bab 22

22TERAPI HOR-I/IONI $/ayan Arsana \U/'iyasaTwjuan Instrwksional Umum(ampu memabami terapi bormon, peranan terapi estrogen, terapi progestogen, terapi endrogen,dan terapi gonado*opin serta ltormon pelepas gonad.otropin pada bidang ginekologis.Twjwan Instruksional Kbusws1. Mampu menjekskan indikasi, cara pembeian, dan istilah terapi hormon.2. W!\" menjekskan biosintesis, farmakodinamik, farmakokinetik dan mehanisrne leerja hor-3. Mampw menjelaskan indikasi dan kontra indikasi pemberian terapi bonnon.4. Mampu menjelaskan terapi androgen.5. Mampw rnenjelaskan sed.'iaan terapi hormon estrogen.6. Mampw menjehskan terapi bormon-bormon gonad.otropin dan bormon pelepas gonado*opin.PENDAHULUANTerapi hormon (TH) dalam perkembangannya menghadapi tantangan yang dramatisdan unik. Puncaknya pada bulan Juli 2OO2 ketika hasil .Women's Healtb Initiatioe OflHI)mengejutkan profesional kedokteran dengan menghentikan studi acak terkontrol (ran-domized controlled trial, RCT) TH secara dini. TH menjadi suatu masalah penting dalambidang kedokteran, sosial dan filosofi.l Sejarah TH mengungkapkan bahwa terdapat 4 krisis dalam perkembangannya. Krisispertama diungkapkan oleh Fremont-Smith et al, melalui laporan kasus awal kemung-kinan hubungan terapi estrogen dan kejadian kanker endometrium. Temuan ini ke-

484 TERAPI HORMONmudian diteliti lebih jauh dan didapatkan peran wnopposed estrogen dalam perkem-bangan kanker endometrium. TH tambahan memPergunakan progesteron dengan for-mula sekuensial ataupun kombinasi kontinu. Pemberian progesteron secara tepat daPatmengeliminasi risiko perkembangan kanker endometrium.2 Krisis kedua rcr)adi pada tanggal 15 Juni 1,995. Nwrse Health Srzl/ (NHS) mem-publikasikan peningkatan secara signifikan risiko kanker payudara pada perempuanyang telah mendapatkan regimen estrogen saja (Risiko Relatif 1,.32; 95% CI, 1,14 -1,,54) ataupun regimen estrogen ditambah progestin (RR 1,41; 95\"/' CI, 1.,1.5 - 1',74)setelah penggunaan TH selama 5 tahun, dibandingkan PeremPuan Pascamenopauseyang tidak pe..rrh menggunakan hormon. Isu ini menjadi pusat perhatian dokter, me-dia dr., -rryr.rkrt. Penelitian ini merangsang debat yang lebih jauh tentang justifikasipemberian estrogen dan progesteron pada perempuan pascamenopausal.s Krisis ketiga terjadi pada tahun 1998. Tbe Heart and Estrogen/Progestin ReplacementStwdy (HEI(S) meneliii pengaruh perlindungan esrrogen terhadap jantung meskipunmemiliki pengaruh merugikan pada payudara. Penelitian mencari efek pelindungan se-kunder terhadap penyakit jantung pada pemberian regimen conjwgated eqwine estrogen(CEE) oral ko.rti.r., ditambah medroxyprogesterone acetate (MPA) pada perempuan de-ngan penyakit koroner di masa lalu. Hasilnya terjadi peningkatan insiden jantung ko-.oner dar, nonfatai miokard infark pada tahun pertama percobaan. .\kan rctapi, 2 - 4tahun kemudian terjadi penurunan parameter ini. Peranan TH terhadap perlindunganpenyakit kardiovaskuler masih menjadi kontroversi meski studi dilakukan pada pre-vensi sekunder.a Krisis keemp at terjadi pada 17 Juli 2oo2 dengan penghentian dini RCT wHI. Ko-mite Keselamit^n d^n Monitoring menghentikan percobaan random terbesar untukmembandingkan efek kombinasi estrogen ekuin terkonyugasi kontinu dengan regimenMPA dan plasebo pada beberapa parameter kesehatan PeremPuan PascamenoPauseyr.rg ..hrt. Hal ini disebabkan oleh penemuan peningkatan risiko.keseluruhan sehu-t\".igr\" dengan pemberian regimen. Yang ironis perempuan tersebut harus memilihantaia hidup d.rrgr.t risiko terkena kanker payudara dan tromboemboli atau hidupdengan bot'flwsbei, keringat malam, gangguan tidur, kurang energi dan libido sertadepresi.sSejarah TH yang dramatis mengingatkan profesional kedokteran untuk waspada me-milih regimen y-e^fne{k t\"p^t sesuai inJikasi, kontraindikasi, syarat pemberian, dan mengenal samping. Hormon yang memegang Pefanan penting dalam te-rapike*rr,g-ki.rr.,bidang ginekologi ialah hoirno, estrogen, Progesteron dan androgen yang lazim dise-but six\"hormoni. ]Hor^on steroid lain yang dipakai untuk kelainan ginekologi ialahkortisol dan beberapa hormon gonadotropin.Tujuan terapi hormon adalah untuk mencapai konsentrasi hormon yang paling se-suai pada organ yang hendak dipengaruhinya. Kadar hormon dalam darah dan )aringantergantung prd, ho.*o., yang diberikan dan yang diekskresi, dosis, kecepatan absorpsijaringan, metabolisme, penyimpanan, aliran darah, dan sebagainya.

