Bagian 1 Dasar-dasar endokrin

Pendahuluan(a) Contoh 1anqguan endokrin eepanjang hidup f)t.7b/fitil.-t,,..-)€) (lt\tl,-'\.,rf',,9' L.-.l/ii'1-r- ,Mi qGIrL-t,-l'^ll :'1r)I ,1lll,/ [r_,ltt hitt(_; \"fti.,t)i (Fbi' #,1 I J LI o.\"6q,nrv\"r\" ,ou. \"enyakiul .'o a.la(, er er aak-int. obesitas, diabetea, ganqquan kalsium, a abeLe^ qe ala-aeja a re1aoaJae (pe.engLa\") aoeL r oera.<. 4arqata. 1.,'ici oat ;\";\",i?eny akit iirota aut,otmun, qa n yq,ut a Lulat q. d aoet er. ?er yat t aArer 2l htgol;alamus-hipoFtsie, kalsium dan Gangquan perLumbuhan, penyaktttilai'j i i\"'piilrii;i, ar ^i ;i;';, al, sindrom nevabolik. q tdron d sr ot+t qete tik. f,ulan4, qeny akiL adren \"elAinzfi ft1e( dbolir oawaan kanker en d okrir. r lur unan, hi p erLensi en dokrinKelainan?enenf;uan dan diferensiasiseksual,kelainan qenel,tk iSkenario klinis 3 growth-hormone-releasing hormone (GHRH) menyebabkanEndokrinologi merupakan ilmu mengenai hormon endokrin dan pelepasan hormon pertumbuhan;organ-organ yang terlibat dalam pelepasan hormon endokrin.Secara klasik, hormon dideskripsikan sebagai penyampai pesan 4 somatostatin menghambat pelepasan hormon per-(messenger) kimiawi, yang dilepaskan dan bekerja pada lokasiyang jauh dari tempat pelepasannya. Saat ini telah jelas bahwa tumbuhan:terdapat hubungan erat antara hormon dan faktor-faktor lainseperli neurotransmiter dan faktor perlumbuhan yang bekerja 5 hormon pelepas gonadotropin \gonadotropin-releasingdengan cara parakrin atau autokrin. Hormon bersifat esensialuntuk mernpertahankan fungsi fisiologis yang normal dan hormone, GnRH) menyebabkan pelepasan hormon luteinisasigangguan hormonal muncul pada semua tahap kehidupan (LH) dan hormon penstimulasi folikel (FSH);manusia. Dengan demikian, ahli endokrinologi klinis merawatpasien pada segala usia dengan berbagai jenis gangguan 6 thyrotrophin-releasing hormone (TRH) menyebabkan(Gambar la). pelepasan thyroid-stimulating hormone (TSH);Prinsip kelenjar endokrin 7 oksitosin menyebabkan keluarnya air susu dan kontraksiSelain merupakan pengontrol sistem saraf, otak juga salah satukelenjar endokrin terpenting. Sel-sel saraf yang terspesialisasi, uterus saat persalinan-homon ini disintesis dalam hipotalamusterutama pada hipotalamus, mensintesis hormon yang kemudianditranspor sepanjang akson ke terminal saraf. Di terminal saraf, dan disimpan serta dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior;hormon kemudian dilepaskan ke dalam sistem darah porlal 8 vasopresin (antidiuretic ,hormone, ADH) meningkatkanyang akan membawanya ke kelenjar hipofisis. Dalam beberapa reabsorpsi air di tubulus ginjal-hormon ini disintesis dalamkasus, akson sel-sel neuroendokrin berproyeksi ke sel hipofisis.Hormon hipotalamus yang utama adalah: hipotalamus dan disimpan serta dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior;t hormon pelepas kortikotropin (corticotrophin-releasing Kelenjar hipofisis terdiri dari dua lobus, anterior dan posterior,hormone, CRH), mengontrol pelepasan ACTH; yang memiliki asal embriologis berbeda-lobus anterior berasal2 dopamin menghambat pelepasan proiaktin; dari kavitas oral embrionik dan lobus posterior dari dasar otak (yaitu berasal dari neural). Kedua lobus tersebut menjadi berdekatan satu sama lain untuk membentuk kelenjar hipofisis. Manusia memiliki lobus intermediat yang tidak berfungsi, yang pada beberapa hewan lain berukuran lebih besar. Hormon utama kelenjar hipofisis adalah: 1 anterior: (a) kortikotropin (.adrenocorticotrophic horm:one, ACTH1 melepaskan glukokortikoid dan steroid lain dari korteks adrenal;Dasar-dasarendokrin Pendahuluan

(b) hormon penstimulasi folikel (follicle-stimulating Ovarium merupakan kelenjar reproduksi utama wanita dan hormone, FSH) memacu spermatogenesis pada pria dan memproduksi: maturasi folikel ovarium pada wanita; (c) hormon luteinisasi (luteinizing hormone, LH) memacu 1 estrogen, yang mengatur fungsi reproduksi dan karakteristik sintesis testosteron pada pria dan menyebabkan rupturnya folikel ovarium serta ovulasi pada wanita; seksual sekunder: (d) prolaktin (PRL) memacu laktasi dan mungkin memiliki 2 progesteron, yang menstimulasi vaskularisasieidometrium peran imunomodulasi pada wanita yang tidak menyusui dan serta mempertahankan kehamilan; pada pria; (e) tirotropin (thyroid-stimulating hormone, TSH) memacu 3 relaksin, polipeptida yang juga ditemukan pada plasenta produksi dan pelepasan hormon tiroid dari kelenjar tiroid; dan uterus, yang mungkin berperan penting dalam persalinan (f; hormon pertumbuhan fiuga disebut somatotropin; GH) memacu pertumbuhan otot dan skelet. dengan melunakkan serviks serta merelaksasi ligamen pelvis;2 posterior: 4 inhibin, yang menghambat produksi FSH. (a) oksitosin menyebabkan keluarnya air susu dan kontraksi Plasenta merupakan organ kehamilan yang melayani fetus uterus saat persalinan; yang sedang berkembang. Hormon yang diproduksi oleh (b) vasopresin (antidiuretic hormone, ADH) memacu plasenta termasuk: reabsorpsi air dari tubulus ginjal.Kelenjar tiroid pada manusia terletak tepat di depan trakea. I chorionic gonadotrophin (CG; hCG; h = human) yangSel-sel yang memproduksi hormon tiroid tersusun dalam folikel- mempertahankan sintesis progesteron plasenta;folikel, dan mengkonsentrasikan iodin yang digunakan untuksintesis hormon tiroid. Hormon yang bersirkulasi adalah tiroksin 2 laktogen plasenta Qtlacental lactogen, PL); 3 estriol, bentuk utama estrogen yang disekresi oleh(T/ dan tri'iodotironin (T3). Kelenjar paratiroid menempel plasenta;pada tiroid dan memproduksi hormon paratiroid (parathormon;PTH). PTH penting dalam pengontrolan metabolisme kalsium 4 progesteron, yang mempeftahankanorgan-organ reproduksidan fosfat. Sel-sel parafolikular terletak dalam tiroid, tersebar dalam kehamilan;di antara folikel. Sel-sel ini memproduksi kalsitonin, yang 5 relaksin.menghambat resorpsi kalsium tulang. Kelenjar adrenal terletak tepat di atas ginjal dan tersusun Testis merupakan kelenjar reproduksi utama pria yangatas satu lapisan luar, atau korleks, serta satu lapisan dalam, memproduksi:atau medula (suatu ganglion termodifikasi). Hormon yangdiproduksi adalah: I testosteron yang mengontrol fungsi reproduksi dan1. korteks: karakteristik seksual sekunder; (a) glukokortikoid, terutama kortisol pada manusia. yang 2 inhibin, yang menghambat sekresi FSH; 3 Miillerian inhibiting hormone (MIH), hormon fetal yang terlibat dalam metabolisme karbohidrat dan dalam respons membuat duktus Miillerii mengalami dediferensiasi. terhadap stres; Traktus gastrointestinal (GIT) merupakan organ endokrin (b) mineralokortikoid; terutama aldosteron, mengontrol terbesar dan memproduksi beberapa hormon autokrin, parakrin, keseimbangan elektrolit; dan endokrin termasuk: (c) androgen, terutama testosteron, dehidroepiandro- 1 kolesistokinin (cholecystokinin, CCK); 2 peptida inhibitorik gaster (gasrric inhibitory peptide stenedion sulfat (DHEAS), serta l7-hidroksiprogesteron. (GIP); memodulasi karakteristik seksual sekunder dan memiliki efek anabolik. 