetabolit dikontraindikasikan pada pasien hitung leukosit kembali normal. Ptmeriksaan asam urat serum juga harus di-dengan status gizi buruk, leukopenia berat atautrombositopenia. Kondisi ini cenderung terjadi pada lakukan untuk menghindari hiperurisemia yangphsien yang baru mengalami pembedahan, radiasi dapat menyebabkan gagal ginjal.atau akibat pengobatan dengan sitostatik. Pada pasien dengan gangguan hati dan ginjaldosis harus disesuaikan berdasarkan responspasien; status fungsi hati dan ginjalharus dimonitor.

Antikanker 633 Tabel 47-2.lND|KAS| DAN DOSIS ANTIKANKER LAINNYANamagenerik Dosis lndikasiMekloretaminMelfalan Tunggal lV 0,4 mg/kgBB Penyakit Hodgkin, limfosarkomaMustar urasil karsinoma mama dan karsinoma(rEM)rrietirenmeramin ovarium.Trietilentiofosforamid oral 6 mg/hari selama 2-3 minggu. Mieloma multipel(fhiotepa)Karmustin (BCNU) Tunggu 4 minggu, kemudian penunjang oral 2-4 mg/hari.Lomustin (CCNU) Oral 1-2 mg/hari selama 3 minggu, Leukemia limfosit kronik, lim-Semustin (metil CCNU) diulang setelah 1 minggu fosarkoma, penyakit Hodgkin dan tumor ovarium.6-AzauridinFloksuridin \"'3,ir'rl\"fli,lil;:iffi,T,ffi' *%?'I|i::\"m,\"H,\"*T;I:'\"'6-Merkaptopurin kronik, tumor payudara dan ovarium.Vinblastin (VBL) lV 10 mg/hari selama 5 hari. Penun- Penyakit Hodgkin, limfosarkoma, jang lV 5-20 mg/minggu. retinoblastoma, tumor payu- dara dan ovarium lV 75-100 mg/m2lhari diulangi Penyakit Hodgkin yang refrakter setelah 6-8 minggu. terhadap pengobatan, melano- ma malignum, mieloma multi- rr pel (kombinasidengan Pred- nison). Oral, 130 mglmz diulangi setelah Karsinoma paru dan kolo- 6-8 minggu. rektal, limloma Hodgkin dan non-Hodgkin dan karsinoma renal. Oral 175-200 mg7m2 diulangi setelah Karsinoma paru Lewis, melanoma 6-8 minggu. malignum, tumor otak metas- tatik, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, dan neoplasma saluran cerna. oral 220 mg/kgBB/hari. Mikosis lungoides. Penunjang oral 135 mg/kgBB/hari Polisitemia vera. lnfus intra arteri, 0,1-0,6 mg/ Terapi paliatif untuk karsinoma kgBB/hari. yang tidak dapat diobati de- ngan operasi atau cara lain. Oral,2,S mg/kgBB/hari. Leukemia limfosit akut dan kro- nik, leukemia granulosit akut dan kronik, koriokar- sinoma. |V,0,1-0,3 mg/kgBB/minggu. Penyakit Hodgkin' limfosarkoma' koriokarsinoma dan tumor payudara.

Farmakologi dan TerapiTabel 47-2. IND|KASI DAN DOSTS ANTTKANKER LAINNYA (Sambungan)Nama generik Dosis Daktinomisin (Aktinomisin D) lV, 0,015 mg/kgBB/hari selama Koriokarsinoma, tumor Wilm, 5 hari. rabdomiosarkoma, dan tumor Mitomisin C testis. Mitramisin (Mitrasin) lV, 125 pg/kgBB, dua kati seminggu. lV, 25 pg/kgBB seminggu. Kanker lambung. L-asparaginase Karsinoma sel embrional testis, Prednison lV, 50-200 lU/kgBB/hari penyakit Paget (dosis rendah) Hidroksiprogesteron kaproat Oral, 20-1 00 mg/1-2 hari. Leukemia limfosit akut.Medroksiprogesteron asetat Leukemia limfosit akut & kro-Megestrol asetat lM, 1,0 g. Dua kali/minggu.Dietilstilbestrol Oral 100-200 mg/hari. nik, limfosarkoma, penyakitEtinil estradiol lM, 200-600 mg. Dua kati/minggu. Hodgkin dan tumor payudara.Testosteron propionat Oral, 40 mg/hari. Minimum 2 bulan.Fluoksimesteron Oral, 1-5 mg. Tiga kali/hari. Tumor endometrium.Natrium fosfat (p32) Oral, 0,1-1 ,0 mg. Tiga kali/hari.dosis tunggal lM 50-100. Tiga kati/seminggu Tumor payudara dan prostat.kronik. Oral 10-20 mg/hari.Natrium yodida 11131; Tumor payudara.Hidroksiurea lV,2,5-5,0 mOi Polistemia vera. Leukemia limf osit/granulositMitotan Oral atau lV, 100-200 mCi Tumor tiroid. Oral, 80 mg/kgBB/3 hari Leukemia granulosit kronik. Oral, 20-30 mg/kgBB/hari Melanoma malignum. Oral 2-10 g/hari Tumor korteks adrenal. Klorambusil dilaporkan berhubungan dengan nyakit Hodgkin mungkin diperlukan dosis 0,2 mg/peningkatan frekuensi kejadian leukemia dan tumor kgBB, sedangkan pada limfoma lain cukup 0,1 mg/lain, berdasarkan pengamatan pada suatu studi kgBB). Dosis penunjang tidak boteh metebihi 0,1terkontrol penggunaan obat ini pada polisitemia mg/kgBB. Karena limitasi efek samping, dosis'yangvera dan kanker payudara yang mendapat peng_obatan jangka panjang. dapat diterima mungkin hanya 0,03 mg/kgBB, Obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan pagi atauSEDIAAN DAN POSOLOG|. Ktorambusit rersedia 2 jam setelah makan malam.sebagai tablet 2 mg. Untuk leukemia limlositik kro_nik, limloma Hodgkin dan non-Hodgkin diberikan Dosis alternatif pada leukemia limfositik kronik1-3 mg/m'lhart sebagat dosis tunggal (pada pe- ialah 15-20 mglm' diberikan sebagai dosis-tunggal tiap 2 minggu sekali dan dinaikkan 4 mglmz sampai hitung leukosit terkontrol atau lerlihat tanda-tanda keracunan.

Antikanker 695 2.2. SIKLOFOSFAMID SEDIAAN DAN POSOLOGI. Siklofoslamid tersedia dalam bentuk kristal 100, 200, 500 mg dan 1,2 g Siklofoslamid, alkilator yang paling banyak untuk suntikan, dan tablet 25 dan 50 mg. Untukdigunakan, ialah ester losfamid siklik mekloretamin. pasien tanpa kelainan hematologis, diberikan 500- 1500 mg/m' lV dengan interval 2 sampai 4 minggu.Obat ini bersilat nonspesilik terhadap siklus sel dan Dosis oral bersifat individual, umumnya 60-1 20 mg/elektil terhadap penyakit Hodgkin stadium lll dan lV, m2lhari. Sebaiknya diberikan bersama atau sesu- dah makan.serta limloma non-Hodgkin terutama dalam kom-binasi dengan kortikosteroid dan vinkristin. Siklofos- 2.3. BUSULFANlamid merupakan salah satu obat primer terhadapneuroblastoma pada anak dan sering dikombina- Busulfan, suatu alkilator, merupakan obatsikan dengan antikanker lain untuk leukemia lim- paliatif pilihan pada leukemia mielositik kronik dan leukemia granulositik kronik. Juga berguna padaloblastik pada anak. Kombinasinya dengan daktino- polisitemia vera dan mielolibrosis dengan metapla-misin dan vinkristin elektif terhadap rabdomiosar- sia mieloid. Obat ini tidak efektif terhadap krisis blastik.koma dan tumor Ewing. Sikloloslamid bersifat pa-liatif terhadap karsinoma mama, ovarium dan paru, Busulfan merupakan antikankeryang unik, ka-serta menghasilkan remisi pada mieloma multipel.Sebagai obat tunggal dalam dosis besar, siklofos- rena tidak memperlihatkan efek larmakodinamiklamid dilaporkan menyembuhkan pasien limlomaBurkitt. Sebagai imunosupresan sering digunakan lain kecuali mielosupresi. Berdasarkan hal ini digu-pada artritis reumatoid, sindrom nelrotik pada anak, nakan untuk pengobatan mieloablatil pada persiap-granulomatosis Wegener dan pada pasien yang an transplantasi sumsum tulang. Pada dosis ren- dah, depresi selektil terlihat pada granulositopoesisakan menjalani transplantasi sumsum tulang. dan trombopoesis, sedangkan efek terhadap eritro- Karena berupa pro drug, maka elek siklofos- poesis terlihat pada dosis yang lebih tinggi. Efek toksik agaknya tidak mengenai jaringan limloid danlamid dipengaruhi oleh penghambat atau perang- epitel gastrointesti nal.sang enzim metabolismenya. Sebaliknya, obat inimerangsang enzim mikrosom, sehingga dapat Depresi sumsum tulang paling sering terjadimempengaruhi aktivitas obat lain. sehingga pemeriksaan darah harus sering dilaku- kan. Hiperpigmentasi dapat terjadi pada pengobat- Leukopenia berat terjadi pada hari ke 10-12setelah pengobatan dan pemulihan pada hari 17- an jangka panjang yang merupakan salah satu21 . Sistitis hemoragik dapat terjadi dengan angka gejala mirip sindrom Addison yang terdiri dari as-kejadian 20% pada anak dan 10% pada dewasa.Elek toksik ini sukar diatasi dan mungkin fatal, maka tenia, hipotensi, mual, muntah dan penurunan beratsebaiknya obat ini dikontraindikasikan pada pasienyang pernah mengalami sistitis hemoragik. Obat ini badan, tetapi bukti obyektif hipolungsi kelenjarjuga menyebabkan anoreksia, disertai mual danmuntah. Sesekali terjadi amenore, stomatitis aftosa, adrenal tidak ada. Elek samping yang timbul lebihhiperpigmentasi kulit, enterokolitis, ikterus dan hipo- lambat berupa katarak, librosis ovarium, amenore,protrombinemia. Miokarditis dilaporkan terjadi pada atroli testis, aspermia dan ginekomastia dapat ter-pemberian dosis tinggi (100 mg/kgBB). Efek kar- jadi. Komplikasijangka panjang yang jqrang terjadidiotoksik doksorubisin diperberat oleh obat ini. tetapi bersilat latal ialah busulfan /ung akibat fibro- sis paru. Asam urat serum harus diawasi untuk Dosis siklolosfamid harus dikurangi sebanyak mencegah gagal ginial akibat hiperurisemia. Risiko sepertiga sampai setengahnya, bila diberikan pada gangguan ginjal dapat diperkecil dengan pemberianpasien dengan gangguan lungsi sumsum tulang. cairan yang cukup, alkalinisasi urin dan pemberihn Lebih dari 50% pasien yang mendapat obat ini alopurinol. menderita alopesia yang umumnya bersilat reversi- DOSIS. Untuk pengobatan jangka lama dan inter-bel. Untuk menghindarkan kerusakan kandung miten pada leukemia mieloiitikkronik, 2-6 milm2l hari. Obat diberikan sampai hitung leukosit turun kemih akibat metabolit yang bersifat iritatil, pasien menjadi 10000/pl; lalu dihentikan sampai hitung leu- dianjurkan minum banyak dan mengosongkan kan- kosit mencapai 50000/pl, kemudian pengobatan dung kemih sesering mungkin. Kumulasi metabolit dapat diulang lagi. Untuk pengobatan iangka lama aktil dapat terjadi pada gangguan lungsi ginjal, se- hingga dosis harus dikurangi. Penggunaan pada trimester pertama kehamilan harus dihindarkan, karena obat ini potensial bersilat teratogenik.