TERAPI HORMON 485INDIKASI, CARA PEMBERIAN DAN ISTILAH TERAPI HORMONIndikasi Terapi HormonSwbstitwsiTerapi substitusi adalah pemberian hormon untuk menggantikan hormon yang tidakdiproduksi oieh tubuh penderita. Tujuan pemberian substitusi adalah mencegah ataumengurangi gejalayang timbul akibat hormon tersebut tidak diproduksi. Misalnya: pe-ngobatan siklik estrogen atau estrogen-progesteron pada perempuan muda yang me-ngalami menopause buatan atal pada perempuan yang mengalami menopause alamiah.StimulasiTerapi stimulasi adalah pemberian hormon untuk merangsang peningkatan produksihormon. Terapi ini untuk keperluan pengobatan dan diagnosis (tes fungsional). Misalny4 pemberian hormon gonadotropin untuk merangsang ovarium agar mampu mem-produksi hormon estrogen dan progesteron.InbibisiTerapi inhibisi adalah pemberian hormon pada hiperfungsi kelenjar endokrin atau un-tuk menekan fungsi yang tidak diinginkan. Misalnya: inhibisi ovulasi dengan mem-berikan pil kombinasi estrogen-progesteron pada kontrasepsi. Terapi hormon secara substitusi, stimulasi dan inhibisi dapat berakibat sebaliknya.Penghentian pemberian hormon pada terapi inhibisi dapat menyebabkan stimulasi aki-bat fenomena rebownd. Fenomena rebownd merupakan reaksi terhadap penghentianpemberian estrogen-progesteron dosis tinggi pada terapi inhibisi yang mengakibatkanpeningkatan pengeluaran hormon gonadotropin. Peningkatan hormon gonadotropindapat pula terjadi pada fenomena escape walatpun sistem hipotalamus-hipofisis dite-kan oleh pemberian hormon steroid terus-menerus. Keadaan ini disebabkan oleh de-sensibilisasi sistem hipotalamus.6Istilah pada Gangguan HormonalGangguan endokrinologik dapat disebabkan oleh hal-hal berikut.. Hormon yang dikeluarkan terlalu sedikit (hipohormonal), misalnya pada amenorea sekunder akibat rendahnya sekresi gonadotropin.o Hormon yang dikeluarkan dalam jumlah berlebihan (hiperhormonal), misalnya per- darahan akibat produksi estrogen yang berlebihan oleh tumor ovarium.o Flormon yang dikeluarkan tidak seimbang, artinyajenis hormon tertentu dikeluarkan secara berlebihan, sedangkan jenis hormon lainnya dalam jumlah yang sedikit. Mi- salnya disgenesis/agenesis ovarium, atau pada perempuan menopause, akibat insufi- siensi ovarium terjadi hipergonadotropin.

486 TERAPI HOB.\TONGangguan pada satu alat reproduksi (misalnya pada ovarium) terjadi akibat gangguanpada sistem hipotalamus-hipofisis atau akibat gangguan metabolisme hormon olehhati seperti pada penyal<tt hati yang berat. Misalnya, sindrom adrenogenital (AGS)terjadi akibat kerusakan sistem enzim pada kelenjar suprarenal, sehingga ddak ter-bentuk hormon glukokortikoid. Tidak terjadi umpan balik negadf terhadap sekresiACTH. ACTH memicu sintesis hormon androgen pada kelenjar adrenal. Androgenakan meningkat.Gangguan pada alat reproduksi yang disebabkan oleh tidak berfungsinya/kerusakanpada reseptor target organ. Misalnya, pada feminisasi testikuler akibat tidak mam-punya sel testis mengubah testosteron menjadi dihidrotestosteron. Hal ini disebab-kan oleh jumlah reseptor androgen dalam sitoplasma sangat sedikit. Amenorea se-kunder akibat rusaknya reseptor endometrium yang disebabkan oleh infeksi (TBC).Cara PemberianHormon estrogen dan/atau progesteron dapat diberikan secara oral, parenteral, topikalberupa krim, pesarium, transdermal berupa plester (koyok), atau berupa penanamanpellet (impknt). Hormon GnRH dapat diberikan secara sublingual, intranasal (tproy),intravena, per infus, per rektal, atau berdenl,ut (pulsatif).Per OralCara ini mempunyai keuntungan yaitu dosis hormon dapat diberikan secara individual,dosis dapat ditambah atau dikurangi, atau dihentikan menurut reaksi penderita. Selainitu, pemberiannya tidak menyebabkan rasa nyeri dan tidak memerlukan dokter atauten ga paramedik. Kerugian cara ini adalah reaksi gastro-intestinal absorpsi tidak me-nentu dan kealpaan penderita untuk menelan pil.7ParenteralPemberian parenteral dilakukan pada penderita dengan kesukaran menelan piI, mual,muntah, penyakit lambung, penyakit usus, penyakit hati, penurunan kesadaran, dan pa-da penderita yang sering lupa minum obat. Pemberian estrogen ataupun progesteronsecara depo kurang disukai karena selain rasa nyeri, bila timbul efek samping sulit un-tuk diatasi. Sekali disuntikkan, obat tidak dapat dikeluarkan lagi. Selain itu, dosis obatyang dikeluarkan oleh depo tidak selalu tetap.T : Salah satu keuntungan yang penting pada pemberian secara parenteral adalah hor-mon tersebut tidak langsung melalui hati (tidak ada firstpass ,ff a), sehingga tidakmembebani hati. Karena tidak melalui hati dengan sendirinya tidak memacu pemben-tukan HDL dan LDL atau enzim tertentu untuk metabolisme kalsium. Pemberianestrogen depo akan merangsang uterus dan paSrudara terus-menerus. Hal ini akan me-nyebabkan kemungkinan terjadinya keganasan pada uterus, sehingga perlu selalu diberitambahan progesteron.T

TERAPI HORMON 487Topikal Berwpa Krenx atau PesaiumPemberian krem estrogen sangat baik untuk mengatasi keluhan atrofi epitel vagina pa-da perempuan menopause. Pemberian cara ini tidak pernah/jarang menimbulkan hi-perplasia endometrium. Bila timbul perdarahan ataupun nyeri payudara, maka pengo-batannya perlu ditambah pro gesteron.6Transdermal berup a Plester (Koyok)Pemberian ini hanya untuk estrogen saja, sedangkan untuk progesteron belum tersedia.Plester diletakkan di dinding perut bagian bawah dan diganti 2x/minggu. Di negaratropik penggunaan berupa plester kurang disenangi karena banyak menimbulkan reaksialergi dan gatal akibat keringat. Angka kejadian hiperplasia endometrium cukup tinggi(75%) sehingga harus selalu diberi progesteron. Pemberian cara ini banyak digunakanuntuk menanggulangi sindrom klimakterik.8Penanaman Pellet Estrogen (Implant)Jenis pemberian ini kini mulai banyak digunakan untuk menanggulangi sindrom kli-makterik. Tidak dianjurkan pengguna nnya pada perempvanyang kandungannya (ute-rus) masih ada, karena dapat terjadi perdarahan yang hebat dan sulit diatasi. Cara inihanya baik diberikan pada perempuan yang utemsnya telah diangkat. Kalau terpaksajuga harus diberikan, maka ;'angan lupa diberi progesteron paling sedikitnya untuk 14hari. Implants harus diganti setiap 6 bulan.6BIOSINTESIS, FARMAKODINAMIK, FARMAKOKINETIK DANMEKANISME KERJA HORMONEstrogenEstrogen disintesis dari kolesterol, terutama di ovarium dan kelen;'ar lain misalnya kor-teks adrenal, testis dan plasenta. Kemudian melalui beberapa reaksi enzimatik dalambiosintesis steroid terbentuklah hormon steroid. Estrogen dibentuk dari androstene-dion maupun testosteron yang mempunyai 4 cincin siklik dengan 19 atom C. Terjadihidroksilasi atom C 19, kemudian gugus hidroksimetil yang terbentuk akan lepas dariinti dan terjadi aromatisasi cincin A untuk membentuk gugus hidroksi fenolik padaatom C 3.e Estrogen endogen pada manusia terdiri dari estradiol (82), estriol (E3) dan estron(E1). Estron ditemukan tahun 1,923 oleh Allan dan Doisy et al di Amerika Serikat danLacquer et al di Amsterdam. Guy Marrian, 1930 menemukan estrogen kedua, estriol.Schwenk dan Hilderbrandt tahun 1932 mengisolasi dan menyintesis estradiol. Estrogenyangpaling poten adalah 1Z B-estradiol, diikuti estron, dan kemudian estriol. Masing-masing mengandung 18 karbon steroid, dengan cincin androstenedion dan kelompokbeta hidroksil pada posisi ke-17 di cincin D. Cincin androstenedion fenolik berhu-bungan dengan ikatan kuat reseptor estrogen.ll

