Bab 38 Picornaviridae

PICORNAVIRIDAE R. SardjitoFamili Picornaviridae terdiri dari anggota yang dalam golongan enterovirus: poliovirus: tiga sero-partikel virusnya kecil, tidak berselubung de-ngan virion yang mempunyai simetri kubikal tipe, coxsackievirus A: 24 serotipe; coxsackie-yang mengandung 42 kapsomer dan berdia-meter kira-kira 27 nm dengan RNA berserat virus B: 6 serotipe; echovirus (enteric cytopa-tunggal. Famili virus tersebut meliputi empat thogenic human orphans): 34 serotipe dan ente-genus: enterovirus, rhinovirus, cardiovirus dan rovirus 68-72 serotipe, di mana virus hepatitis Aaphtovirus. termasuk di dalamnya: enterovirus 72. Dari Hanya enterovirus dan rhinovirus yang telah genus rhinovirus ada 89 serotipe. Selanjutnyadikenal sebagai virus yang secara potensial masih ada dua genus lain yaitu: cardiovirus me- nyebabkan ensefalomiokarditis pada binatang,bersifat patogen bagi manusia. Yang termasuk sedangkan apthovirus menyebabkan penyakit kaki dan mulut pada binatang ternak.ENTEROVIRUSStruktur AntigenEnterovirus merupakan virus kecil, sferik, tidak Poliovirus mengandung dua antigen yang dapatberselubung, partikel virus simetri ikosahedral, dideteksi dengan reaksi ikatan komplemen dan reaksi presipitasi.diameter 27-30 nm, BM 8,25 x 106 Dalton dan Virus infektif atau native disebut antigen Akoofisien sedimentasi 156-160 S. atau biasanya disebut antigen H (heated). Untuk Virion terdiri dari 3Ao/o RNA berserat tung- semua enterovirus antigen permukaan kapsidgal dan sisanya terdiri dari empat spesies protein menentukan antigen tipe spesifik yang ditentukanmayor (VP1-4) dan satu spesies protein minor dengan reaksi netralisasi. Untuk poliovirus liar(VPg) dan protein fungsional, proteasa dan atau galur dilemahkan protein kapsid VP1 denganRNA polimerasa. VPg merupakan sambungan satu atau lebih antigen memegang peranan pen-kovalen virion RNA. Keberadaannya penting ting dalam interaksi dengan antibodi netralisasi,untuk permulaan replikasi RNA.386

Picornaviridae 387sedangkan VP2 danVP3 berinteraksi dengan anti- Masuk ke dalam sel hospes dengan jalanbodi netralisasi tetapi kurang kuat dibandingkandengan VP1. Dengan reaksi netralisasi beberapa fagositosis melalui reseptor. Virus diabsorpsienterovirus dapat mengadakan reaksi silang, pada permukaan sel dan masuk ke dalam selkarena mempunyai persamaan antigen. Reaksi melalui lekukan atau lubang yang terselu-silang antara beberapa enterovirus dapat dilihatdalam reaksi ikatan komplemen. bung dan endosom. Pelepasan selubung (pelepasan genom virus dari kapsid) terjadiReaktivitas enterovirus terhadap zat kimia pada membran permukaan sel, dalamdan fisikaSemua enterovirus resisten terhadap pH rendah sitoplasma dan endosom atau lisosom.(pH 3) dan beberapa enzim proteolitik. Hal inimerupakan syaratmutlak bagi virus untuk dapat 2. , Sintesis protein virus dan RNA.melalui lambung dan duodenum. Virus juga RNA virus terdiri atas satu open readingresisten terhadap berbagai desinfektan seperti frame yang mengode satu protein besaralkohol Z0olo, lisol 25o/o, eter, desoksikholat dan (polyprotein). Protein virus disintesis dimacam-macam detergen larn.yang dapat meru- ribosom setelah VPg dilepaskan dari genom virus. Pada saat translasi, protein besar ter-sak lipid virus. Pada umumnya enterovirus sebut dipecah menjadi polimerasa virus,diinakti{kan oleh formaldehid (0,3%), HCI (0,1N) juga dengan halogen lain. Oleh karena itu ; proteasa dan prekursor protein kapsid.dianjurkan formaldehid 3olo untuk desinfeksi. 