2. Inflamasi Akut dan Kronik

I lnflamasi Akut dan I T Kronik RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD\"GAMBARAN UMUM INFLAMASI INFLAMASI KRONIKINFLAMASI AKUT Sel dan Mediator lnflamasi Kronik lnflamasi Granulomatosa Perubahan Vaskular Berbagai Peristiwa yang Terjadi pada Sel Saluran dan Kelenjar Getah Bening pada Defek pada Fungsi Leukosit lnflamasi Mediator Kimiawi lnflamasi' Jejas Jaringan yang Diinduksi oleh Radang GAMBARAN MORFOLOGI INFLAMASI AKUT Akibat lnflamasiAkut DAN KRONIK EFEK SISTEMIK INFLAMASI:..:, QA''\"ARAN UMUM terkait erat dengan proses perbniknn, yang menggnnti jnringan yang rusnk dengnn regenerasi sel parenkim, INFLAMASI danfatnu dengan pengisian setinp defek ynng tersisa Stimulus (rangsang) eksogen dan endogen yang dengan jnringnn parut fibrosa (Bab 3).sama yang menyebabkan jejas sel (Bab 1) juga me-nimbulkan reaksi kompleks pada jaringan ikat yang Walaupttn inflnmnsi membantu membersihksnmemiliki vaskularisasi yang dinamakan inflamasi infeksi dan, bersama-sama dengnn proses perbniknn(peradnngnn). Dalam arti yang paling sederhana, memttngkinknn terjndinya penyembuhsn luks, bnikinflamasi ndnkth suatu respons protektif ynng inflamasi maupun prlses perbaiknn sangat potensialditujtrkan untttk menghilnngkan penyebnb nzunl jejas menimbttlkctn bnhnya. Oleh karena itu, respons radangsel serta membttnng sel dnn jnringnn nekrotik yang merupakan dasar terjadinya reaksi anafilaktik yangdinkibatkan oleh kerusnkan ssal. Inflamasi melaksana- mengancam nyawa akibat gigitan serangga atau obat,kan tugas pertahanannya dengan mengencerkan, dan merupakan dasar terjadinya penyakit kronikmenghancurkan, atau menetralkan agen berbahaya tertentu, seperti artritis rheumatoid dan aterosklerosis.(misalnya, mikroba atau toksin). Inflamasi kemlrdianmenggerakkan berbagai kejadian yang akhirnya Contoh berbahaya lainnya adalah inflamasi pada peri-menyembuhkan dan menyusun kembali tempat toneum yang menimbulkan pita-pita fibrosa yangterjadinya jejas. Dengan demikian, inflamasi juga saling menyebabkan obstruksi usus, atau inflamasi peri- kardium yang menimbulkan jaringan parut padat yang menyeiubungi dan mengganggr-r fungsi jantung.*ALmarhum 35

36 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONII< Sel mast Fibroblas )/\" **$ ,, )^ t_-Ototpolos -€H-.,-H',-l\ €l *Jn\",[i[,*ffi\".ff:i:i-1* Trombosi't'--|efaktor-faKorp*eSmbeku*ar komplemen Eosinofil #/ polimorfonuklear(PMN) Limfosit \t:ndotel -l\,4embrana /ffi basalis IMATRIKS -rres€ceErsfl*o Proteoglikan JARINGAN affi-\rqusr+ttr 4oeo+a*-,*5or IKAT +EJftg-- +Er.Gambar 2-l Serabut-serabut kolagenKomponen respons radang akut dan kronik: sel dan protein dalam sirkulasi, sel dinding pembuluh darah, dan sel seda elemen matrikspada jaringan ikat ekstravaskular. Sel dan protein tidak tergambar dalam skala. Respons radang memiliki banyak pemain, yaitu sel kimiawi dari plasma atau dari sel jaringan ikat. Me-dan protein plasma dalam sirkulasi, sel dinding diator teriarut itu, bekerja bersama atau secara ber-pembuh-rh darah, dan sel serta matriks ekstraselular urutan, memperkuat respons awal radang dan memengarlthi perubahannya dengan mengatnrjaringan ikat di sekitarnya (Gbr. 2-1). Sel dalam respons vaskular dan seh-rlar berikuhrya. Respons radang diakhiri ketika stimtrlus yang membahayakansirkulasi adalah leukosit polimorfonuklear (PMN) menghilarrg dan mediator radang telah hilang, d ikatabolisme, ataLr diinhibisi.yang berasal dari srlmsum ttLlang (neutrofil), cosinofil,dat bnsofil; Iimfosit dnn monosit; sertn trombosit; pro- Inflamasi terbagi menjadi dua pola dasar. InJlntnnsitein daiam sirkulasi, nrelipr.rti fnkfor pterttbt'krLsn, itini- nktLt adalah radang yang berlangsung relatif singkat,nogen, dnn homponen komplemen,\" sebagian besar dari beberapa menit sampai beberapa h ari, dan ditnndni dengnn eksudnsi cairan dan protein plnsmn sertodisintesis oleh hati. Sel dinding pembuluh darah nkumulssi leukosit neutrofilik yang menlnjol. InJln- mnsi kronik berlangsnng lebih lama (berhari-harimeliputi sel endotel yang berkontak langsung dengan sampai bertahlin-tahun) dan ditnndni lchns dengnndarah, dan sel otot polos yang mendasarinya yang in,flulrs Iirnfosit dnn mnlcrofng disertni dengan prolit'e- rasi pembulrth dsrnh dnn petnbentuknn jnringnn pnnLt.memberikan tonus pada pembuluh darah. Sel jaringan Namun demikian, seperti yang kita lihat, kedr.ra bentukikat meliputi sentinel tintuk menginvasi, misalnya se/ dasar inflamasi ini dapat tumpang tindih, dan banyak faktor mengubah perjalanan dan gambaran histo-mnst, mnkrofng, dnn limfosit, serta fibroblns yang logisnya.menyintesis matriks ekstraseluiar dan dapat berproli- I fU FIAIVIAS I et K, 1. r'Iferasi trnttrk mengisi luka (Bab 3). Mntriks ekstrnselulnr Inflnmnsi nkttt mertLpaknn resTtons segern dnn dini(ECM terdiri atas protein penyuxm fiblosn (misalnya, terhndnp jejas yang dirancang nntnk mengirimkankolagen dan elastin), proteogliknn yang membentuk gel, leukosit ke tempat jejas. Sesampainya di tempat jejas,dan glikoprotein adhesif (misalnya, fibronektin) yangmerupakan pen ghr-rbung sel-ECM dan llCM-ECM (Bab3). Seperti yang akan kita lihat, semuanya ini akanberinteraksi tnbr\"rk mengatasi secara ideal suatu cederalokal dan memulihkan fungsi jaringan normal. Pada saat respons radang meliputi suatu perangkatkompleks berbagai kejadian yang sangat harrnonis,garis besar suatn inflamasi adaiah sebagai berikut.Stimulns awal radang memicu pelepasan mediator

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 37leukosit membersihkan setiap mikroba yang Edema meluas ke matriks ekstraselularmenginvasi dan memulai proses penguraian jaringan v16Emigrasi I \9/ 6., Deposisi fibrin dannekrotik. neutrofil protein plasma Proses ini memiliki dua komponen utama (Gbr.2-2): Cr aL * #cil 6I Perubnhon anskulnr'. perubahan dalam kaliber gailP pembuluh darah yang mengakiba tkan peningkatan Perluasan pembuluh kapiler Dilatasi aliran darah (uasodilntnsi) dan perubahan struk- Peningkatan aliran darah venula ttrral yang memungkinkan protein plasma untuk meninggalkan sirkulasi (peningkatnn permeabilitns o unsktLlar). Gambar2-2t Berbagsi kejndian yang terjadi pnda sel: emigrasi Manifestasi lokal utama pada inflamasi akut: (1)dilatasi pembuluh leukosit dari mikrosirkulasi dan akumulasinya di darah (menyebabkan eritema dan hangat), (2) ekstravasasi cairan fokr-rs jejas (rekrutme.n dnn sktiansi selular) plasma dan protein (edema), dan (3) emigrasi dan akumulasi leukosit ditempat jejas. Rentetan bertingkat (kaskade) kejadian padainflamasi akut diintegrasikan oleh pelepasan lokal Peningkatan Permeabilitas Vaskular. Padamediator kimiawi. Perubahanvaskuiar dan rekrutmen tahap paling awal inflamasi, vasodilatasi arteriol dansel menentukan tiga dari lima tanda lokal klasik infla- aliran darah yang bertambah meningkatkan tekananmasi akut: panas (kalor), merah (rubor), dan pem- hidrostatik intravaskular dan pergerakan cairan daribengkakan (tumor). Dua gambaran kardinal tambahan kapiler. Cairan ini, yang dinamakan tronxtdnt, padapada inflamasi akut, yaitu nyeri (dolor) dan hilangnya dasarnya merupakan ultrafiltrat plasma darah danfungsi (functio Inesa), terjadi akibat perluasan media-tor dan kerr-rsakan yang diperantarai leukosit (iihat mengandung sedikit protein. Namun demikian,bahasan selanjubnya). transudasi segera menghilang dengan meningkatnyaPerubahan Vaskular permeabilitas vaskular yang memlrngkinkan per- gerakan cairan kaya protein, bahkan sel ke dalam Perubahan pada Kaliber dan Aliran Pem- interstisitim (disebut eksudat). Hilangnya cairan kayabuluh Darah. Perubahan ini dimulai relatif lebih protein ke dalam ruang perivaskular menurunkan tekanan osmotik intravaskular dan meningkatkancepat setelah jejas terjadi, tetapi dapat berkembangdengan kecepatan yang beragam, bergantung pada sifat tekanan osmotik cairan interstisial. Hasilnya adalahdan keparahan jejas asalnya. mengalirnya air dan ion ke dalam jaringan ekstra- vaskular; akumulasi cairan ini dinamakan e demn (Gbr . Setelah vasokonstriksi sementara (beberapa detik), terjadi ansodilntssi arteriol, yang mengakibatkan 2-2 dan2-3). peningkatan aiiran darah dan penyumbatan lokal (hiperemia) pada aliran darah kapiler selanjutnya. Pelebaran pembuluh darah ini merupakan pe- nyebab timbulnya warna merah (eritema) dan hangat yang secara khas terlihat pada inflamasi akut (lihat Gbr.2-2). Selanjutnya, mikrovaskulatur menjadi lebih permeabel, mengakibatkan masuknya cairan kaya protein ke dalam jaringan ekstravaskular. Hal ini menyebabkan sel daiah merah menjadi lebih ter konsentrasi dengan baik sehingga meningkatkan viskositas darah dan memperlambat sirkulasi. Secara mikroskopik perubahan ini digambarkan oleh dilatasi pada sejumlah pembuluh darah kecil yang dipadati oleh eritrosit. Proses tersebut dinama- kan sfnsis. Saat terjadi stasis, leukosit (temtama neuhofil) mulai keluar dari aliran darah dan berakumulasi di sepanjang permukaan endotel pembuluh darah. Proses ini disebut dengan marginasi. Setelah me- lekat pada sel endotel (lihat bahasan selanjutnya), leukosit menyelip di antara sel endotel tersebut dan bermigrasi melewati dinding pembuluh darah menuju 1'aringan inters tisial.

38t BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK A. NORMAL Tanpa aliranAliran netto keluar Aliran netto masukArteriol Kapiler-kapiler Venula Kesenjangan (gap) karena kontraksi endotelB. INFLAMASI AKUT Aliran netto keluar o Venula Aliran netto keluar o Mediator vasoaktif t (histamin, leukotrien, dll)Aliran netto keluar . Paling sering . Cepat dan berlangsung singkat (menit) JEJAS langsung o Arteriol, kapiler, dan venula o Toksin, terbakar, zaf-zatkimia . Cepat dan dapat berlangsung lama lam hingga hari)Arteriol Kapiler-kapiler Venula JEJAS yang bergantung leukosit f T\"krnrn hidrostatik . Sebagian besar venula . Kapiler pulmonali $ Tekanan osmotik koloid o Respons lambat . Berlangsung lamaGambar 2-3 (berjam-jam)Tekanan darah dan tekanan osmotik koloid plasma pada mikro-sirkulasi normal dan yang meradang. A. Tekanan hidrostatik normal Transitosis meningkat(panah merah) sekitar 32 mm Hg pada ujung aderial kapiler dan 12 . Venulamnl Hg pada ujung vena; tekanan osmotik koloid jaringan rata-ratasekitar 25 mm Hg (panah hijau),yang setara dengan tekanan . Faktor pertumbuhan darikapiler rata-rata. Walaupun cenderung meninggalkan arteriolprakapiler, cairan akan kembalidalam jumlah yang sama melalui endotel vaskularvenula pascakapiler, sehingga aliran netto masuk atau keluar(panah hitam\ adalah nol. B. lnflamasi akut. Tekanan arteriol Pembentukan pembuluhmeningkat rnenjadi 50 mm Hg, tekanan kapiler rata-rata meningkat darah barukarena dilatasi arteriol, dan tekanan vena meningkat sampai men- . Tempat angiogenesisdekati 30 mm Hg. Pada saat yang sama, tekanan osmotik menurun o Bertahan hingga terbentuk(rata-rata 20 mm Hg) karena kebocoran protein yang menembusvenula. Hasil nettonya adalah berlebihnya cairan yang mengalami i nte rce I I u I a r j u n cti o nekstravasasi. Gambar 2-4 Inflamasi akut menyebabkan kebocoran selapis Gambaran diagramatikal berbagai mekanisme yang mendasariendotel melalui sejumlah cara. Arteriol, kapiler, dan peningkatan permeabilitas vaskular pada inflamasi (lihat teks).venula mengalami hai ini secara berbeda-beda, keloinpok rnediator kimiawi lainnya. Kontraksi sel terjadi dengan cepat setelah pengikatan mediatorbergantung pada mekanisme yang berperan, serta on- dengan reseptor spesifik dan biasanya berlangsungset, durasi, volume, dan karakteristlk (trnnsudat aseksudat) cairan yang dihasilkan (Gbr. 2-4).I Kontrnksi sel endotel menimbulkan intercellulnr gnp pada aenula\" Pada permeabilitas vaskular yang meningkat, bentuk tersering kontraksi sel endotel adalah suatu proses reversibgl yang dihasilkan oleh histamin, bradikinin, ieukotrien, dan banyak

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 39singkat (15 sampai 30 menit); akibatnya, hal ini sebagian besar kasus, kebocoran dimulai segeradisebut resplns segera sem(.ntarn (immediate tran'sient respottse). Hanya sel endotel yang melapisi setelah terjadi jejas dan menetap selama beberapavenula pascakapiler kecil yang mengalami jam (atau hari) sampai pembuluh darah yang rusakkontraksi; endotel kapiler dan arteriol tidakmengalami hal tersebut-barangkali akibat jumlah mengalami trombosis atau diperbaiki. Oleir karenareseptor nntuk mediator kimiawi yang sesuai lebih itrt, reaksi ini dikenal sebagai immedinte susttrinedsedikit. Sebagai sisipan, banyak kejadian berikutnya response. Venula, kapiler, dan arteriol semllanvapada leukosit dalam inflamasi (misalnya, adhesidan emigrasi) juga terjadi secara menonjol pada dapat mengalami hal ini, bergantung pada tempatvenula pascakapiler. jejas. Retrnksi sel endotel merupakan mekanisme Jejas langsung pada sel endotel juga dapatreversibel lain yang menimbulkan peningkatan menginduksi kebocorsn marnnnjnng yong melnmbntpermeabilitas vaskular. Mediator sitokin (yaitu ra- (delayed prolonged lenknge), yang mulai terjadimor necrosis /acfor [TNF] dan interleukin 1 [IL-1] setelah terlambat 2 sampai 72 1am, berlangsungmenyebabkan reorganisasi struktural pada sito- selama beberapa jam atau bahkan berhariJrari, danskeleton endotel sehingga sel yang mengalamiretraksi satlr sama lain dan cell-junction menjadi mengenai venula dan kapiler. Contohnya, jejas suhuterganggu. Berlawanan dengan respons segera ringan sampai sedang, toksin bakteri tertentu, dansementaLa, terj adinya re traksi endotel memerlukan radiasi sinar-X atau ultraviolet (misalnya, terbakarwaktu 4 sampai 6 jam setelah pemicuan awal, dan sinar matahari yang mnnctil di malam hari setelahmenetap selama 24 jarnatau lebih.lejas endotel Inngsung akan mengakibatkan seharian terkena sinar matahari). Walaupr\"rnkebocoran vaskular dengan menyebabkan nekrosis mekanismenya tidak je1as, baik kerusakan se1 yangdan lepasnya sel endotel. Efek ini biasanya terlihat melambat akibat apoptosis malrprln kerja sitokin,setelah cedera berat (misalnya, luka bakar atau telah diperkirakan.infeksi), dan lepasnya sel endotel sering kali disertai t lejns endotel tlnng bergonttLng leilosit dapat terjadidengan adhesi trombosit dan trombosis. Pada akibat akumulasi leukosit selama respons inflamasi terjadi. Seperti telah dibahas sebelumnya, ler-rkosit seperti itu dapat melepaskan spesies oksigen toksik dan enzim proteolitik, yang kemrrdian menyebab- kan cedera atau lepasnya endotel. Bentr-rk cedera ini sebagian besar terjadi secara terbatas di tempat-MARGINASI --------+ ROLLING ---------------- ADHESI TRANSMIGRASI SelektinVenula normal.&.\" hl '*\"'-;**\"*-.;: ./3\"L1\"1, ::\"=3r:-'l -eC ' KEMOTAKSISGambar 2-5Urutan kejadian emigrasi leukosit pada inflamasi. Aliran darah laminar dan adanya sel darah merah cenderung mendorong leukositmelawan dinding venula sehingga meningkatkan kontaknya dengan sel endotel (lihat cabang kapllerdisisi atas dengan sel yangmemasuki aliran venula). Leukosit (1 ) berguling, (2) berhenti dan melekat pada endotel, (3) berpindah melalui intercellular iunction danmenembus membran basaiis, dan (4)bermigrasi ke arah kemoatraktan yang dilepaskan darisumber cedera. Juga terlihat peran selektin,agen pengaktivasi, dan integrin.