Farmakologi dan Terapidan terus menerus, 2-6 mg/m2lhari sampai hitung leosid alami, gugus gulanya bukan ribosa'atau de-leukosit turun menjadi 10000/prl- 20000/pl, lalu dosis oksiribosa melainkan arabinosid. Dalam tubuh, sita-diturunkan untuk mempertahankan jumlah leukosit rabin diubah menjadi derivat nukleosid trifosfat (ara-dalam batas lersebut, biasanya 2 mg/hari ('l -3 mg CTP) yang menghambat enzim DNA polimerasesehari). dan di-inkorporasikan ke dalam DNA, sehingga ter- jadi terminasi pembentukan rantai DNA. Efek ini 2.4. FLUOROURASIL terjadi pada fase S dalam siklus sel. Pada saat ini, lluorourasil dan derivat deok- Sitarabin efektil untuk induksi dari remisi leu-siribosanya yaitu lloksuridin (FUDR) banyak digu- kemia mielositik akut pada orang dewasa maupunnakan sebagai terapi paliatil untuk karsinoma kolo- anak, dan untuk limfoma non-Hodgkin dalam kom-rektal diseminata dan karsinoma mama. Obat ini binasi dengan obat lain. Untuk leukemia limfositikhanya berguna pada tumor padat (solid). Sebagai akut pada anak, obat ini merupakan pilihan kedua.obat tunggal, respons untuk kedua kanker tersebut Obat ini juga berguna dalam krisis blastik leukemiahanya 20 dan 30% . Bila diberikan dalam regimenCMF (siklofosfamid, metotreksat, lluorourasil) atau mielositik kronik. Remisi umumnya berlangsungCAF (siklolosfamid, adriamisin, lluorourasil),lluorourasil merupakan pilihan kemoterapi ajuvant selama 3 bulan dan bila diberikan terapi penunjanguntuk karsinoma mama. Fluorourasil juga berguna dapat berlangsung 5-8 bulan. Untuk leukemia mie-pada karsinoma ovarium, prostat, kepala, leher, lositik akut biasa dikombinasi dengan doksorubisinpankreas, esofagus dan hepatoma. atau daunorubisin dan tioguanid. Pemberian secara infus selama 2-8 jam menu- Karena masa paruh sitarabin pendek toksisi-runkan toksisitas hematologik yang berarti diban- tasnya lebih tergantung dari interval dan lamanyading suntikan bolus. Juga dilaporkan, bahwa pem-berian sekali seminggu tanpa dosis awal memberi- pemberian daripada dosis totalnya. Pemberiankan respons yang baik disertai toksisitas yang lebihringan. yang paling efektif ialah secara infus kontinyu atau suntikan beberapa kali sehari. Elek samping terutama mengenai sistem Efek samping utama ialah terhadap sumsumhemopoetik dan saluran cerna. Leukopenia ialah tulang berupa leukopenia dan trombositopenia, se-efek samping primernya, pemulihan terjadi apabila sekali timbul anemia dan megaloblastosis. Leukositdosis dikurangi. Trombositopenia lebih jarang ter- menurun setelah 24 jam dengan nadir pada hari kejadi. Stomatitis aftosa merupakan petunjuk bahwa 7 & 9. Gangguan fungsi hati ditandai dengan pe-obat harus dihentikan secara temporer. Alopesia, ninggian SGOT. Pengobatan optimal hanya dapathiperpigmentasi dan ataksia serebelar dapat terjadi. diberikan, bila transfusi trombosit dimungkinkan. Penggunaan selama kehamilan tidak dibenarkan,SEDIAAN DAN POSOLOGI. Obat ini tersedia se- karena kem un gkinan terjadinya efek teratogenik.bagai larutan 50 mg/ml dalam ampul 10 ml untuk lV.Pada orang dewasa, dosis awal 400-500 mglm2l SEDIAAN DAN POSOLOGI. Bubuk steril 100 danhari diberikan selama 4 hari beruntun disusul dosis 500 mg sitarabin serta pelarutnya tersedia untuk penggunaan parenteral. Dosis lV ialah 100-200 mg/penunjang 1 kali seminggu. Dosis awal kadang- m2124 iam dalam infus kontinyu selama 5-7 hari. Biasanya dalam kombinasi dengan antraksiklin dankadang diulang setiqp 4-5 minggu. Cara lain dengan tioquanin. Bila pada akhir masa pengobatan tidakinfus kontinyu 1 g/m'lhari selama 5 hari dan diulang terlihat elek antileukemia maka regimen tersebutsetiap 3-4 minggu. Penyesuaian dosis harus dilaku- dapat diulangi. Jika masih belum terlihat responskan bila ada efek samping hematologik atau gastro- yang diharapkan, perlu ditambahkan obat lainintestinal. dalam regimen pengobatan penderita. 2.5. SITARABIN Dosis tinggi lV, 2-3 g7m2 diberikan sebagai infus selama 1 jam tiap 12 jam dengan jumlah total Sitarabin ialah suatu nukleosid sintetik yang 12 dosis. Dosis pemeliharaan pada leukemia akutmerupakan analog pirimidin. Berbeda dengan nuk- diberlkan 50 mg/m2 SK tiap minggu. Dosis intratekal untuk leukemia meningeal ialah 50-100 mg dalam 10 ml garam laal yang diberikan 1-3 kali seminggu.

Antikanker 697 2.6. METOTREKSAT kehamilan karena dilaporkan menyebabkan abor- tus. Metotreksat ialah analog 4-amino, Nlo-metilasam fOlat. Metotreksat sangat efektif pada korio- SEDIAAN DAN POSOLOGI. Metotreksat tersediakarsinoma, korioadenoma destruens dan mola hi- dalam bentuk tablet 2,5 mg dan bubuk untuk sun-datidosa. Penyembuhan tercapai pada kebanyakan tikan dalam vial 25, 50, 100 dan 250 mg. Untukkasus. Kombinasi metotreksat dengan klorambusil koriokarsinoma diberikan dosis tunggal 15 mg/m2dan daktinomisin elektif terhadap karsinoma testis,limfoma limfositik stadium lll dan lV terutama pada oral atau lM selama 5 hari karena dalam dosisanak, dan memberikan remisi temporer pada miko-sis fungoides. Dalam kombinasi dengan berbagai terbagi metotreksat lebih toksik. Pengobatan biasa-antikanker, metotreksat digunakan pada karsinoma nya diulang setelah 1-2 minggu. Pengobatan dite-mama, paru dan ovarium, limfoma Burkitt dan lim-loma non-Hodgkin. Pada leukemia limloblastik akut ruskan sebanyak 2 regimen pengobatan setelahpada anak, metotreksat sebagai obat tunggal mem-berikan remisi lengkap pada 20% pasien; dalam titer gonadotropin korionik kurang dari 50 lUl24 jam.kombinasi dengan prednison remisi lengkap men- Dosis standard harian untuk leukemia padacapai 80%. Untuk terapi penunjang leukemia lim-fositik akut, metotreksat dalam kombinasi dengan anak ialah 2,5-5 mg dan pada orang dewasa2,5-10markaptopurin merupakan obat terpilih. Pemberian mg, tetapi kini banyak dikembangkan regimen pe-metotreksat intratekal disertai radiasi kepala rutin ngobatan dalam kombinasi dengan antikanker lain.dilakukan pada leukemia limlositik akut untuk men- Metotreksat sangat efektif untuk mempertahankancegah leukemia meningeal. Metotreksat ialah obat remisi dengan dosis 30 mg/m' lM secara intermitenprimer untuk limfoma sel T kulit dan meduloblas-toma. Penggunaan metotreksat pada leukemia mie- 2 kali seminggu. Untuk induksi remisi, vinkristinloblastik akut tidak dianjurkan lagi. Penggunaanmetotreksat sebagai imunosupresan dibahas di bersama prednison lebih efektif, dan lebih cepat kerjanya daripada metotreksat.Bab 48. Pada leukemia atau koriokarsinoma yang me-EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI. Toksi- nyebar ke otak, metotreksat diberikan intratekal de- ngan dosis 0,2-0,5 mg/kgBB sebagai dosis tunggalsitas obat ini juga terutama mengenai saluran atau tiap 2-5 hari sampai hitung sel dalam cairan serebrospinal kembali normal,cerna, sumsum tulang dan mukosa mulut. Obat inidikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan Bila diperlukan metotreksat dosis tinggisumsum tulang, hati dan terutama gangguan ginjalkarena metotreksat hanya dieliminasi melalui ginjal. secara lV (1 ,5 g/m') maka harus diikuti denganPemeriksaan ureum dan kreatinin darah harus di- pemberian leukovorin untuk menyelamatkan (res-kerjakan 3-4 minggu sekali, Pengobatan jangka cue) sel normal dan mencegah toksisitas sistemik. Setelah infus selama 6 jam, diberikan leukovorinpanjang dilaporkan menyebabkan gangguan lungsi 6-15 mg/m2 lM setiap 6 jam selama 72 jam. Fescuehati berat, librosis menetap dan sirosis. Sesekali ini dilakukan tiap 3 minggu.dapat terjadi demam disertai infiltrasi pulmonumyang mungkin diikuti gangguan fungsi paru yang 2.7. VINKRISTINberat sehingga pengobatan harus dihentikan. Vinkristin bersama dengan vinblastin merupa- kan alkaloid murni dari tanaman Vinca rosea. ObalHitung leukosit dan trombosit harus dilakukan 2 kaliseminggu dan dosis obat disesuaikan dengan hasil ini terutama berguna pada leukemia limfoblastikpemeriksaan ini. Depresi sumsum tulang yang berat akut dan leukemia sel induk (stem ce//); limfomadapat diatasi dengan pemberian 3-6 mg kalsiumleukovorin dalam 42 jam setelah pemberian meto- malignum (penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkintreksat. Pengobatan dengan metotreksat harus di-hentikan bila stomatitis dan diare muncul karena dan limfoma Burkitt) dan neoplasma pada anakenteritis hemoragik dan perforasi dapat ierjadi. Obat (neuroblastoma, rabdomiosarkoma, tumor Wilms,boleh diberikan lagi setelah gejala hilang. Metotrek- sarkoma Ewing dan retinoblastoma). Vinkristinsat tidak boleh diberikan pada trimester pertama sering digunakan dalam kombinasi dengan anti- kanker lain karena jarang menyebabkan depresi hematologik; bila digunakan sebagai obat tunggal cepat menimbulkan relaps. Baru-baru ini dilaporkan adanya lenomena pleotropic drug resisfance, yaitu terjadinya resisten- si silang lerhadap berbagai obat dengan struktur