488 TERAPI HORMON Estradiol dapat dioksidasi secara reversibel menjadi estron, dan kedua estrogen di-ubah secara ireversibel menjadi estriol. Perubahan estradiol menjadi estron sangat ce-pat, sedangkan perubahan sebaliknya lambat. Mekanisme ini disebut \"detoksikasi\" obat.Transformasi terutama di hepar, interkonversi dikatalisis oleh tZ-hidroksi steroid de-hidrogenase (HSD). Ketiga estrogen disekresikan di urin sebagai glukoronat, sulfat danproduk lain yang larut air.e NADPH, 02 Kolestero I 20a, 228 dihidroksi ko lesterol Pregnenolon NADPH, O, 17o hidroksidase +Androstenedion \ 17cr, dihidroksi progesteron ProgesteronOr.rnrr.l NADPH, O, I Aromatase_# Testosteron Estradiol Estro n -Gambar 22-1. Biosintesis estrogen.e(diambil dari Speroff, biosynthesis, metabolism and mechanism of action. In: Clinical gtnecologic endocrinologt and infertility, 2005)

TERAPI HORMON 489 Konsentrasi terbesar reseptor estrogen terdapat pada jaringan 1emak, yang menjelas-kan ekskresi yang lebih lama dan lambat pada pasien gemuk. Sebesar 50 - 80% estrogenterikat dengan protein plasma. Estriol berikatan lemah dengan protein plasma dibandingestron dan estradiol. Estradiol berikatan dengan sex-bormone-binding globwlin (SHBG).Testosteron berikatan lebih kuat dengan SHBG dibanding estradiol. Aktivitas biologisdimiliki oleh yang bebas, karena bebas untuk berdifusi ke jaringan. Kecepatan ekskresimetabolit hormon steroid berbanding terbalik dengan afinitas terhadap SHBG. Con-tohnya, esrrogen oral dan hipertiroid meningkatkan SHBG, sementara androgen ekso-gen, obesitas, menopause, insulin, dan progestin mengurangi ikatan dengan SHBG.e Steroid dan metabolit dikonjugasi oleh kelompok hidroksil pada posisi C3 denganasam sulfat atau glukoronat, y^flg meningkatkan kelarutannya dalam air dan ekskresipada urin. Estrogen dan metabolitnya diekskresikan lewat urin.Mekanisme Kerja EstrogenKerja estrogen dimediasi oleh ikatan dengan reseptor intraseluler yang berfungsi me-ngarur transkripsi gen responsif estrogen pada target )aringan. Estrogen bekerja lewatdua mekanisme utama: yang dikenal dengan \"genomik\" dan \"nongenomik\" (kerja non-nuklear).11 Mekanisme kerja genomik termasuk difusi cepat melewati membran sel, berikatandengan reseptor protein sitoplasma, menyalurkan kompleks hormon-reseptor melewatimembran ke arah nukleus dan berikatan dengan DNA. Mekanisme translokasi ke nu-kleus belum diketahui secara tepat, tapi protein sitosolik yang dikenal sebagai caveolin-1,merangsang proses translokasi melalui interaksi dengan molekul reseptor. Proses kas-kade ini mengarah ke pembentukan molekuler ribonucleic acld (mRNA), yang disa-lurkan ke ribosom kemudian sintesis protein terjadi di sitoplasma dan terjadi aktivitasseluler yang spesifik.ll Mekanisme nongenomik didasarkan pada onset cepat melewati reseptor membranyang mirip dengan bagian intraseluler; sebagai contoh efek vasodilator estrogen Padaarteri koroner menghasilkan respons cepat dan lambat.11 Reseptor estrogen cr, ditemukan tahun 1986, pada lengan panjang kromosom 5, se-dangkan resepror estrogen B ditemukan kemudian, memiliki asam amino lebih sedikitderr[an afinitis yang lebih rendah dan berlokasi pada kromosom 14 bagian q22 - 24.11 Respons biologis ditentukan oleh kecepatan disosiasi hormon-reseptor dan waktuparuh kompleks ikatan nukleus-kromatin. Diperlukan sedikit estrogen untuk memper-iahankan .itport biologis karena panjangnya waktu paruh kompleks ikatan nukleus-kromatin. Reseptor estrogen cx selalu bertindak sebagai aktivator, sementara resePtorestrogen P drprt menghambat kerja. Reseptor estrogen cx akan membentuk hetero- dimer.11 Estrogen yang berbeda memiliki aktivitas yang berbeda pria pada afinitas kedua..r.pto..;ik, 17 B-estradiol memiliki afinitas ikatan relatif 100 terhadap reseptor o danB, eitron memiliki afinitas 60 terhadap a dan 2l terhadap reseptor B. Metabolit estron,2-hidroksi (2-OH) estron, memiliki afinitas 2 untuk reseptor u dan 0,2 untuk reseptor F, IanB artinya jalur metabolisme ini mengurangi efek estrogen.ll