3. Morfogenesis virusKeadaan fisik yang dapat menginaktifkan ialah:pengeringan, pznxS (50'C selama 1 jam dengan Pengumpulan dari virus terjadi di membrantidak adanya MgClz), cahaya (dengan adanyazat sitoplasma.'warna vital, seperti merah netral dan profla-vin). 4. Pelepasan virus Enterovirus bila disimpan pada suhu -70oC Pelepasan virus baru dari sel tidak diketahui dengan jelas. Hanya sebagian kecil dari par-'stabil untuk bertahun-tahun dan bila dalam tikel virus baru yang disintesis merupakansuspensi dan disimpan pada suhu 4oC biasanya virion yang matang (mature) yang infektif.dapat hidup selama 4 minggu. Ratio virus infektif terhadap partikel virusReplikasi enterovirus dalam biakan sel total adalah 1: 101-101.Tahap-tahap replikasi adalah sebagai berikut: Lingkaran replikasi dari poliovirus adalah 6-7 jam, sedangkan enterovirus lainnya beberapa1,. Virus masuk ke dalam sel hospes: jam lebih lama. Kebanyakan enterovirus sangar sitolitik, me- nyebabkan efek sitopatogenik (ESP) dan terjadi destruksi sel karena lisis.

388 Buku Ajar Mikrobiologi KedokteranEpidemiologi bersifat asimptomatik dan hany a O, I - !o/o menye-Cara penyebaran babkan paralisis. Infeksi asimptomatik paling banyak disebabkan oleh infeksi poliovirus,Enterovirus manusia mempunyai resdrvoir hanyapada manusia (pertumbuhan dan patogenisitas disusul oleh echovirus dan coxsackievirus (SO\"Z\").pada binatang). Enterovirus dapat diisolasi darisaluran pencernaan bagian bawah dan atas dan Patogenesis dan sindrom klinikdapat disebarkan baik melalui fekal-oral mau- Mekanisme patogenesis infeksi enterovirus ada-pun melalui pernapasan. Di daerah dengan sani-tasi yang buruk, transmisi yang predominan lah infeksi litik dari sel hospes sehingga menye-adalah fekal-oral. Trinsmisi melalui saluran per-napasan {apat terjadi lebih awal, karena adanya babkan adanya efek sitopatogenik. Enterovirusreplikasi virus di saluran pernapasan bagian atas. dapat memberikan infeksi siklik di dalam selDapat terladi transmisi nosokomial oleh bebe-rapa coxsackievirus grup A dan grup B dan echo- hospes dengan viremia dan membawa virus ke organ target (sumsum tulang belakang dan sela-virus di ruangbayi. put otak, miokardium, kulit, hati dll).Faktor kelamin dan umur PoliovirusPenyakit yang disebabkan 'oleh enterovirus Pintu masuk dari poliovirus adalah pencernaanterjadi lebih banyak pada pria daripada wanita melalui mulut. Dalam masa inkubasi (6-20 hari)(1.,5-2,5: 1). Umumnya anak-anak merupakan poliovirus berkembang biak di dalam jaringan mukosa, jaringan limfoid (tonsil dan Peyer'spenyebar utama dari enterovirus. Echovirus tipe patches) dan usus. Dalam hal ini virus tersebar9 ditemukan 5O-7 Oo/o pada anak-anak, sedangkan melalui jalan fekal-oral. Kemudian terjadi vire-pada orang dewasa 17-33o/,.Infeksi poliovirus mia sehingga dapat ditemukan virusnya dalampada orang dewasa lebih menjurus ke paralisis aliran darah untuk beberapa hari (6-9 hari sete-daripada anak-anak. Infeksi dengan coxsackie- lah infeksi). Dalam waktu ini terjadi gejala klinik non-spesifik y^ng pert^ma (demam, malaise,virus grup A dan echovirus, penyakitnya biasa- serak kadang-kadang sakit kepala dan muntah). nya pada anak-anak lebih ringan daripada orang Kira-kira 4-8o/o dari infeksi poliovirus