698 Farmakologi dan Terapi berbeda setelah terpajan terhadap obat tertentu. metotreksat atau merkaptopurin 75-g0 mg/m2 se- Fenomena ini juga mengenai alkaloid vinka. pada hari sebagai dosis tunggal. sel-sel tumor yang menunjukkan fenomena ini, ter- jadi. peningkatan sintesis glikoprotein-p yang ber- Dosis harus ditetapkan secara individual peran untuk transport keluar sel. Akibatnya kadar karena batas keamanannya sempit. Hilangnya sitotoksik dalam sel tidak tercapai. Verapamil, suatu refleks tendon dalam bukan petunjuk untuk peng- antagonis kalsium, secara eksperimental dapat hentian terapi tetapi bila timbul gejala neuropati mengatasi resistensi jenis ini. perifer berupa kelemahan otot tungkai pengobatan harus dihentikan. Pemberian vinkristin sebagai obat tunggal pada leukemia limfoblastik akut pada anak mem- 2.8. BLEOMISIN berikan remisi lengkap pada 50-60% kasus dalam Bleomisin merupakan sekelompok glukopep- 3-4 minggu. Dalam kombinasi dengan prednison tida yang dihasilkan dari Streptomyces verticiilus. remisi meningkat sampai 90%, sebanding dengan Efek sitotoksiknya berdasarkan hambatan sintesis yang dicapai oleh kombinasi prednison-metotreksat DNA. Obat ini memperlihatkan efek paliatif pada beberapa karsinoma sel skuamosa kulit, leher dan atau dengan merkaptopurin. Sebagai terapi penun- kepala (selaput lendir bukal, lidah, tonsil dan faring)jang, digunakan kombinasi vinkristin dengan meto- serta karsinoma paru; demikian juga pada karsi- treksat atau merkaptopurin dan prednison yang di- noma di testis, serviks dan esofagus serta limloma berikan sebulan sekali. malignum. Efek samping khusus ialah menyangkut sis_ Untuk karsinoma testis, respons penyembuh-tem saraf. Hilangnya relleks lendon Achilles meru_ an 30o/o dan meningkat menjadi g0% bila dikombi-pakan tanda perlama neuropati. Manifestasi lebih nasi dengan vinblastin. Ditambah dengan sisplas-berat termasuk parestesia berat, hilangnya refleks tin, remisi lengkap terjadi dan berlangsung bebe-tendo yang dalam, ataksia foot drop, slapping gait rapa tahun.dan menyusutnya otot. Yang terkena lebih dulu Berbeda dengan antikanker lainnya obat iniialah otot dorsofleksor tangan dan pergelangan sedikit sekali menyebabkan depresi sumsum tulang sehingga masih boleh digunakan walaupun adatangan, dan otot ekstensor kaki. depresi sumsum tulang atau digabung dengan obat yang menyebabkan depresi sumsum tulang untuk Gangguan saraf otonom dapat berupa konsti- mendapatkan remisi.pasi dan nyeri abdominal. Gangguan saraf otakberupa ptosis, diplopia dan paralisis abdusens juga Elek samping terutama mengenai kulit dandilaporkan terjadi. Alopesia terjadi pada lebih dari selaput lendir berupa hiperestesia dan bengkak di20% pasien, sedangkan mual dan muntah jarang jari yang disusul dengan terjadinya vesikel, hiperke-terjadi. Toksisitas ini meningkat pada gangguan ratosis telapak tangan dan stomatitis. Reaksi de- mam sering terjadi; sakit kepala, mual dan jarang-fungsi hati. jarang alopesia juga dapat terjadi. Efek samping yang paling serius dari obat ini ialah toksisitas ter-sa Reaksi di atas dapat terjadi pada orang dewa- hadap paru berupa infiltrasi yang kemudian menjadi librosis dengan insidens 5-10%. Reaksi terakhir ini terutama pasien usia lanjut yang cenderung berhubungan dengan dosis total, usia pasien, pem- berian antikanker lain dan pemberian oksigen. Bisi-menderita toksisitas neuromuskular dan pasien de- ko terjadinya toksisitas paru lebih tinggi bila obat iningan gangguan fungsi hati. Karena reaksi obat lebihsering terjadi bila vinkristin diberikan dalam dosis diberikan pada pasien usia di atas 70 lahun danterbagi, dianjurkan pemberian dosis tunggal per pada mereka yang mendapat dosis total lebih dariminggu. Obat bersifat iritatif sehingga harus dijaga 400 unit. Pemeriksaan radiologik toraks perlu dila-tidak terjadi ekstravasasi. Neurotoksisitas merupa- kukan 2 minggu sekali dan pengobatan dihentikankan pembatas utama pemberian vinkristin, bila terjadi tanda toksisitas paru.SEDIAAN DAN POSOLOGI. Vinkristin tersediadalam vial berisi larutan 1, 2 dan 5 ml yang me-ngandung 1 mg/ml zat aktif untuk penggunaan lV.Dosis pada anak2 mg/m'diberikan satu kali semi-nggu. Prednison diberikan 40 mg/m2 sehari. Se-telah tercapai remisi dosis boleh diturunkan sampaiseperenam dosis semula. Untuk pasien dewasadiberikan dosis 1 ,4-2 mglm2 Oitambah prednison.Hemisi dapat dipertahankan dengan pemberian

Antikanker 699SEDIAAN DAN POSOLOGI, Bleomisin sulfat ter- SEDIAAN DAN POSOLOGI. Doksorubisin tersediadapat dalam vial berisi 15 unit untuk pemberian lV, sebagai bubuk sebanyak 10, 2O dan 50 mg, danlM, atau kadang-kadang SK atau intraarterial, diberikan bersama inlus garam fisiologis atau deks- trosa 5% untuk mencegah ekstravasasi. Ekstrava- Pengobatan karsinoma sel skuamosa, kankertestis dan limloma dimulai dengan dosis 0,25-0,5 sasi dapat menyebabkan nekrosis dan selulitis.unit/kgBB (10-20 unit/mz), 1-2kali seminggu. Ber- Larutan yang disuntikkan harus diencerkan denganhubung dengan kemungkinan terjadinya reaksianafilaksis, maka 2 dosis pertama diberikan se- NaCl menjadi larutan 2 mg/ml. Larutan ini stabilbanyak 2 unit atau kurang disusul dengan dosis selama 24iam dalam suhu ruang dan 48 jam dalambiasa. Untuk penyakit Hodgkin diberikan dosis pe- lemari es.nunjang 5 unit/minggu setelah dicapai 50% Dosis lV dewasa: 60-75 mg/m2 diberikan se-respons. bagai suntikan tunggal setiap 3 minggu sampai 2.9. DOKSORUBISIN dosis total tidak melebihi 550 mg/m'. Alternatif lain ialah 20 mg/m2 seilap minggu. Cara yang terakhir Doksorubisin (Adriamisin) diisolasi dari Sfrep- ini lebih disukai untuk pemberian pada anak. Apa-tomyces peucetius var. caesiug dan bersama dau- bila ada gangguan hati dosis dikurangi 25-75% baiknorubisin termasuk antibiotik antrasiklin. pada anak maupun dewasa. Setelah radiasi daerah mediastinal dosis harus dikurangi menjadi 400 mg/ Regresi sel kanker terjadi setelah pemberian m2. Dosis total yang diberikan harus diturunkan bilaobat ini dalam kombinasi dengan berbagai sitostatik sebelumnya telah diberikan (atau diberikan ber-lain pada leukemia limlositik dan mielositik akut, samaan) dengan antineoplastik tertentu misalnyatumor Wilms, neuroblastoma, sarkoma osteogenik sikloloslamid.dan sarkoma jaringan lunak; karsinoma mama, 2.10. PROKARBAZINbronkogenik, sel transisional kandung kemih, ova- Prokarbazin ialah suatu derivat metilhidrazinrium, endometrium, serviks, prostat, dan testis; lim- yang struktur kimianya tidak mirip dengan salahfoma Hodgkin dan limloma non-Hodgkin: karsino- satu antikanker lain. Mekanisme kerjanya belumma skuamosa leher dan kepala dan hepatoma. Elek diketahui, diduga berdasarkan alkilasi asam nu-toksiknya meliputi sistem hematopoetik, jantung, kleat. Prokarbazin bersifat nonspesilik terhadap si-kulit dan pencernaan. klus sel. lndikasi primernya ialah untuk pengobatan Obat ini tidak boleh diberikan pada pasien penyakit Hodgkin stadium lllB dan lV, terutamadengan kelainan jantung atau depresi hemopoetik dalam kombinasi dengan mekloretamin, vinkristinyang berat. Gangguan pada jantung dapat terjadidalam beberapa menit setelah pemberian lV dan dan prednison (MOPP regimen). Prokarbazinmungkin bertahan beberapa minggu, meliputi peru- hanya diberikan pada pasien yang sebelumnyabahan elektrokardiograli yaitu takikardi sinus, pen-dataran gelombang T, depresi segmen ST dan arit- tidak mendapat kemoterapi. Remisi yang didapatmia lain. Perubahan ini umumnya bersifat reversi- sama dengan yang dicapai dengan pengobatanbel. Payah jantung akut dilaporkan terjadi setelah vinblastin dan alkilator. Bila diberikan pada pasienpemberian 550 mg/m2 yang merupakan batas pem- yang telah gagal diobati dengan alkilator dan vin-berian total maksimal. blastin, maka hasilnya lebih rendah daripada hasil pemberian primer. Prokarbazin, dalam kombinasi\" Depresi sumsum tulang berupa leukopenia dengan berbagai antikanker lain, juga efektil ter- hadap tumor otak primer dan metaslatik, karsinomaberat juga sering terjadi. Pemberian darah harus bronkogenik sel kecil (small cell) dan limfomadilakukan secara rutin termasuk pemeriksaan trom-bosit cian eritrosit. Fungsi hati juga harus diawasi Hodgkin.selama pengobatan dengan pemeriksaan SGOT, Mual dan muntah yang merupakan elek sam'SGPT, alkaliloslatase dan bilirubin. Alopesia biasa-nya bersilat reversibel. Stomatitis dan esolagitis ping tersering pada pemberian prokarbazin biasa-sering terjadi dan dapat mengakibatkan terjadinya nya berkurang setelah 1 minggu pengobatan. Ano- reksia, stomatitis, dislagia dan diare lebih jarang ulserasi. terjadi. Pada pemberian jangka panjang depresi sumsum tulang sering terjadi, Perdarahan dapat terjadi akibat trombositopenia yaitu berupa patekia,