3 gastrin; 4 neurotensin;2 medula: 5 sekretin; 6 substansi P; (a) epinefrin memodulasi respons kardiovaskular dan 7 vasoactive intestinal peptide (YIP). respons metabolik terhadap stres; Adiposit memproduksi hormon peptida leptin yang penting (b) norepinefrin, terutama merupakan neurotransmiter pada dalam pengontrolan makan dan penggunaan energi. sistem saraf simpatis perifer; Ginjal memproduksi hormon-hormon yang terlibat dalam (c) dopamin, neurotransmiter pada sistem saraf otonom.Pankreas endokrin terdiri dari sel-sel islet yang tersebar pada pengontrolan tekanan darah dan eritropoeisis. Renin membelahpankreas eksokrin yang lebih besar, yang terletak di posteriorabdomen bagian atas. ('Eksokrin'berarti kelenjar yang memiliki Iangiotensinogen menjadi angiotensin di dalam ginjal dansaluran, tidak dibahas dalam buku ini.) Pankreas endokrin plasma. Eritropoietin menstimulasi produksi sei-sel darahmengekskresikan: merah dalam sumsum tulang.1 insulin, yang mengatur metabolisme glukosa dan lipid; Kulit, hati, dan ginjal memproduksi vitamin D yang2 glukagon, hormon kontraregulator terhadap insulin yang memiliki fungsi endokrin tefientu.meningkatkan glukosa darah; Jantung memproduksi peptida natriuretik atrium (atrial3 somatostatin, yang mengatur motilitas gastrointestinal; natr i wr e t i c p ep t i d e). Elemen-elemen darah yang bersirkulasi,4 polipeptida pankreas, yang mengatur sekresi gastro- termasuk makrofag, memproduksi peptida seperti sitokin, yangintestinal. terlibat dalam fungsi imun. Kelenjar pineal terletak dalam otak dan terlibat dalam irama, misalnya irama reproduksi hewan yang berkembang biak menurut musim. Perannya pada manusia belum diketahui dengan pasti. Kelenjar pineal memproduksi melatonin. Pembaca harus menyadari bahwa hormon-hormon endokrin putatif masih dilaporkan saat penulisan buku ini. Pendahuluan Dasar-dasar endokrin

Transmisi kimiawi(a) lransmisikimiawi (c) lransporkimiawi asnosis Difusir:_AuLokrin .,-+ Sinaoq MembranItvl tr-l - ,.. semiperrneabel'agjl NeuronFankrin ii\",ft lleuroendokrin i,jl,.- :_f-\"@li L----..J,i {Nc rr'oarEndokrin n=-,1lIri. 3el Tra n o p a r te rfa 5 i Iita o i franspor akLif larqeL Ruang e,ketrraee u ar t++ _ K+ Na+ g126, =ffi o A rzn Aar'a2h ryr\ryI t ekgtraseular I\t tll N-f;rss6o@ @,car@s€ -\{\,AfFfl i - + * -\J{t$4 ^^-€ *'I I Sttoolacma ll K+ Na+ Cairan ekaLraaelJar(b) Terminal saraf\AodulaEipresinaplik : (. A_\"r_oo,,\"_;o,;;?- || 'e\ Nd rrl ol oq..or a 6i r\"or. ----- (d) ?engikaian hormon oleh plasma 't NeuroLralt'mtter :-, p \er ro rat tait er l)ormon ?ralafi (bebae) plaema \,4etabolieme, & JarlnqanLargef,Klasifikasi hormon-hormon endokrin saraf (neuron) yang melepaskan homon ini dekat dengan sel target (parakrin), atau melepaskannya ke dalam aliran darahHormon merupakan penyampai pesan (izessenger) kimiawi. yang kemudian akan membawanya ke sel target, contohnyaHormon dapat diklasifikasikan dalam beberapa cara (Gambar dari hipotalamus ke kelenjar hipofisis anterior melalui sistem2a1: portal.I Autokrin: bekerja pada sel yang mensintesis hormon itu 5 Neural: ini merupakan neurotransmisi, ketika suatu zatsendiri; contohnya, insulin-like growth factor (lGF-|) yang kimia dilepaskan oleh satu neuron dan bekerja pada neuronmenstimulasi pembelahan sel di dalam sel yang memproduksi di sampingnya (Gambar 2b).Zat-zat kimia ini disebut sebagai neurotransmiter. Neurotransmiter memproduksi efek yanghormon tersehut. hampir seketika, contohnya adalah asetilkolin, sementara2 Parakrin: bekerja pada sel-sel di sekitarnya. Contohnya beberapa zat kimia lain memiliki onset yang lebih lambat namunadalah insulin, yang disekresikan oleh sel pankreatik p dan merniliki efek yang lebih lama pada organ target, yang disebutmemengaruhi sekresi glukagon oleh sel pankreatik cr. sebagai neuromodulator, contohnya beberapa opioid.3 Endokrin: bekerja pada sel atau organ yang menjadi 6 Transmisi feromonal merupakan pelepasan hormon volatil yang disebut feromon, ke atmosfer, di mana hormon initujuannya saat dibawa melalui aliran darah atau melalui sistem ditransmisikan ke individu lain dan dikenali sebagai sinyalsaluran cairan lainnya misalnya saluran limf. Contohnya adalahinsulin, estradiol, dan kortisol. olfaktorius.4 Neuroendokrin: sebetulnya merupakan parakrin atauendokrin, kecuali bahwa hormon ini disintesis dalam sel10 Dasar-dasar endokrin Transmisi kimiawi

Prinsip-prinsip dasar neurotransmisi melintasi membran melawan gradien konsentrasi dan proses transpor ini dapat diinterupsi oleh racun metabolik.Ketika impuls saraf tiba di terminal saraf, impuls tersebutakan mencetuskan fusi (penggabungan) tergantung-kalsium Kanal ion memediasi transpor aktif dan terdiri atasoleh kelompok atau vesikel neurotransmiter dengan membran protein yang mengandung asam amino bermuatanyang dapatplasma terminal saraf (Gambar 2b), yang diikuti oleh pelepasan membentuk 'gerbang' aktivasi dan inaktivasi. Kanal ion dapatneurotransmiter ke dalam celah, atau sinaps, di antara sel-selsyaraf. Neurotransmiter dan neuromodulator berikatan dengan diaktivasi oleh reseptor, atau oleh perubahan voltase melaluireseptor membran-plasma spesifik, yang mentransmisikaninformasi bahwa neurotransmiter tersebut telah dibawa ke sel membran sei. Kanal ion Ca* dapat diaktivasi oleh kedua metodepenerima melalui protein membran dan 'second messenger'intraselular lainnya. Neurotransmiter diinaktivasi oleh enzim ini.atau diambil ke dalam saraf yang melepaskannya untuk Osmosis merupakan pergerakan air secara pasif melalui membran semipermeabel, dari satu kompartemen dengandimetabolisme. Pelepasan neurotransmiter dapat dimodulasi dan konsentrasi solut yang rendah ke kompartemen dengan konsentrasi solut yang lebih tinggi. ('Solut'berafti zat kimiadibatasi oleh: (i) autoreseptor pada terminal saraf dari mana yang terlarut dalam 'pelarut', biasanya air pada jaringan biologis). Sel-sel akan mengerut atau membengkak tergantungneurotransmiter dilepaskan, sehingga pelepasan neurotransmiter pada konsentrasi solut pada kedua sisi membran.selanjutnya akan dihambat; dan oleh (ii) inhibisi presinaptik, Fagositosis dan pinositosis merupakan contoh endositosis.saat neuron lainnya bersinaps dengan terminal saraf. Substansi dapat memasuki sel tanpa harus melewati membranTranspor kimiawi sel. Fagositosis merupakan ingesti atau'penelanan' partikel solid (padatan) oleh sel, sementara pinositosis adalah ingestiPergerakan zat kimia di antara sel dan organ biasanya terkontrol cairan. Endositosis yang dimediasi oleh reseptor merupakandengan ketat. ingesti substansi yang dikenali secara spesifik oleh celah