40 T BAF 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK tempat pembuluh darah (venula dan kapiler ttntuk berinteraksi dengan sel endotel yang melapisi- pulmonalis) yang leukosibnya dapat melekat pada nya. Interaksi ini dibantu dengan meningkatnya endotel. permeabilitas vaskular yang terjadi pada inflamasi diniI Peningkatnn trnnsitosls melalui jalur vesikular yang menyebabkan cairan keluar dari pembuiuh darah dan aliran darah meiambat. Proses akr-rmr-rlasi leukosit intrasel meningkatkan permeabilitas venula, di tepi pembr-rluh darah ini disebut marginasi. Selanjut- khususnya setelah pajanan terhadap mediator nya, leukosit yang bergr\"rling-guling pada permukaan tertentr.r (misainya, aoscular endothelial growth fnc- for [VEGF]; lihat bahasan selanjutnya). Transitosis endotel, untrrk sementara melekat di sepanjang terjadi dengan melintasi kanal-kanal yang dibentuk perjalanannya itu. Proses ini dinamakan rolling. oleh fusi vesikel yang tanpa selubung. Adhesi transien (sementara) dan relatif longgarJ Kebocornn dsri pembultth darnh bnrtL. Seperti yang terlibat dalam proses rolling, dilakr,rkan oleh ke- lompok molekul selektin. SelekLin merupakan reseptor diuraikan pada Bab 3, pada perbaikan jaringan yang dikeluarkan pada Ieukosit dan endotel dan teqadi pembentukan pembuh-rh darah bam (angio- ditandai dengan adanya daerah ekstrasel yang meng- genesis). Bakal pembulnh darah masih bocor ikat gtrla tertentr-r (oleh karena itu,lektin menjadi bagian sampai sel endotel yang mengalami proliferasi ber- namanya). Selektin ini meliputi selektin-E (jr_rga disebut diferensiasi secara memadai untuk membentuk in- CD62E), terbatas pada endotel; selektin-p (CD62p), ter.- tercellnlctr jtLnction. Sel endotel baru juga telah dapat pada errdotel dan trombosit; dan selektin-L meningkatkan pengeluaran reseptor untuk media- (CD62L), terdapat pada permukaan sebagianbesar leu, tor vasoaktif dan faktor angiogenik tertentu (misal- nya, ansculnr endotheliril growth fnctor) yang secara kosit. Selektin mengikat oligosakarida bersialat (misal- langsung menginduksi peningkatan permeabilitas vaskular meialui transitosis. nya, sialyl-Lcuis X padn leulosit) yang menghiasi glikoprotein mirip musin pada sei target (Tabel2-1). Walaupun mekanisme di atas dapat dipisahkan, Selektin endotel secara khusr,rs dikeluarkan padasemuanya dapat berperan serta pada keadaan adanyarangsangan khusus. Sebagai contoh, pada luka bakar kadar yang rendah atau tidak muncnl sama sekali padaakibat panas, kebocoran terjadi akibat kontraksi endotel sel normal. Selektin tersebut diatur (tLp-regtlntion)yang diperantarai secara kimiawi, juga akibat jejas setelah adanya rangsangan oleh mediator spesifik. Hallangsung dan kerusakan yang diperantarai leukosit.Mediator kimiawi yangberbeda juga dihasilkan pada ini menyebabkan derajat spesifisitas pengikatantahap lanjutan suatu respons radang, mengakibatkanterjadinya perubahan vaskular yang lambat dan/atau terbatas pada tempat yang terus mengalarni cedera.menetap. Akhimya, kebocoran cairan yang terjadi padakapiler baru sebagai proses penyembuhan dimulai. Sebagai conLoh, pada sel endotel yang tidak teraktivasi,setelah terjadi jejas apa pun. selektin-P terutama ditemukan di dalam btrdttn bndttnBerbagai Peristirnra yang Terjadipada Sel Wcibel-Pnlnde intrasel; namltn dalam beberapa menit setelah terpajan mediator, misalnya histamin atau Urutan kejadian ekstravasasi leukosit dari lumen trombin, selektin-P disebar ke permukaan sel, tempatpembuluh darah ke ruang ekstravaskular dibagimenjadi (1) marginasidanrolling, (2) adhesi dan trans- selektin-P dapat memfasilitasi per-rgikatan leukosit (Gbr.migrasi antarsel endotel, dan (3) migrasi pada jaringaninterstisial terhadap suatu rangsang kemotaktik (Gbr. 2-6A). Demikian pula selektin-E, yang tidak terdapat2-5). Rolling, adhesi, dan transmigrasi diperantarai pada endotel normal, diindr.rksi setelah adanya pe-oleh ikatan molekul adhesi komplementer pada leukosit rangsangan oleh mediator inflamasi, seperti IL-1 dandan permukaan endotel (lihat bahasan selanjutnya). TNF (Cbr.2-68).Mediator kimiawi-kemoatraktan dan sitokin ter- Adhesi dan Transmigrasi. Ler\"rkosit akhirnyatentu-memengaruhi proses ini dengan mengatur melekat kuat pada permukaan endotel(ndhesi) sebelumekspresi permukaan atan aviditas molekui adhesi. Marginasi dan Rolling. Saat darah mengalir dari merayap di antara sel endotel dan melewati membrankapiler menr-rju venula pascakapiler, sel dalam sirkulasi basalis masuk ke ruang ekstravaskular (dinpedesis). Adhesi kuat ini diperantarai oleh molekvl superfnmitidibersihkan oleh aliran laminar melawan dindingpembuluh darah. Selain itu, sel darah merah diskoid imunoglobulin pada sel endotel yang berinteraksiyang lebih kecil cenderung bergerak lebih cepat dengan integrin yang -muncr\"rl pada pemukaan seldaripada sel darah putih sferis yang lebih besar. Akibatpengaruh ini, leukosit terdorong dari sumbu sentral leukosit (lihat Tabel2-1). Molekul adhesi endotel, yaitupembuluh darah (tempat leukosit biasanya mengalir) ICAM-1 (intercellulnr ndhesion moleuie 1) dan VCAM,sehingga leukosit mempunyai kesempatan lebih baik 7 (arfscular cell adhesion molectLle 1); sitokin, seperLi TNF dan IL-1, menginduksi pengeluaran ICAM-I dan VCAM-1. Int egrin rnerupakan glikoprotein heterodimer (tersusun atas rantai a dan rantai F ya^g berbeda) transmembran yang juga berfungsi sebagai reseptor sel untuk matriks ekstraselular (Bab 3). ICAM-1 ufama yang mengikat integrin adalah LFA-1 (CD11a/CD1B) dan Mac-1 (CD11b/CD18); VCAM-1 berikatan pada integrin VLA-4 (Tabel2-1). integrin biasanya muncul pada membran plasma leukosit, tetapi tidak rnelekat pada ligannya yang sesuai sampai leukosit diaktivasi oleh agen kemotaktik atau rangsang lainnya (dihasil-

BAB 2 INFLAM,A.SI AKUT DAN KRONIK T 41 REDISTRIBUSI SELEKTIN-P Glikoprotein yang dimodifikasi-Sialil-Lewis X Badan Weibel-Palade -:4' *..+-.s. +\". fIfi. Selektin-L iFq / &+' ALTRAN NORMAL INDUKSI SITOKIN PADA tffd ft* e MOLEKULADHESI ENDOTEL l, Selektin-E Selektin-P (Selektin-E atau ICAM-1 ) .j\"??l ,- Nekofil Sitokin I Wrm o -d&- Selektin-L *-----F i lnteorin-inteorin lL-f 1 ftaii terakti\"vasi) TNF li \Jr i.v'\r' \ _f:f;i#n f-f*i*qdB PENINGKATAN AFINITAS INTEGRIN Kemo- Ligan I Selektin-p bd --*t\@* oaatrnaskrntayant. Selektin-L b^e' t,eK. .l.tn-t l.'okr* &- * pengaktivasi lntegrin-integrin (teraktivasi) Komplemen C5a lainnya Faktor pengaktrvasr trombosrt ADHESIGambar 2-6 PECAM-1Tiga mekanisme umum yang memerantarai peningkatan adhesi 1(cD31)leukosit-endotel pada keadaan adanya rangsang peradangan.Perhatikan, beberapa mekanisme memerlukan sintesis protein baru I(dan karenanya mernerlukanwaKu lebih lama), dibandingkan denganmekanisme lain yang hanya meliputi redistribusi molekul adhesi ,,,atau perubahan konfigurasi kompleks protein yang ada. A.Redistribusi selektin-P. B. Aktivasi sitokin endotel, mengakibatka n Selektin-P ICAM-1peningkatan sintesis de novo molekul adhesi. C. Peningkatan Selektin-Eafinitas pengikatan integrin (lihat teks). ICAM-1, intercellular adhe-sion molecule 1 ; lL-1 , interleukin 7; TN F, tumor necrosis factor. TRANSMIGRASI PECAIV.lGambar 2-7 (cD31)Molekul yang memerantarai interaksi endotel-neutrofil. (1 )Adhesl @,'rnlsra/ melalui selektin dan protein terglikosilasi. Selektin-E dan Ppada sel endotel diatur (up-regulated) pada tempat peradangan pada leukosit berikatan dengan intercellular adhesion molecule 1oleh kerja mediator spesifik. Selektin E dan P mengikat epitop oligo- (ICAM-1) pada sel endotel. (4) lnteraksi homotipik plalelet endolsakarida sialil-Lewis X pada glikoprotein leukosit tertentu, sementara helial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1 ) (CD31 ) pada leukosititu selektin-L pada leukosit mengikat tetesan gula pada glikoprotein dan sel endotel yang memerantarai iransmigrasi antarsel.sel endotel spesifik. Perhatikan, berbagai reseptorsecara konsistendikode dengan warna tertentu (misal, selektin-L dan iigannyaberwarna jingga, selektin-P berwarna biru, selektin-E berwarnakuning, dan gllkoprotein sialil-Lewis X beruarna hrlau). (2) Aktivasi/eukoslf oleh mediator kemokin meningkatkan aviditas integrin. (3)Adhe si ku at mdalui interaksi reseptor sel endotel-integrin. Leuko-cy4e function-assoclafed antigen 1 (LFA-1) dan integrin Mac-1

42 T B,A.B 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONII< g€ ..+=.. €..:-.**-5tsr:#.:*+,, i€'€'.\"'*=*-o=' 't *Gambar 2-8Sekuen skematik dan histologik aperistiwa setelah jejas akut. Se-cara sederhana, edbma diper- Flihatkan sebagai respons transien Fvakut, meskipun gelombang sekun-der respons tedunda dapat jugaterjadi. Fotomikrograf meng-gambarkan infiltrat selular awal(neutrofilik) (A), dan lanjut (mono-nuklear) (8) pada miokardium yangmengalami infark. Fotomikrograf Adengan pembesaran lebih tinggiuntuk memperlihatkan infiltrat selpolimorfonuklear multilobus.Tabel 2-1. PASANGAN MOLEKULADHESI ENDOTEL DAN LEUKOSITMolekul Endotel Molekul Leukosit Peran Utama Protein yang dimodifikasi-sialil-Lewls XSelektin-P Ro//r'ng (neutrofil, monosit, limfoslt)GlyCam-|, CD34 Selektin-L Rollingi (neutrofil, monosit)SeleKin-E Rolling dan adhesi (neutrofil, monosit, Iimfosit Protein yang dimodifikasi-siasil-Lewis XVCAM-1 (kelompok imunoglobulin) r)ICAM-1 (kelompok imunoglobulin) VLA-4 integrin CD 11/CD 1B integrin (LFA-1, Mac-1) Adhesi (eosinofil, monosit, limfosit)cD31(PECAM-1) Adhesi, bertahan (aresf), transmigrasi cD31(PECAM-1) (neutrofil, monosit, limfosit) Bertahan, transmlgrasi (neutrofil, monosit, limfosit)ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1 ; PECAM-1 , platelet endothelial cell adhesion molecule 7; VCAM-1 , vascular cell adhesionmolecule 1.-lnteraksi L-selectin/CD34juga terlibat dalam\"homingf'limfosit dalam sirkulasi menuju venula endotel yang tinggi pada kelenjar limfe.

BAB 2 INFLA.MASI AKUT DAN KRONIK T 43kan oleh sel endotel atau sel lainnya di tempat jejas). vasi fosfolipase-C yang diperantarai protein G (Gbr.2- 9); fosfolipase C menghidrolisis fosfatidilinositolKemudian, hanya integrin yang mengalami perubahan bifosfat (PIP,) membran plasma menjadi diasilgliserol (DAG) dan inositol trifosfat (lP.). Kemudian, DAGbentuk yang diperlukan untuk memberikan afinitas menyebabkan sejumlah kejadian sekunder (dibahaspengikatan yang tinggi terhadap molekul adhesi kemudian), sedangkan IP, meningkatkan kalsium intrasel (dengan keluar dari retikulum endoplasmaendotel (Cbr.2-6C). dan dengan influks ekstrasel). Meningkatnya kalsir-rm sitosol memicu perakitan elemen kontraktil sitoskeletal Diapedesis leukosit terjadi secara menonjol di yang diperlukan untuk pergerakan. Leukosit bergerakvenula pembuluh darah sistemik, walaupun hal itu dengan memperpanj ang pseudopodia yang berlabuh ke matriks ekstraselular dan kemudian menarik sel kejuga terjadi di kapiler pada sirkulasi pulmonal. Setelah arah perpanjangan tersebut. Dengan demikian, pada ujung utama pseudopodia, monomer aktin dipolimeri-adhesi kuat terjadi pada permukaan endotel, leukosit sasi menjadi filamen panjang; pada saat yang sama, filamen aktin di mana pun dalam sel harus dibongkarbertransmigrasi terutama dengan merembes di antara untttk memungkinkan adanya aiiran ke arah pseudo-sel pada intercelltilsr jtmction (walaupun pergerakan podia yang memanjang. Arah pergerakan seperti itu tttamanya terjadi karena densitas interaksi reseptor-intrnselmelewati sitoplasma sel endotel telah dibahas). ligan kemotaktik yang lebih tinggi pada ujung utama sel tersebut.PECAM-1 (plntelet endothelinl cell sdhesion molectile Selain merangsang pergerakan, faktor kemotaksis1,juga disebut CD 31), suatu molekul adhesi sel-ke-se1 juga menginduksi respons leukosit lainnya, yang umlrmnya disebut sebagai aktiansi leukosit (iihat Gbr.superfamili imunoglobulin, merupakan protein yang ?-q\.dominan dalam memerantarai proses ini. Setelahmelintasi endothelinl junction, leukosit menembus I Degranrrlasi dan sekresi enzim lisosom, dan terjadimembran basalis dengan mendegradasinya secara pembakaran oksidatif melalui aktivasi protein ki nsse C yang diinduksi oleh DAGfokal menggunakan kolagenase yang disekresi. Sebngni ringknsan (Cbr 2-7), herbngai peristiwn dnlnm r Produksi metabolit AA melalui aktivasifosfolipascrekrutmen letLkosit pndn stLntu tempnt rndnng, ynittt (1) A2yangdiinduksi oleh kalsium dan DAGaktizt a si en d o t eI, m e n in gkn tknn p en g el u n r s n s el ekt in r Modulasi molekul adhesi leukosit melalui pe-dan lignn selektin; (2) rolling leukosit, difnsilitnsi olehikntnn selektin pndn ligan knrbohidrnt ynng relntif ningkatan kalsium intrasel, termasuk peningkatanIonggnr; (3) adhesi kuat, difnsilitssi oleh pertLbnhan (atau penurunan) jumlah dan peningkatan (ataunfinitns integrin terhndnp lignn endotel yang diindtksi penurunan) afinitaskenokin; drm (4) transnilgrasi nntnrsel endote.l dengnnmemnnfoatknn intersksi PECAM-I (CD31). Fagositosis dan Degranulasi. Fagositosis dan elaborasi enzim degradatif merupakan dua manfaat Neutrofil, monosit, eosinofil, dan berbagai jenis utama dari adanya leukosit yang direkrut pada tempat inflamasi. Fagositosis terdiri atas tiga langkahberbeda,limfosit menggunakan molekul yang berbeda (namun tetapi saling ter:kait (Gbr. 2-104): (1) pengenalan dansaling tumpang tindih) nntuk rolling dan adhesi. Jenis perlekatan partikel pada leukosit yang menelan; (2)leukosit yang direkrut tergantung pada sifat rangsang penelanan, dengan pembentukan vakuola fagositikyang menyerang dan usia tempat peradangan. Oleh selanjutnya; dan (3) pembunr-rhan dan degradasi ma-karena itn, pada sebagian besar bentuk inflamasi akut, terial yang ditelan.ner\"rtrofil menonjol pada 6 sampai 2|janpertama dan Pengenalan dan perlekatan leukosit pada sebagiandigantikan bleh monosit pada 2448 jam berikutnya besar mikroorganisme difasilitasi oleh protein serrlm(Gbr. 2-B). Pola ini paling baik dijelaskan dengan yang secara Lrmlrm disebut opsonin; opsonin mengikat molekr-r1 spesifik pada permukaan mikroba danpengeluaran secara berurutan molekul adhesi yang selanjutnya memfasiiitasi pengikatannya denganberbeda-beda dan faktor kemotaktik pada tahap reseptor opsonin spesifik pada ler-rkosit. Opsonin yang terpenting adalah molekul imunoglobulln G (IgG)respons inflamasi yang berbeda-beda. Selain itu, usia (khususnya bagian Fc molekul), fragmen C3b komple-neutrofil agak pendek, akan mengalami apoptosis men (dan bentr,rk stabil C3bi-nya), serta lektin yang mengikat karbohidra t pl asma-dis ebut kol ektin, y a\gdalam 24 hingga 48 jam setelah keluar dari aliran darah, berikatan pada dinding gugus gula sel mikroba. Padasementara monosit pada dasarnya bertahan hidup banyak kasus, ikatan IgG bertanggung jawab untuklebih lama dan dapat bertahan dalam jangka waktu memicu kaskade aktivasi komplemen sehingga teqadi deposisi fragmen C3b pada partikel yang menjadi tar-yang lama sebagai makrofag. get; namun demikian, sejumlah rangsang (misalnya, Kemotaksis dan Aktivasi. Setelah terjadi ekstra-vasasi dari darah, leukosit bermigrasi menuju tempatjejas mendekati gradien kimiawi pada suatu prosesyang disebut kemotsksis (lihat Gbr. 2-5). Kedua zateksogen dan endogen dapat bersifat kemotaktikterhadap leukosit, meliputi (1) prodttk bakteri yangdapat larut, khususnya peptida dengan N-formil-metionin termini; (2) komponen sistem komplemen,terutama C5a (h1m. a9); (3) produk metabolisme asamarakidonat (AA) jalur lipoksigenasi, terutama leuko-trien Bn (LTIll) ft1m. 51); dan (4) sitokin, terutamakelompok kemokin (misalnya, IL-B). Molekul kemotaksis berikatan pada reseptorpermukaan sel spesifik sehingga menyebabkan akti-