490 TERAPI HORMON Faktor utama pada perbedaan potensi antara estrogen yang bervariasi adalah pan-jangnya waktu yang diperlukan kompleks reseptor-estrogen menempati nukleus. Ke-cepatan disosiasi estrogen lemah (estriol) dapat dikompensasi oleh penggunaan berke-lanjutan yang mengakibatkan pemanjangan aktivitas ikatan nukleus.ll Distribusi jaringan reseptor estrogen u dan reseptor estrogen B berbeda, meskipunterjadi orterlapplzg. Reseptor estrogen B terutama ditemukan pada sel granulosa, sper-matid, ginjal, mukosa usus, parenkim paru, sumsum tulang, tulang, otak dan sel endotel.Reseptor estrogen-o terutama ditemukan di endometrium, sel kanker payudara danstroma ovarium.9Klasifikasi EstrogenBerdasarkan stnrktur kimianya estrogen dibagi menjadi steroid dan nonsteroid. Estro-gen steroid (estron, estradiol, estron sulfat, equilin, equilin sulfat, dan etinil estradiol)mengandung 4 cincin l7-karbon nukleus steroid (gonane). Estrogen nonsteroid (ta-moksifen, raloksifen, dan tibolon) tidak memiliki gambaran struktur yang umum' Es-trogen steroid dan nonsreroid dibagi lagi menjadi alami dan sintesis. Estrogen steroidalami berasal dari tumbuhafi atau hewan contohnya estron, estradiol, estron sulfat (di-temukan pada manusia), equilin, dan equilin sulfat (ditemukan pada kuda). Estrogennonsteroid alami termasuk fitoestrogen (seperti genistein dan daidzein). Sintesis es-trogen dibuat secara kimiawi contohnya etinil estradiol, tamoksifen, dan raloksifen.e Estrogen steroid dibentuk oleh androstenedion atau testosteron sebagai prekusornya.Terjadi aromatisasi pada cincin androstenedion, yang dikatalisis lewat 3 tahap olehkompleks enzim monooksidase (aromatase) yang menggunakan NADPH dan molekuloksigen sebagai kosubstrat.eProgesteronBio sintesis, F armak o dinamik, F armak okinetik dan KlasifikasiHormon progesteron diproduksi dan disekresi di ovarium, terutama dari korpus luteumpada fase luteal atau sekretoris siklus haid. Selain itu, hormon ini juga disintesis dikorteks adrenal, testis, dan plasenta. Sintesis dan sekresinya dirangsang oleh Lwteiniz-ing Hormone (LH). Pada pertengahan fase luteal kadarnya mencapai puncak, kemudianakan menurun dan mencapai kadar paling rendah pada akhir siklus haid, yang diakhiridengan perdarahan haid.11 Progestin adalah substansi yang memiliki aktivitas progestasional. Progesteron ada-lah salah satu obat pada HT, berfungsi meiindungi endometrium dengan menghambatefek proliferasi estrogen. Karena varietas progestin sangat banyak digunakan di klinik,akan sangat membantu untuk memahami struktur kimia dan aktivitas biologis.ll Progestin dapat digunakan dengan cara oral, intramuskuler, vaginal, perkutan, intra-nasal, sublingual dan rektal. Metabolisme first pass progestin di hepar memerlukan dosisyang cukup tinggi. Waktu paruh obat ditentukan oleh abilitas untuk berikatan dengan

TERAPI HOR]VION 491protein plasma. \(aktu paruh noretindron adalah 7 sampaig jam, dan levonogestrel 26jam, di luar fakta keduanya berikatan dengan SHBG. Artinya, dengan menggunakannoretisteron sebagai protektor endometrial dikombinasikan dengan estrogen, efek es-trogenik akan berlangsung sepanjang hari, sementara jika menggunakan medroksi pro-gesteron asetat (MPA), Iingkungan progestasion al yang dominan.l 1 Efek progesteron dimediasi reseptor intraseluler yang berlokasi di nukleus pada seltarget. Pada manusia, dua protein reseptor progesteron telah dijelaskan. Protein ini di-kode oleh gen tunggal di bawah pengaruh promoter yang jauhJz Dasar umum dalam pemakaian progestogen adalah sebagai berikut.l2o Progestogen memerlukan beberapa hari untuk memperoleh efek maksimalnya, wa- laupun beberapa efek bersifat lebih cepat, seperti kenaikan suhu yang terjadi bebe- rapa jam setelah pemberian progestogen.o Pengaruh progestogen tidak lama. Setelah dihentikan pemberian progestogen, efek- nya menurun sesudah 24 - 48 jam.. Untuk mendapat kegunaan progestogen yang efektif, hormon tersebut perlu diberi- kan terus menerus, atau dosis dibagi merata dan diberikan dalam jangka waktu ter- tentu.o Pengaruh progestogen lebih nyata bila sebelumnya organ tersebut dipacu oleh estro- gen dahulu.o ljntuk mengganti fungsi korpus luteum pada hamil muda dengan progesteron, di- perlukan 20 - 30 mg intramuskulus tiap hari.o Progestogen dapat diberikan per oral.KlasifikasiProgestin dibagi menjadi dua tipe: alami dan sintetis. Progesteron adalah satu-satunyaprogestin alami. Alami di sini dimaksudkan bahwa substansi tersebut berasal darimakhluk hidup. Progestin sintesis diklasifikasikan berdasar struktur kimianya.ll-13Progesteron AlamiKristalisasi progesteron diabsorbsi dengan buruk. Proses mikronisasi mengubah pro-gesteron menjadi partikel kecil, meningkatkan absorbsi karena peningkatan permuka-an absorbsi obat sehingga memungkinkan penguraian dalam usus. Bioavailabilitas sedia-an oral dari progesteron mikronisasi dihambat oleh metabolisme yang besar di hepar,yaitu sekitar 10%. Akibatnya, untuk mencapai kadar terapi diperlukan dosis yang lebihbesar dibanding progestin yang lain. Karena metabolisme yang sangat besar ini, dosisdua kali sehari disarankan untuk stabilisasi endometrium.11,12Progestin SintetikProgestin sintetik diklasifikasikan berdasarkan struktur kimianya. Satu grup berhubung-an dengan progesteron dan yang lain berkaitan dengan testoteron. Secara umum, pro-

492 TERAPI HOR]VIONgestin berhubungan dengan testoteron lebih poten dibandingkan strukrur progesrin yangberkaitan dengan progesteron. Struktur progestin dibagi menjadi dua kelompok, ke-lompok pregnan dan kelompok l9-nonpregnan. Kedua kelompok dibagi lagi berdasarasetil dan nonasetil.l l'12 Progestin yang sering digunakan pada kelompok ini adalah MPA, turunan pregnanasetil. Prekursor asal MPA adalah progesteron. Untuk menghasilkan obat ini, kelompokhidroksil dapat ditambahkan pada rantai karbon 17 progesteron, dan kemudian terjadiasetilasi menjadi kelompok hidroksil. Jika metil ditambahkan pada molekul tersebut,MPA yang telah diubah menghasilkan aktivitas progestasional yang tinggi. Di dalamsirkulasi MPA berikatan dengan albumin nonspesifik dan mengalami metabolisme luasdengan cara hidroksilasi dan konjugasi. Waktu paruh obat setelah pemakaian 10 mg p.osekitar 24 jam. Penambahan pada rantai karbon 6 danT meningkatkan potensi progesrin,seperti megestrol asetat, klormadion asetat, dan siproteron asetat.11,12 Kelompok utama progestin lainnya dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompoketilisasi dan nonetilisasi. Kelompok etilisasi dibagi menjadi dua kelompok lagi. Satu ke-Iompok estran, termasuk noretindron (Amerika Serikat) dan noretindron (Eropa), yangdikenal dengan generasi pertama progesteron. Ini adalah progestin aktif terkait tes-tosteron yang dapat dikonsumsi oral. Kelompok lainnya adalah 1.3-etilgonan, Ievo-norgestrel yang paling poten dan merupakan progesteron yang aktif bila dikonsumsisecara oral. Substansi lain dalam kelompok ini adalah desogestrel, norgesrimat, dangestoden, yang dikenal dengan generasi ketiga progestogen.11,12 *Levonorgesfd *Desogestrel *t{orgestimate *testodenrrr***K**NG.aGosereeinfntieibenrrsadasirsoiPinllro=gNesotrientisteron (generasi l) 22-2. Klasifikasi Progestin sintetik.ll Gambar(diambil dari Shoham, for making correct decisions regarding ltormone tberapy. 2002)