yang berselaput. Celah-celah ini merupakan bagian membran yang Difusi merupakan pergerakan molekul di dalam fase diselaputi oleh protein membran spesifik, misalnya clatrin.cairan, dalam gerakan termal random (gerak Brown) (Gambar Eksositosis merupakan pergerakan substansi, misalnya hormon,2c). Jika dua larutan mengandung zat kimia yang sama, satu keluar dari sel. Zat kimia yang disimpan dalam vesikel ataupeka (terkonsentrasi) dan satunya lagi relatif encer, terpisaholeh satu membran yang sepenuhnya permeabel serta pasif, paket kecil disekresikan atau dilepaskan dari sel tempatkonsentrasi zat kimia pada kedua sisi membran pada akhirnya penyimpanannya,melalui eksositosis, saat vesikel tersebutakan menjadi sama karena solut (zat terlarut) akan mengalamidifusi sederhana. Hal ini terjadi karena terdapat banyak molekul berfusi dengan membran.zat kimia pada sisi yang pekat, sehingga terdapat peluang yanglebih besar bagi pergerakan dari sisi yang lebih pekat ke sisi T[anspor hormon dalam darah. Ketika hormon disekresi-membran yang lebih encer. Pada akhirnya ketika konsentrasi kan ke dalam darah, banyak yang langsung berikatan denganpada kedua sisi sama, perubahan netto pada kedua sisi menjadi protein plasma (Gambar 2d). Protein tersebut dapat mengenalinol. Molekul lipofllik seperti etil alkohol dan steroid, misalnya hormon secara spesifik dan mengikatnya dengan afinitas sertaestradiol, tampaknya berdifusi secara bebas melintasi semua spesiflsitas yang tinggi, misalnya pengikatan hormon seks olehmembran biologis. sex hormone-binding globulin (SHBG). Protein 1ain, seperti albumin, juga mengikat banyak hormon, termasuk hormon tiroid Tianspor terfasilitasi adalah transpor zat kimia melintasi dan hormon seks, dengan afinitas yangjauh lebih rendah. Antaramembran oleh protein pembawa. Proses ini tidak membutuhkan hormon bebas dan hormon yang terikat terdapat kesetimbanganenergi sehingga tidak bisa melakukan transpor zat kimia (ekuilibrium), sehingga proporsi hormon yang bergerak bebasmelawan gradien konsentrasi. Jumlah protein transporter dan tidak terikat adalah tetap, sementara sebagian besar dibawamungkin di bawah pengaruh kontrol hormonal. Glukosa dibawa dalam keadaan terikat. Saat ini dipercaya bahwa hanya fraksike dalam sel oleh protein transporter (lihat Bab 38) yang hormon bebaslah yang aktif secara fisiologis dan tersedia bagijumlahnya akan meningkat dengan adanya insulin, jaringan dan untuk metabolisme. Saat satu hormon terikat pada protein plasma, maka hormon tersebut secara fisiologis menjadi Transpor aktif menggunakan energi dalam bentuk adenosin inaktif dan diproteksi dari enzim metabolik dalam organ sepertitrifosfat (adenosine triphosphate, ATP) atau bahan bakar hati. Beberapa obat, misalnya aspirin, dapat menggeser substansimetabolik lain. Dengan demikian, zat kimia bisa ditranspor Iain seperti antikoagulan dari lokasi pengikatannya, di mana antikoagulan dapat menyebabkan perdarahan. Transmisi kimiawi Dasar-dasar endokrin 11

Mekanisme kerja hormon: I Reseptor membran(a) Keluar1a reoepf,or I ar[an Nukleue lorffion + I Fosforilasr a I ?roteln I ri )on {-l + l i3l;fl|H, ResVone eelular o Ke.e?tor @n HIE I vi rol lon l: I, Rl ae?a ari^aqi atau I I hiperpolarlsast J-___T___-_] + oa ae) a1 Teel oi \al. r\", ra5Iol)a5r retabo I Respons eelular ?rotein + i I rairn : YI il K\"sponsselularTip, Reae?tar yanqterhubunq R.eae?tar yanqberpasanqan AenAan ?ratein G Resepl,or yang Reseqlor eLerotdreeeptar denqank.anal(ionoLropik) (melabol,ropik\1 1;erhub un q den gan kinaeeContoh ReeeVtorAChnikolintk ReeeVtorAChmuekarinik Reeeplor ineulin Rese?tar e.LrcqenWakl,u MilideLk. Detik l\/enil Janrespans (c) 1ist em inosiLol lritoef aI(b) Adenilatsiklase 1$ Hormon f)ormonlntraaelular 17z Oiaatlqlieerol (DAG) SNtmulasi nh)bb) I .aResti.k.ualurmoaen.doo@plasma a +aaaaattO- .!.,?.,i,e,,.,. ,,,a,Si, !,,,t . *lo Kalmodulin + Ca2+ lo + Ca\/ klnaee mRNA J )inte.to ?ralein12 Dasar-dasar endokrin Mekanisme kerja hormon: I Reseptor membran

Skenario klinis dengan domain ekstraselular, terjadi perubahan bentuk reseptor.Akromegali biasanya disebabkan oleh tumor kelenjar hipofisis Hal ini menyebabkan domain intraselular mengaktivasi proteinanterior yang mensekresikan hormon pertumbuhan. Dalam G. Protein G memiliki tiga bagian utama: satu subuqit o, satu30-40Vo kasus, tumor dipikirkan berasal dari mutasi somatik subunit p, dan satu subunit r1. Ketika teraktivasi, pertama-tamayang memengaruhi mekanisme sinyal transmembran. Protein G subunit a menggantikan satu molekr.rl GDP untuk sdtu molekulstimulatorik, Gs, terlibat dalam transduksi sinyal pada reseptor GTP. Penggantian ini menghasilkan aktivasi protein G. Proteinhormon pelepas hormon-pertumbuhan (GHRH). Mutasi subunit o, G ini dapat bersifat stimulatorik atau inhibitorik, artinya dapatdari protein Gs ke dalam onkogen gsp memperpanjang fase aktivasisistem protein G, lehingga memungkinkan sintesis hormon dan menaikkan tingkat aktivitas enzim atau menutunkan tingkat aktivitaspembelahan sel yang tidak terhentikan. Gambaran klinis akromegaliyang khas dan perkembangan tumor hipofisis terjadi kemudian. sislem second messenger. Mutasi pada protein G dapat terjadi danPendahuluan mungkin menyebabkan penyakit (lihat Skenario klinis di atas). Sistem adenilat siklase. Hormon berikatan dengan reseptor,Hormon berinteraksi dengan sel target melaiui interaksi primerdengan reseptor yang mengenali hormon secara seiektif. Terdapat yang mengaktivasi protein G membran, yang bergerak menujubeberapa sistem reseptor yang berbeda, yang bervariasi dalam hal reseptor (Gambar 3b). Pada keadaan inaktif, protein G mengikatmekanisme dan waktu (Gambar 3a). Ion bermuatan seperti peptida GDP, yang ditukar untuk GTP, dan satu subunit protein Gdan neurotransmiter berikatan dengan reseptor pada membranse1. Hal ini menyebabkan terjadinya perubahan konformasi pada mengaktivasi adenilat siklase untuk mengkonversi ATP menjadiprotein membran lain yang akan mengaktivasi enzim di dalam second messenger AMP siklik. Adenilat siklase terletak padasel, sehingga menghasilkan, contohnya, sintesis secr.tnd messenger, membran plasma namun tidak mengikat hormon. Begitu terbentukyang mengaktivasi enzim fosforilasi. pada sitoplasma, cAMP mengaktivasi subunit katalik pada protein kinase (PKA) spesilik, yang membentuk bagian dari kaskade Molekul takbermuatan, seperti hormon steroid berdifusi ke fosforilasi intraselular yang menghasilkan respons selular. Karenadaiam sel dan berikatan dengan reseptor intraselular (lihat Bab 4). hanya satu rnolekul hormon yang menghasilkan produksi banyakKompleks hormon-reseptor berikatan dengan hormone responseelements (HRE) spesifik pada DNA; hasilnya adalah perubahan pada molekul cAMP, ini merupakan satu cara ampliflkasi interaksiRNA dan sintesis protein. Sel