44 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK Ligan o(misalnya kemokin) + Reseptor Fosfatid ilinositol bifosfat (PlP2) @: Sekresi/ degranulasi Asam arakhidonatGambar 2-9.Aneka kejadian biokimiawi pada aktivasi leukosit. Kejadian kunci adalah (1)ikatan ligan-reseptor, menyebabkan aktivasi protein G yangterkait; (2)aktivasifosfolipase-C, menyebabkan pemecahan fosfatidilinositol bifosfat (PIPr) untuk membentuk inositol trifosfat (lPr)dandiasilgliserol (DAG); (3) peningkatan kalsium sitosol dari retikulum endoplasma dan tempaltempat ekstraselular yang diinduksi oleh lPr;dan (4)aktivasi protein kinase C yang diperantarai DAG, menyebabkan fosforilasi berbagai protein intrasel. Aktivitas biologis yang terjadiakibat aktivasi ldukosit berasal dari kejadian fosforilasi protein kinase C, efek perangsangan DAG pada fosfolipaseAr, dan efek sekunderkarena meningkatnya kalsium intrasel. Aktivitas tersebut meliputi (5)sekresi/degranulasi, pembakaran oksidatif, elaborasi metabollt asamarakhidonat, modulasi molekul adhesi, dan kemotaksis.permukaan mikroba) secara langsung dapat meng- Pengikatan partikel teropsonisas i rnernicu penelan-induksi aktivasi komplemen melalui suatu jalur nn (engulfmerzf); selain itu, pengikatan IgG pada FcRalternatif yang tergantung IgG (hal. 46). Reseptor pada menginduksi aktivasi selular yang melnacll degradasileukosit yang saling berhubungan adalah reseptor Fc mikroba yang ditelan. Pada penelanan, pseudopodia(FcR) untuk IgG, reseptor komplemen 1,2, dan 3 (CR 1, diperpanjang mengelilingi objek, sampai akhirnya2, dan 3) untuk fragmen komplemen, dan C1q untuk meinbentuk vakuola fagositik. Membran vakuolakolektin. kemudian berfusi dengan membran granula lisosom,

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I<RONIK T 45SITOPLASIVA Bakteri yang A. Fagositosis suatu parlikel (misalnya, bakteri) terjadl melalui (1) perlekatan dan pengikatan opsonin (misalnya, kolektin, atau C3b dan bagian Fc imunoglobulin) pada reseptor di permukaaan leukosit, diikuti oleh (2) penelanan (engulfment) dan (3) fusi vakuola fagositik dengan granula (lisosom), dan degranulasi. Perhatikan bahwa selama fagositosis, isi granula dapat dilepaskan secara ekstraseiular. 8. Ringkasan mekanisme bakterisidal yang tergantung oksigen dalam fagolisosom. MPO, mieloperoksidase, NADP-, dan NADPH, secara berurutan merupakan bentuk teroksidasi dan tereduksi dari nicotinamide adenine dinuele- otide phosphate. VAKUOLA FAGOSITIKsehingga terjadi pengeluaran kandungan granula Superoksida kemudian dir.rbah melaltri dismutasimasllk ke dalam fngolisosom dan terjadi degranulasileukosit (Gbr 2-10,4). Mekanisme biokimiawi pada spontan menjadi hidrogen peroksida (Or_+ 2H--+ H,Or). Jumlah hidrogen peroksida yang dih;rsilkan padaproses ini pada dasarnya sama seperti jalur yangdiperantarai IP,- dan DAG r-rntuk kemotaksis dan Llmtlmnya tidak cukLrp rlntuk membunuh derrgarraktivasi, seperti yang telah dir,rraikan sebelumnya. efektif sebagianbesar bakteri (walaupun pembentnk;rn Langkah akhir daiam fagositosis mikroba adalah superoksida dan radikal hidroksil dapat cr,rkuppembunuhan dan degradasi. Pembunuhan mikroba jumlahnya rlntrlk melakukan hal tersebr\"rt). Namundilakukan sebagian besar oleh spesies oksigen reaktif demikian, lisosorn neutrofil (dinamakan SrnnLlln(Gbr 2-108). Fagositosis merangsang suattt pembnknr nn n zur ofil ik) m en gandr-rn g enzim mielop eroks i d aseolcsidntif yang ditandai dengan peningkatan konsumsi (MPO), dan dengan adanya halida seperti Cl-,oksigen yang tiba-tiba, katabolisme glikogen (gliko-genolisis), peningkatan oksidasi glukosa, dan produksi mieloperoksidase mengubah HrO, menjadi HOClmetabolit oksigen reaktif. Pembentr.rkan metabolitoksigen lerjadi karena aktivasi cepat slratu NADPH (radikal hipoklorat). HOCI mempakan oksidan danoksidase leukosit, yang mengoksldasi NADPH (nicoti-nnmide sdenine dirutcleotide phosphnte tereduksi) dan, anti mikroba yang sangat kr\"rat (NaOC1 adalah bahanselama prosesnya, mengubah oksigen menjadi ion aktif dalam pemutih klorin) yang membtinuh bakterisuperoksida (Or-). melalui halogenasi, atar-r dengan peroksidasi protein dan lipid. Untungnya, NADPH oksidase hanya aktif20, + NADPH *l*\";r\"ul;s 2Or-+ NADP* + H* setelah translokasi sllbLlnit sitosolnya nrenujlr membran fagolisosom; oleh karena itu, produk akhir reaktif hanya dibentLtk di dalam kompartemen iersebr-rt (Cbr 2-108). Setelah pembakaran oksigen, akhilriya HrO, terltrai menjadi air dan O, oleh kerjar katalase,

46 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIKdan spesies oksigen reaktif lainnya juga didegradasi granulomatoLrs disease/CGD), suatu defisiensi genetik(Bab 1). Mikroorganisme yang mati kemudian di,degradnsi oleh kerja hidrolnse ssam lisosom. pada salah satu dari beberapa komponen NADpH Penting untuk diperhatikan bahwa bahkan saat oksidase yang bertanggung jawab dalamtidak terjadi pembakaran oksigen (lihat pembahasanselanjulnya), unsur granula leukosit lainnya mampu pembentukan superoksida (1ihat bahasan sebelum-membunuhbakteri dan agen infeksius lainnya. Unsurtersebtrt, yaitu protein yang meningkatkan permeabi- nya). Pada pasien ini, pemangsaan bakteri tidakIitas b akter isidal (rr.enyebabkan aktivasi fosfolipase menyebabkan aktivasi mekanisme pembunuhandan degradasi fosfolipid membran), lisozim (me- yang bergantung oksigen, walaupun pada kenyata- annya aktivitas mieloperoksidase sel adalah nor-nyebabkan degradasi oligosakarida selubung bakteri), mal. Yang menarik adalah hal ini benar terjadi,protein dssnr utnms (r-rnsur granula eosinofil yang bahkan pada infeksi oleh bakteri yang menghasilkanpenting dengan sitotoksisitas yang kuat terhadap hidrogen peroksida, sebagiannya karena banyakparasit), dan defensin (peptida yang membunuh bakteri (misalnya, Stnphylococcus aureus) jugamikroba dengan membentuk lubang di dalam memiliki katalase sendiri, yang mendegradasi HrO,membrannya). sehingga mencegah penggllnaannya oleh neutrofil. Ringkasan Perubahan pada Vaskular dan t Defek podn pembentukan fngolislsom. Salah satuSel pada Inflamasi Akut. Sebagai tinjnttnn ulang(lihst Gbr. 2-2), perubahnn uoskttlrtr pada inflnmnsi kelainannya adalah sindrom Chidink-Hignshi,elcut ditnndni dengan peningkatan alirsn dnrnh nkibat suah-r penyakit resesif ar\"rtosom akibat terganggr,rnya organelle trnfficking intrasel, yang terutama meng-dilntasi kapiler dan nrteriol (eritemo dan tersba ganggu degranulasi lisosom menjadi fagosom.hangnt). Peningkatan permeabilitas uaskulor ynng Sekresi granuia sekretoris litik oleh sel T sitotoksikterjadi melnlui pelebaran interendothelisl cell jtmction juga terpengaruh, yang menjelaskan adanya imuno-pada uenuln ataupun meloltLi jejns Inngsung pnda sel defisiensi berat pada kelainan ini.endotel, menghasilknn suatu eksudat cairan ekstrn-assktLlrtr yang kaya protein (edemtt jaringan). Leukosit Mediator Kimiarrui lnflamasiynng pada mulnnyn didominnsi oleh neutrofil, melekatpada endotel melsltri molektrl adhesi, kemudian Sekarang kami akan membahas berbagai mediatormeninggalknn mikroansktLlnr dan bermigrnsi ke tempnt kimiawi yang mengarahkan aneka kejadian yang terjadicedera di bawah pengnrrrh ngen kemotnktik. Kemudinn, pada vaskular dan sel dalam inflamasi akut. Banyaknyadiikrtti dengan fagositosis, pembunuhnn, dnn degra-dasi tgen penyerong. jumlah mediator yang telah dikenal hampir paitiDefek pada Fungsi Leukosit Tabel 2-2. DEFEK PADA FUNGSI LEUKOSIT Oleh karena leukosit berperan sentral dalam per- Penyakit Defektahanan pejamu, tidakiah mengejutkan bahwa defekpada fungsi leukosit, baik secara genetik maupun Genetik Rantaip integrin CD11iakuisita (didapat), meningkatkan kerentanan terhadapinfeksi, yang sering kaliberulang dan mengancam jiwa. 1Defisiensi adhesi leukositWalaupun secara sendiri jarang terjadi, gangguan ini 2Defisiensi adhesi leukosit CDlBmenegaskan pentingnya serangkaian kejadian Sialil-Lewis X (reseptorkompleks yangharus terjadi invivo untuk melindungi selektin)tubuh manusia setelah invasi mikroorganisme (Tabel Defisiensigranulaspesifik- Ketladaangranutaspesifik-2-2). neutrofil neutrofil Defek pada ndhesi. Pada defisiensi adhesi leukosit tipe 1 (leukocyte adhesion deficiency 1 /LAD-1\"), Kemotaksis defektif gangguan sintesis pada CD18 subunit p integrin leukosit LFA-1 dan Mac-1 menimbulkan gangglran Penyakitgranulomatosakronik Penurunanpembakaran terkait-X adhesi, penyebaran, fagositosis, dan pembakaran oksidatif oksidatif. Defisiensi ndhesi leukosit 2 (leucocyte ad- NADPH oksidase (komponen hesion deficiency 2/LAD-2) disebabkan oleh defek menyeluruh pada metabolisme fukosa yang membran) mengakibatkan hilangnya sialil-Lewis X-epitop oligosakarida pada leukosit yangberikatan dengan Resesif autosom NADPH oksidase (komponen selektin pada endotel yang teraktivasi. sitoplasma) Defek pnda nktiaitns mikrobisidnl. Contohnya Defisiensimieloperoksidase HilangnyasistemMPO-H.O, adalah penyakit granrtlomntosn kronik (chronic Sindrom Ch6diak-Higashi Membran protein yang terlibal organelle trafficking Akuisita (didapat) Cedera suhu, diabetes, sepsis, dll Kemotaksis Hemodialisis, diabetes Adhesi Leukemia, sepsis, diabetes, Fagositosis dan aktivitas malnutrisi, dan lain-lain mikrobisidal MPO, mieloperoksidase; NADPH, nicotinamide adenine dinucle- otide phosphate tereduksi.