700 Farmakologi dan Terapipurpura, epistaksis, hemoptisis, hematemesis dan (1) Kanker baru dapat dideteksi bila jumlah selmelena. Hemolisis dapat terjadi seperti halnya de- kanker kira-kira 10e. Jumlah yang dapat dibasmingan derivat hidrazin lainnya. Depresi SSP dan diperkirakan 99,9% jadi sel kanker yang tersisagangguan neurologik (parestesia, nistagmus, atak- sekurang-kurangnya 106 sel. Jelas sulit mencapaisia) terjadi pada 10-20% pasien. Dermatitis, pru- pembasmian total, karena itu diperlukan pengobat-ritus, hiperpigmentasi dan alopesia luga dapat ter- an jangka panjang. Untuk membasmi sel tumorjadi. Prokarbazin bersifat karsinogenik dan muta- sampai jumlahnya cukup dapat dikendalikan olehgenik pada hewan coba. mekanisme pertahanan tubuh (1 05). Sebelum pengobatan harus dilakukan peme- (2) Adanya hubungan dosis-respons yang jelas.riksaan darah, sumsum tulang, fungsi hati dan gin- Berkurangnya sel kanker ternyata berbanding lurusjal. Toleransi berkurang pada gangguan lungsi hati dengan dosis. Di lain pihak, elek non terapi jugadan ginjal, dan pada pengobatan dengan zat mielo- berbanding lurus dengan dosis. Pertimbangan un-supresif atau radiasi sebelumnya. Pengobatan ha- tung rugi harus dilakukan secara sangat cermat.rus dihentikan bila leukosit kurang dari 4000/mm3,trombosit kurang dari 100000/mm\", timbul reaksi (3) Diperlukan jadwal pengobatan yang tepat.alergi, stomatitis, diare atau perdarahan. Untuk dosis total yang sama, pemberian dosis be- sar secara intermiten memberikan hasil yang lebihINTERAKSI OBAT. Prokarbazin meningkatkan baik dan imunosupresi yang lebih ringan, diban- dingkan dengan pemberian dosis kecil setiap hari.efek obat-obat penghambat susunan saral pusat(barbiturat, lenotiazin; narkotik). Hal ini mungkin Jaringan normal memiliki kapasitas pemulihan yangberdasarkan penurunan kadar sitokrom P-450 oleh lebih besar daripada jaringan tumor. Dengan dosisprokarbazin. Prokarbazin merupakan penghambat besar intermiten, dapat dibasmi sejumlah sel lerten-enzim MAO sehingga penggunaannya bersama tu dengan pengaruh minimal terhadap jaringansimpatomimetik, antidepresi trisiklik dan makanan sehat. Dosis ulang diberikan segera setelah ter,adi pemulihan pasien dari efek samping antikanker.mengandung tiramin (pisang, keju tua, anggur (4) Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin.merah dan yoghurt) harus dihindarkan. Hal ini didasarkan atas kenyataan bahwa pada kea-SEDIAAN DAN POSOLOGI. Prokarbazin kapsulberisi 50 mg zat aktif. Dosis oral pada orang dewa- daan dini jumlah sel kanker lebih sedikit dansa: 100 mg/m' sehari sebagai dosis tunggal atauterbagi selama minggu pertama, diikuti pemberian fraksi sel kanker yang dalam pertumbuhan (yang sensitil terhadap obat) lebih besar. Selain itu ke-150-200 mg/m2 sehari selama 3 minggu berikutnya, mungkinan terdapatnya klonus resisten terhadapkemudian dikurangi menjadi 1 00 mg/m'sehari sam- obal (drug resisfanl c/onus) lebih kecil; obat lebihpai hitung leukosit di bawah 4000/m'atau respons sukar mencapai bagian dalam tumor yang besar karena buruknya vaskularisasi; dan pasien denganmaksimal dicapai, Dosis harus dikurangi pada tumor yang kecil umumnya masih berada dalam kondisi umum yang baik sehingga lebih tahan ter-pasien dengan gangguan hati, ginjal dan sumsum hadap efek samping kemoterapi dan sistem per-tulang. tahanan tubuhnya masih utuh. Dalam kombinasi dengan obat lain digunakan (5) Kemoterapi harus tertuju kepada sel kanker100 mg/m2 prokarbazin sehari (dewasa dan anak) tanpa menyebabkan gangguan menetap pada jari-selama 14 hari dalam 1 bulan. Bila mungkin peng- ngan normal. Obat kanker yang ada pada saat iniobatan diteruskan selama 6 bulan. Dosis disesuai-kan berdasarkan hasil pemeriksaan darah. umumnya bersifat sitotoksik, baik terhadap sel nor- 3. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER mal maupun sel kanker. Toksisitas terhadap sel normal selalu ter,iadi. Tetapi kenyataan bahwa ke- Suatu tumor ganas harus dianggap sebagai moterapi dapat menghasilkan pemulihan jangkasejumlah sel yang seluruhnya harus dibasmi (totalcell-killed). Perpanjangan hidup pasien berbanding panjang pada leukemia limfositik akut membuktikanlangsung dengan jumlah sel yang berhasil dibasmi bahwa penyembuhan kanker dapat dicapai dengandengan pengobatan. Hal-hal di bawah ini perlu di- kemoterapi. Sel-sel yang cepat berproliferasi pekapertimbbngkan dalam perencanaan pengobatan. terhadap pengobatan, tetapi untunglah kira-kira 15% sel sumsum tulang berada dalam keadaan istirahat sehingga tidak peka terhadap obat.

Antikanker 701 Sel sistem imun yang juga rusak akibat kemo- masing obat harus diberikan pada masa siklus sel,terapi menyebabkan infeksi lebih mudah terjadi dan di mana obatnya paling efektif.juga memberi peluang untuk pertumbuhan tumor.Agaknya\"respons imun selular memegang peran Dosis masing-masing obat pada terapi kom-penting dalam pertahanan tubuh terhadap kanker. binasi harus ditentukan melalui penelitian alau pe-Penelitian akhir-akhir ini mendapatkan bahwa ke- ngalaman yang disertai pengetahuan mendalammoterapi tambahan pada tumor paru, setelah pem- mengenai larmakologi obat maupun penyakitnya.bedahan yang potensial kuratif, memperlihatkan Kemoterapi kombinasi telah terbukti efektiflrekuensi kekambuhan (recurrence rate) yang lebih pada leukemia akut, penyakit Hodgkin, limfomatinggi, diduga akibat elek imunosupresil kemo- non-Hodgkin, karsinoma mama, karsinoma testis,terapi. karsinoma ovarium, karsinoma saluran cerna, neu- roblastoma pada anak, tumor Wilms dan sarkoma(6) Silat pertumbuhan tumor ganas harus men- osteogenik. Alkilator (klorambusil) dan vinblastinjadi pertimbangan. Pertumbuhan tumor mengikuti memberikan efek aditil atau sinergistik pada penya-fungsi Gompertzian, mula-mula bersifat ekspo-nensial kemudian bersifat lambat (banyak sel ber- kir Hodgkin.ada dalam Go). Apabila populasi tumor dikurangi Kombinasi tioguanin dan sitosin arabinosidmisalnya dengan radiasi atau penyinaran maka selsisa berkembang secara eksponensial kembali dan atau metotreksat dan sitosin arabinosid bekerjamenjadi lebih peka terhadap kemoterapi. Protokolpengobatan atas dasar lersebut telah diterapkan sinergistik untuk mengobati leukemia. Pada kom-pada manusia. Juga mungkin bahwa pada waktu binasi terakhir ini jarak waktu antara pemberiantumor primer tidak tumbuh pesat lagi, anak sebar-nya masih dalam pertumbuhan eksponensial se- kedua obat sangat kritis (penting) untuk men-hingga lebih peka terhadap kemoterapi. capai elek maksimum. Jarak waktunya tidak boleh(7) Beberapa sitostatik dan hormon memperlihat- melebihi beberapa jam saja.kan efek selektif relatil terhadap sel dengan tipehistologik tertentu. 5- fluorourasil lebih elektif ter- Satu contoh lagi di mana jarak waktu sangathadap tumor gastrointestinal daripada terhadap penting ialah kombinasi antara metotreksat dan as-tumor payudara, dan bleomisin lerutama efektil ter- paraginase. Bilamana asparaginase diberikan 24hadap kanker kulit. Hormon kelamin terutama efek- jam setelah metotreksat, ditemukan elek antikanker yang sinergistik terhadap beberapa tumor limfoidtif terhadap tumor payudara, tumor prostat dan eksperimental dan leukemia limfosit akut padatumor endometrium yang lisiologik dipengaruhi hor-mon tersebut; demikian juga kortikosteroid terha- manusia.dap tumor limfoid. Prednison dengan dosis tinggi telah diguna-(8) Terapi kombinasi. Dasar pemberian dua atau kan dengan satu atau lebih obat (vinkristin, siklofos-lebih antikanker ialah untuk mendapatkan siner-gisme tanpa menambah toksisitas. Selain mening- lamid, metotreksat atau 6-merkaptopurin) untukkatkan indeks terapi, kemoterapi korhbinasi mung-kin juga dapat mencegah atau menunda terjadinya mengobati leukemia akut dan leukemia limfoblastikresistensi terhadap obat-obat ini. Untuk mencapai pada anak. Jumlah pasien yang mencapai remisihasil yang baik terapi kombinasi harus memenuhi dengan salah satu kombinasi ini lebih besar dari-syarat-syarat sebagai berikut: masing-masing obatharus memiliki mekanisme kerja yang berbeda, efek pada dengan masing- masing obat tunggal.toksik masing-masing obat harus berbeda, se- Beberapa tahun terakhir ini ditemukan laktor perangsang koloni- makrolag (macrophage-colonihingga dapat digunakan dengan dosis maksimumyang masih dapat diterima pasien, dan masing- stimulating factor, M-CSF), laktor perangsang koloni-granulosit (granulocyte-coloni stimulating facfor, G-CSF), laktor penstimulasi granulosit-ma- krofag (GM-CFS) dan faktor perangsang multipo- tensial (multi-GFS). Zat perangsang ini didapat de- ngan leknik kloning. Data sementara menyimpulkan bahwa faktor perangsang ini menurunkan insideis inleksi sehubungan depresi sumsum tulang akibat kemoterapi, mengurangi lama perawatan dan me- mungkinkan pemberian dosis antikanker yang lebih tinggi untuk membasmi sel kanker.