TERAPI HORMON 493 [lff I 0 E:O II S - C-f,tl3Progesteron natural clt3 Megestrol (artifisial) Provera (artifisial) Gambar 22'3. Progesteron alami dan sintetik'e (diambil dari Speroff, biosyntbeis, meabolism and' mechanism of action' In: Clinical gnrro[ogi, endocrinologt and infertiliry' 2a05)INDIKASI DAN KONTRAINDIKASI PEMBERIAN TERAPI HORMONIndikasi Pemberianla. Perdarahan uterus disfungsional Terutama ditujukan prd, f,ip.rplasia glandularis endometrium untuk mencegah hi-perplasia yang disebabkan oleh estrogen.o Amenorea sekunder Progesteron diberikan sebagai withdraual resr (uji P) untuk menentukan adanYa es-trogen endogen.o KontrasepsiProgesteron atau bersama dengan estrogen.. Terapi endometriosis. Terapi infertilitas Digunakan pada gangguan fase luteal. Namun, untuk saat ini gar,ggoan fase luteal *.'*prf.r\" frgirr; dr'li- .rrgka folikulogenesis, sehingga pengobatan dengan hor- -on go.tadotropin dianggap jauh lebih baik'. Karsinoma endometrium residif dmeendgraonkskipr.rroigrieos-tearoennd_oamseetatrtiuamt1uremseiddirfoagteasutojnikadatipmabt udlibmereiktaasn-P.og.rr.ro.r sebagaiprl\"'prd, p..rd..i\"t,tasis.. Mengubah waktu haidp.ogirt..o, Mseepneurntidma ehdariodksdiapproagt-edsiltaekruoknanasdeetantgdaanppaet mdbigeurniaankaPnrougnestutekromnen1g0u-ba1h5wakiu haid.

494 TERAPI HORMON hari atau paling lambat 7 hari sebelum waktu haid dan pemakaian dihentikan 3 hari sebelum haid yang diinginkan.Kontraindikasi Absolut Pemberian Gestagen SintetikKontraindikasi absolut pemberian gestagen sintetik adalah kehamilan, hemolisis darah,tumor yang pertumbuhannya dipengaruhi oleh progesteron, melanomia, perdarahanpervaginam yang belum jelas sumbernya, gangguan fungsi hati berat, anemia kronik,dan penyakit Hodgkin.laSediaanContoh sediaan yang dipergunakan untuk melindungi endometrium terhadap stimulasiestrogen:14. Sekuensial - Noretisteron oral 1 mg 10 - 14 hari terakhir siklus 28 hari. - Koyo Noretisteron 170 1tgatau250 pg 10 - 14hali terakhir siklus 28 hari. - Levonorgestrel oral 75 - 250 pg 10 - L2han terakhir siklus 28 hari. - Koyo Levonorgestrel 20 pg 14 hari terakhir siklus 28 hari. - Medroksiprogesteron asetat 10 mg 14 hari terakhir siklus 28 hari.r Kontinu - Noretisteron 0,5 - 1 -g - Medroksiprogesteron asetat 2,5 - 5 *g - Didrogesteron 5 - 10 mg - Drospirenon 2 mgEfek SampingEfek sampingyang disebabkan akibat gestagen adalah perdarahan bercak, dismenorea,depresi, nyeri perut bawah, edema, nyeri otot, pertambahan berat badan.ll'l4Indikasi dan Kontraindikasi Terapi HormonIndikasi pemberian estrogen disesuaikan dengan tujuan dan manfaat yang hendak di-capai:eDisgenesis Ooarium (Sindrom Twrner)Pemberian TH estrogen merupakan terapi substitusi. Pengobatan ini diberikan denganharapan ciri-ciri kelamin sekunder dapat berkembang dan terjadi haid. Pengobatandilakukan seumur hidup. Conjwgated Estrogen Eqwin (CEE) 2 x 0,625 mg diberikanselama 20 hari dalam 1 bulan.

TERAPI HORMON 495Mencegab ataa Mengbentikan Laktasi setelab PartwsPemberian estrogen CEE per oral 2x0,625 mgt 1 minggu. Caralain adalah pemberianbromokriptin 2 x 2,5 mg sehari + 1 minggu.KontrasepsiEstrogen merupakan unsur penting dalam kontrasepsi, baik sendiri atau dalam kom-binasi dengan progesteron. Cara pemberian sesuai dengan petunjuk pemakaian padakemasan pil kontrasepsi.Pengobatan Sindroma V asomotorKeluhan vasomotor seperti terasa panas (bot flwsbes), banyak keringat, rasa kedinginan,sakit kepala, dan berdebar-debar. TH estrogen oral dan transdermal mengurangi ke-Iuhan sindroma vasomotor. Dosis efektif yang dianjurkan CEE < 0,625 mg arau es-tradiol 2 mg sekali sehari selama keluhan masih ada.Nyeri Sanggama dan Pencegaban Keropos TwlangTH estrogen pada nyeri sanggama diberikan dosis rendah seperti krim estriol pada va-gina sekali sehari jangka panjang. TFI estrogen diberikan sebagai pencegahan keropos tulang setelah usia 60 tahunseperti CEE 0,3 - 0,625 mg sekali sehari jangka panlang, koyok estradiol 14 - 50 pg,implan estradiol 50 mg setiap 5 bulan. Kontraindikasi absolut penggunaan estrogen adalah kehamilan, tromboemboli, trom-boflebitis, riwayat apopleksi serebral, gangguan sirkulasi darah perifer, gangguan fungsihati berat, sindrom Dubin Johnson dan Rotor, anemia hemolitik kronik, anemia selsabit; tekanan darah di atas 160/95 mmHg, diabetes mellitus laten, karsinoma mamma,karsinoma endometrium, melanoma, penyakit Hodgkin, semua jenis tumor yafig per-tumbuhannya dipengaruhi oleh estrogen, perdarahan pervaginam yang belum jelas asal-nya, dan migren yang berhubungan dengan siklus haid.e Kontraindikasi relatif adalah penyakit hati akut ataupun kronik, penyakit saluranempedu, pankreatitis, edema, hipertrigliseridemia, mastopati, hiperplasia endometrium,varises, mioma uteri, aterosklerosis, hiperkoagulopati, mikroangiopati (retina, ginjal, ku-lit, otot), adenoma hipofisis, amenorea, perokok, endometriosis, riwayat tekanan darahtinggi, penyakit jantung, penyakit ginjal, porfiria, laktasi, siklus haid yang labil, adipo-sitas, usia > 35 tahun, penunrnan HDL, rencana tindakan operasi, hiperpigmentasi,penyakit keluarga seperti tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus.e Indikasi penghentian segera penggunaan estrogen (atau estrogen * progesteron):kehamilan, perdarahan pervaginam yang banyak, sakit kepala yang hebatlmendadak,penglihatan kabur mendadak, ikterus, sakit perut mendadah peningkatan tekanan darah,pembesaran uterus (mioma), alergi, timbul varises, mual/muntah yang hebat, 6 minggusebelum perencanaan suatu tindakan operatif.lo