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 47memiliki nilai kelangsungan hidup bagi organisme pengikatan antibodi IgE terhadap reseptor Fc pada sel(juga menjadi sangat bermanfaat bagi perusahaan mast; (3) fragmen C3a dan C5a komplemery juga disebutfarmasi dalam mencari obatbaru selanjutnya). Namun, nnnfilatoksin (lihat selanjutnya); (4) protein pelepashal itu tidak ingin dibicarakan kembali, atau tidak histamin yang berasal dari leukosit; (5) neuropeptida (misalnya, substansi P); dan (6) sitokin tertentu (misal-mungkin mengingat setiap mediator secara rinci. Justrukami akan menekankan prinsip umum dan menyoroti nya, IL-1 dan IL-S).beberapa molekul yang lebih penting saja. Pada manusia, histamin menyebabkan dilatasiE Mediator dnpat bersirkulssi di dalnm plasma arteriol dan merupakan mediator utama pada pe- ningkatan permeabilitas vaskular fase cepat, yang (khususnya yang disintesis oleh hatl), atnu dapat menginduksi kontraksi endotel venula dan inter- dihasilkan secsra lokal oleh sel di tempnt terjadinya endothelinl gnp. Segera setelah dilepaskan, histamin inflamnsi (Gbr. 2-11). Mediator yang berasal dari plasma (komplemen, kinin, faktor koagulasi) diinaktivasi oleh h islaminase. beredar dalam sirkulasi sebagai prekursor inaktif, Serotonin (S-hidroksitriptamin) juga merupakan yang harus mengalami pemecahan proteolitik untLrk mediator vasoaktif praformasi, yang berefek sama mendapatkan bahan biologisnya. Mediator yang dengan histamin. Serotonin ditemukan terutama di berasal dari sel, normainya akan diasingkan di dalam granula padat trombosit (bersama dengan his- dalam granula intrasel yang disekresi pada saat aktivasi (misalnya, histamin dalam sel mast) atau tamin, adenosin difosfat, dan kalsium) dan dilepas- disintesis secara de novo sebagai respons terhadap kan saat terjadi agregasi trombosit (Bab a). rangsang (misalnya, prostaglandin). Neuropeptida. Seperti amina vasoaktif, neuro-t Sebagian bessr mediator menginduksi efeknyn peptida dapat menginisiasi respons radang; neuro- peptida merupakan protein kecii, seperti subtansi P, dengan berikntan padn reseptor spesifik pnda sel yang mentransmisikan sinyal nyeri, mengatur tonus fcrgef. Namun demikian, beberapa mediator me- pembuluh darah,'dan mengatur permeabilitas vas- miliki aktivitas enzimatik langsung dan/atau akti- kular. Serabut saraf yang menyekresi neuropeptida vitas toksik (misalnya, protease lisosom atau spesies terutama banyak terdapat pada paru dan traktus oksigen reaktif fr enctiae oxy gen sp ecies / ROSI). gastrointestinal.I Mediator dnpat merangsang sel target untuk Protease Plasma. Banyak efek peradangan melepaskan molekul efektor sekunder. Mediator sekunder ini dapat mempunyai bahan yang sama diperantarai oleh tiga faktor yang berasal dari plasma dengan molekul efektor inisial, pada saat mediator tersebut dapat memperkuat respons utamanya. yang saling terkait; kinin, sistem pembekuan, dan Pada sisi lain, mediator sekunder memiliki fungsi yang berlawanan sehingga bekerja untuk me- komplemen-semuanya terkait dengan aktivasi inisial lakukan kontraregulasi terhadap rangsang inisial. faktor Hageman (Gbr.2-I2). Faktor Hageman (jugaI Mediator hanya dupat bekerja pada satu atau sangat dikenal sebagai fnktor XII pada knsksde kongulnsi mempunyni sedikit target, atau dapat mempunyni intrinsik) mempakan suatu protein yang disintesis oleh aktiaitas luas; bisa terdnpat perbedaan hasil ynng hati yang bersirkulasi dalam bentuk inaktif sampai sangat besar bergantung pada jenis sel yang bertemu dengan kolagen, membran basalis, atau trombosit yang teraktivasi (seperti pada tempat dipengnruhi. terjadinya cedera endotel). Dengan bantuan kofaktorI Fungsi medistor uffiuffinya distur sectrra ketat. kininogen dengan berat molekul besar (HMWK, ftryh- Sekali teraktivasi dan dilepaskan dari sel, sebagian molecular-weight kininogen), faktor XII kemudian besar mediator cepat rusak/hilang (misalnya, metabolit AA), diinaktivasi oleh enzim (misalnya, mengalami perubahan konformasi (menjadi faktor kininase yang menginaktivasi bradikinin), dielimi- XIIa), memajankan pusat serin aktif yang dapat nasi (misalnya, antioksidan memungut metabolit memecah sejumlah substrat protein (lihat pembahasan oksigen yang toksik), atau diinhibisi (protein peng- selanjulnya). hambat komplemen). Aktivasi sistem kinin akhrrnya menyebabkanI Alasan utamn check and bslance adalah bnhrua pembenttrkan bradikinin dari prekursornya dalam sirkulasi, HMWK (lihat Gbr 2-72). Seperti histamin, sebngian besar mediotor memiliki potensi untuk menyebabkan efek yang berbahayn. bradikinin menyebabkan peningkatan permeabilitas Amina Vasoaktif. Histsmin tersebar luas di vaskular, dilatasi arteriol, dan kontraksi otot polosdalam jaringan, terutama di dalam sel mast yang bronkus. Bradikinin juga menimbulkan nyeri saatberdekatan dengan pembuluh darah, meskipun diinjeksikan ke dalam kulit. Bradikinin bekerja singkatterdapat juga di dalam basofil dan trombosit sirkulasi. karena diinaktivasi dengan cepat oieh kininaseSebelum terbentuk, histamin tersimpan di dalam degradatif yang terdapat di plasma dan jaringan. Penting untuk diperhatikan bahwa knll ikrein-suatugranula sel mast dan dilepaskan sebagai respons perantara (intermedia) pada kaskade kinin denganterhadap berbagai rangsangan: (1) cedera fisik, seperti aktivitas kemotaktik-juga merupakan aktivator kuattrauma atau panas; (2) reaksi imun yang menyebabkan faktor Hageman sehingga memungkinkan penguatan seluruh jalur proses pembekuan. Pada sistem pembektLnn (Bab 4), hasil akhir kaskade proteolitik yang digerakkan oleh faktor XIla

48 I B,A.B2INFLAMASI AKUT DAN KRONIKSELULAR MEDIATOR LOKAL MEDIATOR SUIVBER Baru disrntesis Prostaglandin Sel mast, basofil, trombosit MEDIATOR SISTEMIK Leukotrien Trombosit Faktor pengaktivasi Neutrofil, makrofag trombosit Spesies oksigen Semua leukosit, trombosit, SE yang teraktivasi Semua leukosit Nitrit oksida Semua leukosit, SE Sitokin Semua leukosit Makrofag Limfosit, makrofag, SE {Aktivasi Faktor Xll Sistem kinin (bradikinin) Sistem fibrinolisis/koagulasi (faktor Hageman) ]!!a anatitatot<sin c3b C5b-9 (kompleks penyerang membran)Gambar 2-11Mediator kimiawi pada inflamasi. SE, sel endotel. @'^2,,i,\"i:il:;:il1: Kofabketorbre=rakt inminoogleenkul | ,,- tronlosit teraktivasi, plas#in _l tinssi(HMWK)- l{ YWQ@ ra*torxua Kallikrein+ Prakallikrein Xl---+XlaHMWK/+Bradik\inin * ;,fi2/*r:1,...ft;1ntt)rtfr x_Lxu \ff;lily-=\";1: ;I I ptasmino\gen\ 11;i',,-t , \. -t*Protrombin Trombin t-/{plasminogen I \r.-Fl*tin .l Fibrinogen I * FibrinoPePtida I I Produk degradasi C3-+v fibrin Komponen komplemen teraktivasiGarntlar 7r12Keterkaitan antara empat sistem mediator plasma yang dipicu oleh aktivasi faktor Xll (faktor Hageman). Lihat teks untuk bahasan yangrinci.

BAB 2 INFLAN/IASI AKUT DAN KRONIK T 49menyebabkan aktivasi trombin, yang selanjutnya kompieks C3 convertase untuk membentuk C5memecah fibrinogen teriarut dalam sirkulasi untukrnenghasilkan suatn bekuan fibrin yang tidak mudah converlase; kompleks ini memecah C5 membentuk C5alarttt. Frfttor Xa, perantara dalam kaskade pembekuan, dan menginisiasi tahap akhir pembentr-rkan C5menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular dan menjadi C9 MAC. Berbagai faktor lain yang berasal dariemigrasi leukosit. Trombin berperan serta pada komplemen yang terbentr,rk di sepanjang jalur iniinflamasi dengan meningkatkan adhesi leukosit padaendotel (lihat Gbr. 2-6A) dan dengan menghasilkan memengaruhi berbagai fenomena pada inflamasi aku t:fibrinopeptidc (selama pemecahan fibrinogen) yang . Efek unskulor. C3a dan C5a (juga disebut annfiln-meningkatkan permeabilitas vaskular dan bersifatkemotaktik terhadap leukosit. toksin) menin gkatkan perm eabilitas vaskul ar dan menyebabkan vasodilatasi dengan menginduksi sel Pada saat faktor Hageman teraktivasi sedang mast untuk melepaskan histaminnya. C5a jugamenginduksi pembekuan, secara bersamaan juga mengaktifkan jalur lipoksigenase metabolisme AA di dalam neutrofil dan monosit (lihat pembahasanmengaktifkan sistem fibrinolisis.Mekanisme ini terjadi berikutnya), menyebabkan pelepasan mediatorsebagai kontraregulasi proses pembekuan dengan inflamasi lebih lanju t.memecah fibrin sehingga dapat melarutkan bekuan fi-brin. Tanpa fibrinolisis dan mekanisme pengatur u Alctiansi leukosit, ndhesi. dnn kentotnksls. C5alainnya, inisiasi kaskade koagrrlasi akan meniapai mengaktivasi leukosit dan meningkatkan ;ifinitaspuncaknya pada pembekuan berkelanjutan dan tidakdapat dihentikan di seluruh pembuh-rh darah, bahkan integrurnya (lihat Gbr 2-6C) sehingga meningkatkanoleh cedera ringan (Bab a). Aktiuotor plasminouen(dilepaskan dari endotel, leukosit, dan jaringan lain) adhesi terhadap endotel. C5a juga merupakan agendan kallikreln memecah plnsminogen, suatu protein kemotaktik kuat terhadap neutrofil, monosit, eosi-plasma yang meloncat ke dalam bekuan fibrin yang nofil, dan basofil.sedang terbentuk. Produk yang dihasilkan, plnsmin,merupakan protease multifungsi yang memecah fibrin a Fngositosis. Pada saat rnelekat di permnkaansehingga penting dalam melisiskan bekuan. Namun mikroba, C3b dan C3bi bertindak sebagai opsonin, membantn fagositosis oleh sel yang memuatdemikian, fibrinoljsis jr\"rga berperan serta dalam reseptor C3b (neutrofil dan makrofag).banyak tahap pada fenomena vaskular inflamasi. Peranan C3 dnn C5 (don ohtiunsinya\"oldt produlc-Sebagai contoh, produk degradasi fibrin meningkatkan nyn) semnlcin signifiknn dengon fnktn bnhun C3 dnnpermeabilitas vaskular, sementara plasmin jr-rga C5 jtrgn dapat dinktiassi oleh enzint proteolitilc ynngmemecah komponen komplemen C3 menjadi C3a, terdnpnt dalnm eksudnt rndnng. Enzim ini meliputimengakibatkan vasodilatasi dan peningkatan permea-bilitas vaskular (lihat bahasan selanjutnya). Piasmin hidrolase lisosom yang dilepaskan dari ner-rtrofil danjuga dapat mengaktifkan faktor Hageman sehingga plasmin. Oleh karerra itu, efek kemotaktik komplernenmemperkuat seluruh rangkaian respons. dan efek pengaktivasi komplemen netrtrofil, secara Sistem komplemen terdiri atas kaskade protein potensial dapat menyusun siklus emigrasi neutrofilnyaplasma yang berperan penting, baik dalam imunitas sendiri selama-selamanya.mauptin inflamasi. Pada imunitas, fungsinya terutama Secara menyeluruh, beberapa kesimpulan Llmum berktitan dengnn protease plnsmn dapaL tergambardengan membentuk membrnne nttock compler (MAC) sebagai berikut:yang secara efektif membuat lubang pada membran I Fslctor Hngemnn tersktiansi (fnktor XIln) meng-mikroba yang menginvasi. Pada proses pembentukan inisinsi empnt sistem yang terlibnt dalnm resplttsMAC dihasilkan seju.mlah fragmen komplemen, yaitu rndang: (1) sistem kinin, menghnsiiknn kinin unsonlctif; (2) sistt:m pembckunn, menginduksiopsonin C3b dan fragmen yang berperan pada respons sktiansi trombin, fibrinopeptidn, dnn fnktor X,peradangan dengan meningkatkan permeabilitas semulnya dengnn bnhan Tserndangan; (3) sistemvaskular dan kemotaksis leukosit. fibrinolisis, menghnsillcnn plnsmin dsn men- Komponen komplemen (diberi nomor C1 hingga C9) degrndasi trombin; dsn (4) sistem komplemen,terdapat di dalam plasma dalam bentuk inaktif. I menghasilkan nnnfilntolcsin C3n dnn CSs. Bradikinin, C3a, dnn C5n meruTtnknn medintorRingkasnya, tahap paling kritis dalam mengelaborasi utnmn pndn peninglcntan permesbilitns rtnslculnr.fungsi biologis komplemen adalah aktivasi komponen J CSs merLLpnkan medintor utnmn ketnotnhsis.ketiga, C3 (Gbr. 2-13). Pemecahan C3 terjadi (1) meialui a Trombin memiliki efek ynng bermnknn pod,a bnnyoitjnlur klnsik yang dipicu oleh fiksasi C1 terhadap sel dnn jalttrnya (adhesi leukosit, pcrmenbilitnskompleks antigen-antibodi; atau (2) :n.elalut jnlur asskulsr, dan kemotnl<sis).alternntif, yang dipicr.r oleh polisakarida bakteri (yaitu a Banyalc produk ynng dihnsillcnn oleh jnlttr ini (misnl,endotoksin), polisakarida kompleks, atall IgA ter- ksllikrein don plasmin) dnpat memperlarat sistemagregasi, dan melibatkan serangkaian komponen se-rum yang berbeda-beda, yaitu properdin danfaktor B melnltri nktiunsi Ltmpln bnlilc fnlctor Hngemnn.dnn D. Pada jalur mana pun/ C3 conaertsse memecshC3 menjndi C3n dan Cib. C3b lalu berikatan dengan Metabolit Asam Arakhidonat: Prostaglan- din, Leukotrien, dan Lipoksin. Produk yang di- hasilkan dari metabolisme AA memengaruhi berbagai

50 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIKKompleks antigen-antibodi JALUR KLASIK(lgG atau lgM) *I c1 teraktivasi Jalur klasik Jalur klasikc1 C3 convertase C5 convertase C4+C2 \"'-.:'.\"--- \"\"--' ..'' Anafilatoksin--..-.--.--> tt'-]--'--=-=j--# I _r. * (vasodilatasi, permeabilitas vaskular) f\"f€i juga dibentuk melalui protease plasmin atau lisosom Kemotaksis \\\\,g.---*.uoPeningkatan afinitasUc6bUc7/cU8UcL;9l inteorin ooJon'n'-;*rci\iPermPuokalaisn am,k/ ia,k/r.r/ioatd' b,a/ aFaBIktor c3b ffi Membrane attack complex Jalur alternatif Faiktor Jalur alternatif C5 convertase C3 convertase D y' ang distabilisasi oleh properdin JALUR ALTERNATIFGambar 2-1Gambaran umum jalur aktivasi komplernen. Jalur klasik diinisiasi dengan pengikatan cl terhadap kompleks antigen antibodi, jalur;lt*\";i;diinisiasi dengan pengikatan C3b ierhadap berbagai permukaan yang mengaktivasi, seperli dinding sel mikroba. C3b yang terlibat dalaminisiasijalur alternatif dapat dihasilkan dalam beberapa cara, yaitu secara spontan, dengan jalur klasik, atau dengan jalur alternatif itusendiri (lihat teks). Kedua jalur itu menyatu dan menyebabkan pembentukan mediator komplemen peradangan (C3a dan C5a)danmembrane aftack complex (MAC). Garis di atas penandaan huruf komponen komplemen menunjukkan bentuk aktif secara enzimatik;garis putus-putus menunjukkan aktivitas proteolitik berbagai komponen. lgG, imunoglobulin G; lgM, imunoglobulin M. (DimodifikasidariAbbasAK, et al: cellularand Molecular lmmunology, 3d ed. philadelphia, wB. saunders, 1995, p 261.) Fosfolipid membran sel s-HETE s_HPETE- Prostaglandin G2 (PGG2)I IKemotaksis I I Leukotrien B+ + I Prostaglandin H2 (PGH2) V , Menyebabkan , Menyebabkan vasokonstriksi, Leukotrien & (LT&) vasodilatasi, meningkatkan agregasi { menghambat agregasi platelet platelet Leukotrien C4 (LTG4) * Leukotrien D4 (LTD4) { Leukotrien E4 (LTE4) Lipoksin Aa Lipoksin Ba (LXAa) (LXB4) Vasodilatasi ' Vasodilatasi . Menghambat kemotaksis netrofil Meningkatkan terjadinya Merangsang adhesi monosit edemaGambar 2-14Pembentukan metabolit asam arakhidonat dan peranannya dalam inflamasi. Perhatikan aktivitas enzimatik yang inhibisinya terjadi melaluiintervensi farmakologik yang memblok jalur utama (ditandai dengan tanda X). COX-1, COX-2, siklooksigenase 1 dan 2; HETE, asamhidroksieikosatetraenoat; HPETE, asam hidroperoksieikosatetraenoat.