akan bereaksi lebih cepat terhadaphormon peptida dan neurotransmiter dibandingkan terhadap hormon reseptor-hormon yang sangat efisien. Begitu terbentuk, cAMPsteroid, yang bekerja melalui perubahan sintesis protein yang relatiflambat. Namun demikian, telah ditemukan reseptor membran untuk dipecah dengan cepat oleh enzim fosfodiesterase. Salah satu contohhormon steroid meski signifikansinya belum jelas. hormon yang bekerja melalui adenilat siklase adalah efinefrin,Reseptor membran melalui reseptor B-adrenergik.Terdapat 3 regio pada reseptor membran: domain ekstraselular; Hormon dapat menghasilkan efek inhibitorik pada sel, dan haldomain seluas membran; dan domain intraselular. Domain ini dapat dicapai melalui fakta bahwa beberapa protein G, misalnyaterminal-N ekstraselular memiliki domain pengikat-hormon danlokasi glikosilasi. Domain ekstraselular yang mengikat reseptor G,, dapat menghambat adenilat siklase sehingga menghambatseringkali kaya akan residu sistein, yang membentuk kantungkaku tempat terikatnya hormon. Regio transmembran terdiri dari pembentukan cAMP. Satu contoh dari mekanisme ini adalah inhibisisatu atau lebih segmen yang terbuat dari asam amino hidrofobik (penghambatan) adenilat siklase melalui pengikatan norepinefrin ke reseptor a-2 pada terminal saraf presinaptik.(takbermuatan), yang tersusun secara heliks, dan mungkin berperandalam menahan reseptor pada membran. Berbagai subunit yang Sistem inositol trifosfat. Pada sistem ini, interaksi kompleksberbeda dalam membran dapat disatukan dengan ikatan disulflda(misalnya reseptor insulin, Bab 38). Domain intraselular merupakan hormon reseptor-protein G mencetuskan enzim membranregio efektor pada reseptor yang mungkin terhubung dengan sistem fosfolipase C (PLC) yang mengkatalisis hidrolisis fosfoinositolprotein membran lainnya, yaitu suatu set enzim yang merupakanguanosin trifosfatase (GTPase). Reseptor B-adrenergik merupakan (PIP2) menjadi dua metaboiit penting, yaitu inositol trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG; Gambar 3c). IP3 menghasilkan'peningkaransuatu contoh reseptor yang terhubung dengan protein G. Kelas Ca2* bebas dari endotelium encloplasmik, yang bersama denganlainnya, termasuk reseptor insulin, memiliki domain intraselular DAG memacu aktivasi dan migrasi enzim protein kinase C (PKC)seperti protein kinase tirosin. Regio intraselular juga mungkin menuju membran. PKC juga dapat dimobilisasi melalui masuknyamemiliki lokasi fosforilasi tirosin atau serin/treonin regulatorik. Ca2* ke dalam sel. Contoh-contoh hormon dan neurotransmiter yang mengaktivasi sistem ini adalah epinefrin yang bekerja padaSecond messenger reseptor a-1 dan asetilkolin pada reseptor kolinergik muskarinik. Sistem-sistem ini penting secara klinis karena menyediakan banyakReseptor yang terhubung dengan protein G. Reseptor ini adalahreseptor protein pada membran sel, dengan domain ekstraselular kemungkinan target bagi obat-obatan.dan domain intraselular. Rantai peptida yang membentuk proteinselalu membentang seluas membran. Ketika hormon berikatan Antagonis reseptor Antagonisme reseptor merupakan aspek penting dari endrokinologi dan penggunaan obat secara umum, tidak hanya dalam hal studi interaksi hormon-reseptor namun juga dalam hal terapeutik, karena antagonis memiliki peran yang cukup besar dalam terapi penyakit endokrin. Molekul yang berikatan dengan reseptor dan membangkitkan respons selular normal disebut sebagai agonis. Ligan yang berikatan, namun tidak membangkitkan respons, merupakan antagonis. Antagonis bekerja pada membran dalam beberapa cara. Sebagai contoh, bloker reseptor B, propanolol, berkompetisi dengan epinefrin pada lokasi pengikatan. Antikonvulsan fenitoin memblokade kanal ion.Mekanisme kerja hormon: I Reseptor membran Dasar-dasar endokrin 13

Mekanisme kerja hormon: ll Reseptor intraselular(a) Reseplor ini\"r as elul ar (c) An4gola ouperfamili reeeptor steroid Trol,ein Reeepl;orqlukokori:ikoid E IZ Reee\ot mirteralokorLikoid EEI 1 162 ReseVl,or androgen mRNA Res epI,or p r o qesf,e r a n Reoeryor eslraqen Ra1 e?tar agam r et in o at, Res eVt o r hor mon tiroid (b et a)(b) Heat shock protein dan zinc finqer E Domainpenqikat-aNA Nomor-nomor Iain Vada blok 9Ieroid memberikan ?eroentaoe LflllI-Domatn h om ol o qi a ekuens den gan ff,S'R Wm lpenorl at-hormon r e s e pI; o r gl ukoko rLikoi d iFrsP:90fl 6HHJ-Gffi}---)i',-.... H (d) Mekanismekerja eetrogen dan antagonienya J Antagonls !'::::i::tt:::fJ Eel,roqen a ,\"t*rr\"t Reseplor l -*j**\eet ?oqen YIY\ D'n\"'toaEl l \ *w*;kTonfXorn;.:.i:'ffi - - I I r\"rruklaran * ,\"u\"ptor? /)Iruktur resepf,or Regto Regio l^\"^ERE_l penqikal;-DNA penqikal;-sLeroid I {$ Prorein koakLtvatar I frofein korepresor vI ReeponsterhadaV estrogenl,idak ada a1,au abnormal I iBl ElemenreEoone eetro4en pada DNA14 Dasar-dasar endokrin Mekanisme kerja hormon: ll Reseptor intraselular

Skenario klinis spesifisitas pengikatan hormon dan kurang terkonservasi pada berbagai reseptor yang berbeda.Estrogen menstimulasi proliferasi jaringan kanker payudara danpajanan terhadap estrogen mungkin penting dalam patogenesis Reseptor estrogenpenyakit tersebut. Pada pengobatan wanita yang menderitakanker payudara, telah menjadi praktik rutin untuk membuktikan Dua bentuk reseptor utama yang berbeda telah ditemhkan, yaitu ER-a dan ER-p. Kedua reseptor tersebut memiliki afinitas yangada (ER positif atau tidaknya (ER negatif) reseptor estrogen berbeda terhadap estradiol dan memiliki distribusi anatomis yangpada sel kanker. Wanita yang memiliki tumor dengan ER berbeda. Sebagai contoh, hanya ER-a yang ditemukan di hati, dan ER-13 merupakan bentuk yang dominan di prostat. Perbedaanpositif lebih mungkin berespons terhadap manipulasi endokrin tersebut mungkin berperan pada keragaman kerja estrogen yangsetelah pembedahan dan/atau kemoterapi (angka respons luas di berbagai jaringan dan di bawah keadaan flsiologis danpada kanker dengan ER positif adalah 50-607o, pada tumor patologis yang berbeda. Sebagai contoh, telah ditemukan bahwadengan ER negatif adalah 5-10Vo).