Farmakologi dan Terapi48. IMUNOSUPRESAN Dian Tirza dan Tony Handoko1. Pendahuluan 3.2. Hubungan antara obat imunosupresan dan kemoterapi2. Dasar imunologi 3.3. Beberapa obat imunosupresan3. Obat-obat imunosupresan 3.4. Penggunaan klinik dan pemilihan sediaan 3.1. Mekanisme kerja dan pilahan obat imuno- supresan 1. PENDAHULUAN reaksi yang bertujuan mempertahankan keutuhan Dalam ilmu kedokteran, imunitas pada mula- dirinya, Untuk ini, makhluk yang paling primitif me-nya berarti resistensi relatif terhadap suatu mikroor- miliki mekanisme fagositosis. Makhluk hidup filo- genetik yang lebih tinggi, misalnya vertebrata, ter-ganisme. Flesistensi terbentuk berdasarkan masuk manusia, memiliki mekanisme imunologik direspons imunologik. Selain membentuk resistensi samping mekanisme lagositosis tadi.terhadap suatu infeksi, respons imun juga dapat Zat asing yang bersifat antigen (Ag) masukmengakibatkan terjadinya berbagai penyakit. Oleh ke dalam tubuh manusia dan oleh makrolag ataukarena itu, pada masa sekarang arti respons imunsudah lebih luas, yang pada dasarnya mencakup monosit mengalami tagositosis (lihat Gambar 48-1).pengertian pengaruh zat atau benda asing bagisuatu mahluk hidup, dengan segala rangkaian keja- Sifat antigenik dibedakan dengan sifat imunogenik, Sifat imunogenik dimaksudkan sebagai daya res-dian yang melibatkan sistem retikuloendotelial. pons imun, sedangkan sifat antigenik ialah dayaRangkaian kejadian yang dimaksud mencakup bereaksi khusus dengan antibodi (Ab) yang sesuainetralisasi, metabolisme ataupun penyingkiran zat suatu zat. Ag yang tidak mengalamifagositosis olehasing tersebut dengan atau tanpa akibat berupa makrolag dapat saja bersifat imunogenik, Tetapigangguan pada mahluk hidup yang bersangkutan. pada umumnya, Ag yang telah difagositosis oleh Sekarang pengertian dasar imunologik sudah makrofag memiliki sifat imunogenik lebih kuat.berkembang demikian rupa, sehingga telah ditemu-kan cara pengobatan penyakit imunologik secara Selanjutnya makrolag akan berkontak erat de-lebih terarah. ngan sel imunokompeten yaitu sel limfoid dari sis- Dalam bab ini dibicarakan obat yang menekan tem retikuloendotelial. Antigen yang telah diaktifkanrespons imun. walaupun umumnya imunosupresanmerupakan sitostatik atau turunannya, pembahas- oleh sel plasma akan merangsang sel limloid dalaman akan dibatasi pada hal-hal yang berhubungan proses imunologik selanjutnya. Sel limlosit terdiridengan sifat imunosupresinya saja dengan terlebih dari dua jenis sel, yaitu sel B dan sel T.dulu meninjau dasar-dasar imunologi secara sing-kat. Gambar 48-1 akan digunakan memudahkan Pada kontak pertama, di bawah pengaruhpembahasan. rangsang Ag, sel B akan berdiferensiasi dan berpro- 2. DASAR IMUNOLOGI liferasi menjadi sel plasma yang menghasilkan Ab Masuknya suatu zat asing ke dalam tubuhsuatu makhluk hidup akan menimbulkan berbagai reaksi imun humoral. Sedangkan sel f ghymus derived) akan menjadi sel T yang tersensitisasi, yang menghasilkan lymphokines, reaksi imun selular. Sel plasma merupakan sel penghasil Ab yang jauh lebih efisien, dibanding dengan sel B. Hal ini antara lain dapat terlihat pada ultrastruktur sel plasma tersebut. Di samping itu, dilerensiasi dan proliferasi sel B dan T juga menghasilkan sel me- mori. Pada kontak ulang dengan Ag yang sesuai, sel memori tersebut akan lebih cepat berproliferasi

lmunosupresan 703 A.@kye\"d::aga\"m.1t**9 @@ ?t Sel B Sel TFagositosis & Pengenalan Agpengolahan Ag imunogenik oleholeh makrolag selB&selT + Proliferasi & D@ Ysel B sel T diferensiasi selB&selT Pembentukan NHz Pembentukan sel TSel B memori Sel T memori yang tersensitisasi @**qh.fflgiL-+,@ gI(Y on Pembentukan sel plasma yang mengha- COOH 6OOH silkan Ab IA\ r\)(\ol:leTh ?sel:p:lTasm-Ta l' Pembebasan limfokin: Faktor kemotaksis Faktor penghambat migrasi Faktor aktivasi makrof ag Faktor agregasi Limfotoksin, dsb. Ii II lgM & lgG lgE pada free circulating Proses Pengrusakan iaringan: sel mast a.l. akibat inliltrasi danAg lv aktivasi makrolag I Pembentukan KomPleksPembebasan Ag-Abmediator kimia: Pengikatanhistamin komplemenserotonin Presipitasi, vIkinin plasma, dsb. aglutinasi, ,t inaktivasi, Fagositosis, tagositosis lisis, dsb. Reaksi Anafilaksis Gambar 48-1. Tahap-tahap rangkaian respons imunologik

704 Farmakologi dan Terapimenjadi sel plasma dan sel T yang tersensitisasi. faktor transler (Transfer FactorfiF), faktor peng- hambat migrasi (Migration lnhibitory Factorl MIF),Secara histologis, sel ini dikenal sebagai sel pironi- laktor kemotaksis (Che,r,rota ctic FactorlCF), laktornofilik (mengikat zat warna pironin) yang berukuran aktivasi makrolag (Macrophage Activating Factorl MAF) dan sebagainya. Faktor-faktor ini mengaki-besar dan diduga merupakan sel prekursor limfosit. batkan antara lain, terkumpulnya makrofag di seki- tar tempat penglepasan MlF, dan aklivasi fago- Sel T merangsang sel B untuk berproliferasi sitosis makrofag tersebut oleh MAF. Karena kerja- nya yang nonspesifik, maka makrofag teraktivasidan bertransformasi menjadi sel penghasil Ab. Jadi, (activated macrophages) ini tidak hanya menghan-di samping peranannya dalam respons imun selu- curkan Ag spesifiknya, tetapi juga Ag lainnya dan sel-sel tubuh normal sehingga menimbulkan keru-lar, sel T juga mempengaruhi sel B berkembang sakan jaringan.menjadi sel penghasil Ab. Antigen yang melibatkan Penyakit yang patogenesisnya dapat dijelas-sel T ini dinamakan Ag dependen timus (Thymus- kan berdasarkan reaksi imunologik dapat dibagi dalam tiga kelompok, berdasarkan asal/silat anti-dependent antigens) yang biasanya berbentuk kon- gennya : (1 ) penyakit akibat Ag eksogenik, misalnyajugat hapten-protein. asma bronkial, urtikaria dan penyakit serum yang umumnya dikenal sebagai reaksialergi; (2) penyakit Menurut leori cell surveillance, sel T mampu akibat Ag homolog, misalnya reaksi translusi darah,mengenal protein pembawa (canier specific pro- reaksi penolakan pada bedah cangkok; dan (3)le/n). Sedangkan sel B mampu mengenal hapten penyakit akibat Ag autolog, yang disebut penyakit(hapten specific). Beberapa Ag alamiah bersilat in- autoimun, misalnya penyakit lupus eritematosusdependen timus (thymus independent antigens), sistemik (SLE), tiroiditis, glomerulonelritis. Masing-misalnya polisakarida pneumokokus dan endotok- masing kelompok penyakit ini dapat terjadi berda- sarkan reaksi imun humoral ataupun selular. Pe-sin bakteri karena dapat merangsang sel B dengan nyakit yang sering dijumpai sehari-hari ialah kelom- pok pertama; yang pengobatannya lebih banyakatau tanpa bantuan sel T untuk bertranslormasi bersifat simtomatik. Sasaran terapi dalam hal ini pada umumnya belum tertuju pada tahap lebih dinimenjadi sel penghasil Ab. dalam rangkaian reaksi respons imun. Kesanggupan sel limfosit untuk dirangsang 3. OBAT-OBAT IMUNOSUPRESANoleh Ag imunogenik ditentukan oleh sifat genetiksel. Akibatnya, setiap sel B hanya mampu meng- Kerja obat imunosupresan berdasarkan peng-hasilkan satu jenis Ab saja. Sekelompok sel B hambatan/supresi reaksi umum secara dini. Padasejenis disebut klon. Bahwa terdapat berbagai klon Gambar 48-3 menunjukkan tempat kerja obat imu-yang masing-masing dapat bereaksi hanya dengan nosupresan dalam mengatasi manifestasi imunolo-satu jenis Ag saja adalah prinsip dari Teori SeleksiKlon (clonal se/ecfibn theory) (lihat Gambar 4B-2). gik. Selain dengan obat, imunosupresi dapat juga Ab spesifik dapat mengikat Ag yang sesuai, diperoleh dengan memanipulasi jumlah Ag dan Absehingga terbentuk kompleks Ag-Ab. Selanjutnya dalam tubuh. Penggunaan imunosupresan bertu-dapat timbul berbagai peristiwa biokimiawi pada Ag juan untuk mendapatkan toleransi spesi{ik (ter-yang bersangkutan, umpamanya: presipitasi (ter- arah), yaitu toleransi terhadap suatu antigen ter- tentu saja. Alasan dikehendakinya suatu toleransihadap Ag yang larut); aglutinasi (terhadap Ag yang spesilik, dan bukan umum, ialah karena toleransi umum dapat membahayakan individunya; khusus-berupa partikel); inaktivasi (terhadap virus, toksin); nya memudahkan timbulnya penyakit infeksi berat.lisis (terhadap eritrosit); ataupun fagositosis (ter- Tetapi sayangnya toleransi spesifik seringkali sulit dicapai.hadap bakteri). Dalam keadaan tertentu, kompleksAg-Ab akan melibatkan sistem komplemen dalamrespons imun. Dengan liksasi berbagai komponen,komplemen, akan terjadi lisis terhadap eritrosit ataupeningkatan terjadinya fagositosis oleh makrolag.Jadi jelaslah, bahwa apabila Ag-nya merupakansalah satu komponen jaringan tubuh, maka akanterjadi pengrusakan jaringan tersebut. Pada sistem respons imun selular diperlukaninteraksi kuat anlara sel T dengan Ag imunogenikyang telah mengalami proses dalam makrofag. Patogenesis penyakit berdasarkan responsimun selular dimulai dengan interaksi Ag spesifikdengan sel T yang tersensitisasi. Akibat interaksitersebut, sel T yang tersensitisasi akan membebas-kan limfokin, yaitu berbagai faktor terlarut misalnya

lmunosupresan 7A5IV \-/ ?Selektif 66 @ Sel limlosit J- (@Proliferasi KIon ,/ \ Sel B @ -/Maturasi \---: \l\oe/\ 0 CI 1\/\Iu Hil uuIuSintesis Ab Gambar 48-2. Teori seleksi klon