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 51proses biologis, termasuk inflamasi dan hemostasis. (yang tersebar lebih luas), PGD, menyebabkanProduk tersebut dipikirkan seperti hormon jangka- vasodilatasi dan meningkatkan pembentukan edema. Prostaglandin juga berperan dalam pato-pendek yang bekerja secara lokal di tempat pembentuk- genesis nyeri dan demam pada inflamasi; PGE, membantu meningkatkan sensitivitas nyeri ter-annya dan kemudian rusak spontan dengan cepat, atau hadap berbagai rangsang lainnya dan berinteraksidihancurkan secara enzimatik. AA merupakan suatu asam lemak tak jenuh ganda dengan sitokin yang menyebabkan demam. lalur lipoksigenase. S-Lipoksigenase (s-LO) adalah(polqunsaturated fatty acid) dengan 20 atom karbon (4 enzim yang memetabolisme AA yang menonjol dirantai ganda) yang terutama berasal dari asam linoleat dalam neutrofil, dan produk yang dihasilkan dari kerja enzim ini paling banyak dikenali. Derivat 5-makanan dan terdapat di dalam tubuh, terutama hidroperoksi AA, S-HPETE (asam S-hidroperoksi-dalam bentuk ester sebagai suatu komponen fosfolipidmembran sel. AA dilepaskan dari fosfolipid ini melalui eikosatetraenoat), sangat tidak stabil dan direduksifosfolipase sel yang telah diaktifkan oleh rangsang menjadi S-HETE (asam hidroksieikosatetraenoat)mekanik, kimiawi, atau fisik, atau oleh mediator (yang bersifat kemotaktik terhadap neutrofil) atar\"rperadangan seperti C5a. Proses metabolisme AA terjadi diubah menjadi kelompok senyawa yang secaramelalui satu atau dua jalur utama: siklooksigennse, kolektif disebut Iettkotrien (lihat Cbr 2-14).yang menyintesis prostaglondin dan tromboksttn, dan Leukotrien pertama yang dihasilkan dari S-HPETE disebut lettkotrien A1 (LTA), yang selanjutnya akanlipoksigennse, yang menyintesis leukotrien dnn menjadi LTB* melalui hidrolisis enzimatik atauIipoksin (Gbr 2-1a). Metabolit AA (juga disebut meningka tkan LTC* melalui penambahan glutation.eikosnnoid) sebenarnya dapat memerantarai setiaptahap peradangan (Tabel 2-3); sintesisnya meningkat LTBo mertLpnkan ngen kemotnksis poten dnndi tempat terjadinya respons peradangan, dan agenyang menginhibisi sintesisnya juga mengurangi menyebablcott agregnsi neutrofil. LTCu dnn metnbolit berikutnyn, LTDn dnn LTEr, menyebnblcsn unso-inflamasi. konstriksi, bronkospasme, dsn peningkntnns lnlttr siklooksigennse. Produk yang dihasilkan oleh permenbilitns aaskullr. Interaksi sei-ke-sel penting jalur ini, mencakup prostaglandin (PG) E, (PGEr), daiam biosintesis ler-rkotrien; produk AA dapat PGD2, PGF2\", PGI, (prostasiklin), dan tromboksan melintas dari satu se1 ke se1 lainnya, dan se1 yang A, (TXA2), yang masing-masing dihasilkan oleh berbeda bisa bekerja sama satu sama lain untttk kerja suatu enzim spesifik. Beberapa enzim ini memiliki distribusi jaringan yang terbatas. Misal- menghasilkan eikosanoid (biosintesis trnnseltilar). nya, trombosit mengandung enzim tromboksan sintase, sehingga TXAr-bahan pengagregasi trom- Namun, melalui cara ini se1 yang kekurangan bosit dan vasokons triktor yang poten-merupakan beberapa enzim intermedia (perantara) dalam jalur produk utama prostaglandin dalam trombosit sintetik dari eikosanoid khusus dapat menyintesis- tersebut. Endotel di lain pihak, kekurangan nya dengan menggunakan prekursor yang dibentLrk tromboksan sintase, tetapi memiliki prostasiklin dalam sel lainnya. Salah satu contoh biosintesis sintase sehingga membentuk PGI, suatu vasodila- tor dan inhibitor agregasi trombosit yang poten. transeltrlar adalah pembentukan lipoksin. Peranan sebaliknya TXA, dan PGI, dalam hemo- stasis akan dibahas lebih lanjut dalam Bab 4. PCD, Lipoksin disinte.sis dengnn menggunnkan jnlur merupakan metabolit utama jalur siklooksigenase transelulnr. Oleh karena itu, trombosit tidak dapat membentuk sendiri lipoksin A* dan Bn (LXA* dan dalam sel mast; bersama dengan PGE, dan PGF,* LXB), tetapi dapat membentr-rk metabolit dari LTA*Tabel 2-3. KERJAETKOSANOID PADA INFLAMASI intermedia yang berasal dari neutrofil yang Metabolit berdekatan (Gbr 2-15). Lipoksin memiliki dtta caraVasokonstriksi Tromboksan A, leukotrien Co, kerja, baik pro- maupun antiinflamasi. Sebagai contoh, LXA. menyebabkan vasodilatasi danVasodilatasi Do,Eo melawan vasokonstriksi yang distimulasi oleh Prostasiklin (PGlr), PGE1, LTC,; aktivitas lainnya adalah menginhibisi kemotaksis dan adhesi neutrofil sambil merangsang PGE' PGD, lipoksin adhesi monosit. Hubungan kebalikan antaraPeningkatan permeabilitas Leukotrien C4, D4, E4 pembenfr-rkan lipoksin dan leukotrien mengesankan vaskular bahwa lipoksin dapnt mt:njndi regulntor negatif ehdogen nlnmi dnri kerja leukotrien.Kemotaksis dan adhesi leukosit Leukotrien B' lipoksin Fakta bahwa eikosanoid berperan sentral dalamPG, prostaglandin proses radang (lihat Gbr. 2-14) ditekankan melalui penggunaan klinis agen yang memblok sintesis eikosanoid. Aspirin dan sebagian besar obat anti- inflamasi nonsteroid (OAINS), misalnya ibuprofen, menghambat semua aktivitas siklooksigenase di atasnya sehingga menghambat semua sintesis prosta-

52 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK Rangsang pengaktivasi glandin (sehingga efektif dalam mengobati nyeri dan LfLrct;ll LTB, demam). Untr-rk kepentingan yang bermakna, terdapat N ETROFIL TCa $ntase dua bentuk siklooksigenase (COX), yang disebllt COX- I 1 dan COX-2. Selain itu, COX-I (tetapi bukan COX-2) terdapat dalam mukosa gaster, dan prostagiandin Ll'! l- I mnkosa yang dihasilkan oleh COX-1 bersifat protektif?\"liRok;ioenase terhadap kerusakan yang diindr\"rksi oleh asam. Oleh karena itu, inhibisi siklooksigenase oleh aspirin dan trysl OAINS (yang keduanya mengi-rambat COX-1 dan COX- PLATELET 2) akan mengurangi inflamasi dengan memblokGnrrlhar 2-'f 5 sintesis prostaglandin, tetapi juga cenderung me- nyebabkan ulserasi gaster. Inhibitor COX-2 yangBiosintesis leukotrien dan lipoksin melalui interaksi sel-ke-sel. sangat selektif saat ini bermanfaat untuk memper-Neutrofll teraktivasi mengubah asam arakhidonat menjadi leukotrienA1 (LTA4) melalui 5-lipoksigenase; LTA, kemudian diubah menjadi tahankan efek antiperadangan oleh inhibisi COX, tetapiLTBo (suatu eikosanoid kemotaktik utama), tetapi neutrofilkekurangan LTC. sintase sehingga LTC4 (yang menyebabkan mencegah efek merngikan pada mukosa gaster. Lebihvasokonstriksi dan menlngkatkan permeabilitas vaskular) tidak dapatdihasilkan. Sebaliknya, trombosit kekurangan enzim 5-lipoksigenase, khusr-rs lagi,lipoksigenase tidak dipengan-rhi oleh in-tetapi dapat mengubah LTA, yang berasal dari neutrofil menjadi hibitor COX apa pun, dan pada kenyataannya blokadeLTC. dan berbagai lipoksin lainnya, (Sumbangan dari Dr. C. Serhan, COX dapat meningkatkan akses srrbstrat menuju jalurBrigham and Women's Hospital, Boston.) lipoksigenase. Gh-rkokortikoid, agen antiradang yang sangat kuat, bekerja sebagian dengan menginhibisi aktivitas fosfolipase A, (ingat kembali bahwa fosfo- lipase diperlukan untrlk pembentukan AA dari fosfolipid membran). Faktor pengaktivasi trombosit (PAF, plate, Iet-actiztating factor). PAF awalnya dinamai demi- kian karena kemamp uannya men gagregasi trombosit dan menyebabkan degranulasi. Faktor pengaktivasi fttromb osi (P,\F, pl a t el e t - a c t iu nt in g acf o r) merupakan mediator lain yang berasal dari fosfolipid dengan efek radang berspektrr.rm lr,ras. Secara formal, PAF merupa- kan nsefl/ gliserol eter fosfokolin, yan1, dibentr\"rk dan Produk bakteri, REAKSI FASEAKUT t,.l kompleks imun, toksin, cedera fisiilk, Demam I'j4 sitokin lain Tidur f t\"l INafsu makan / 1' ' -1 \ I IProtein-protein fase akut '\,1 * Efek-efek hemodinamik {syok} Neutrofilia i r\ AKTIVASI MAKROFAG EFEK-EFEK ENDOTEL]AL .: I't i \',' (dan sel lain)) ,, ryi . r, II :- Perlekatan leukosit t L I 'ti, Sintesis PGI 1Garmharr 2-'16 m vI Aktivitas prokoagulan J Aktivitas antikoagulan jEfek utama interleukin 1 (lL-1) IL-liTNF IL-1. IL-8. IL-6, PDGF Tdan tumor necrosis factor EFEK-EFEK FIBROBLAS(TNF) pada inflamasi. PDGF, Proliferasi fpl ate I et-d e riv e d g rowth fa cto r, Sintesis kolagen JPGE, prostaglandin E; PGl, Kolagenase 1prostaglandin l. Protease 1 Sintesis PGE l EFEK-EFEK LEUKOSIT Sekresi sitokin (lL-1 , lL-6) t

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I<RONIK T 53fosfolipid membran neutrofil, monosit, basofil, endotel, a Sitokin yang merangsang hemntopoiesls, yaitudan trombosit (dan sel lainnya) oleh kerja fosfolipase faktor perangsang koloni monosit-granulosit (GM-Ar. PAF bekerja secara langsung pada sel target melalui CSF, g r n ntLl o cy t e -mo n o cy t e c ol ony,st i m ttl o t in g fn c -reseptor protein C-berpasangan yang spesifik. Selain for) dan IL-3.merangsang trombosit, PAF menyebabkan vaso-konstriksi dan bronkokonstriksi serta 100 sampai Interleukin 1 dan Faktor Nekrosis Tumor.10.000 kali lebih poten dibanding histamin dalammenginduksi vasodilatasi dan meningkatkan permea- Walaupun secara historis berkaitan dengan respons imun selular, berbagai sitokin, terutama lL-1 dan TNF,bilitas vaskular\" PAF dapat memberikan sebagian besar memiliki efek tambahan yang penting dalam respons radang (Gbr 2-16). Baik IL-1 mauplrn TNF dihasilkangambaran inflamasi, yaitr-r peningkatan adhesi ieukosit oleh makrofag teraktivasi (IL-1 dapat juga disintesis(melalui perubahan konformasi integrin), kemotaksis, oleh jenis sel lain), dan sekresinya dirangsang oleh endotoksin, kompleks imun, toksin, cedera fisik, atar.rdegranulasi leukosit, dan pembakaran oksidatif; PAFjuga merangsang sintesis mediator lain, terutama berbagai mediator peradangan. Baik IL- l mar\"rpun TNFeikosanoid. menginduksi nktiansi endotel dengan meningkatkan pengeluaran molekul adhesi, menyekresi sitokin dan Sitokin. Sitokin merupakan produk polipeptida faktor pertumbuhan tambahan, memprodnksi eiko-dari banyak jenis sel (tetapi pada dasarnya merupakan sanoid dan nitrit oksida (NO) (lihat pembahasanlimfosit dan makrofag yang teraktivasi) yang melaku- selanjutnya), serta meningkatkan trombogenisitaskan fungsi jenis sel lainnya, termasuk fnktor pe- endotel. TNF juga menyebabkan agregasi dan aktivasirangsang lcoloni (colony-stimulating fnctors), y ang neutrofil serta pelepasan enzim proteolitik dalj se1 mesenkim sehingga berperan dalam kerusakan jaring-mengatur pertumbuhan sel prekursor sumsum imatnr; an. Kedua sitokin mengaktivasi fibroblas jaringan,banyak faktor pertumbuhnn klasik; interleukin; dan menyebabkan peningkatan proliferasi dan produksikemokin yang merangsang terjadinya adhesi lerikosit matriks ekstraselular.serta pergerakan terarah (kemotaksis). Sitokin secara IL-1 dan TNF juga menginduksi respotts fnse ttlcutterinci telah- dibahas pada Bab 5, tetapi yang kami tinjau sistemik, khususnya pada infeksi atan cedera. Responsdi sini acialah sifat umumnya dan berfokus pada sitokin tersebut, yaibr\"r demam, letargi, sintesis hepatik berbagaiyang secara khusus terkait dengan inflamasi. protein, pembuangan secara metabolik (knheksin), Sitokin ciihasilkan selama terjadi respons radang pelepasan neutrofil ke dalam sirkulasi, dan pelepasandan imr-rn; sekresinyn bersifat sementara dnn diatur hormon adrenokortikotropik (menginduksi sintesis dansecnrn ketnt. Banyak jenis sel menghasilkan sitokin pelepasan kortikosteroid). TNF juga berperan utamamultipel, dan efeknya cenderung pleiotropik (sel yang dalam memerantarai efek hipotensif pada syok septik,berbeda dipengaruhi secara berbeda pula oleh sitokin termasuk berkurangnya kontraktilitas miokard danyang sama). Sitokin juga sering kah berlebihsn dalam relaksasi otot polos pembuluh darah.aktivitas serupa yang dapat diinduksi oleh berbagaiprotein yang berbeda. Sitokin dapat bekerja pada sel Kemokin. Kemokin merupakan suatu kelompokyang sama dengan ser, ',rang memproduksinya (efek protein kecil (B sampai 10 kD), yang terkait secaraautokrin), pada se1 lain di sekitarnya (efek parakrin), strukLural, yang terutama bekerja sebagai aktivator danatau secara sistemik (efek endokrin); aktivitasnyadiperantarai dengan pengikatan terhadap reseptor kemoatraktan untuk bagian leukosit. Kombinasi unik kemokin akan merekrr-rt populasi se1 khr-rsr-rs yangspesifik. muncul di suatu tempat yang terkena radang Sitokin secara garis besar dapat dikelompokkanmenjadi lima kelompok berdasarkan cara kerja atau (misalnya, neutrofil vs eosinofil vs limfosit). Kemokjn juga dapat merangsang sel prekursol hematopoietiksel targetnya. serta merekrut dan mengaktivasi sel mesenkim sepertiI Sitokin yang mengntur fungsi limfosit, seperti fibroblas dan sel otot polos. Banyak kemokin berikatan aktivasi, pertumbuhan, dan diferensiasi (misalnya, pada matriks ekstraselular; kemunculan kemokin IL-2, yang merangsang proliferasi, dan transform- ing growth fnctor B, yangmenginhibisi pertumbuh- dalam matriks ekstraselular mempertahankan gradien an limfosit). kemotaksis yang diperlukan trntuk misrasi terarah se1I Sitokin yang terdnpnt pada imtinitps bswnnn, yaitu yang direkrut. Kemokin memerantarai aktivitasnya respons primer terhadap rangsang yang mem- dengan berikatan pada reseptor protein G-berpasangan bahayakan. Sitokin ini meliputi dua sitokin pe- radangan utama, TNF, dan lL-1 (lihat pembahasan spesifik pada sel target; dua dari reseptor kemokin ini (disebut CXCR4 dan CCRS) merupakan koreseptor selanjutnya). penting untuk pengikatan dan masuknya virlrs HIV (humnn immtmodeficiency uirus) ke dalam limfosit.t Sitokin yang mengaktiftan sel radnng (terutnmn Terdapat empat jenis umum kemokin dengan aktivitas makrofag) selamn terjadi resplns imun yang di- biologis yang relatif berbeda; jenis tersebr.rt diklasifi- pernntarai oleh sel, seperti interferon-y (IFN- y) dan kasikan berdasarkan pengatr.rran residu sistein yang tersimpan. Dua kelompok utama kemokin lersebut tL-2. ada-lah kemokin CXC dan kemokin CC:a Kemokin yang memiliki aktivitas kemotaksis terhadap berbagai leukosit.