tidakdewasa. Sebaliknya, coxsackievirus grup B dapatmenyebabkan sepsis, miokarditis, ensefalitis dan terjadi penyakitnya danhanya mengambil ben-kematian lebih banyak pada bayi daripada anak-anak dan orang dewasa. tuk dari penyakit minor (abortive poliomye- litis). Bila poliovirus menginfeksi sel target di lnfeksi asimptomatikBentuk infeksi dari enterovirus adalah: ringan dalam susunan saraf pusat (CNS) terjadi polio-atau subklinik. Infeksi oleh poliovirus 9O-95olo myelitis nonparalitik (t-2\"t\") dan poliomyelitis paralitik (o,r-t vJ. Pada poliomyelitis nonparalitik penderita mengalami penyakit yang prodromal seperti

Picornaviridae 389 Blokade Coxsackie antibodi AdanB Otak Polio,Coxsackie Ensefalitis Penyakit peralisisGambar 38-1. Patogenesis enterovirus.penyakit minor yang berlanjut setelah 3-7 hari Penyakit akan lebih gasrat oleh beberapa fak-oleh penyakit yang sama dengan meningitis tor yaitu: usia yang sangat muda atau sangat tua,aseptik dan biasanya disertai demam tinggi, sakit pria, kekurangan gizi yang kronik, pengobatan,punggung dan spasme otot. Poliomyelitis para-litik terdiri dari paralisis flaksid atau paresis me- dengan kortikosteroid, iradiasi dan ronsilek- tomi dan lainlain.ngenai kerusakan tulang punggung atau buibar.

390 Buku Ajar Mikobiologi Kedokteraneoxsackievirus dan Echovirus babkan oleh enterovirus 70. Coxsackievirus grup B dapat menyebabkan pankreatitis danCoxsackievirus dan echovirus mempunyai organ coxsackievirus tipe 84 dapat menyebabkan dia-target ekstra-intestinal yang kurang spesifik betes. Beberapa echovirus dan coxsackievirusdibandingkan poliovirus, sehingga dapat luaspenyakitnya. Seperti poliovirus, coxsackievirus grup B dapat menyebabkan gangguan pada hepardan echovirus mula-mula berkembang biak di sehingga menimbulkan penyakit hepatitis.faring dan usus halus, kemudian dikeluarkandalam tinja sampai satu bulan dan dalam sekresi Beberapa echovirus dan coxsackievirus gruprespiratori selama beberapa hari. Di samping A dapat ditemukan dalam tinja terutama padasaluran pencernaan dapat jugamenginfeksi otak, anak-anak selama epidemi gastroenreriris.susunan saraf pusat, miokardium dan perikar- lnfeksi kronikdium, otot lurik, saluran pernapasan dan kulit. Penyakit kronik tidak biasa terdapat pada Paralisis oleh coxsackievirus dan echovirus enterovirus, tetapi oleh beberapa serotipe dari coxsackievirus grup A dan grup B.Tarang terladi dan tidak segawat paralisis yangdisebabkan oleh poliovirus. Kehamilan Coxsackievirus biasanya lebih patogenik Infeksi maternal selama kehamilan rrimester per- tama dapat menyebabkan anomali pada fetus:dibanding echovirus. Herpangina (vesicular pha- coxsackievirus tipe B2 atau 84 menyebabkanryngitis) hanya disebabkan oleh beberapa sero-tipe coxsackievirus grup A. Selesma dan pneu- anomali urogenital, tipe 83 atau B4 anomali kar-'monitis pada anak kecil disebabkan oleh bebe- diovaskular dan coxsackievirus tipe A9 malfor- masi dari sistem saluran pencernaan.rapa serotipe coxsackievirus grup A dan ente- Masa inkubasirovirus 68. Epidemik mialgia (penyakit Born-holm) dan pleurodinia disebabkan oleh sero- Semua poliovirus, coxsackievirus grup A dan Btipe coxsackievirus grup B. Eksantema diser- dan echovirus mempunyai masa inkubasi ber-tai dengan demam dan faringitis disebabkanoleh beberapa serotipe coxsakievirus grup A kisar antara 1-35 hari dengan rata-rata l-2dan grup B