706 Farmakologi dan Terapi Komplemen Allograft _ _ Siklosporin /,\" ILN\ @::ri*''*Gambar zl8-3. Target kerja dari obat imunosupnesanSingkatan: lL -interl€ukin; CDs - celt difierentiatiorl complex g; OKT 3- mul;n. monoklonal y\"ng langsung melawan epitop CD3\"niibodi TNF - tumor n6krosis laktor MCH Il - major histocompatjbitity c/ass // anrgens

lmunosupresan 707 Perlu dimengerti bahwa bila Ag masih ter- Berdasarkan fasejase tersebut diatas, imu- nosupresan dibagi dalam tiga kelas. lmunosupre-dapat dalam tubuh, reaksi imunologik akan muncul san kelas I harus diberikan sebelum lase induksi,kembali dengan penghentian pemberian imunosu- yaitu sebelum terjadi perangsangan oleh Ag. Jadi,presan.' kerjanya adalah merusak limfosit imunokompeten 3.1. MEKANISME KERJA DAN PILAHAN OBAT IMUNOSUPRESAN (limfolitik). Contohnya: alkilator radiomimetik dan kortikosteroid (sinar X juga bekerja pada lase ini). Efek imunosupresi dapat dicapai dengan Jika diberikan setelah terjadi perangsangan olehsalah satu cara berikut: (1 ) menghambat proses Ag, biasanya tidak diperoleh efek imunosupresilfagositosis dan pengolahan Ag menjadi Ag imuno- sehingga respons imun dapat berlanjut terus.genik oleh makrofag; (2) menghambat pengenalan lmunosupresan kelas ll adalah yang harusAg oleh sel limloid imunokompeten; (3) merusak diberikan dalam fase induksi; biasanya satu atausel limloid imunokompeten; (4) menekan diferen- dua hari setelah perangsangan oleh Ag berlang-siasi dan prolilerasi sel imunokompeten, sehingga sung. Obat golongan ini bekerja menghambat pro-tidak terbentuk sel plasma penghasil Ab, atau sel T ses diierensiasi dan prolilerasi sel imunokompeten,yang tersensitisasi untuk respons imun selular; dan(5) menghentikan produksi Ab oleh sel plasma, misalnya antimetabolit. Jika diberikan sebelum ada-serta melenyapkan sel T yang tersensitisasi yangtelah terbentuk. Beberapa imunosupresan mem- nya perangsangan oleh Ag, umumnya tidak mem-pengaruhi berbagai reaksi respons imun, umpama- perlihatkan elek imunosupresif; malahan sebalik-nya reaksi inllamasi. nya, beberapa obat tersebut justru dapat mening- katkan respons imun, umpamanya azatioprin dan Secara praktis, di klinik penggunaan obat imu- metotreksat. Bagaimana mekanisme terjadinya halnosupresan berdasarkan waktu pemberiannya.Untuk itu, respons imun dibagi dalam dua lase. yang disebut belakangan belum diketahui denganFase pertama adalah lase induksi, yang meliputi: pasti.(1 ) fase pengolahan Ag oleh makrofag, dan penge- lrnunosupresan kelas lll memiliki sifat imu-nalan Ag oleh limlosit imunokornpeten; (2) fase nosupresan kelas I maupun kelas ll. Jadi, golonganproliferasi dan dilerensiasi sel B dan sel T, masing-masing untuk respons imun humoral dan selular. ini dapat menghasilkan imunosupresi bila diberikan sebelum maupun sesudah adanya perangsanganFase kedua : fase produksi, yaitu lase sintesis oleh Ag.aktif Ab dan limfokin. Pilahan imunosupresan dapat dilihat dalam Tabel 48-1 . Dari obat yang tertera dalam tabel ter- sebut hanya beberapa saja yang telah lazim diguna- kan sebagai imunosupresan, yaitu : (1 ) alkilator: siklofoslamid dan klorambusil: (2) antimetabolit: Tabel 48-1 . PILAHAN IMUNOSUPBESANKelas I Kelas ll Kelas lllBusulfan Klorambusil Siklofosf amidL-Melfalan Metotreksat ProkarbazinD-Melfalan AzatioprinGlukokortikoid : 6-Merkaptopurin (6-M P) Sitarabin (ARA-C) Prednison 5-Bromo-deoksiuridin (5-BUdR) Prednisolon 5-Fluoro-deoksiuridin (5-FUdR) Glukokortikoid lainnya 5-Fluorourasil (5-FU)Mitomisin C Vinblastin (VBL)Kolkisin Vinkristin (VcR)Fitohemaglutinin Siklosportn.Sinar-X* paling elektil bila diberikan bersamaan dengan antigen.

708 Farmakologi dan Terapi azatioprin dan 6-merkaptopurin (analog purin), Perbedaan yang kedua ialah sewaktu obat sitotoksik digunakan untuk imunosupresi, umum_ metotreksat (analog folat); (3) kortikosteroid: pred_ nya diberikan dosis rendah harian untuk meng_ nisolon, prednison; dan (4) siklosporin. hambat imunoproliferasi jangka panjang. Tetapi dalam terapi kanker, obat ini diberikan secara inter- . Obat yang digunakan sebagai imunosupresan miten dengan dosis tinggi setiap 3-6 minggu. sebagian besar termasuk dalam golongan obat 3.3. BEBERAPA OBAT IMUNOSUPRESAN kelas ll, contohnya azatioprin, 6-merkaptopurin, Berikut akan dibahas mengenai beberapa klorambusil dan metotreksat. Efek utama obat ke- lompok ini ialah menghancurkan sel yang sedang obat imunosupresan yang penting. berproliferasi, maka tahap prolilerasi dan diferen- siasi umumnya merupakan lase yang lebih sensitil AZATIOPRIN daripada tahap lainnya. Obat-obat ini paling efektif bila diberikan beberapa hari setelah berlangsung- Banyak obat kemoterapi kanker menimbulkan nya stimulasi Ag yaitu pada periode dengan sensi- toksisitas pada sumsum tulang dan imunosupresi. tivitas maksimal, Elek ini digunakan untuk mencegah penolakan lmunosupresan kelas lll yang telah banyak cangkok organ. Azatioprin sudah dipergunakan digunakan sampai kini hanyalah siklofosfamid. Efek selama 20 tahun untuk menekan penolakan dari imunosupresif dapat diperoleh, bila diberikan sebe_ cangkok ginjal dan sudah merupakan prosedur lum maupun sesudah berlangsungnya stimulasiAg, yang diterima. tetapi elek initerkuat pada pemberian beberapa hari setelah stimulasi Ag berlangsung. Dalam tubuh, azatioprin dipecah oleh glutation menjadi merkaptopurin yang akan mempengaruhi Golongan imunosupresan kelas I yang telah sintesis dan penggunaan prekursor RNA dan DNA. digunakan sampai kini hanyalah glukokortikoid, khususnya prednisolon dan prednison. Pemberian allopurinol bersama azatioprin akan menimbulkan bahaya takarlajak dengan aza- 3.2. HUBUNGAN ANTARA OBAT IMUNO. tioprin, karena oksidasi merkaptopurin menjadi me- SUPRESAN DAN KEMOTERAPI tabolit yang tidak aktil oleh xanthin oksidase akan menurun oleh allopurinol. Walaupun tampaknya ada tumpang tindih an-tara obat imunosupresan dan obat kemoterapi kan_ Pengobatan dengan azatioprin dengan siklo-ker, ada perbedaan prinsip yang jelas dalam peng- sporin dan prednison telah dilakukan dibeberapa pusat center untuk menekan penolakan cangkokgunaannya, Pertama, karakter dan kinetik dari organ, tetapi kombinasi ini dapat meningkatkan ter-proliferasi sel kanker tidak identik dengan proli- jadinya keganasan dan komplikasi inleksi. Dokterferasi sel imun dan berbeda sifat dalam imunosu- hanya menggunakan kombinasi ini, bila pemberian siklosporin dan prednison saja tidak berkasiat. Aza-presi. Misalnya, prolilerasi sel kanker ierjadi secara tioprin juga dipergunakan untuk pengobatan artritisspontan, tetapi proliferasi sel imun biasanya meru_ reumatoid berat yang refrakter.pakan respons Ag yang spesifik. pembelahan Toksisitas terhadap darah seperti leukopeniasel kanker individual di dalam populasi yang dan trombositopenia harus dimonitor dengan baikbesar, terjadi secara random dan unsynchro- sebagai petunjuk penentuan dosis azatioprin. Eleknized. Sedangkan proliferasi sel imun berupa samping mual, muntah, biasa terjadi tetapi peng-ledakan pembelahan mitotik synch ronized dan ter- obatan tidak perlu dihentikan.jadilah kekebalan yang spesifik setelah mengenal SEDIAAN DAN DOSIS. Azatioprin untuk pemberi-Ag. Sitotoksik yang digunakan pada awal terpajan- an oral terdapat dalam bentuk tablet S0 mg dannya antigen asing (misalnya pada cangkok ginjal), untuk intravena dalam bentuk vial berisi 100 mg.akan merusak sebagian besar dari sejumlah kecil Dosis prolilaksis adalah 3-10 mg/kgBB/hari, diberi-sel prekursor, Hal ini, terjadi karena antigen cende- kan 'l -2 hari sebelum cangkok ginjal atau pada harirung merangsang prolilerasi klon selektif daripada operasi, untuk dosis penunjang 1-3 mg/kgBB/hari.semua klon sel imun. Dengan demikian tidak ter_jadi produksi klon imun yang tidak diinginkan (anti-bodi terhadap ginjal cangkok). Sebaliknya, hal initidak dapat dilakukan dalam terapi kanker.