54 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIKI Kemokin CXC mcmiliki sal.rr asam anrino yarrg dinamakan en do t el der iu ed r el nx n t ion fo ct or, atavEDRF), memisahkan sistein yang tersimpan dan terutama NO mengaktifkan guanilat siklase pada otot polos pembu lr\"rh darah, mengakiba tkan peningk atan cy clic bekerja pada neutrofil. IL-8 adalah khas pada gtLanosine monophosphate (cGMP) dan, utamanya, menimbulkan relaksasi otot polos (vasodilatasi). kelompok ini; kelompok ini dihasilkan oleh Meskipun kami tertarik terutama pada efeknya yang berkaitan dengan respons peradangan (Gbr. 2-77), makrofag teraktivasi, endotel, atar\"r fibroblas, pembentukan NO yang terjadi di mana-mana dan terutama sebagai respons terhadap IL-1 dan TNF. efeknya yang berbeda-beda, menjadikan NO merupa- kan mediator penting bagi sejumiah besar keadaanr Kemokin CC memiki residu-residu sistein yang fisiologis da n pa Lologis. berdekatan dan termasuk monocyte chemoatt rnctant Oleh karena waktu paruhnya hanya beberapa detik, protein 1 (MCP-1) dan mncrophnge inflnmmatory protein 1cr (MIP-1o) (keduanya kemotaktik secara NO hanya dapat memengarnhi se1 di dekat sumber predominan terhadap monosit), RANTES (reguloted pcmbentukannya. Selain itu, waktu paruhnya yang on actiuation normcrl T expressed and secreted/ singkat menunjukkan bahwa efek NO diabur tertrtama pengatrir aktivasi normal ekspresi dan sekresi sel oleh kecepatan sintesis. NO disintesis secara de novo T) (kemotaktik terhadap sel T CD4+ memori dan dari r--arginin, oksigen molekular, dan NADPI-I oleh monosit), serta eotaksin (kemotaktik terhadap enzim nitrit oksida sinthase (NOS). Terdapat tiga eosinofil). isofo rm NOS, dengan d is tribusi j aringan yang berbeda, Nitrit Oksida dan Radikal Bebas yang Berasal dariOksigen. NO adalah gas radikal bebas yang mudah ketergantungan pada ion Ca** bebas, dan cara pe-larut dan berumnr pendek yang dihasilkan oleh ngeluaran secara konstitutif versrls cara yang mudahberbagai sel dan mampu memerantarai beberapa ftlngsiefektoi yang membingmgkan. Pada sistem saraf pusat, diinduksi. NOS tipe I (nNOS) merupakan NOS neu-NO mengatur pelepasan neurotransmiter dan alirandarah. Makrofag menggunakannya sebagai metabolit ronal yang dikeluarkan secara konstitutif yang aktivitassitotoksik untuk membrLnuh mikroba dan sel tnmor. enzimnya bergantung pada konsentrasi Ca** intraselSaat dihasilkan oleh endotel (yang asal mulanya yang meningkat, Tipe II (iNOS) merupakan suatu enzim yang bisa dengan mudah diinduksi, terdapat di banyak Relaksasi dan vasodilatasi otot polos pembuluh darah NO ===F -lnfluks Ca++ dan Adhesi aktivasi eNOS Ieukosit berkurangTrombositt-rg-L-*el,.4: Adhesi berkurano -' +e=Gambar 2-17Sumberdan efek nitrit oksida (NO) pada inflamasi. Perhatikan sintesis NO oleh sel endotel (terbanyak melalui NO sintase sel endotel [tipellll [eNOS], kiri)dan oleh makrofag (terbanyak melalui NO sintase yang mudah diinduksi ttipe lll [iNOS] , kanan). NO menyebabkanvasodilatasi dan mengurangi adhesi trombosit dan leukosit; radikal bebas NO juga sitotoksik terhadap sel mikroba dan mamalia.

jenis sel, termasuk hepatosit, miosit jantung, dan epitel BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 55saluran napas; aktivitasnya bergantung pada konsen-trasi Ca** intrasel. Karena kepentingannya dalam untuk membentuk anafilatoksin C3a dan C5a daninflamasi, NOS juga terdapat di endotel, sel otot polos, dapat meningkatkan pembentukan peptida yang me-dan makrofag; diinduksi oleh sejumlah sitokin dan nyerupai bradikinin dari kininogen.mediator peradangan, paling banyak oleh IL-1, TNFdan interferon-y, serta oleh lipopolisakarida (LPS) yang Oleh karena itu, jika infiltrasi leukosit awal tidak terkendali, dapat terjadi permeabilitas vaskular danterdapat pada dinding sel bakteri gram negatif. Tipe III kerusakan jaringan yang besar. Namun, efek ini dicek oleh serangkaian antiprotease yang terdapat dalam(eNOS) merupakan NOS yang disintesis secara kons- matriks serum dan ekstraselular. Antiprotease tersebut,titLrtif, terutama ditemukan (tetapi tidak secara khusus) meliputi makroglobulin-cr, (dalam serum) dan anti- protease lama antitripsin-cr., yang merupakan inhibi-di dalam endotel, dengan aktivitas yang juga ber- tor utama elastase neutrofil. Defisiensi inhibitor ini dapat menyebabkan aktivasi protease leukosit yanggantung pada konsentrasi Ca** intrasel. Agonis akti- menetap, yang kemungkinan mengakibatkan destruksivitas eNOS yang meningkatkan kalsium, meliputibradikinin atau trombin, serta meningkalnya tegangan jaringan di tempat akumulasi ler\"rkosit. Pada parukerusakan (shenr stress) pada permukaan endotel. misalnya, defisiensi inhibitor akhirnya dapat me- NO banyak berperan dalam inflamasi (lihat Cbr. 2- nimbr\"rikan emfisema panasinar berat (Bab 13).77),yaltu (1) relaksasi ototpolos pembuluhdarah (vaso- Ringkasan tentang Mediator Kimia padadilatasi), (2) antagonisme semua tahap aktivasi trom-bosit (adhesi, agregasi, dan degranulasi), (3) penumnan Inflamasi Akut. Tabel 2-4 memperlihatkan upayarekrutmen leukosit pada tempat radang, dan (4) untuk melukiskan berbagai mediator yang palingberperan sebagai agen mikrobisidal (dengan atau tanpa relevan pada inflamasi akut in vivo. Vasodilatasiradikal superoksida) pada makrofag teraktivasi. terutama diatur oleh prostaglandin PGI, dan TXA, serta Rsdiknl bebas ynng berasnl dnri oksigen disintesismelalui jalur NADPH oksidase (lihat bahasan sebelum- oleh NO, sementara permeabilitas vaskular yangnya) dan dilepaskan dari neutrofil dan makrofag setelah meningkat kemungkinan diperantarai melaluiperangsangan oleh agen kemotaktik, kompieks imun, histamin, anafilatoksin (C3a dan CSa), kinin, PAF, sertaatau aktivitas fagositik. Superoksida (Or-) kemudian leukotrien C, D, dan E. Kemotaksis dikendalikandiubah menjadi HrO, dan OH, dan derivat toksik NO. dengan kuat oleh C5a, LTB*, dan kemokin. Sitokin danPada kadar rendah, spesies oksigen reaktif ini dapatmeningkatkan pengeluaran kemokin, sitokin, dan prostaglandin juga memiliki peran ntama dalammolekul adhesi, sehingga memperkuat kaskade media- aktivasi leukosit dan endotel serta dalam manifestasitor peradangan. Pada tingkat yang lebih tinggi, molekul sistemik inflamasi akut. Akhimya, kerusakan jarirganberumur pendek ini terlibat dalam berbagai mekanisme .Iabel24.cedera jaringan, yang melipr-rti (1) kerusakan endotel,disertai trombosis dan peningkatan permeabilitas; (2) EFEK INFLAMASI DAN MEDIATOR UTAMANYAaktivasi protease dan inaktivasi antiprotease, disertaipeningkatan bersih pemecahan matriks ekstraselular; Vasodilatasidan (3) jejas langsung pada jenis sel iainnya (misal-nya, sel tumor, eritrosit, sel parenkim). Untungnya, Prostaglandinberbagai mekanisme protektif antioksidan (misalnya, Nitrit oksidakalatalase, dismutase snperoksida, dan gluthation)terdapat dalam jaringan dan serum untuk mengurangi Peningkatan Permeabilitas Vaskulartoksisitas metabolit oksigen (Bab 1). Amin vasoaktif (histamin, serotonin) Unsur Pokok Lisosom. Cranula lisosom neutrofil C3a dan C5a (dengan menginduksi pelepasan amin vasoaktif) Bradikinindan monosit mengandung banyak molekul yang dapat Leukotrien C4, D4, E4memerantarai inflamasi akut. Molekul tersebut dapat Faktor pengaktivasi trombosist (PAF, platelet-activating factor)dilepaskan setelah terjadi kematian sel karena Kemotaksis, Aktivasi Leukositkebocoran selama pembentukan vakuola fagositik, C5aatau oleh/agositosis yang gngnl melawan permukaan Leukotrien Bo Produk bakteriyang luas dan tidak dapat dicerna, seperti yang Kemokin (misalnya, interleukin e flL-Bl)diuraikan pada bahasan selanjubnya. Demam Sementara protense nsam memiliki pH optimal yang lL-1, lL-6, faktor nekrosis tumorasam danumumnya hanya aktif di dalam fagolisosom, Prostaglandinprotease netral, termasuk enzim, seperti elastase,kolagenase, dan katepsin, aktif di dalam matriks ektra- Nyeriselular dan menyebabkan perusakan jejas jaringan Prostaglandinyang destruktif dengan mendegradasi elastin, kolagen, Bradikininmembran basalis, dan protein matriks lain. Proteasenetral juga dapat memecah C3 dan C5 secara langsung Kerusakan Jaringan Enzim lisosom neutrofil dan makrofag Metabolit oksigen Nitrit oksida

56 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIKsebagian besar dapat disebabkan oieh pengaruh NO, I Pembentukan jaringan pnrrrt (scnrring) atav fibro-radikal bebas yang berasal dari oksigen, dan enzimlisosom ler.rkosit (lihat pembahasan selanjutnya)\" sis (Bab 3) terjadi setelah destruksi jaringan yangJejas Jaringan yang Diinduksi substansial atau ketika terjadi inflamasi padaoleh Radang jaringan yang tidak beregenerasi. Selain itu, elcxdnt Dari pembahasan sebelumnya seharusnya terbukti fibrinosn melnas (akibat penin gkatan permeabilitasbahwa respons radang telah berkembang disertaidengan banyaknya check nnd bnlsnce. Oleh karena itu, vaskular) tidak bisa diabsorpsi sempurna danmediator yang sangat kuat seperti leukotrien dikontrol terjadi orgnnisnsi dengan pertumbr-rhan ke dalamoleh lipoksin yang berpotensi sama. Radikal bebas (ingrowth) jaringan ikat yang menimbr.rlkan fibro-dibuang oleh mekanisme antioksidan. Meskipun sis. Pembentulcnn abses dapat terjadi pada keadaandemikian, jejas jaringan yang terbatas hampir selalu meluasnya infiltrat neuirofil (tinut fanasan se-menyertai respons radang. Contohnya, fagositosis lanjutnya) atau pada infeksi jamur atau bakterimenimbulkan pelepasan enzim lisosom tidak hanyadalam fagolisosom, tetapi kemungkinan jr-rga masuk tertentu (organisme ini kemudian dikatakarrke daiam ruang ekstrasel (lihat Gbr. 2-70A), tempatterjadinya jejas sel dan degradasi matriks. Hal inibiasa piogenilc, atan \"'membentr-rk pus\"). Oleh karenaterjadi akibat degranulasi prematur lisosom (sebelum meluasnya destruksi jaringan yang mendasaripenutupan sempLlrna vakuola fagositik), selama (termasr-rk matriks ekstraselular), sntu-sntunyaleukosit berusaha untuk memfagosit permukaan yang slcibst pcmbentuknn abscs ndslnh pembentulcnn jnringon parut (scnrring).rata dan besar (frustrated phngocytosis / fagositosis I Kemsjtrnn ke nrsh inflnmnsi kronik bisa terjadiyang gagal), atau karena substansi yang dapat melisis setelah inflamasi akut, walanpun tanda inflamasimembran lipid (seperti kristal urat pada gout). Selain kronik dapat muncul pada awal jejas (misalnya,itu, leukosit teraktivasi melepaskan spesies oksigen pada infeksi virr-rs atau respons imnn terhadapreaktif dan produk metabolisme AA (lihat bahasan anti gennya sendiri; lihat pernbahasan seian;'utnya).sebelumnya), yang keduanya merupakan mediator Inflamasi kronik dapat diikuti oleh regenerasi padapoten yang mampu menimbulkan jejas endotel dan strnktur dan fungsi normal (regenernsi) atau bisakerusakan jaringan secara langsung. Tentu saja, jejas menimbulkan jaringan parnt, bergantung padajaringan yang bergantung-leukosit akibat aktivasi luasnya jejas jaringan awal dan jejas yang terusleukosit yang menetap dan/atau yang berlebih berlangsung, serta kemampuan jaringan yangmendasari banyak penyakit pada manusia, termasuk terinfeksi untuk bLrmbuh kembaii.artritis rheumatoid dan bentuk penyakit paru kronik INFLAMASI KRONIKtertentu (Bab 13 dan 21). Inflarnnsi kronik dnpnt dinnggnp sebngni inflamnsiAkibat lnflamasi Akut gmem nnj an u( b e r mi n g g tL-min g g hi n g g n b e rbul sn - Walaupun akibat yang ditimbulkan oleh inflamasiakut diubah oleh sifat dan intensitas jejas, tempat dan bulan, bahknn bertnhtLn-tnhtm), don terjndi inJlnmasijaringan yang terkena, serta kemampnan pejamu untuk aktif, jejns jnringnn, dnn penyembuhan secnrs serentnk.meningkatkan suatu respons, pada umumnya inJln- Berlawanan dengan inflamasi akrit, yang dibedakanmasi akut memiliki tiga akibat (Cbr.2-18): dengan perubahan vaskrllar, edema, dan infiltratI Resolttsi. Jika cedera bersifat terbatas atau ber- neutrofilik yang sangat banyak, inflamasi kronik ditandai dengan hai-hal berikut (Cbr.2-20; lihat juga langsung singkat, tidak terdapat kerusakan jaringan Gbr.2-18): atauprln terdapat kerusakan keci1, dan jika jaringan mampu mengganti setiap sel yang cedera secara , ireversibel, biasa terjadi perbaikan terhadap norma- litas histologis dan fungsional. Proses ini meliputi a Infiltrnsi sc! monontLklenr (\"radsng kronilc\"), yang netralisasi atau pembuangan berbagai mediator kimiawi, normalisasi permeabilitas vaskular, dan mencakup makrofag, Iimfosit, dan sel plasma penghentian emigrasi leukosit diikuti kematian I Destrttksi jnringnn, sebagian besar diatur oleh sel (lewat apoptosis) neutrofil yang mengalami ekstra- radang vasasi. Akhirnya, usaha gabungan antara drainase a Repnir (perbaiknn), melibntknn prolifernsi pcm- limfatik dan penelanan makrofag pada debris btLltLh darsh bnru (nngiogenesis) dat fibrosis nekrotik menyebabkan pembersihan cairan edema, Seperti yang diperlihatkan pada Gambar 2-18, sel radang, dan sisa sel yang rusak dari medan inflamasi kronik dapat berkembang dari inflamasi akut. Perubahan ini terjadi ketika respons akut tidak pertempuran (Gbr. 2-19). teratasi karena agen cedera yang menetap atau karena gangguan proses penyembuhan normal. Sebagai contoh, ulkr-rs peptikum duodenum awalnya mem- perlihatkan inflamasi akut yang diikuti dengan tahap awal perbaikan (resolusi). Namun, jejas epitel duode- num yang berulang dapat menghentikan proses resolusi ini dan menirnbulkan suatu lesi yang ditandai dengan kedua inflamasi akut dan kronik (Bab 15).

INFLAMASI AKUT vaskular BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 57 o Perubahan-perubahan RESOLUST (PERBATKAN) . Rekrutmen neutrofil . Mediator-mediator o Pembersihan rangsang penyebab cedera o Pembersihan mediator-mediator \qt) ' ' ,'t;2. dan sel-sel radang akut . Penggantian sel-sel yang mengalamijejas . Fungsi normal. lnfark.o lnfeksi bakteri Toksine Trauma Penyembuhan Progresi Penyembuhan Penyembuhan JARINGAN PARUT olnfeksi virus Fibrosis padatlnfeksi kronik r Hilangnya fungsiJejas persistenPenyakit autoimun Penyembuhan INFLAMASI KRONIK REGENERASI . Angiogenesis . Pembersihan rangsang penyebab cedera . lnfiltrat sel mononuklear . Pembersihan mediator dan sel-sel . radang kronik o Fibrosis (iaringan parut) Regenerasi dan remodeling jaringan . yang rusak Fungsi normaiGambar 2-1 BPenyebab dan dampak inflamasl kronik (lihat teks).Kemungkinan lain, beberapa bentuk jejas (misal, Infeltsi mikrobn persisten, sebagian besar ditandaiinfeksi vims) menimbulkan respons, yaitu inflamasi dengan adanya serangkaian mikroorganismekronik yang pada dasarnya terjadi sejak awal. Walau-plrn agen berbahaya yang memerantarai inflamasi terpilih, tennasuk mikobakterium (basilus tuberkel),bisa kurang berbahaya dibanding agen yang me- Treponema pnllidtrm (organisme penyebab sifiiis),nyebabkan inflamasi akut, seluruh kegagalan untuk dan fr-rngus tertentu. Organisme ini memiliki pato-memperbaiki proses itu dapat menyebabkan cederayang pada dasarnya berlangsung lebih lama. Fibro- genisitas langsung yang lemah, tetapi secara khusnssis, secara khusus-proliferasi fibroblas dan akumu- dapat menimbuikan respons imun yang disebutlasi matriks ekstraselular yang berlebihan-merupa- hiperserLsitiaitns lambnt (Bab 5), yang bisa ber-kan gambaran Llmlrm pada banyak penyakit radang puncak pada suatu reaksi granulomatosa (lihatkronik dan merupakan penyebab penting disfungsi bahasan selanjutnya).organ (Bab 3). Pnjnnnn yang lamn terhndnp agen ylng berpotensi Inflamasi kronik terjadi pada keadaan sebagai foksik. Contohnya adalah material eksogen yang tidak dapat didegradasi seperti partikel silikaberikut: terinhalasi, yang dapat menginduksi respons radang kronik pada panl (silikosis, Bab 8), dan agenI Infeksi rri rus. Infeksi intrasel apa plln secara khusr-rs endogen, seperti komponen lipid plasma yang meningkat secara kronik, yang berperan pada memerlukan limfosit (dan makrofag) untr.rk meng- sterosklerosis (Bab 10). identifikasi dan mengeradikasi sel yang terinfeksi.