dan echovirus. Aseptik meningitis minggu. Masa inkubasi yang terpendek ialahseringkali dengan bintik-bintik merah (rashes) infeksi lokal dari mata oleh enterovirus ZO.juga disebabkan oleh beberapa coxsackievirus Respons imunologikdan Echovirus. Antibodi humoral dan antibodi sekretori meme- Meningoensefalitis (terutama pada anak-anak) gang peranan penting dalam kekebalan oleh infeksi enterovirus. Dalam infeksi ini kekebalandisebabkan oleh beberapa coxsackievirus grup B seluler tidak dapat menentukan.dan enterovirus 71 dan ensefalitis oleh beberapaechovirus. Konjungtivitis hemoragik akut dise-

Picornaviridae 391 Kekebalan humoral terjadi dengan peran- menginduksi IgG humoral seperti vaksin Salkraraan netralisasi tipe spesifik IgG, IgM dan IgA dan menginduksi IgA sekretori ke dalam usus.yang mencegah penyebaran hematogen virus keorgan target. IgM timbul perrama-rama setelah Vaksinasi dengan vaksin Sabin tidak hanyainfeksi Q-10 hari) poliovirus, coxsackievirus mencegah penyebaran virus melalui aliran darahdan echovirus. ke susunan saraf pusat, tetapi juga terutama IgM spesifik virus berada selama 4 minggu menghambat multiplikasi di dalam usus. Kele-dalam 90% infeksi. IgG dan IgA spesifik virus mahan virus oral ini adalah bila pada saat pem-timbul beberapa hari setelah IgM. IgG menetapuntuk bertahun-tahun, karena itu dapat menye- berian vaksin terdapat infeksi saluran cerna olehbabkan acquired humoral immwnity. IgA sekre-tori terbentuk setelah 2-4 minggu, infeksi oleh enterovirus lain, dapat rerjadi interferensi se-poliovirus dan berlokasi terutama di jaringan hingga infeksi poliovirus dihambat dan timbul-nasofaring dan usus. IgA sekretori mencegahatau membatasi eksresi dari poliovirus ke dalam nya kekebalan pun terhambat.saluran pencernaan. Profilaksis dengan serum imunoglobulin biasanya dianjurkan, bila diketahui benar ke-Vaksinasi adaan epidemiologi.Dari semua enterovirus hanya poliovirus yang Infeksi enterovirus dapat dicegah hanya dengandapat dicegah dengan vaksinasi. Untuk pem-buatan vaksin anti-poliomyelitis diperlukan imunisasi aktif atau pasif dan dengan memu-biakan jaringanuntuk dapat memproduksi virusdalam jumlah besar. tuskan transmisi virus. Vaksin pertama: vaksin Salk (memakai virus Diagnosis laboratoriumyang dilemahkan dengan formalin). Vaksin inidiberikan secara intra-muskular dan dapat meng- lsolasi dan identifikasi virusinduksi pembentukan antibodi netralisasi manu-sia untuk mencegah infeksi poliovirus. Pada waktu Bahan pemeriksaan untuk isolasi virus biasanyayang sama Sabin dan kawan-kawan membuat tinja dan usap rektal, usap tenggorok dan kumur-vaksin hidup yang dilemahkan. Vaksin ini diberi an tenggorok, dan cairan serebrospinalis. Virus dapat diisolasi dari tenggorok 15 hari setelahkan secara oral dan terdiri dari tiga serotipe infeksi, dari tinja dan usap rektal 4 minggu sete- lah infeksi dan dari cairanserebrospinalis selamapoliovirus. Virus berkembang biak dalam saluran ada manifestasi simtom dari susunan saraf pusat,pencernaan (disebut polivaksin oral trivalen) dan biasanya 2-3 minggu setelah infeksi. Konsentrasimenimbulkan infeksi subklinik. Vaksin Sabin virus dalam tinja lebih tinggi daripada bahan lain (tO6-19e partikel virus per gram tinja). Virus dapat menimbulkan bercak merah (rash)vesikuler se- perti beberapa tipe coxsackie grup A dan entero- virus tipe 7I dan dapat diisolasi dari lesinya.