* Terapi endokrin yangpaling umum digunakan adalah tamoxifen yang memiliki efek di jaringan ovarium sehat bentuk p mendominasi, namun diantagonis estrogen pada payudara, kemungkinan dimediasi olehperekrutan korepresor untuk kerja reseptor estrogen. Obat ini kanker ovarium bentuk o, yang mendominasi. Mungkin bentukmenghasilkan penurunan signifikan pada rekurensi tumor dan p ikut mengatur aktivitas bentuk q,. Bentuk o dan p memilikiangka kematian bagi wanita dengan penyakit ER positif pada beberapa koaktivator dan represor nuklear, dan aktivitasnyausia berapa pun. Kemungkinan penggunaan tamoksifen dan obat tergantung pada laju penggantiannya.yang lebih baru, modulator reseptor estrogen selektif (selectiveestrogen receptor modulator ISERM] misalnya raloksifen, Antagonis reseptor estrogen sangat berguna dalamtorimifin) untuk pencegahan kanker payudara tampaknya juga pencegahan dan terapi kanker payudara (lihat Skenario klinismenjanjikan. di atas). Senyawa-senyawa tersebut menginterfensi prosesReseptor intraselular interaksi hormon-reseptor intraselular yang normal. Hal tersebutHormon lipofilik, seperti steroid dan hormon tiroid, lewat dapat terjadi pada satu atau lebih lokasi (Gambar 4d). Reseptor sendiri dapat diblokade, atau kejadian-kejadian pascapengikatan-dengan mudah melalui membran plasma ke dalam sel, tempathormon tersebut bergabung dengan protein reseptor spesifik reseptor, contohnya dimerisasi reseptor, pergantian reseptor, atau(Gambar 4a). Pada keadaan inaktif, untuk subfamili reseptorglukokortikoid, progesteron, estrogen, dan androgen, reseptor sintesis protein atau mRNA, dapat dihambat. Contoh blokertersebut terikat pada protein syok panas (heat shock protein, reseptor estrogen adalah SERMS (selective estrogen receptorHSP 90; Gambar 4b). modulator) seperti tamoksifen, raloksifen dan toremifen. Hal Ketika hormon berikatan dengan reseptor, HSP berdisosiasi ini menarik karena obat-obat tersebut tampaknya bekerjadari reseptor tersebut, reseptor membentuk homodimer dankompleks hormon-reseptor berikatan dengan DNA pada lokasi sebagai agonis pada beberapa jaringan seperti sel tulang danspesiflk, disebut sebagai elemen respons hormon (hormone sel hati, sehingga'mungkin merupakan langkah pencegahanresponse element, HRE) yang terletak sebelum lokasi inisiasi penting untuk menurunkan angka perkembangan osteoporosistranskripsi. Transkripsi dan sintesis protein selanjutnya akan dan untuk menurunkan kadar kolesterol darah. SERMS dapat bekerja dengan mengaktivasi koaktivator atau korepresor yangberubah. Hormon tiroid dan reseptor asam retinoat tidak belum teridentifikasi dan mungkin memodulasi penggantianbergabung dengan HSP pada keadaan inaktif, dan mampu reseptor estrogen. Kerja SERMS juga ditentukan oleh apakahbergabung dengan elemen responsnya pada DNA bila tidak obat tersebut bergabung dengan reseptor ER-a atau ER-13.ada hormon tersebut, serta bekerja sebagai inhibitor transkripsi Reseptor hormon tiroid(lihat di bawah). Aktivasi reseptor yang mengekspresikan kerja Seperti anggota famili reseptor nuklear lainnya, reseptor hormonhormon ini tampaknya terjadi melalui fosforilasi, meskipunpada saat ini proses tersebut tidak begitu dimengerti. tiroid berfungsi sebagai faktor transkripsi yang teraktivasi hormon. Namun, berbeda dengan reseptor hormon steroid,Sifat reseptor steroid reseptor hormon tiroid berikatan dengan DNA pada kondisi tidakReseptor steroid membentuk bagian dari 'superfamili' besar ada hormon, yang biasanya menyebabkan represi transkripsi.reseptor-reseptor pengikat-DNA nuklear, termasuk reseptor Namun, ketika hormon tiroid berikatan dengan reseptor, halandrogen, estrogen, glukokortikoid, tiroid, dan vitamin D(Gambar 4c). Semua reseptor tersebut memiliki dua regio ini akan mengakibatkan perubahan konformasi pada reseptorutama, regio pengikat-hormon yang hidrofobik dan regiopengikarDNAyang terdiri dari dua 'zincfinger (ari zink)'yang yang mengubah fungsinya sebagai aktivator transkripsional.kaya sistein dan asam amino basa. Struktur reseptor-reseptor Seperti banyak reseptor lainnya, reseptor ini memiliki beberapaini sudah diketahui. Regio 1 merupakan regio pengikat-DNAdan yang paling dipertahankan (terkonservasi) pada anggota- isoform. Saat ini telah ditemukan empat isoform, yaitu cr-l,anggota famili reseptor ini, artinya regi'o tersebut memiliki a-2, P-L, dan p-2. Bentuk-bentuk yang berbeda ini tampaknyahomologi sekuens yang tinggi dari satu reseptor ke reseptor sangat penting dalam perkembangan; isofom yang berbedalain seperti terlihat pada Gambar 4c. Diperkirakan bahwa zlncfinger pertama menentukan spesifisitas pengikatan reseptor pada diekspresikan pada tahap perkembangan yang berbeda danDNA, sementara yang kedua menstabilkan reseptor pada elemen pada organ serta jaringan yang berbeda. Sebagai contoh, a-1,responsnya di DNA. Regio 2 dan 3 pada reseptor menentukan a-2, dan p-l diekspresikan pada hampir seluruh jaringan di mana hormon tiroid bekerja, namun p-2 disintesis terurama pada telinga yang sedang berkembang, dan pada kelenjar hipoflsis anterior serta hipotalamus. Reseptor c-1 merupakan isoform pefiama yang dideteksi pada konseptus, dan bentuk p tampaknya dibutuhkan untuk perkembangan otak yang normal segera setelah lahir. xPada saat penulisan, trastuzumab, suatu IgGI manusia terhadap reseptor HER-2, rnenjanjikan untuk kanker payudara HER negatif.Mekanisme kerja hormon: ll Reseptor intraselular Dasar-dasar endokrin 15

Hipotalamus dan kelenjar hipofisis(a) MRI dan diaqram garis kelenjar hipofisis Makroadenoma hipofreie yang lidak b ertungei yanq muncul dengan def ek lapanqMikr o adenom a kelenjar hip ofi ei s pand,ang. Tumor eebesar 2 cm menggeser kiasma oplikum ke kanan diseriai d,eng an p erlu as an supr as ellar Venlrikelketi\a VanNrikel laieral {QKiaama Makro- opui.u* ad.enoma hipoltais ArI:,erl karolid ififernaH golalamus T,eaeeua (b) Nukleus hipotalamus ?oton1an oaAlLal ou?rao?tikr5 K.omiirraTangkathpofieie venl,rike) ke,Liqa - Kiasma oplkumKelen)ar h polais \/ik.roadenofiaArLeri karotiA hipofistsnf,etna1inus sfenotd Lobuelempora) e eupraoVlikue ?oaterior Krasffia N u kleus opllkum - venlrcrne)ialis Aderoh:petlsis Korpus rYam ario N u kLeua arkualus(c) Sief,em sekretorik rnaqnoselular- Volon qan eaqila L Neurohipofisis J, NuI eue paraventr I ulan+ --- KaudalNukleug (d) 9isr,em neurosekrelorik parvoselular potongan saqital5u?rea?til rt Korpus N ukleus N ukl eus p a mv enlrikul aris rnarri aris ?Eo?tikKiaama li?oLalanuaa?Likuft1 Inkt)5 Ktasma oVlikum N u kleusAAe,nohtpofiels ht?ata arnue- arkualus hipoltete Eminenda Rostral Neurohipolisis meaiana Sistrern darah Tembuluh darah porl;al Kaudal16 Dasar-dasar endokrin Hipotalamus dan kelenjar hipofisis