496 TERAPI HORMONTERAPI ANDROGENBiosintetik, Farmakodinamik, Farmakokinetik dan KlasifikasiAndrogen adalah hormon yang memicu pertumbuhan dan pembentukan sifat kelaminlaki-laki. Androgen merupakan hormon steroid dengan 19 atom C. Androgen yangbekerja aktif adalah dihidrotestosteron (DHT) dan testosteron (T). Akhir-akhir inisejenis androgen lain yaitu dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) banyak digunakandalam pengobatan, karena jenis androgen ini sifat androgeniknya sangat lemah.e'11 Pada perempuan, testosteron dibuat oleh ovarium (20 - 30%) dalam sel-sel hilus dandalam korteks kelenjar adrenal. Setelah ooforektomi kadarnya tun n secara drastis. Tes-tosreron dihasilkan 20\"/\" dari DHEAS dan 60\"/\" dari androstenedion. Baik androstene-dion maupun DHEAS diproduksi di kelenjar adrenal, sehingga sekresinya pun sangattergantung dari satuan waktu. Maksimum produksinya pada pukul 8 pagi dan minimumantara pukul 2o.oo - 24.00. Selain itu, sekresinya meningkat pada musim semi dan mu-sim dingin. Hal inilah yang menyebabkan banyak perempuan mengalami kelelahanpada awal tahun. Androstenedion memiliki kemampuan mengikat estrogen reseptordi mamma dan uter-us.l1 Androgen berperan dalam pematangan folikel dan penapisan folikel dominan.Folikel-folikel yang cairannya banyak mengandung androgen tidak dapat tumbuh lebihlanjut (atresia). Antiandrogen telah dipastikan memperlambat proses teriadinya atre-sia. Produk metabolisme dari berbagai jenis androgen ialah androstenedion dan eti-konolon.6D ebi dro epi andro st eron S ulfatDHEA dan DHEAS akan diubah oleh kelenjar adrenal menjadi estrogen (estron danestradiol) sehingga pada perempuan dengan hiperplasi endometrium dijumpai kadar DHEA100%, DHEAS 85% dan testosteron 100%. Berbeda dengan androgen latnnyu DHEASadalah satu-satunya jenis androgen yang hanya diproduksi oleh kelenjar adrenal. Padaperempuan dengan hirsutisme sudah pasti produksi androgen meningkat. Perludijelaskan apakah androgen yang meningkat tersebut berasal dari (tumor) adrenal atauberasal dari (tumor) ovarium. Adenoma dan karsinoma adrenal terutama mengeluarkanDHEAS, sedangkan pengeluaran testosteron sangat sedikit. Bila di dalam serumdijumpai kadar testosteron lebih dan 2OO ng/dl dan DHEAS lebih dari 700 ng/dl, makabesar sekali kemungkinan terdapat tumor yang menghasilkan androgen. Bila tumor ter-sebut berasal dari adrenal, maka kadar DHEAS akan sangat tinggi (> 7000 ngldl), se-baliknya testosteron tidak begitu tinggi atau normal, sedangkan resPons terhadap ujisupresi dengan deksametason sangat sedikit. Bila penyebabnya tumor oYarium, makakadar testosteronlah yang meningkat.6

TERAPI HORMON 497Indikasi dan Kontraindikasi PemberianIndikasi PemberianPenggunaan androgen sebagai terapi sudah tidak banyak dianjurkan lagi. Hanya dalambeberapa hal androgen dapat digunakan, misainya pada perempuan klimakterik dengangangguan libido. Androgen selain dapat mengatasi gangguan libido, ),tga dapat meng-hilangkan keluhan rasa cemas, perasaan lelah, meningkatkan konsentrasi berpikir. Se-lama penggunaan androgen jarang ditemukan hiperplasi endometrium, karena androgenmenghambat khasiat biologik estrogen terhadap endometrium. Karena penghambatantersebut, perlu selalu diberi terapi tambahan dengan krem estrogen. Androgen dapatpuia diberikan kepada penderita kanker paytdara dengan metastasis di sumsum tu-lang.6,15Kontraindikasi PembeianBerhubung androgen dapat menyebabkan perubahan suara, jangan diberikan pada se-orang gunr, penyanyi, bintang film, penerjemah dan lain-lain. Karena testosteron me-miliki efek samping berupa maskulinisasi pada perempuan, maka dianjurkan Penggu-naan androgen jenis baru dengan sifat androgenik yang lemah seperti DHEAs.t'tsSediaanAndrogen berbentuk jeli beredar di Perancis dan bentuk oral atau testosteron implanberedar di Inggris mungkin dapat digunakan untuk meningkatkan libido. Koyo testos-teron di beberapa negara tidak direkomendasikan untuk meningkatkan libido perem-puan. Testosteron juga memiliki efek anabolik pada tulang dan otot.6'15Efek SampingAndrogen dapat menyebabkan perubahan suara, maskulinisasi, penghambatan sperma-togenesis, hiperplasi prostat, gangguan pertumbuhan, edema )aringan, dan ikterus.6'15SEDIAAN TERAPI HORMON ESTROGENSediaan OralEstrogen tidak larut air dan didegradasi pada sistem pencernaan, maka diperlukan zatpembawa untuk estrogen agar tidak kehilangan potensi. Penilaian potensi estrogenberdasarkan: aktivitas sintesis protein hepar {Sex Hormone Binding Globwlin (SHBG),angiotensinogen, HDL), efek supresi gonadotropin dan efek parameter vasomotor(perubahan tekanan darah dan peningkatan volume sekuncup), ikatan dengan reseptor,perbaikan keluhan pascamenopause dan stimulasi epitel vagina, aktivitas uterotropik,efek antioksidan, perbaikan kerja insulin, penumnan oksidasi asam lemak dan lainJain.e