392 Buku Ajar Mikrobiologi KedokteranIsolasi virus dari darah berhasil baik selama tifikasi dilakukan reaksi netralisasi dengan anti- sera yang dipool: International hyperimmu.neviremia (6-9 hari setelah infeksi). Semua bahandari organ target, umumnya dapat ditemukan equine dntiserd.virusnya bila bahan biopsi atau otopsi diambilselama ada manifestasi klinik dari penyakit. Diagnosis serologik Lesi patologik pada mencit dipakai untuk Kombinasi diagnosis serologik dan identifikasimembedakan coxsackievirus grup A dan B. adalah cara yang sangat menyokong adanya infeksi enterovirus. Kenaikan titer 4x atau lebih Biakan lartngan yangbanyak dipakai untuk sangat menentukan adanya infeksi virus. Untukmembiak virus ialah fibroblast embrio manusia reaksi serologik bahan serum (darah) yang diam-dari kulit atau paru-paru, sel amnion manusia bil iaiah pada permulaan sakit dan 7-1,0 hartyang permanen, sel HeLa, HEp-2 dan juga sel setelah sakit. Untuk reaksi netralisasi sering di-primer maupun cell line dari kera. Beberapa tipe pakai biakan jaringan dan untuk coxsackiecoxsackievirus grup A hanya dapat berkembang grup A yang tidak dapat tumbuh pada biakanbiak dalam cell line dari rhabdomio-karsinoma laringan, maka dipakai mencit.manusia atau hanya p ada anakmencit baru lahir. Infeksi virus dalam biakan jaringan dapatdilihat adanya efek sitopatogenik. Untuk iden-RHINOVIRUSRhinovirus adalah penyebab penyakit selesma lubung dan mengandung rantai tunggal RNA(common cold) dan infeksi saluran pernapasanbagian atas yang sangat penting. Rhinovirus dengan berat molekul sepeni poliovirus. Rhino-merupakan subgrup famili Picornaviridae y^ng virus dapat jelas dibedakan dari picornaviruspaling besar, terdiri dari 89 serotipe yang telahdiidentifikasi dengan reaksi netralisasi memakai lain, karena dapat diinakti{kan oleh pH rendah bH 3-5) dan replikasinya dapat dihambat padaanti serum spesifik. Di samping 89 serotipe suhu 37oC. Bila rhinovirus disimpan pada pHterdapat sejumlah strain atau galur yang telah 3-5 pada suhu 37\"C selama 1 jam makadiiso- lasi tetapi belum ditentukan serotiperya. virionnya akan pecah dan menghasilkan RNA,Sifat-sifat kapsid kosong dan VP4 yang bebas. RhinovirusStrukturRhinovirus merupakan virus kecil, tidak berse- lebih stabil terhadap pemanasan 50\"C pada pH netral dibandingkan dengan picornavirus lain. Galur yanghanya dapat berkembang biak pada sel manusia (strain H) lebih stabil daripada galur

Picornaviridae 393y^ng lug dapat berkembang biak pada sel kera kembang biak dan mengakibatkan terjadinya(strainM). efek sitopatogenik pada biakan sel ginjal embrio manusia dan pada cell line diploid manusia ter-lmunologi tentu dan terutama pada cell line HeLa yang terpilih yang disebut HeLa \"R\".Masing-masing rhinovirus mempunyai antigentipe spesifik, jadi tidak mempunyai antigen ber- Virus M berkembang biak dan menghasil-sama. Rhinovirus mempunyai kapsid denganempat kelompok epitop sepefti poliovirus yang kan efek sitopatogenik pada biakan jaringanmenginduksi antibodi netralisasi dimana VP1merupakan bagian antigen yang dominan. primer rhesus dan kera, biakan sel ginjal embrio manusia, biakan sel diploid manusia, sel Kb dan Infeksi manusia secara alam dapat mensti- juga sel HeLa. Untuk replikasi rhinovirus yangmulasi produksi antibodi netralisasi tipe-spesifik(gM, IGA dan IgG) yang dapat memberikan paling sensitif adalah biakan nasal embrioresistensi terhadap reinfeksi oleh virus d'ari tipeyang sama. Antibodi spesifik terdapat dalam se- manusia dan epitel trakea. Perubahan sitopatikkresi nasal dan serum setelah 2-3 minggt. infeksi pada biakan sel dengan kondisi yang oprimaldan kemudian akan naik