Skenario klinis anterior. Tumor-tumor hipof,sis dapat menyebabkan pelepasan hormon yang tidak terbatas, misalnya hiperprolaktinemia (lihatSeorang pria berusia 51 tahun dirujuk ke Klinik Endokrin Skenario klinis dan Gambar 5a).sebagai suatu kegawatan dengan keluhan hilangnya penglihatan Nukleuspada kedua sisi lapang pandang. Ia merasakan kelelahanyang terus bertambah selama beberapa bulan, merasa Kelompok nukleus supraoptikus: nukleus paraventrikularis'lambat', dan kehilangan seluruh motivasi untuk melakukan (PVN) dan supraoptikus (SON) memiliki akson yangaktivitas rutinnya. Ia bercukur lebih jarang dari biasanya dankehilangan rambut, Ia juga kehilangan ketertarikan pada seks berproyeksi ke hipofisis posterior sebagai traktus hipotalamus-meski menganggap hal tersebut disebabkan oleh keletihannya hipofisis. PVN dan SON mengandung sel-sel besar yang sangat tervaskularisasi, dan keduanya secara bersama disebut sebagaidan 'usia tua'. Belakangan ia sering merasa pusing ketika sistem sekretorik magnoselular (Gambar 5c). PVN memiliki sel-sel lain berukuran lebih kecil yang berkontribusi terhadapbangun tidur atau berdiri dari duduk. Pada pemeriksaan, pria koleksi difus neuron-neuron hipotalamik yang disebut sistem sekretorik parvoselular (Gambar 5d) yang mengontrol fungsiini menunjukkan gambaran klinis pan-hipopituitarisme dan hipofisis anterior melalui neurohormon yang dikirimkannya ke hipofisis anterior. Baik SON maupun PVN mengandung sel-pemeriksaan lapang pandangnya memperlihatkan hemianopia sel yang memproduksi dan mensekresi neuropeptida penting,bitemporal. Pemeriksaan biokimiawi mengkonfirmasi adanya contohnya oksitosin. PVN terhubung dengan regio otonom danhiperprolaktinemia (prolaktin semm 35.000 mU/L) dan nilai regio lain pada korda spinalis dan batang otak, serta dengankortisol, tiroksin, TSH, LH, FSH, testosteron, dan IGF-1 yang kelenjar hipofisis.menurun. Pemindaian MRI memperlihatkan tumor hipofisis Kelompok nukleus tengah atau tuberalis terlibat dalam regulasi hipofisis. Nukleus tersebut adalah nukleus ventro-besar yang meluas ke superior dari fossa hipofisis dan menekan medialis, dorsomedialis, dan arkuatus. Seperti PVN, nukleuskiasma optikum. Pasien diterapi dengan cabergoline, agonis ventromedialis terhubung dengan bagian otak lain, termasuk korda spinalis, batang otak dan, substansia grisea sentral padadopamin kerja panjang yang kemudian akan mengecilkan tumor. otak tengah. Nukleus arkuatus yang merupakan generatorContoh tumor hipofisis diperlihatkan pada Gambar 5a. otonom ritme reproduksi yang penting, akan mengirim banyak akson ke eminensia mediana serta ke bagian lain hipotalamusHipotalamus dan otak depan.Hipotalamus terletak di dasar otak pada diensefalon, Kelompok nukleus posterior atau mamilaris berjalanmengandung sejumlah nukleus neuron yang penting dalam secara kaudal ke substansia grisea sentral mesensefalik. Padapengaturan sekresi hormon dari hipofisis. Beberapa neuron area ini terdapat lebih banyak neuron magnoseluiar yangini memproduksi hormon yang dibawa dalam aliran darahke hipofisis. Batas hipotalamus ditentukan secara subjektif berproyeksi ke berbagai bagian otak.berdasarkan struktur-struktur yang terlihat di sekitamya. menuju: H:i:i::[:J,rar SoN dan pvN mengandung neuronhipotalamus rostral atau supraoptik; hipotalamus tengah atautuberal; dan hipotalamus kaudal atau mamilaris (Gambar 5b). yang memproduksi dan mensekresi oksitosin dan vasopresinBerjalan secara longitudinal melalui bagian tengah adalah (homon antiduretik, ADH). Hormon-hormon diproduksi padaventrikel ketiga yang sempit. neuron-neuron yang berbeda dan dibawa menuju kelenjar Hipotalamus medial mengandung sejumlah nukleus (Gambar5b), dikemas padat bersama sel-sel , yang berhubungan dengan hipofisis posterior melalui aksonnya yang terdiri atas traktussisa otak melalui serabut akson desendens dan asendes: serabut hipotalamus-hipofi sis.otak depan medial. Zona lateral hipotalamus tidak memilikinukelus yang berbatas jelas. Eminensia mediana hipotalamus Neuron sistem neurosekretorik parvoselular mengirimkanmerupakan tempat terjadinya hubungan vaskular antara neuronsekretorik hipotalamik dan kelenjar hipofisis. aksonnya menuju eminensia mediana, tempat terminal neuronKelenjar hipofisis melepaskan'hormon pelepas': corticotrophin-releasingKelenjar hipofisis dibedakan menjadi dua subkelenjar utama, hormone (CRH) ; gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) ;yaitu hipofisis anterior dan posterior (Gambar 5b; adenohipofisis thyrotrophin-releasing hormone (TRH); dan banyak pepridadan neurohipof,sis). Dalam perkembangan, kelenjar posteriormerupakan pertumbuhan dari otak. Selama perkembangan lain, termasuk somatostatin dan neurotensin. Substansi lain yangjanin, kelenjar posterior muncul sebagai ekstrusi ke bawah darihipotalamus, sehingga kelenjar ini memiliki asal neural. Kelenjar masuk ke dalam sistem portal termasuk dinorfin, enkefalin dananterior tumbuh ke atas dari kavitas oral primitif yang disebut B-endorfin, GABA, dopamin, dan banyak lagi.kantung Rathke. Kantung ini tumbuh ke atas sampai berfusi Neuron GnRH mengirimkan akson tidak hanya ke eminensiadengan infundibulum yang tumbuh ke bawah, dan sel-selnya mediana namun juga ke bagian otak lain, menyebabkanberproliferasi di sekitar dan di sepanjang tangkal hipofisis, timbulnya pikiran bahwa GnRH mungkin juga merupakanmenghasilkan pars tuberalis. Selama perkembangan, suatu neurotransmiter serta regulator utama pada fertilitas.sistem yang kaya vaskular berkembang pada eminensia mediana. Sel-sel sistem parvoselular PVN kaya akan CRH dan TRHBagian yang tumbuh ke atas kehilangan kontak dengan kavitas dan berproyeksi ke eminensia mediana. Nukleus arkuatus kayaoral, dan kelenjar hipofisis memiliki kontak neural langsungdengan hipotalamus meialui hipofisis posterir, dan dengan suatu akan neuron prolaktin, juga disebut neuron tubero-infundibularishubungan vaskular, yang disebut sistem portal, yang membawazat kimia dari sel-sel hipotalamus menuju kelenjar hipofisis 'ddoapnahmoinrm. oNneupreolnepaarskuhaotumsojnu-gpaermtuemnbgaunhdaunng(GpHepRtiHda), galanin opioid, somatostatin dan beberapa substansi lain, banyak di antaranya dibawa ke eminensia mediana dan sistem portal. Hipotalamus dan kelenjar hipofisis Dasar-dasar endokrin 17

Hormon pelepas gonadotropin (GnRH):suatu hormon peptida(aJ Sintesis dan pelepasan hormon peplida1 Nukleus DNA Transkripsi liililffiiliEii3l <eoio penskode mRNA2 Ribosom e&&.-r.t J .t3 Rerir:tun.endoptasna Cill;::-J- I lranslasi '*I-+F) <--------..]| I ?embelahan4AparatusGolqi @@ffi <_ + ?reprohormonbGranut @@@@ --l I ?\"mb\"lnhnn + ?rohormon {I Tembelahan Hormon ?engemasan GlikosilasiQ) 9;:;imr:hhsekresi ^' ---l(b) Hormon pelepaa 4onadotropin (GnRH, gonadotroph in- releaei ng hormone) St ruklur d an f un gsi G nRHpr, (cil*l -r\" -p* - ry,)- orty-r@-u-xiqli-q,-l , = oli+tJt 61y - 10Menqaktivaoi MenqaNur MengaNurreseVtor GnKH af)nif,aereoeplor aktivitaobioloTleTabel 6.1 ?otensi relalifbeberapa agonis GnRH sintetik18 Dasar-dasar endokrin Hormon pelepas gonadotropin (GnRH): suatu hormon peptida