Imunosupresan 709 Pengobatan artritis reumatoid dimulai dengan dosis siklofosfamid menginaktivasi sel prekursor dan me- nurunkan populasi sel B dengan jelas. Bila diberi- 1 mg/kgBB/hari. Selama 6-9 minggu setelah itu kan 1-2 hari sesudah Ag masuk, obat ini mematikan sel B yang sedang berproliferasi. pada manusia, dosis diturunkan perlahan-lahan sampai maksimum efeknya lebih jelas bila diberikan satu atau dua hari 2,5 mg/kgBB. setelah stimulasi Ag. Walaupun respons Ab primer ditekan, sedikil pengaruhnya terhadap respons se- METOTREKSAT kunder. Kadang-kadang Ab-lgE meningkat, mung- kin karena inaktivasi sel supresor. pemberian siklo- Metotreksat merupakan antineoplasia, digu- fosfamid beberapa hari sebelum imunisasi, umum- nakan sebagai obat tunggal atau kombinasi dengan nya meninggikan imunitas selular. pada marmot siklosporin dalam mencegah penolakan cangkok dan tikus, respons hipersensitivitas larnbat (delayed sumsum tulang. Metotreksat juga berguna untuk hipersensitivitl meningkat dan jumlah bakteri yahg penyakit autoimun dan peradangan tertentu. Meto- dibutuhkan untuk menimbulkan respons tersebuttreksat merupakan penghambat kuat enzirn berkurang. dihidrololat reduktase, sehingga akan menimbulkan Di dalam tubuh, siklofosfamid harus diaktifkan efek pada biosintesis timidilat dan purin. dulu oleh enzim mikrosom di hati. Karena itu peng- gunaan bersama obat lain yang mempengaruhi sis- Aktivitas imunosupresi dari obat ini menunjuk- tem enzim ini, antara lain fenobarbital dan glukokor-kan hambatan replikasi dan fungsi dari sel T dan tikoid, memerlukan penyesuaian dosis untuk masing-masing obat yang berinteraksi tersebut, mungkin sel B karena adanya efek terhadap sintesis DNA secara selektif. Pada penderita leukemia yang guna memperoleh efek yang optimal.dilakukan tindakan cangkok sumsum tulang, kam- Siklofosfamid, selain pada bedah cangkok,buhnya leukemia lebih jarang bila diberikan meto- juga digunakan pada artritis reumatoid, sindromtreksat dibandingkan pemberian siklosporin. lni nefrotik (terutama pada anak) dan granulomatosismungkin disebabkan efek anti-leukemik intrinsik Wegener; penggunaannya pada penyakil lainnyadari metotreksat. masih perlu diteliti lebih lanjut. Dosis berkisar antara Metotreksat akhir-akhir ini disetujui untuk di- 1,5-3 mg/kgBB sehari. Pada artritis reumatoid, bia- sanya respons klinis diperoleh bersamaan denganpergunakan dalam pengobatan artritis reumatoid timbulnya leukopenia (2500-4000/ml). Untuk meng-yang aktif dan berat pada orang dewasa dan pada hindari bahaya infeksi berat, jumlah sel pMN diusa-psoriasis yang sudah refrakter terhadap obat lain. hakan paling sedikit 1.000/ml. Pada sindrom nefro-Untuk artritis reumatoid, dosis metotreksat yang tik anak yang sering kambuh dengan terapi korti-biasa digunakan adalah 7,5 mg sekali seminggu. lni kosteroid, siklofosfamid dapat mempertahankandapat diberikan secara terbagi 3 kali dalam interval remisi yang dihasilkan kortikosteroid, bahkan juga12 jam. Dosis dapat ditingkatkan perlahan-lahan setelah kedua jenis obat tersebut dihentikan pem-sampai maksimum 20 mg per minggu. Untuk pso- beriannya. Hasil terapi pada sindrom nefrotik lebihriasis dapat diberikan dengan dosis yang sama. memuaskan daripada artritis reumatoid. Manfaat siklofosfamid jelas pada granulomatosis Wegener, Pada pengobatan jangka lama dengan meto-treksat dosis rendah, maka elek toksik yang dilapor- suatu penyakit yang cepat sekali fatal sifatnya dankan yaitu terjadinya librosis dan sirosis hati pada tidak banyak dapat dipengaruhi oleh kortikosteroid.3O-4Ooh penderita psoriasis yang diberikan obatini. Sedangkan pada pengobatan artritis reumatoid Tetapi, remisi yang diperoleh tidak dapat dikatakankejadiannya rendah. Kelainan-kelainan ini terutama berdasarkan mekanisme imunosupresan siklofos-terjadi pada peminum alkohol. Pneumonitis akut famid, karena dasar penyakit masih belum jelasdan kronik juga terjadi pada artritis reumatoid, terungkap.sedangkan pada psoriasis kejadiannya rendah.Elek toksik ini umumnya reversib6l. Mekanisme danlaktor risikonya belum diket?lhui.SIKLOFOSFAMID KORTIKOSTEROID Secara umum siklofoslamid mengurangi Yang digunakan sebagai imunosupresan ada- lah glukokortikoid yaitu prednisolon dan prednison.respons imun humoral dan meningkatkan respons Terhadap respons imun humoral, efek glukokor-imun selular. Bila diberikan sebelum Ag masuk,

710 Farmakologi dan Terapi tikoid belum dapat disimpulkan secara tuntas; yang Target molekuler dari siklosporin adalah protein jelas terlihat ialah pengurangan jumlah imunoglo_ yang disebut siklofilin. protein ini akan mengikat bulin. Terhadap respons imun selular, glukokor_ siklosporin dengan kuat dan protein ini terutama ada di jaringan limfoid. Hubungan langsung antara tikoid'menghambat efek MIF sehingga makrolag target molekuler dan efek penghambatan produksi dibebaskan dari jeratan di sekitar tempat pembe_ basan MIF dan jaringan setempat terhindar dari interleukin-2 secara cepat oleh I hetper sel masih kerusakan akibat penghancuran oleh makrofag. Dalam hal ini, efek glukokortikoid sebenarnya ter- belum dapat dibuktikan. jadi berdasarkan mekanisme anti inflamasi. FARMAKOKINETTK. Bioavailabilitas siklosporin SEDIAAN DAN DOSIS. Dosis prednison 1-2 mg/ pada pemberian oral berkisar anta r a 20-50%, kadar kgBB secara oral atau parenteral menimbulkan elek puncak dalam plasma tercapai dalam 3-4 jam; 60_ imunosupresi pada limfoid, neutrofil dan monosit. 70o/o dari obat ini dalam darah berada pada eritrosit. Dosis lebih besar dari 2 mg/kgBB tidak meningkat_ Masa paruh bervariasi, rata-rata 6 jam. Sangal se_ kan efek terapi, tetapi meningkatkan elek samping dikit siklosporin alau metabolitnya yang dieksl:resi obat. Pada peradangan akut yang sedang mulai melalui urin. Umumnya diekskresi melalui empedu nekrotik, pemberian dosis harian terbagi lebih disu_ sesudah dimetabolisme di dalam hati. Ada,nya kai daripada pemberian berselang (intermiten) pada gangguan lungsi hati atau pemberian obat yang awal pengobatan. Bila penyakit atau peradangan mempunyai efek pada aktivitas enzim sitokrom p+so relatif stabil, dianjurkan pemberian berselang, akan menimbulkan perubahan dramatis dalam eli- karena cara ini menguntungkan ditinjau dari segi rninasi siklosporin. Penderita yang mendapat cbat elek sampingnya. Banyak jadual pengobatan telah lenitoin, lenobarbital, trimetoprim-sulfametoksazol, dicoba. Yang paling populer ialah pemberian ber_ selang dengan dosis dobel dan dosis harian. pada dan rifampisin akan meningkatkan bersihan siklo- erupsi akibat obat yang hebat misalnya eritema sporin. Juga dapat menimbulkan penolakan o gan multiform yang mengenai membran mukosa salur- cangkok karena menurunnya kadar siklosporinan cerna, sebaiknya diberikan lV, karena adanya dalam darah. gangguan absorpsi akibat rusaknya mukosa salur- an cerna, Obat yang dapat menurunkan bersihan siklo- sporin seperti eritromisin, ketokonasol atau am_SIKLOSPORIN (Cyctosporin A) poterisin B dapat meningkatkan toksisitas siklo- sporin, bila kadar siklosporin di dalam darah tidak Siklosporin berasal dari jamur Tolypoctadium dimonitor dengan baik.inflatum gams. Siklosporin mempunyai efek imuno_supresan karena mempunyai kemampuan yang se- TOKSISITAS Kl_tNtK. Efek toksik utama sik-lektif dalam menghambat sel T. Siklosporin tidakmenimbulkan penekanan pada sumsum tulang se_ losporin ialah pada ginjal dan efek ini terjadi padaperti imunosupresan golongan sitotoksik. 25-75% penderita yang diberikan obat ini. Efek tok- sik ini tergantung besarnya dosis yang diberikan Siklosporin menyebabkan menurunnya pro- dan silatnya reversibel, biasanya perlu dilakukanduksi dan penglepasan limfokin dalam respons modifikasi dosis bila terjadi efek toksik.untuk merangsang antigenik. pada konsentrasiyang lebih tinggi, siklosporin menghambat ekspresi Kadar kreatinin dan ureum dalam plasma me-dari reseptor interleukin-2. Walaupun siklosporin rupakan petunjuk untuk mengatur dosis, hanya ke-dapat menghambat aktivasi T-helper sel, siklospo_ sulitannya penolakan ginjal cangkok menimbulkanrin tidak mencegah stimulasi klonal ekspansinya tanda-tanda yang sama dengan tanda-tanda efekoleh interleukin-2. Hal ini berkaitan dengan ekspresidari sel supresor pada konsentrasi yang meng- toksik; tetapi dengan biopsi ginjal, hal ini dapathambat induksi sitotoksik sel T. dibedakan. Siklosporin harus diberikan sebelum sel T ber-proliferasi (lihat Gambar 48-3) akibat pajanan anti- Hipertensi (10-15% peningkatan tekahangen spesifik, tetapi obat ini tidak bersilat sitotoksik. darah) terlihat pada lebih 30% penderita dengan cangkok ginjal, hati atau jantung yang mendapatkan siklosporin. Toksisitas pada saraf juga terlihat pada penderita dengan cangkok hati, gemetar pada lebih 50% dan kejang- kejang pada 5% penderita. l-lampir 50% penderita yang mendapatkan siklosporin, akti- vitas enzim transaminase dan bilirubinnya di dalam plasma meningkat. Kelainan ini akan menghilang, bila dosis obat diturunkan, Pengobatan dengan si-