498 TERAPI HORMONEtinil EstradiolTahun 1938 etinil estradiol dikenal sebagai estrogen sintetik pertama yang aktif secaraoral. Estrogen semisintetik dengan kelompok etinil pada C17 cincin D dalam nukleussteroid, berfungsi mencegah degradasi enzimatik. Pemakaian etinil estradiol oral me-miliki potensi 15 - 20 kali lebih kuat dibandingkan estradiol. Etinil estradiol adalah kon-trasepsi kombinasi oral yang paling efektif.e,l1Estradiol ValeratEstradiol valerat adalah estrogen sintesis lain yang dikembangkan pada tahun 1953.Dibuat dengan esterifikasi estradiol dengan asam valerat pada Cl7 cincin D nukleussteroid. Produk ini absorbsinya lebih baik dibandingkan estradiol. Setelah diabsorbsi,valerat dilepas melalui hepar dan usus sehingga menghasilkan komponen estradiolmurni. Empat jam setelah pemakaian oral 2 mg dosis tunggal estradiol valerat, kon-sentrasi plasma estradiol mencapai puncak sekitar 900 pmol/l. Estradiol valerat me-miliki durasi aktif 14 - 21iarr,.t,ttEstrogen TerkonjugasiEstrogen terkonjugasi paling banyak digunakan sebagai terapi keluhan perempuanmenopause. Diperkenalkan tahun 1942 oleh Perusahaan Ayerst Kanada sebagai \"Pre-marin\" yang ditujukan untuk pengobatan keluhan menopause. Premarin, berasal dariurin kuda betina yang sedang hamil, mengandung beberapa estrogen yang berbeda.Premarin diketahui mengandung dua estrogen, estron dan equilin, dan tambahan es-trogen yang diketahui dalam jumlah yang lebih kecil.e,11 Tahun 1970 United Sates Pbarmacopeia (USP) menerangkan estrogen terkonjugasimengandung sodium estron-sulfat dan sodium equilin-sulfat. Analisis komposisi Prema-rin menggunakan teknik modern menunjukkan campuran berbagai substansi. Efek es-trogen Premarin berasal dari sodium estron-sulfat (52,5\"/\" - 61,5%) dan sodium equilin-xlfat (22,5\"h - 3A,5%). Estrogen terkonjugasi terdiri dari sodium sulfat terkonjugasi,13,5\"/o - 19,5o/o 17a.-dihidroquilin, 2,5\"/\" - 9,5\"h l7a-estradiol dan 0,5\"h - 4% 1,78-dihidroquilin.r,tt Pemakaian oral Premarin menghasilkan konsentrasi estron (81) yang tinggi padasirkulasi sistemik, mencapai puncak setelah 1 - 4 jam. Pemakaian oral 0,625 mg equinestrogen terkonjugasi, atart 1,25 mg estron sulfat, menghasilkan kadar serum 30 - 40pg/mlE2 dan 150 - 250 pglmlEr.t'tt17B-Estradiol17B-estradiol paling sering digunakan di Eropa. Subtansi ini disintesis dari diosgeninyang berasal dari tanaman (spesies Mexican diascorea). Diosgenin mengandung strukturempat rantai steroid yang diubah menja{i estron melalui rute sintesis berjenjang. Reratakadar serum setelah pemakaian oral 17B-estradiol antara 57 - 60 pg/^|, mirip dengan

TERAPI HORMON 499kadar estradiol pada fase folikuler awal siklus menstruasi. Konsekuensi klinis darifarmakokinetik ini adalah pada pemakaian sekali sehari, kadar serum estradiol ren-dah pada tengah hari, sama dengan sebelum pemakaian. Dapat disimpulkan untukmendapatkan efek estrogenik sepanjang hari diperlukan dosis kedua. Dosis lebih tinggidiperlukan untuk sekali pemakaial.e-l1Gel Transdermal dan Sistem KoyoGel perkutan dan sistem transdermal telah dikembangkan dengan sukses. Dengan sis-tem ini pada pemakaian parenteral E2, kadar serum pramenopause dicapai dengan ka-dar E1 yang lebih rendah, menghasilkan rastoE2:E1. yang lebih fisiologis. Absorbsimelalui kulit lebih lambat dan cocok untuk obat larut lemak seperti estrogen.e,l1Gel KulitSistem F-2 pertama lewat kulit adalah dengan cara dilarutkan pada larutan alkohol-airdalam bentuk gel yang menghasilkan kadar plasma sekitar 50 - 50 pg/^\, yang daparberfungsi mengurangi keluhan pascamenopause. Cara ini disebut pemakaian perkutan,dan harus dibedakan dengan transdermal therapewtic systems (TIS). Pada cara pema-kaian ini, absorbsi melalui kulit sesuai dengan permukaan tempat pemakaian. Dosis in-adekuat mengakibatkan fluktuasi interindividual dan intraindividual.e,r 1Koyo Transdermal EstradiolMerupakan pemakaian sistem transdermal paling populer di antara berbagai cara perfla-kaian estradiol. Absorbsinya lambat, difusi pasif lewat stratum korneum bagian lemak,diikuti difusi cepat lewat epidermis dan papil dermis dan berakhir pada mikrosirkulasikulit. Koyo transdermal mengandung estradiol yang terdiri dari reseruoir obat terlarutdalam gel etanol atau dengan sistem perlekatan matrik homogen.ll Sistem koyo yang ada di pasaran sebelumnya dalambentukfill-and-seal mengandungcairan etanol pembawa estradiol {Estradem TTS (I\ovartis Pharmaceuticals, EastHanover, N) adalah contohnya). Penggunaan sistem matrik menguntungkan karenaestradiol digunakan dengan sistem adhesif, menghindari penggunaan akohol dan mem-buat koyo lebih tipis.11 Koyo yang berbeda mengandung jumlah estradiol yang berbeda pula, menyalurkan25 - 1.OO pg estradiol/24 jam, tergantung dari ukuran koyo. Jadi memungkinkan pe-ngaturan dosis dengan memotong koyo. Dasarnya koyo menyalurkan 50 pg per hari.Konsentrasi serum estrogen antara 40 - 60 pg/^\. Ditunjukkan adanya perbedaanpenyaluran estrogen dari produk transdermai yang berbeda, meski label menyatakankecepatan penyaluran yang sama. Hari ini, perkembangan bioteknologi memungkin-kan adanya koyo yang dapat mempertahankan serum estradiol secara konsisten sela-ma 7 han.l1 Berbeda dengan pemakaian estrogen oral, pada pemakaian transdermal tidak terjadistimulasi sintesis protein hepar sehingga mengurangi efek substansi renin, tlryroid