Skenario klinis asam amino, diikuti oleh sekuens GnRH sendiri dan kemudianPenggunaan terapeutik hormon pelepas gonadotropin oleh 56 asam amino yang membentuk bagian terminal-C peptida.(gonadotrophin-releasing hormone, GnRH) dan analognyadidasarkan pada penemuan bahrva pajanan pulsatil gonadotrop Bagian terakhir ini disebut GAP (GnRH-associated, peptide)ke GnRH diperlukan untuk mempertahankan fungsi normalhipoflsis anterior, sementara sekresi GnRH secara kontinu yang ternyata merupakan inhibitor sekresi prolaktifi. Hal inimenghasilkan desensitisasi gonadotrop dan supresi pelepasan menggarisbawahi prinsip bahwa satu prekursor p\"ftiOu OuputLH dan FSH. Maka GnRH atau analognya dapat digunakandengan cara pulsatil untuk memacu fertilitas pada wanita menghasilkan lebih dari satu peptida yang aktif secara fisiologis. Peptida sinyal mengarahkan transfernya menuju retikulumdengan defisiensi GnRH terisolasi atau diberikan secara kontinu endoplasma, dan selama proses tersebut mengalami pembelahanuntuk menekan sekresi hormon seks pada pasien dengan untuk membentuk prohormon yang lebih pendek.kanker terkait-hormon. Analog sintetik GnRH yang stabil telah Pembelahan dan pengemasan. Dari titik ini, prohormondikembangkan karena GnRH, meski digunakan untuk terapi ditransfer menuju aparatus Golgi, di mana prohormon akansebagai gonadorelin untuk menilai fungsi hipofisis, bersifat dibelah lebih lanjut untuk membentuk hormon final, dalamtidak stabil dan tidak memuaskan sebagai agen terapeutik. Suatu kasus ini GnRH dekapeptida. Hormon ini dikemas ke dalamanalog yang stabil, misalnya buserelin, goserelin, leuprorelin vesikel-vesikel penyimpanan dan dilepaskan berdasarkanasetat, deslorelin, dan nafarelin, dapat digunakan untuk terapi kebutuhan, dalam kasus ini sebagai respons selular terhadapkanker payudara dan prostat, endometriosis, fibroid uterus,dan infertilitas. aktiv itas neurotransmiter. Eksositosis. Hormon ini dilepaskan dari sel melalui prosesPendahuluan eksositosis. Pada stimulasi, C** intraselular bebas dan cAMPHormon pelepas gonadotropin (GnRH) merupakan contohsempurna dari hormon peptida untuk studi, karena banyak meningkat, menyebabkan kontraksi miofllamen, dan vesikelsekali yang diketahui mengenai sifat kimia, produksi, pelepasan, dipandu sepanjang mikrotubulus menuju membran sel. Vesikeldan kerjanya. GnRH merupakan peptida hipotalamik yang berfusi dengan membran melalui satu proses yang membutuhkandilepaskan secara pulsatil ke dalam sistem aliran darah portal Ca2*. Membran mengalami lisis dan isinya dilepaskan ke dalamhipotalamus-hipof, sis yang memasok kelenjar hipof, sis anterior. ruang ekstraselular, memasuki aliran darah melalui kapiler diSekresi pulsatil tersebut mempertahankan fungsi gonadotrop sekitarnya. Terminal neuron GnRH masuk ke dalam pembuluhhipofisis anterior untuk melepaskan gonadotropin LH dan darah potal, sehingga pada saat pelepasan, sejumlah besarFSH yang diperlukan untuk fungsi ovarium dan testis yang GnRH yang dieksositosis masuk ke dalam sistem portal.baik. Pengetahuan ini mengarah pada pengembangan analogGnRH sintetik. Studi struktur-fungsiSintesis dan pelepasan hormon peptida Begitu struktur hormon menjadi jelas, terdapat usaha untuk mensintesis analog hormon yang lebih stabil untuk penggunaan'franskripsi. Langkah pertama dalam sintesis peptida seperti terapeutik, dan, dalam kasus GnRH, substitusi dengan asamGnRH adalah transkripsi gen yang mengkode untuk mRNA amino-D menghasilkan analog poten yang resisten terhadaphormon (Gambar 6a). Lokasi inisiasi pada gen ini, sebelum digesti enzim (Gambar 6b; Tabel 6.1).regio pengkode, diaktivasi oleh sinyal dari sitoplasma neuronhipotalamik di mana peptida disintesis. Dalam kasus GnRH, Karakterisasi reseptor. Analog yang stabil dilabel secarasinyal berasal dari neurotransmiter, mungkin dopamin, yang radioaktif dan digunakan untuk mempelajari lokalisasi dan sifat reseptor peptida. Dalam kasus GnRH, lokalisasi terletak padamemicu peningkatan cAMP sitoplasmik, mengakibatkan aktivasi membran plasma gonadotrop hipofisis anterior, dan stimulasigen. Sebaliknya, produksi cAMP mungkin dihambat sebagai reseptor GnRH oleh GnRH menyebabkan peningkatan cAMPakibat dari kerja neurotransmiter opioid. intraselular yang paralel terhadap sekresi hormon penstimulasi folikel (FSH) dan luteinizing hormone (LH). Preprohormon. mRNA GnRH disebut sebagai mRNAprepro-GnRH karena akan ditranslasi menjadi peptida prekursor Pengukuran hormon. Begitu hormon telah diidentifikasibesar yaitu prepro-GnRH. mRNA keluar dari nukleus menuju dan disintesis dalam jumlah besar, antibodi terhadap hormon ini dapat ditingkatkan dan digunakan untuk mengukur hormonsitoplasma, tempat mRNA ini akan ditranslasi oleh ribosom dalam kondisi fisiologis dan patologis yang berbeda. Pada kasus GnRH, ketersediaan r adioimmunoasscy memungkinkanpada retikulum endoplasma menjadi prepro-GnRH. Peptida penemuan bahwa hormon tersebut dilepaskan secara epidosik,prekursor ini terdiri atas sekuens sinyal yang terdiri dari 23 kurang lebih setiap 90 menit. Pelepasan episodik ini dibutuhkan untuk mempertahankan pelepasan gonadotropin, dan dengan demikian juga mempertahankan fertilitas, baik pada primata perempuan maupun laki-laki, termasuk manusia.Hormon pelepas gonadotropin (GnRH): suatu hormon peptida Dasar-dasar endokrin 19

Prinsip mekanisme umpan balik(a) 5 u alu kartu ter api 5terci d (b) Mekaniome umpan b alik KARTU TERAPI gTEROID \"w@ )ay a adalal' paeten dengan r,erapl )lERaD yan4 l,idak boleh dihenlikan \".'\"'-'\"'\"\" f)ormon 2 ' aecara tiba-Itiba I1 c Jika Anda men4qunakan obai ini lebih dari 3 min4qu , dosie harus d)Lurunkan secara bertahap ket ika Anda akan berhenli ynenqqunakannya kecuali l,)mpanba)ik Umpanbalk dokter menqatakan y anq eeb alikny a. neqatif ?aattf o bacalah lembaran informasi unf,uk paoien yanq dlse*akan beraama obat ini. t 9elalu bawa kart) ini dan luniukkan kepada eiaVa saja yang menqobaNi Anda (misalnya dokter, ?erawat,,farmazi, al,au Aokter qiqi). Aelama eatu lahun selelah ?enqhenlian obal, Anda harus menyebulkan bahwa Anda se. tah n-nqq.t.kat ELe-o o. . Jika Anda sakit, ar,au)rka Andaberhubunqan den7an siaga aaJa yanq memilikl Venyakil inleksiua, segeralah berkonsulf,asi ke dokter. JIka Anda belum pernah menqalarni cacar atr, Anda harus menqhtndari konlak erat dengan orangyan7 menaeril,a cacar air atau shin1les. Jika Andaberkonl;ak denqan cacar air, aegeralah berobatke dokter. . ?aetikan inforrnasi pada kartu seldu diperbarui, (e) Akeis hipotalamo-hipofieis-adrenal(cJ Aksis neuroendokrin ,ll \CRH / l,'-@@tAo,n lttlti n/ ,'l\,\"'-r-/ llil (ACr r) I !-t Htpofrsts tl///l/l/ //f\//Y-\.',W\ACrrlt-,) IIJrH.l\ .6) enreriar , \rAI /\"\ A/^\ i | \\\\\\+ ,I *I,I \oW\" A r\ajcfltlt tat4n\). .' I ,, aln)o riroid. '\: foni-ol A fpsrt^ oter,t)rn i i v I oni-ol Normal EfekVrednieolon ekeogen (d) Hormon pelepas dan hormon tropik Etek <- M Hipotalanug ltGTRH CRH TRH DA GHRH gomatosl,atin f- I no.'on lt.t It l\ .\ I pe eVae IH/73H ACTH T9H PRL GH O lI tltttt ltI l-_] I Gonad KorLeke I $Y::!;; adrenal ltI | ,o,^on L |Hormon '-n'r ftrord Kelenjar mammae lali,tulanq ff|B Kebnlartaraer T RH: ThyroLrophi n - rel ea si n q ho rmone CRI: Co rl,icotrophin -relea si ng1 h o rm o n e LH. Luteinizinq hormone DA:Dopamin I G nRl, : G o n a d ot ro p h i n - re Iea si n 4 h o rm o n e ACI|: Ad renocort icoLro phic ho rmone 79H: Follicte-sl,imulat in(j hormone GlRl. Grow\h hormone-releasin7 hormone 1 Tgl.Thyrotl-sthubl,hyhormone il20 Dasar-dasar endokrin Prinsip mekanisme umpan balik