lmunosupresan 711klosporin dihubungkan dengan meningkatnya keja- nya toksisitas akibat pemberian siklosporin. Alasan-dian infeksi, tetapi elek ini kurang menonjol diban- nya, pada biopsi cangkok umumnya mempunyai potensi untuk menolak. Kadar siklosporin di dalamdingkan dengan pengobatan imunosupresan sirkulasi darah dimonilor 24iam setelah pemberian dosis tunggal oral.lainnya. Terjadinya keganasan relatif rendah, bilapengobatan hanya dengan siklosporin. Tapi bila Tanda toksisitas ini perlu dibedakan dengan tanda penolakan cangkok. Bila karena elek toksik,obat ini diberikan bersama obat lain, dapat menim- maka dosis harus diturunkan, sedangkan bila kare-bulkan limloma maligna dengan kejadian metas- na penolakan cangkok, dosis harus ditingkatkan.tasis pada otak yang tinggi. Kadar 250-800 ng/ml dalam darah total atau Hirsutisme dan hiperplasia gingiva terlihat 50-300 ng/ml dalam plasma umumnya dapat diteri- ma. Pada penderita yang tak dapat mentoleransipada 1 0-30% penderita yang mendapat siklosporin, pemberian oral diberikan secara intravena (infus)tetapi reaksi ini tidak mengganggu pengobatan. Sa- perlahan-lahan selama 2-6 jam. Dosis harian (5-6kit kepala, parestesia, muka merah, sinusitis, gine- mg/kgBB) hanya 1/3 dosis oral. Bila penderita su- dah dapat mentoleransi pemberian oral, maka se-komastia, konjungtivitis dan kuping berdengung baiknya pemberian intravena segera dihentikan.kadang-kadang terjadi. Meskipun obat ini embrio-toksik pada hewan dan penggunaannya pada wa- Pada penderita cangkok hati sering terjadinita hamil tidak dianjurkan, tapi dilaporkan bahwabanyak kelahiran yang baik selama pengobatan gangguan fungsi ginjal, karena sindroma hepato- renal. Pengobatan sebaiknya dimulai dengan aza-dengan siklosporin. tioprin dan prednison, kemudian diganti kombinasi siklosporin dan prednison sesudah fungsi ginjalPENGGUNAAN. Siklosporin digunakan terutama membaik.dalam kombinasi dengan prednison untuk memper-tahankan ginjal, hati dan cangkok jantung pada ANTIBODItransplantasi. Selama 1 tahun cangkok ginjal darimayat dapat dipertahankan 7O-85%, cangkok hati RH\" (D) imunoglobulin. Antibodi ini merupakanlebih dari 60%, sedangkan cangkok iantung lebih bentuk spesifik dalam pengobatan imunologi untukdari 80%. Transplantasi dengan pankreas juga ibu dengan RHo (D) negatil yang terpapar darah RHo (D) positif pada perdarahan karena abortus,memberikan hasil yang baik. Siklosporin juga dipergunakan pada cangkok amniosintesis, trauma abdomen atau kelahiransumsum tulang. Uji klinik menuniukkan, bahwa biasa dari janin. Pemberian obat ini akan mengham- bat respons imun dan mengurangi risiko hemolitiksiklosporin mungkin berguna untuk mengobati ber- janin pada kehamilan berikut. Dosis besar obat inibagai penyakit autoimun seperti reumatoid artritis,glomerulonefritis, aplasia sel clarah merah, uveitis dapat diberikan pada penderita transfusi darahdan psoriasis terutama untuk mengatasi eksaser- yang tidak cocok.basi akut yang refrakter terhadap obat-obat kon- SEDIAAN DAN DOSIS. RHo (D) imunoglobulin ter-vensional. dapat dalam alat suntik atau vial untuk pemberian intramuskular, setiap dosis dapat menetralisir 15 mlSEDIAAN DAN DOSIS. Siklosporin diberikan per darah merah BHo (D) positif. Dosis besar diper-oral dalam larutan yang berisi 100 mg/ml (pelarut gunakan untuk transfusi darah yang tidak cocok 12,5% etanol dalam minyak). Larutan ini dicampur atau pada perdarahan fetomaternal.dengan susu atau air jeruk bila hendak diberikan. RHo (D) imunoglobulin terbaik diberikan sela-Formula untuk pemberian intravena 50 mg/ml ma72 jam dari kelahiran. RHo (D) imunoglobulin (pelarut 33% etanol dalam polioksietil minyak cas- juga terdapat dalam preparat dosis rendah yang dapat menetralisir 2,5 ml darah merah RH6 (D)tor) diencerkan dengan 0,9% NaCl alau 5o/o positif. Preparat ini dipergunakan untuk pencegah- dekstrose segera sebelum infus. an pada wanita dengan RHo (D) negatif pada kela- Pemberian oral dilakukan 4-24 jam sebelum hiran atau 12 minggu kehamilan, bila suami wanita tersebut RHo (D) positif. Preparat dengan dosis transplantasi, dengan dosis 15 mg/kgBB. Dosis ini besar digunakan pada kehamilan 13 minggu. diteruskan 1-2 minggu sesudah operasi. Kemudian, tiap minggu dosisnya dikurangi sampai dosis untuk penunjang 3-10 mg/kgBB tercapai. Dosis harus di- observasi bila kemungkinan adanya tanda-tanda toksisitas pada ginjal dengan melihat bersihan krea- tinin. Perlu perhatian pada penderita cangkok ginial yang tidak ada tanda-tanda penolakan dengan ada-

712 Farmakologi dan Terapi Obat imunosupresan seperti klorambusil, kaitkan secara langsung dengan mekanisme imu- nosupresif, melainkan hanya dapat dijelaskan ber-levamisol tidak banyak lagi digunakan. dasarkan mekanisme anti-inf lamasi. Thalidomid sedang dalam penelitian lebih lan- Kesulitan memilih imunosupresan unluk suatujut sebagai imunosupresan dalam cangkok sum- penyakit tertentu disebabkan antara lain oleh laktor: (1 ) belum jelasnya peran patogenesis berdasarkansum tulang. Meskipun mempunyai efek teratogenik proses imun pada berbagai jenis penyakit; (2) be-obat ini juga dipergunakan untuk mengatasi pera- lum dapat dirumuskannya kriteria obyektil yang se-dangan pada penderita lepra tipe leproma. cara efektif dapat menilai efek obat imunosupresan 3.4. PENGGUNAAN KLINIK DAN terhadap perubahan- perubahan kecil pada kelang- sungan penyakit; dan (3) adanya risiko memberat- PEMILIHAN SEDIAAN nya penyakit akibat penekanan bagian tertentu Pada masa kini, imunosupresan digunakanpada tiga keadaan klinik, yakni: penyakit autoimun, dalam sistem imun dan peningkatan ketidakseim-penyakit isoimun dan bedah cangkok organ tubuh(Tabel 48-2). Penggunaan iniditujukan untuk mene- bangan subpopulasi limfosit yang sudah ada. Sese-kan/menghalangi timbulnya respons imun primer kali, bila suatu imunosupresan tidak efektif, imuno-atau sekunder ataupun keduanya sekaligus. Padabedah cangkok, saat mula stimulasi Ag diketahui supresan lain mungkin dapat bermanfaat. Pene-dengan pasti, demikian pula jenis Ag yang mensti- rapan penggunaan imunosupresan tidaklah seder- hana, tetapi memerlukan pengetahuan dasar yangmulasi, maka imunosupresan ditujukan untuk mela- cukup mantap mengenai masalah imunologi, terma-wan respons primer. Dalam hal ini, terapi dapat suk pengetahuan dasar peran proses imun dalamlebih diarahkan untuk mencegah reaksi penolakan, masing-masing kondisi/keadaan yang akan diinter-tetapi pada beberapa keadaan, hasilnya masihbelum memadai, karena khasiat imunosupresi vensi dengan imunosupresan.spesifik masing-masing imunosupresan belum Pada dasarnya, penyakit dengan patogenesiscukup jelas. proses imun dapat dipengaruhi oleh imunosupre- san. Tetapi, karena pada umumnya imunosupresan Pada berbagai penyakit autoimun dan penya- yang dikemukakan di atas memiliki toksisitas tinggi,kit kompleks imun, umumnya terapi hanya dapat penggunaannya sangat dibatasi untuk penderitaditujukan terhadap respons imun sekunder, karenastimulasi Ag telah berlangsung beberapa lama tan- yang benar-benar membutuhkan, yaitu setelahpa diketahui. Terapi kedua jenis penyakit ini dapatberagam, karena faktor yang mendasari penyakit ini gagalnya terapi atau hasilnya kurang dari yang di-bersilat sangat kompleks. Terapi dapat ditujukanuntuk: (1) menghambat pembentukan Ab; (2) meng- harapkan.hambat pembebasan mediator kimia, dan dalam hal Antisera yang mengandung globulin spesifikini, histamin dapat merupakan rangsang umpan juga telah digunakan dalam keadaan klinik tertentu. Globulin antilimfositik heterolog (ALG) sangat rrer-balik untuk terjadinva kompleks imun pada endotel; manlaat dalam bedah cangkok, khususnya bedahdan (3) menghambat proses inflamasi. Tetapi pene- cangkok ginjal. Globulin imun insani Rho (D) sangatrapan terapi secara terarah pada umumnya sukardilaksanakan. Untuk masing-masing jenis penyakit/ bermanfaat untuk anemia hemolitik neonatus. Obat atau zat yang dapat digunakan untukkeadaan klinis, obat yang digunakan dapat ber-beda; dan kalau digunakan obat yang sama, jadwal masing-masing penyakiSkeadaan klinik tertentu dapat dilihat dalam Tabel4S-2. Yang masih diperlu-pemberiannya dapat berbeda. Sekalipun kedua ke- kan ialah menetapkan jadwal pengobatan untukadaan tersebut telah menjadi kenyataan klinis, fakta masing-masing keadaan klinik tersebut berdasar-ini belum menunjukkan suatu terapi yang terarah;ditambah pula, banyak hasil terapi tidak dapat di- kan hasil evaluasi obyektif terhadap efektivitas rela- tifnya. Dalam keadaan tertentu, imunosupresarr di- gunakan dalam kombinasi, misalnya kornbinasi si- klofoslamid dengan glukokortikoid pada sindrom nefrotik. Tujuannya untuk mendapatkan hasil terapi seoptimal mungkin, dengan elek samping serendah mungkin.

lmunosupresan 713 Tabel 48-2. PENGGUNAAN IMUNOSUPRESAN Dl KLINIKPenyakit/Keadaan Klinik lmunosupresan yang digunakan ResponsAutoimunPurpura trombositopenik Prednison*, vinkristin, merkaptopurin, Biasanya baik idiopatik. azatioprin.Anemia hemolitik autoimun. Prednison*, siklofosfamid, klorambusil, Biasanya baik. merkaptopurin, azatioPrin.Glomerulonefritis akut. Prednison*, merkaptopurin, siklofosfamid. Biasanya baikAntibodi faktor Xlll yang Siklofosfamid dan laktor Xlll. Biasanya baik. acquired.lsoimun Sangat baik Anemia hemolitik neonatus. Globulin imun insani Rho (D).\"Transplantasi Organ Azatioprin, prednison, globulin Baik sampai sangat baik. Ginjal. antilimf ositik, daktinomisin, Sedang. Keberhasilan terus meningkat Jantung. siklosporin A. Sumsum tulang. dengan menggunakan donor Siklofosfamid, siklosporin A. yang cocok (matched). Siklosfamid, prednison, metotreksat, globulin antilimfositik, penyinaran tubuh total, siklosporin.* Obat terpilih