500 TERAPI HORMONbinding globulin, sex bormone binding globwlin (SHBG) dan kortisol binding globwlin.Faktor koagulasi juga tidak telpengaruh. Sebagai tambahan pemakaian oral estrogen di-temukan berkaitan dengan penurunan inswlin gro@tb factor 1. (IGF-1) dan peningkatangroleth ltormone (GH). Tidak satu pun faktor pertumbuhan ini dipengaruhi koyotransdermal.llEfek SampingEfek samping estrogen yang sering timbul ialah mual dan muntah, mirip keluhan padakehamilan muda. Kadang disertai anoreksia dan pusing yang biasanya hilang sendirimeskipun terapi diteruskan. Bila sangat mengganggu obat harus dihentikan. Keluhantersebut biasanya timbul pada minggu pertama sampai kedua pengobatan, sering ter-jadi pada penggunaan kontrasepsi oral. Frekuensi timbulnya mual diduga sejajar de-ngan potensi estrogeniknya. Efek samping lain berupa rasa penuh dan nyeri pada paytdara, sedangkan edemayang disebabkan oleh retensi air dan natrium lebih sering terjadi pada penggunaan do-sis besar.11TERAPI HORMON GONADOTROPIN DAN HORMON PELEPASGONADOTROPINBiosintetik, Farmakodinamik, Farmakokinetik dan KlasifikasiHipofisis menghasilkan 2 jenis gonadotropin yang mengatur fungsi alat reproduksi yaituhormon pemicu folikel (FSH) dan LH. Gonadotropin hipofisis dan plasenta hanyaefektif bila diberikan dalam bentuk suntikan.e FSH dan LH merypakan kelompok hormon peptida yang berbentuk glikoprotein.Terdiri atas subunit o dan B yang tidak identik dan tidak terikat secara kovalen. Se-kresinya diatur oleh hipotalamus melalui hormon pelepas gonadotropin releasing hor'mone (GnF.F{).e Sediaan gonadotropin adalah hormon gJikoprotein, yang diekstraksi dan diisolasi dariurin perempuan pascamenopause hwman Menopawse Gonadotropin (hMG) dan dari urinperempuan hamil bwman Cborionic Gonadotropin (hCG). Sediaan hMG mengandungFSH dan LH dengan perbandingan 75 IJI:75 IJI, sedangkan hCG mengandung 500UI, 1.500 UI dan 1O.OO0 UI hCG yang menyerupai khasiat LH.6 hMG dan hCG bekerja secara langsung terhadap ovarium dan dapat dipergunakanpula pada perempuan yang dilakukan pengangkatan hipofisis. Pemberian hMG dengandosis yang sesuai akan memicu pertumbuhan folikel hingga saat akan terjadinya orT r-lasi, sedangkan hCG digunakan untuk memicu pelepasan ol'um.6Indikasi Pemberianbwman Menopause Gonadotropin dan buman Kborionic Gonadotropin diberikan kepadasetiap pasien dengan gangguan fungsi ovarium yang disebabkan oleh gangguan sistem

TF,RAPI HORMON 501hipotalamus-hipofisis, yang tidak dapat diobati dengan penghambat prolaktin (bro-mokriptin) ata;u yang tidak bereaksi sama sekali terhadap pemberian klomifen si-trat atav sediaan yang mirip dengan klomifen sitrat. hCG diberikan untuk menginduksi ovulasi. Belakangan ini hCG juga digunakanuntuk pengobatan perempuan dengan abortus habitualis. hCG akan merangsang korpusluteum atau plasenta untuk memproduksi hormon progesteron.6SediaanSatu jenis hormon gonadotropin yangbanyak digunakan dalam menangani pasien in-fertilitas terurama pada pasien dengan polikistik ovarium adalah FSH murni (qture FSH).Sediaan FSH murni mengandung 75 dan 150 uI FSH. Pemberian pada FSH pasiendengan PCO akan mengubah rasio LHIFSH.6Efek SampingPeny,ulit yang dapat terjadi pada pengobatan dengan gonadotropin adalah:o Sindro hiperstimulasi ovarium. Kehamilan ganda. Abortus6RUTUKAN1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML. Risks and benefits in healthy postmenopausal women: principal results from the tVomen's of estrogen plus progestin Health initiitive rando*ized controlled trial. 'Sflriting Group for the ril/omen's Health Initiative Investigators. JAMA 2002; 288: 321,-332. Fremoit-Smith M, U\"igr JV, Graham RM, Gilbert HH. Cancer of endometrium and prolonged estrogen therapy. JAMA 1946; 131: 805-83. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, \flillett WC, Mason JE, Stampfer MJ. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl I Med t995; 3321 1589-934. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg c, Herrington D, Riggs B. Heart and Estrogen/Progestin Re- placement Study (HERS) Research Group. Randomizedtrial of estrogen plus progestin for secondary prevenrion of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605-135. i.lelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review JAMA 2A02;288: 872-8e. Ilaziid l.Terapi hormonal. Dalam: Ilmu Kandungan. Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. 7994: 625-67. Anderson AB, Sklovsky E, Sayers L, Steele PA, Turnbull AC. Comparison of serum oestrogen con- centrarions in post-menopausal women taking oestrone sulphate and oestradiol. BMJ 1978; 1: 140-2 .8. RamachandrarC, Fleisher D. Transdermal delivery of drugs for the treatment of bone diseases. Adv Drug Deliv Rev 2000; 42: 197-221l. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Hormone biosynthesis, metabolism and mechanism of action. In: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Baltimore: lVilliams & Vilkins; 2005: 25-710. Lauritzen C. Praitice of hormone substitution. In: Current management of the menopause, ed: Lauritzen C, Studd J. London: Taylor & Francis, 20a5:79-97

502 TERAPI HORMON 11. Shoham Z, Kopernik G. Tools for making correct decisions regarding hormone therapy. Part I: background and drug. Fertil Steril 2OO4;81(6): 1447-56 12. Sitruk-\Vare R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risks, and benefits. Menopause 2002;9: 6-15 13. Stanczyk FZ. Pharmacokinetics and potency of progestins used for hormone replacemenr therapy and contraception. Rev Endocr Metab Disord 2002;3: 211-24 14. Ansbacher R. The pharmacokinetics and efficacy of different estrogens are not equivalent. Am J Obstet Ginecol 2001; 184: 255-63 15. Myers LS, Dixen J, Morrissette D. Effects of estrogen, androgen and progestin on sexual psycho- physiology and behavior in post menopausal women. J Clin Endocr Metab 1990; 70: 1124-31