58 I BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIKlDarah ld I Penynkit ntrtoitntm, seseorang mengalami respons /Jl/ imun terhadap antigen dan jaringan tubuhnya \-1 ,///(,// sendiri (Bab 5). Karena antigen yang bertanggrlng:\.\=!--_=z::=\" t=4'-,ttt'\"i\".\",-\". Jaringan jawab sebagian besar diperbaharui secara konstan. '* '-::eo nekrotik terladi reaksi imun terhadap dirinya sendiri yang berlangsung terus-menerus (misalnya , nrtritis rhett- /\ Neutrofil ; motoid atau sklerosis multipel).i5ncrirrn Monosit \Y/t/g/t**I-\a! at i Sel dan Mediator lnflamasi Kronik\.:'o''n @ \\"---./ ,+.'s.infili; .\ Makrofag. Oleh karena merupakan hal utama dan @t ? Maturasi inti pada inflamasi kronik, mnltofag merupakan sel A ' t.0 jaringan yang berasal dari monoslf dalam sirkulasi-qLr itmtttrt/au1//fill /'bfr\" /M/a4kr.ofag setelah beremigrasi dari aliran darah. Makrofag- ,i Debris normalnya tersebar difus pada sebagian besar jaringan 5 ikat-juga bisa ditemukan dalam jumlah yangGambar 2-19 meningkat di organ, seperti hati (disebr-rt sel Kttpffer),Berbagai kejadian pada resolusi inflamasi yang komplet: (1) limpa dan kelenjar getah bening (disebut histiosit si-permeabilitas vaskular yang kembali normal; (2) hilangnya cairan irrts), sistem saraf pusat (sel mikroglln), dan parudan protein edema dengan drainase ke dalam saluran limfe atau (rnnkrofag alueoltLs). Di tempat ini, makrofag bertindak(3) melalui pinositosis makrofag; (4) fagositosis neutrofil apoptotik sebagai penyaring terhadap bahan ber\"rrkuran partikel,dan (5) debris nekrotik oleh makrofag; dan (6) eksodus akhir mikroba, dan sel-sel yang mengalami proses kematian/makrofag. Perhatikan peran sentral makrofag dalam resolusi. senescent (disebut juga sistem fngosit mononuhlenr),(Dimodifikasi dari Haslett C, Henson PM: ln Clark R, Henson PM dan bekerja sebagai sentinel unh-rk memperingatkan[eds]: The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair, New komponen spesifik sistem imun (limfosit T dan B)York, Plenum, 1996.) terhadap rangsang yang berbairaya (Bab 5). tr&.*r Wakbr-r paruh monosit dalam sirkulasi sekitar 1 hari;Gambar 2-20 di bawah pengaruh molekul adhesi dan faktorlnflamasi kronik pada paru, memperlihatkan tiga gambaran histologis kemotaksis, monosit mulai beremigrasi ke tempat jejaskhas: (1 ) pengumpulan sel radang (-); (2) perusakan parenkim dalam waktu 24 sampai 48 jam pertama setelah onset(alveoli normal digantikan oleh ruang yang dilapisi oleh epitel kuboid inflamasi akut, seperti dijelaskan sebelumnya. Padalanak panah ke afasl); dan (3) penggantian oleh jaringan ikat (fi-brosis) (anakpanah). saat mencapai jaringan ekstravaskular, monosit berubah menjadi makrofag yang lebih b€sar, dan mamprl melakukan fagositosis besar. Makrofag juga bisa menjadi tersktiansi, suatn proses yang menyebab- kan ukuran sel bertambah besar, meningkatnya kandungan enzim lisosom, memiliki metabolisrne y.rng Iebih aktif, dan memiiiki kemampuan lebih besar untr-rk membunuh organisme yang dimangsa. Dengan mikroskop cahaya dan pewarnaan H & E standar, sel ini tampak besar, pipih, dan berwarna merah muda; terkadang gambaran ini menyerupai sel skuamosa sehingga sei teraktivasi ini disebut mahrofng epiteloid. Sinyal aktivasi mencakup sitokin yang disekresi oleh limfosit T yang tersensitisasi (temtama IFN-y), endotoksin bakteri, berbagai mediator yang dihasilkan selama inflamasi akut, dan protein matriks ekstra- selular seperti fibronektin. Setelah aktivasi, makrofag menyekresi produk yang aktif secara biologis dalam jumlah beragam, yang apabila tidak diawasi, dapat menyebabkan jejas jaringan dan menimbulkan tanda fibrosis inflamasi kronik (Gbr 2-27). Produk tersebut mencakup: J Protease asnm dsn protense netrnl .Ingat kembali bahwa protease netral juga terlibat sebagai media- tor kerusakan jaringan pada inflamasi akut. Enzim 1ain, seperti sktiuntor plasminogen, sangat mem- perkuat pembentukan zat proinflamasi.

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 59Gambar2-21 ij -dSMaturasi monosit dalam sirkulasi -\menjadi makrofag jaringan yangteraktivasi. Makrofag dapat di- Makrofagaktivasi oleh sitokin (terutama in-terferon-y flFN-yl)dari sel T yang Sel T teraktivasiteraktivasi-imun atau oleh mediator-mediator Makrofag teraktivasirangsang nonimunologik, sepertiendotoksin. Tampak produk yangdibuat oleh makrofag teraktivasiyang memerantarai cedera dan fi-brosis jaringan. AA, Asam arakhi-donat; FGF, fibroblastgrowth fac-tor, PDGF, platel et-de rived g rowthfactor,T GFg, transforming g rovvthfactor B (lihat bab 3). CEDERA JARINGAN FIBROSIS . Metabolrt oksigen toksik o Faktor-faktor pertumbuhan (PDGF, FGF, TGFB) o Protease . Sitokin fibrogenik . Faktor kemotaktik netrofil o Faktor-faktor angio- o Faktor koagulasi genesis (FGF) . Metabolit-metabolit AA . Kolagenase \"remodeling\" . Nitrit oksidaI Komponen komplemen dan fnktor koagulasi. Walaupun Limfosit, Sel Plasma, Eosinofil, dan Sel Mast. hepatosit merupakan sumber Lltama protein ini di Jenis sel lain yang muncltl pnda inflamasi kronik adnlsh limfosit, sel plasmn, eosinofil, don sel most (Iihst Gbr. dalam piasma, makrofag teraktivasi dapat 2-1). melepaskan protein ini dalam jumlah yang ber- Limfosit T dan B, keduanya bermigrasi ke tempat makna secara lokal ke dalam matriks ekstraselular. radang ciengan menggunakan beberapa pasangan molekul adhesi dan kemokin serupa yang merekrut Komponen ini, meliputi protein komplemen C1 monosit. Limfosit dimobilisnsi pada keadnan setiap ada sampai C5; properdin; faktor koagulasi V dan VIII; rangsang imun spesifik (yaitu infeksi), dan pada inflamasi yang diperantarai nonimun (yaitu karena dan faktorjaringan. infark atau trallma jaringan). Limfosit T memiliki hubungan timbal balik terhadap makrofag padaI Spesies oksigen reaktif dsn NO. infl amasi kronik (Gbr . 2-22) ; limf osi t T p ada mulanya. Metnbolit AA (eikosanoid).I Sitokin, seperti IL-1 dan TNF, serta berbagarfaktor teraktivasi oleh interaksi dengan makrofag yang me- nyajikan fragmen antigen \"terproses\" pada permukaan perhtmbuhnn yang memengaruhi proliferasi sel otot selnya (Bab 5). Limfosit ternktiattsi kemudian meng-' polos dan fibroblas, serta produksi matriks ekstra- hasilkan berbagai mediator, termasuk IFN-y, suatu selular. sitokin perangsang utama untuk mengaktivasi monosit Di tempat inflamasi akr-rt-tempat iritan dibersih- dan makrofag. Makrofag teraktivasi selanjuLnya me-kan dan proses inflamasi tersebut diperbaiki- lepaskan sitokin, yaitu IL-1 dan TNF, yang lebih jauhmakrofag akhirnya mati atau masuk ke dalam pem- mengaktivasi limfosit dan jenis sel lainnya (seperti yang telah kita saksikan). Hasil akhirnya adalah adanyabuluh limfe. Namun demikian, di tempat peradangan suatu fokus radang, yaitu tempat makrofag dan sel Tkronik, akumulasi makrofag menetap, dan makrofag secara persisten dapat saling merangsang satu sama lain sampai antigen pemicu hilang, atau terjadi be-dapat berproliferasi. Peiepasan terus-menerus faktor berapa proses pengaturan. SeI plasma merupakanyang berasal dari limfosit (lihat pembahasan selanjut-nya) merupakan mekanisme penting yang merekrutatau mengimobilisasi makrofag di tempat radang. IL-4atau IFN-y juga dapat menginduksi fr-rsi makrofagmenjadi sel besar berinti banyak, dinamakan selrnksnsn (giont tll).

60 T BAB2INFLAMASI AI<UT DAN KRONIK Limfosit .-es Iihntkrm infiltrat neutrofil ynng luns, nkibst nikroba yangrimfosit // ;@--{rNF Makrofag mene t ap nt ntL knr en n m e d int or y n n g d ie I nb o r n s i ol eh m nlcr ofn g \ '- teraktivasi ntnu sel nekrotih. Hril iniksdsngknln disebut inJlnttnsikronikteraktivasi lkut.--ffii:l':?.{l ffi',\ lnflamasi Granuloffratosa \"//t/,\@\rrru-r \\' InJlamnsi grnnulomntosa ffierupalcnn suatu poln Mediator- Mediator- mediator inflamasi kronik khtLsus, ynng ditnndni dengan mediator radang lain ngregnsi mnkrofng ternktiunsi ynng gnmbtr0nr:yaradang lain menyerupai sel skusmosa (epitelioid). Granuloma ditemukan relatif sedikit pada keadaan patologis; lVlakrofag akibatnya, pola pengenalan granr-rlomatosa menjadiGambar 2-22 penting karena terbatasnl,a kondisi (beberapa kondisi mengancam nyawa) yang menyebabkannya (Tabel 2-lnteraksi limfosit-makrofag pada inflamasi kronik- Limfosit dan 5). Granuloma dapat terbentuk pada keadaan responsmakrofag teraktivasi saling merangsang satu sama lain, dan kedua sel T yang persisten terhadap mikroba tertentu (sepertijenis sel melepaskan mediator peradangan yang memengaruhisel Mycobncterium tubercttlosis, Trt:ponemn pnIIidumlain. IFN-y, intederon-y; lL-1, interleukin 1:TNF, tumor necrosis yang menyebabkan gtLmmn siflhtlka, atau jamur), yangfactor. sitokinnya berasal dari se1 T, bertanggr-rng jawab atas aktivasi makrofag persisten; hal itu dibahas iebih lanjutproduk akhir dari aktivasi sel B yang mengalami pada Bab 5. Tuberkulosis merupnknn penynhit berpoladiferensiasi akhir; se1 plasma dapat menghasilkan dnsor grnntrlomntosn ksrcns infeksi dnn sehnrtLsnynantibodi yang diarahkan untuk melawan antigen di selnltt disittgkirknn sebngni penyebnb pndn snnt grnnu- lomn teridentifiknsi. Cranuloma juga dapat beresponstempat radang atau melawan komponen jaringan yang terhadap benda asing yang relatif inert (misalnya, benang, serpiiran, implan payudara), membentukberubah. sesuatn yang disebut juga grnnttloma be.ndo nsing. Secara khustrs, pembentukan granu1oma tidak sela|\"r Eosinofil secara khustts ditemukon di tempot menimbulkan eradikasi agen penyebab, yang sering kali resisten terhadap pembunuhan dan degradasi.radang sekitsr terjndinyn infeksi pnrasit ntatL sebngni Namun demikian, pemben tukan granuloma merlipa-bagian reaksi imwt yang dipernntnrni oleh IgE, ynng kan \"benteng\" yang efektif terhadap agen penyerangberknitnn khustts dengan alergi. Emigrasi eosinofil sehingga granuloma merupakan mekanisme pertahan- an yang bermanfaat.dikendalikan oieh molekul adhesi yang serupa denganmolekul adhesi yang digunakan oleh neutrofil, dan Tabel 2-5. CONTOH INFLAMASI GRANULOMATOSAoleh kemokin spesifik (yarttt eotoksin) yang berasal darise1 leukosit atau sel epitel. Granula spesifik-eosinofil Bakteri Tuberkulosis (Myco b a cte ri u m tu be rculo si s)mengandtrng protein dasar utama (MBP, major basic Lepra (Mycob acte ri u nt I e p ra e)protein), yaitu suatu protein kationik bermttatan besar, G u mma sifilitika (Trepo nem a pallid u m) Penyakit cakaran-kuclng (Ba rtonel Ia hense/ae)yang toksik terhadap parasit, tetapi jr\"rga menyebabkan Parasitlisis sel epitel. Schlstosomlasls (Schrslosoma mansoni, S. haemotobium, S Sel mnst merupaknn sel sentinel yang tersebnr ltras japonicum)dnlttm jaringnn ikst di selurtLh tubuh dnn dnpnt Fungus H istopl asm a ca psu I atu mberperan serts dnlsm respons radang nkut matrptrn Blastomikosiskronik. Sel mast \"dipersenjatai\" dengan IgE terhadap C ryptococcus neofo rm an santigen tertentu. Bila kemudian antigen ini ditemukan, Coccidioides immitis Logam atau Debu Anorganiksel mast sebelum dipersenjatai dipicu untuk melepas- Silikosis Berylliosiskan histamin dan metabolit AA yang menyebabkan Benda Asingperubahan vaskular dini pada suatu inflamasi akut. Benang, prostesis payudara, graft pembuluh darahSei mast yang dipersenjatai IgE merupakan pemain Tidak diketahuitrtama pada syok anafilaktik (Bab 5), tetapi sel mast Sarkoidosisjuga memainkan peranan yang menguntungkan dalamberbagai infeksi, terutama infeksi parasit. Sel mast jugadapat mengelaborasi sitokin, seperti TNF, sehinggaberperan pada respons kronik yang lebih besar. Perihai terakhir yang penting walauptm neutrofilmerupakan tanda klnsik pada inflamnsi akut, tetopibnnyak bentuk rndang lcronik dapat terus ffiemper-

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 61MORFOI-OGI Pada preparat H & E biasa (Gbr. 2-23), makrofag-ter- Gambar 2-23 aktivasi pada granuloma memiliki sitoplasma berwarna merah muda dan bergranula dengan batas sel yang Granuloma khas yang disebabkan oleh infeksi Mycobacterium tu- tidak jelas. Agregat makrofag epitelioid dikelilingi oleh berculosls yang menunjukkan nekrosis sentral (kaseosa), makrofag serangkaian limfosit yang menyekresi sitokin, yang ber- epitelioidleraktivasi, sel raksasa multipel, dan akumulasi perifer tanggung jawab untuk aktivasi makrofag secara terus- limfosit. menerus. Pada granuloma yang lebih tua juga terdapat lingkaran fibroblas dan jaringan ikat, akibat meluasnya keadaan inflamasi Inas, alir an limfe juga daprat nieng- angkut agen penyerang (mikroba atau kimiawi) . sitokin oleh makrofag teraktivasi; lingkaran jaringan parut Akibatnya, saluran iimfe itu sendiri dapat mengalami ini berguna untuk menahan agen berbahaya yang di- pera dangan sekunder (I i n fn n g it i s), begi tu p ir la kelenja r sebabkan oleh pembentukan granuloma di tempat getah benir-r g (limfndcnitls). .Sebargiii contoh, pada pertama jejas, walaupun dapat juga menjadi penyebab infeksi tangan tidak jarang dilakr,rkan pengamatan jejas dan disfungsi jaringan. Sering kali, tetapi tanpa bercak-bercak merah yarlg nrengiktrti perjalanan saluran limfe sepanjar-rg lengan sampai ke aksila, ierkecuali, sel raksasa berinti banyak yang berdiameter disertai dengan pembesaran kelenjar getah bening 40 sampai 50 pm juga ditemukan di dalam granuloma. Sel itu terdiri atas massa sitoplasma besar dan berinti aksila. Pembesaran kelenjar tersebntbiasanya disebab- sel banyak dan berasal dari fusi 20 atau lebih makrofag. kan oleh proliferasi limfosit dan r-nakrofag pada folikel Pada granuloma yang disebabkan oleh organisme infeksius tertentu (sebagian besar secara klasik akibat dan sinus limfoid, serti,r hipertrofi sel fagositik. basil tuberkeJ), suatu kombinasi antara hipoksia dan Kr-rmpulan perr.tbahan histoiogi itri dinr-rrlakan jejas akibat radikal bebas menimbulkan nekrosis zona ifI i ntfn d e n it i s r e nkt atatt I i n fn tl e n it i s rn g.t: r n tl n t r sentral. Secara makroskopis, granuloma memiliki gambaran granular dan perkijuan sehingga disebut Barier kelenjar getahbening se.kr\"rnder biasanya me- nekrosis kaseosa (Bab 1 dan 13). ngandung penyebaran infeksi. Namun, pada bebei'apa kondisi kclenjar tersebut menjadi berlebih, dar-r orga-Saluran dan Kelenjar Getah Bening nisme infeksius yang mengalir secara progresif melah\"ripada lnflamasi salnran limfe vang iebih besar, akhirnva sampai ke Saluran dan kelenjar getah ber-Ling menyaring darr sirknlasi vaskr-rlar dan mengarkibatkan l)rlkf er(ntitt. SeImengatur cairan ekstravaskular. Bersar-na dengan fagositik hati, limpa, dan sLrmsum tr-rlang rlengatr,rr lini pert;rhanan tlrblrh berikulnya, ts1,rti pad:r infeksi yangsistem fngosit mononuklenr, sistem ini mempakan lini masif, bakteri bersemai pada jaringan tubr.rh yang jauh.pertahanan sekunder yang berperan pada saat reaksi Katup jantung, selapLlt otak, ginjal, dan sendi nlenlpcl-radang lokal gagal mengatasi dan menetralkan ceclera. kan tempat implantasi organisme vang ditularkan lewat darah yang disukai. Dalam keadaan seperti itu, Snlursn lintfntik merupakan saluran sangat halr.rsyang sukar terlihat pada potongan jaringan biasa bisa terjadi endokarditis, r-rreningitis, abses giljal, dankarena salliran tersebut akan mudah kolaps, kecuali artritis septik.jika terisi dengan cairan edema dan/atau leukosit yangkembali masuk sirkulasi. Saiuran limfatik tersusun oleh GAMBARAN MOFIFOLOGIendotel yang berkesinambungan, dengan cell junctiott INFLAIVI,ASI AKUT DAN KFIONIKyang tumpar-rg tindih dan longgar, membran basalisyang tipis, dan tanpa penopang otot, kecuali pada Tingkat keparahan resporls itrflrnrrrsi, penysbsSsaluran yang lebih besar. Katupnya terdapat di saluranpengumpul limfe yang lebih besar, yang memungkin- spesifiknya, dan jaiingan kl'rr\"rsr.rs yang terlibat,kan kandungan limfe hanya rnengalir dari aral-r distalke proksimal. Fibril tipis yang melekat di sudut kanandinding pembuluh limfe, meluas ke jaringan yangberdekatan dan berfr-rngsi untuk mempertahankanpatensi saluran. Oleh karena penghubung salllran limfe longgar,cairan limfe akhirnya menyeimbangkan dengan cairanekstravaskular. Akibatnya, selama peradangan, al iransaluran limfe meningkat dan membantn mengalirkancairan ederna dari ruang ekstrar.askular (lihat Gbr. 2-19). Selain cairan, leukosit dan debris sel juga bisamenemnkan jalanmasr-rk ke dalam limfe. Bahkar-r, pad;r