Skenario klinis Sebagai contoh sistem 1 (Gambar 7b) melepaskan satu hormon, hormon 1, yang menyebabkan sistem 2, kelenjarTerapi glukokortikoid digunakan secara luas untuk mengobati lain, melepaskan hormon lain, hormon 2, yang mengalirberbagai gangguan peradangan kronis. Tinjaulah kasus Ny AA dalam aliran darah. Hormon 2 lalu dikenali oleh-sistem l.yang berusia 69 tahun dengan artritis reumatoid yang sudah yang membandingkan konsentrasi hormon ini derigan suatuberlangsung lama. Selama 5 tahun terakhir ia menggunakanprednisolon oral dengan dosis 10 mg per hari. Ia mengalami pembanding, dan merespons dengan mengubah keluaran hormonpenipisan kulit dan mudah mengalami memar, gejala yang 1. Jika sistem I memberi respons dengan mengurangi keluaranmerupakan efek samping terapi tersebut. Ny AA tahu bahwa hormon l, maka hal ini disebut sistem umpan balik negatif.jika ia mengalami penyakit minor maka dosis obatnya harus Satu satu contohnya adalah efek hormon tiroid (hormon 2) dari kelenjar tiroid (sistem 2), dalam mengurangi keluarandinaikkan selama beberapa hari dan ia membawa kartu steroid thyroid-stimulating hormone (TSH; hormon 1) dari kelenjarbersamanya setiap waktu (Gambar 7a). Ia juga tahu jika ia hipoflsis anterior (sistem 1; lihat Bab 13).mulai muntah karena sebab apapun maka ia harus segera Jika sistem 1 merespons dengan meningkatkan keluaranmencari perlolongan medis. hormon 1, maka hal ini disebut sistem umpan balik positif. Pada keadaan normal, glukokortikoid dilepaskan sebagai Salah satu contohnya adalah efek estrogen (hormon 2) dari ovariurn (sistem 2) pada pelepasan luteinizing hormone (LH:respons terhadap stres, misalnya penyakit. Dosis terapeutikgiukokortikoid menghambat aksis umpan balik hipotalamus- hormon l) dari kelenjar hipofisis anterior (sistem l) tepathipofisis adrenal yang normal sehingga respons stres ini tidakterjadi. Seorang pasien seperti Ny AA bergantung sepenuhnya sebelum ovulasi (lihat Bab 24).pada dosis harian prednisolon yang tetap untuk menyuplaikebutuhan glukokorlikoidnya. Jika mengalami penyakit minor, Dalam endokrinologi, aksis otak-hipofi sis-kelenjar targetmaka ia harus meningkatkan dosis tabletnya dan jika muntah ia memberikan contoh kerja mekanisme umpan balik (Gambarharus mencari pertolongan medis sehingga glukokortikoidnya 7c). Untuk hampir semua hormon hipofisis anterior, terdapatdapat diberikan secara intravena. Pada kondisi-kondisi di hormon-pelepas hipotalamik, dan pada beberapa kasus, hormon-mana ia berhenti meminum tablet glukokortikoidnya, ia penghambat hipotalamik (Gambar 7d).harus menurunkan secara bertahap terapi tersebut sehinggamemungkinkan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang Sistem umpan balik dapat melibatkan lebih dari dua hormon,tersupresi kembali pada fungsi normal. misalnya pengontrolan sekresi hormon tiroid. Otak melepaskanHomeostasls thyroid-releasing hormone, yang masuk ke dalam aliran darahSistem hidup memiliki lingkungan internalnya sendiri yangharus bertahan dalam lingkungan eksternal. (esintasan portal ke sel tirotrop hipofisis anterior, di mana hormon tersebuthidup melibatkan pemeliharaan keseimbangan garam danair, pengontrolan yang ketat terhadap suhu dalam kasus menstimulasi pelepasan TSH. TSH masuk ke dalam aliranhomeotem, dan juga regulasi ketersediaan dan penggunaan darah menuju kelenjar tiroid dan menstimulasi pelepasan T,zat kimia. Hewan poikilotem, misalnya beberapa reptil, yang dan To. T. kemudian menghambat pelepasan TRH dan TSH. Akan terlihat jelas bahwa sistem sejenis ini merupakan satusuhunya diatur oleh lingkungan eksternal, lebih tergantung pada alat untuk menguji kesesuaian fungsi sistem umpan balik daiamlingkungan eksternalnya untuk mempertahankan metabolisme keadaan sehat dan sakit.yang adekuat. Kontrol internal dicapai melalui integrasi berbagai sistem: Satu hormon-pelepas hipotalamik dapat melepaskan lebih dari satu hormon hipofisis anterior. Gonadotrophiqt-releasingneural, biokimiawi, dan fisik. Dalam semua kasus, komponen hormone (GnRH), melepaskan LH dan FSH yang mengaturfundamental dari sistem-sistem ini adalah: (i) sinyal; (ii) steroidogenesis gonad, pertumbuhan folikel ovarium, dantransduser; (iii) sensor; dan (iv) responder. Sinyal dapat berupa ovulasi pada wanita sefia spermatogenesis pada pria.impuls listrik, atav zat kimia seperti neurotransmiter, hormon,atau antigen. Tfansduser adalah sistem koupling yang belum Pemahaman atas mekanisme umpan balik dasar sangat penting dalam endokrinologi klinis, karena hal ini membentukbegitu dimengerti, yang mengubah satu bentuk energi menjadi dasar bagi tes diagnostik. Sebagai contoh, tumor padabentuk lain, misalnya konversi impuls listrik menjadi kuantum kelenjar adrenal dapat melepaskan sejumlah besar kortisol. Sistem umpan balik ke otak dan kelenjar hipofisis anteriorneurotransmiter kimiawi. Sensor hampir selalu merupakan ini menekan pelepasan ACTH. Dalam kasus ini, peningkatan kadar kortisol serum dengan ACTH yang tidak dapat dideteksireseptor atau enzim atau kornbinasi sistem reseptor-<nzim, yang menunjuk pada adrenal sebagai sumber kelebihan kotisol. Jika diagnosisnya adalah tumor hipoflsis yang mensekresi ACTHmengenali secara spesifik sinyal yang mengikatnya. Transduser dan glukokortikoid berlebih, konsentrasi kortisol serum akankemudian mengkonversi reaksi pengikatan menjadi respons meningkat dengan konsentrasi ACTH yang meningkat secaralistrik atau respons kimiawi. Responder adalah aparatus dalam tidak tepat. Dosis relatif tinggi glukokortikoid, misalnyasel yang menghasilkan respons hnal, misalnya pelepasan atau prednisolon, yang diresepkan untuk pasien dengan penyakitinhibisi pelepasan hormon atau neurotransmiter, vasodilatasi,vasokonstriksi, atau perubahan denyut jantung. peradangan atau keganasan akan menekan aksis hipotalamus- Integrasi sistem endokrin dicapai melalui kerjasama yang hipofisis-adrenal sehingga pasien tersebut akan mematikankompleks dari mekanisme-mekanisme umpan balik regulatorikyang bekerja melalui jaringan komunikasi hormonal maupun produksi kortisol endogennya (lihat Skenario klinis; Gambar 7e).neural. Mekanisme terpenting adalah yang disebut umpanbalik, di mana sistem membatasi aktivitas masing-masing di Ketidakpedulian pada mekanisme umpan balik ini berpotensisekitar osilator yang sudah diset sebelumnya. bahaya bagi pasien, yang sistem respons stresnya benar-benar tersupresi sementara dalam terapi glukokorlikoid. Terapi ini harus dihentikan beftahap untuk memungkinkan sistem kembali pada sekresi korlisol normal. Prinsip mekanisme umpan balik Dasar-dasar endokrin 21