setelah 4-5 minggu in- menyerupai apa yang dihasilkan oleh picorna-feksi primer. Timbulnya respons antibodi lebihbesar terhadap strain M daripada rcrhadap strain virus lain, tetapi pada rhinovirus perubahanH. Dalam grup rhinovirus setelah epidemi yang sitopatik ini terjadi lebih lambat dan biasanyaberturut-turut didapatkan galur rhinovirus baru tidak lengkap. Setelah 18-22 1am infeksi padayang mempunyai perubahan antigen atau shift. jaringan organ terjadi penurunan aktivitas silia dan sel epitel superfisial mulai dikeluarkan.Pertumbuhan dan biakan sel jaringan Patogenisitas dan gejala klinikManusia merupakan hospes aiamiah rhinovirus.Satu-satunya binatang yang peka ialah simpanse. Masa inkubasi rhinovirus adalah 2-4 hari.InfeksiSetelah inokulasi intranasal virus berkembangbiak di nasal dan sel mukosa faring dan kemu- pada manusia terbatas pada saluran pernapasandian timbul antibodi spesifik, tetapi tidak me-nimbulkan penyakit. Beberapa tipe dapat meng- dan pada umumnya cocok dengan sindrominfeksi kera, tetapi padabinatang itu tidak juga yang disebut selesma (common cold). Simtommenimbulkan penyakit. yang predominan adalah nasal seperri obstruksi, Hanya biakan sel dan biakan organ yang catarrhal dan bersin, suara parau, malaise, sakitpraktis dipakai untuk percobaan. Virus H ber- kepala dan juga sering batuk. Tidak terjadi demam, dan biasanya penderita mendapat tra- 'keobronkitis. Gawatnya penyakrr tergantung banyaknya virus yang masuk. Virus mengada- kan infeksi, bereplikasi di dalam sel epitel ber- silia di hidung dan selama 2-5 harr pertama dari penyakitnya, virus dapat diisolasi dari sekresi

394 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokteranfaring tetapi tidak dari sekresi lain atau cairan isolasi pertama. Untuk mendapatkan pertum- buhan yang optimum dari rhinovirus, dipakairubuh. Sejumlah kecil sel epitel yang kena infeksi roller cell cultures dengan medium pada pHdikeluarkan ke dalam sekresi nasal. Mekanisme netral dan inkubasi pada suhu 33oC. Padadari respons kenaikan produksi mukus tidak di- minggu pertama dan sering setelah 48 jam ter-ketahui. Rhinovirus juga dihubungkan denganbeberapa kasus bronkopneumonra pada anak- lihat adanya efek sitopatogenik yaitu selnya membulat dan bersifat refraktil dan dapatanak dan remqa (primary atypical pnenmonia). disimpan sampai 14 hari. Diferensiasi rhinovirusDiagnosis laboratorium dari enterovirus lain yang memberikan efekIsolasi virus dari sekresi nasofaring adalah satu-satunya caru yang praktis untuk isolasi. Isolasi sitopatogenik adalah sukar, meskipun kecepatanyang cepat ialah pada biakan jaringan. Bahan timbulnya efek sitopatogenik pada rhinovirusdisimpan dalam keadaan dingin selama 30 menit- adalah lambat. Cara lain untuk membedakan3/z jam untuk mengurangi infektivitas virus. ialah labilitas terhadap pH 3 (enterovirus tahanBila bahan harus disimpan dalam waktu yanglama (lebih dari 24 jam) maka bahan harus asam) dan resisten terhadap inaktivasi pada 56.C selama 30 menit dengan adanyaMgClz.disimpan pada suhu -70oC. Jaringan organ darinasal embrio manusia atau epitel trakea adalah Dari isolat virus dapat dilakukan netralisasiyang paling sensitif dan diperlukan untuk isolasibeberapa rhinovirus. Jaringan selapis (monolayer) dengan cara titrasi memakai serum standar. Karenadari sel ginjal embrio manusia primer, cell line adanyapaling sedikit 115 tipe imunologik, makadiploid manusia (terutama \tri-26 dan \7I-38) untuk memperkecil jumlah titrasi beberapaatau sel HeLa \"R\" umumnya dipakai untuk serum tipe spesifik digabunglian. Jadi iden- tifikasi tipe dan diagnosis serologik dari bahan klinik adalah sukar dan memakan waktu.