62 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I<RONII<Gambar2-24Gambaran histologi inflamasiakut. A. lnflamasi serosa. Pembesaran Iemah potongan lintang bulae kulit memperlihatkan epidermis yangterpisah dari dermis oleh kumpulan efusi serosa lokal. B. lnflamasi fibrinosa. Anyaman eksudat fibrin beruvarna merah muda (kanan)menumpangipermukaan perikard. C. Radang supurativa. Suatu abses bakterial pada miokard. D. Ulserasi. Pembesaran lemah potonganlintang lubang ulkus duodenum dengan suatu eksudat radang akut di dasarnya.semuanya dapat mengubah garnbaran morfologi dasar INFLAMASI FIBRINOSA. Radang initerjadi akibat jejasinflamasi akut dan krorrik. Cambaran semacam itlr yang lebih berat, yang dengan permeabilitas vast<utarnyasering kali memiliki kemaknaan klinik dan diuraikan yang lebih besar memungkinkan molekul yang lebihsecara lebih terinci sebagai berikut (Gbr. 2-24). besar (khususnya fibrinogen) dapat melewati barier MORFOLOGI endotel. Secara histologis, akumulasi fibrin ekstra- INFLAMASI SEROSA. Radang ini ditandai dengan vaskular tampak sebagai suatu anyaman filamen eosi- keluarnya cairan yang berair dan relatif sedikit protein (efusi) yang-bergantung pada tempat jejas-dibentuk nofilik, atau terkadang merupakan koagulum amorf (lihat dari serum ataupun dari sekresi sel mesotelium yang Gbr. 2-24B). Eksudat fibrinosa dapat didegradasi melal ui melapisi rongga peritoneum, rongga pleura, dan rongga perikard. Lepuh pada kulit yang berasal dari infeksi fibrinolisis, dan debris yang terakumulasi dapat di- karena luka bakar atau virus merupakan contoh yang singkirkan oleh makrofag sehingga menyebabkan perbaikan pada struktur jaringan normal (resolusi). baik dari efusi serosa, yang terakumulasi di dalam Namun, kegagalan menyingkirkan fibrin dengan sempurna menyebabkan fibroblas dan pembuluh darah ataupun serta-merta di bawah epidermis kulit (lihat Gbr. tumbuh ke dalam, yang menimbulkan terutama pem- 2-24A). bentukan jaringan parut (organisasi). Sebagai contoh, organisasi suatu eksudat perikard fibrinosa membentuk jaringan parut fibrosa padat yang menjembatani atau menghilangkan rongga perikard dan membatasi fungsi miokard. INFLAMASI SU PURATIVA (PU RULEN). Radang ini terlihat dengan adanya sejumlah besar eksudat purulen (pus)

BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 63 yang terdiri atas neutrofil, sel nekrotik, dan cairan edema. merangsang sintesis hepatik beberapir proiein plasma, yang terbanvak khususnya fibrinogen; peningkatan Organisme tertentu (misalnya, stafilokokus) lebih kadar fibrinogen yang menyebabkan er:itrosit lebih mungkin untuk menginduksi supurasi terlokalisasi ini mr\"rdah beraglutinasi sehingga menjelaskan mengapa sehingga disebut sebagai piogenik. Abses merupakan inflarnasi akan disertai dengan lnju endnTt dnrnh yang, sekumpulan pus fokal yang dapat disebabkan oleh meningkat melalui pemeriksaan yang objektif. penyemaian organisme piogenik yang dalam ke dalam Leul<ositosis (peningkatarr jr-rmlal-r sel darah putih) jaringan atau oleh infeksi sekunder fokus nekrotik. Abses merupakan gambaran Llmum reaksi radang, khr.isns- secara khusus memiliki daerah nekrotik sentral yang nva yang diinduksi oleh infeksi bakteri. Jumlah leukosit secara khr-rsus meningkat sampai 15.000 atau 20.00t) luas yang dikelilingi oleh selapis neutrofil yang sel per pL (nonlal = 4.000-10.000 sel per pL), tetapi terlindungi (lihat Gbr. 2-24C), disertai suatu zona yang dikelilingi pembuluh darah yang mengalami dilatasi dan dapat melorrjak menjadi'10.000 sampai 100.000 sel pcr proliferasi fibroblastik, yang menunjukkan perbaikan prL, yang disebut juga rcalc-sr IetLkttnoitl. Letrkositosis dini. Abses pada waktunya dapat hilang sempurna dan atvalnlr;1 terjadi karena pelepasan sel dari sLlmsllm akhirnya digantikan oleh jaringan ikat. tr,rlang (disebabkan oleh lL-1 dan TNF) dan disertai peningkatan sejr.unlah r-reutrofil yang rela,rtif imalur ULSERASI. Ulserasi menunjukkan tempat inflamasi d a l arn d arah ( \" pc.rgeseran ke klr l / l t:.ft s l t i.ft \" ). N arnnn, yang permukaan epitelnya (kulit, epitel gaster, mukosa infeksi yang memanjang mcrrginc'h-rksi proliferasi pre- kolon, epitel vesika urinaria) telah menjadi nekrotik dan kursor dalarn srllrlsLlm tulang, yang disebabkarr oleh terkikis, sering kali karena inflamasi akut dan inflamasi kronik subepitel. Ulserasi dapat terjadi akibat cedera peningkatan pr'odr\"rksi faktor perangsarlg koloni toksik atau cedera traumatik pada permukaan epitel (yaitu ulkus peptikum [Bab 15]) atau mungkin akibat (col o nr1 - s t i ttt t t I n t i n g fn c t o r:-) y'an g d i kend a I i ka n oleh I L- gangguan vaskular (seperti pada ulkus pedis akibat 1 dan TNF. vaskulopati diabetik IBab '17]). Ulkus peptik pada lambung atau duodenum (lihat Gbr. 2-24D) memper- Sebagi;rn besar infeksi bakteri nrengindnksi pe- lihatkan temuan khas. Biasanya terdapat infiltrat ningkatan sel polimorfonr.rklear Q u:ttt ro.fil in) yang lelatif neutrofilik padat dini disertai dilatasi vaskular. Pada lesi selektif, sementara infeksi parasit (darr jr,rga respolts kronik yang terdapat kerusakan berulang, area yang me- alergi) secara khr-isr-rs .rkan mengindr.rksi eosinofilin. ngelilingi ulkus mengalami proliferasi fibroblastik, pem- Virus tertentu, seperti rnononuklcosis inleksiosa (13erb bentukan jaringan parut, dan akumulasi sel radang 12), gondongan (mutnps), dau mbeli.r, menimbulki'rn kronik. peningkatan selektif pada lirnfosit (/lrrfosifosis). Namnn derrrikiarr, sebagian besar inlcksi vir-r-rs, riketsia, Setiap orang yang menderita penyakit r.irus berat protozoa, serta jenis infeksi b.-rkteri terlentlr (demam(seperti influenza) telah mengalami efek sistemik tifoid), discrtai dengarr penLrrunan jr-rmlah sel darahinflamasi, yang secara bersama-sama disebr-rt rcrrksi putilr dalanr sirkulasi (lcrtkopeni). Ler-rkope.ni jLrg.rfose nkrt. Demsm hanya salah satu dari berbagai efek ditemukar-r pada infeksi yarrg sangat banl.ak terdapatsistemik inflamasi yang lebih nyata: efek lailnya, yaitn pada p;-rsien yang tidak berdaya akibat-rnisalnl'3-pen ingkatan somirolen, m alaise, anoreksia, degradasi kanker yang merryebar.protein otot skelet yang dipercepat, hipotensi, sintesishepatik berbagai protein (misalnya, protein komplemen Meskipun pemb ahasan i n i n\"renyim p r\"r lkarn disku s idan protein koagulasi), dan perubahanpool sel darah kita tentang berbagai peristirva yang terjadi pada se1ptrtih dalam sirkuiasi. dan moleknl pada inflarnasi akr-rt dan kronik, kami masih perllr mempcrtimbangkan perr.rbahan yarrg Sitokin IL-l, IL-6 dstt'll\"lF merupakan mediator diinduksi oleh tipaya tubr-rh lintr-rk merryembuhkan ke-reaksi fase akut yang paling penting. Sitokin ini rrtsakan, yaitn sualu proses Tterbniknn. Seperti dibal-ras pada Bab 3, perbaikan mr-rlai terjadi hampir seger.'ldihasilkan oleh leukosit (dan jenis sel lair-rnya)sebagai setelah dimulainya perubahan peradangar-r dan merr-respons terhadap infeksi, atau terhadap cedera imr-rrr cakup beber;-rpa proses, yeri tu prol iferasi, d i ferensias i,dian toksik, dan dilepaskan secara. sistemik, yang sering dan deposisi matriks ekstraseir-rlar.kali dalam bentuk kaskade sitokin. Oleh karena itu,TNF menginduksi prodr,rksi TL-1, yang selanjutnya BIB LIOG RAFImerangsang produksl IL-6 (Bab 3). Walaupr.rrr terdapatbeberapa perbedaan, TNF dan IL-1 menyebabkan efek Baggiolini IVI: Chemokines in medicine and pathology J lnvang serup;1 (lihat Gbr. 2-16); misalnya, keduany;r tcrn Med 250:9I,2001. (Ulasan tertr,rlis 1'ang baik.)bekerja pada pr-rsat pengatur suhu (termoregulator)hipotalamus-melalui prodr,rksi PCIE lokal-r,rntr-rk Coleman JW: Nitric oxicle in immurrrty and inflamrr-rtrtion.menginduksi demam (oleh karena itr-r, erspirin danOAINS efektif dalam menurrinkan demam). IL-5 I rrt Imm u nopharmacol 8:l 397, 200 1. (l\,,locl U i a sr rmr_rn i tr s dan inflamasi oleh NO.) Cotran RS,.Bliscoe DN{: Endothelialcells in inflanrmation. ln Keller, \{, et al (eds): Textbook oi Rheumatologl', 5,r,ecl. Philadelphia, WB Si'runders, 1997. (Ulasan sel radang dar-r molckul adhesi.)

64 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIKCotran RS, Mayadas TN: Endothelial adhesion molecules in bakteri intraselular dan peran inflamasi granulomatosa health and disease. Pathol BioI 46:164, 1998. (Uiasan pada pertahanan normal.) tertulis yang baik mengenai molekul yang memediasi adhesi leukosit dan mekanisme regulasinya.) Kelso A: Cytokines: Principles and prospects\" Immr-rnol Cel1 Biol 76:300, 1998. (Ulasan terbaru dan terpadu yang layakDinarello CA: Biologic basis for interleukin-1 in disease. mengenai bidang yang dikembangkan secara konstan danmmit.) Blood 87:2095, 1996. (Ringkasan terpadu mengenai efek dan peran IL-1 pada keadaan patologik.) Laroux FS, et al: Role of nitric oxide in inflammation. Acta Physiol Scand 173:113, 2001. (Ulasan kerja-kerja NO.)Dvorak AM, et a1: The .,'esiculo-vacuolar organelle (VVO): Luscinskas FW, Gimbrone MA Jr: Endothelial-dependent A distinct endothelial cell structure that provides a mechanisms in chronic inflammatory leukocyte recruit- transcellular pathways for macro-molecular extravasa- ment. Annr-r Rev Med 47:413, 1996. (Ulasan yang terfokus tion. J Leukoc Bioi 59:100, 1996. (Deskripsi jalur transitosis pada jalur spesifik yang terlibat pada inflamasi kronis.) untuk peningkatan permeabilitas vaskular.) Morgan BP: Physioiogy and pathophysiology of complement:Everts B, et al: COX-2-specific inhibitors-the emergence of progress and trends. Crit Rev Clin Lab Sci 32:265, 7995. a ner,r' class of analgesic and anti-inflammatory drugs. (Ulasan bagus mengenai berbagai aspek komplemen.) Clin Rheumatol 19:331, 2000. (Pendahuluan yang baik mengenai inhibitor sikiooksigenase selektif.) Premack BA, Scha11 TJ: Chemokine receptors: Gatewalrs 16 inflammation and infection. Nat Med 2:7771, 1996.Fr-rnk CD: Prostagiandins and leukotrienes: advances in (Ulasan yang jelas mengenai kemokin dan reseptornya; eicosanoid biology. Science 294:1871,2001. (Pembarr.ran juga mencakup tata nama mutakhil' pada bidang 1,ang pada famili mediator ini.) meluas secara cepat.)Goetzl EJ, et al: Specificity of expression and effects of Serhan CN: Lipoxins and novei aspirin-triggered lipoxins: A eicosanoid mediators in normal physiology and human Jungle of celi-cel1 interactions or a therapeutic opportu- diseases. FASEB J 9:1051, 1995. (Ulasan mutakhir nity? Prostaglandins 53:107, 1997. (Ringkasan bagus mengenai mediator asam arakidonat.) mengenai mediator yang baru diulaikan dan implikasi klinisnya.)Imhof BA, Dunon D: Leukocyte migration and adhesion. Adv Immunol 58:345, 1995. (Ulasan terpadu mengen.ri Serhan CN, et al: Lipid mediator netrvorks in cell signaling: molekul adhesi dan mekanisme migrasi leukosit.) update and impact of cvtokines. FASEB J fA:11,47,1996. (Ringkasan terpadu jalur penandaan metabolit etsamJaeschke H, Smith CW: Mechanisms of neutrophil-induced arakidonat dan saling memengaruhi dengan sitokin pro- teln.) parenchymal injury. i Leukoc BioI 61:647,1997. (Ulasan jalur dan mediator jejas yang dimediasi neutrofil.) Tedder TF, et al: The selectins: vascular adhesion molecules.Kaufman DR, Choi Y: Signaling by tumor necrosis factor FASEB J 9:866, 1995. (Ulasan mengenai strr-rktur, receptors: pathways, paradigms and targets for thera- distribusi, dan fungsi selektin.) peutic modulation. Int Rev Immunol 18:405, 1999. (Ulasan yang baik mengenai jalur efek yang dimediasi TNF dan Tsokos GC: Lymphocytes, cytokines, inflammation, and implikasi klinis.) immune trafficking. Cr-ur Opin Rheumatol 7:376, 1995. (Sitokin dan molekul adhesi yang saling memengaruhiKaufmann SH: Immunity to intracellular bacteria. Annu Rev pada inflamasi dan keadaan patologlk.) Immunol 11 129, 1993. (Ulasan terpadu mengenai imr-rnologi dasar yang dihubungkan dengan patogen