39. Kemoterapi Infeksi Protozoa - Malaria

KEMOTERAPI INFEKSI PROTOZOAMalaria dan P ouale membutuhkan -48 jam untuk menuntaskan proses ini; P makriae membutuhkan -72 jam.TINJAUAN BIOLOGI INFEKSI Merozoit berikatan dengan ligan pada permukaan selMAIARIA darah merah. P. falciparum mengenali beberapa molekul dan menyerang semua tahapan eritrosit; oleh sebab itu,Malaria menyerang hampir 500 juta orang dan menye- infeksi ini dapat mencapai parasitemia yang tinggL P. vivax mengenali protein spesifik-retikulosit; sehinggababkan kematian 2 jura jiwa setiap tahun. Hampir Plasmodium inimenyerang retikulosit dan jarang melebihi 1% parasitemia di aliran darah, P. ovale mirip dengan P.semua kasus kematian ini disebabkan oleh infeksi P/as- uiuax dalam kecenderungan sel darah merah muda. P.modium falciparum. Malaria yang menyerang manusia malariae hanya mengenali sel darah merah yang sudahdisebabkan oleh empat spesies protozoa intraseluler obli- tua, memperlahankan parasitemia yang sangat rendah,gat dari genus Plasmodium. Malaria ditularkan melalui dan menyebabkan infeksi yang lambat. P. falciparum menyatukan protein cyloadherence menjadi struldurgigitan nyamuk bdtina Anopheline yang telah terinfeksi. yang disebut knob pada permukaan eritrasit, sehinggaSporozoit secara cepat memasuki sirkulasi darah dan eritrosit yang teinfeksi parasit dapat menempel pada endotelium pembuluh darah. Hal ini dapat menyebabkanberdiam di hepatosit, tempat sporozoit tersebut ber- penyumbatan mikrovaskular di otak dan jaringan organtransformasi, memperbanyak diri, dan berkembang serta melepaskan mediator vaskular secara lokal, se-menjadi skizon jaringan (Gambar 39-1). Thhap asimto- hingga menimbulkan malaria serebral. Beberapa parasit eritrosit berdiferensiasi meniadimatik primer ini (pra-eritrosit atau eksoeritrosit) ber-langsung selama 5-I5 hari, bergantung pada spesies bentuk seksual yang disebut gametosit. Setelah nyamuk betina mengonsumsi darah yang terinfeksi, terjadi eksfla-Plasmodium. Skizon jaringan kemudian pecah, melepas- gelasi pada gametosit jantan yang diikuti dengan ferii'kan merozoit yang masuk ke sirkulasi darah, menginvasi /isasl gamelosit betina .dalam usus nyamuk. Zgot yang dihasilkan, yang berkembang menjadi oosit dalam din-eritrosit, dan memulai siklus eritrosit. Pada infeksi ? ding usus, akhirnya tumbuh menjadi sporozoit. Sporozoitfalciparum dan P malariae, saat skizon jaringannyapecah, tidak ada parasit yang terdapat di hati. Pada kemudian menginvasi kelenjar saliva nyamuk. Selanjut-infeksi P uiuax dan P ouale, parasit jaringan (hipnozoit) nya, serangga tersebut dapat menginfeksi inang manusiabertahan dan dapat menyebabkan kekambuhan ber-tahun-tahun'setelah serangan primer. Jika plasmodia dengan cara mengambil darah dari manusia,telah memasuki siklus eritrosit, plasmodia tidak dapatmenyerang hati kembali; sehingga tidak ada tahap infeksi Ciri malaria adalah demam tinggi, menggigil, sakitjaringan untuk malariayang disebabkan oleh transfusi. kepala, mialgia, malaise, dan gejala gastrointestinal (Gl).Dalam eritrosit, kebanyakan parasit mengalami per-kembangan aseksual dari bentuk muda sampai tropozoit Masing-masing spesies Plasmodium menyebabkandan akhirnya menjadi skizon dewasa. Eritrosit yang penyakit yang berbeda: (1) P. falciparum adalah yangmengandung skizon akan pecah, menimbulkan serangan paling berbdhaya. Dengan menyerang segala eitrositklinis berupa demam. Merozoit menyerang lebih banyak pada semua usia, memilikikemampuan berdiam dalameritrosit untuk melanjutkan siklus. Periode parasitemia jaringan vaskular, dan menghasilkan produk vasoktif,dan demam bergantung pada waktu pembentukangenerasi parasit dalam eritro sit, P falciparum, P uiuAx,625

626 secIAN vII Kemoterapi Infeksi parasit ' :':.':1..:::;,::',ll::lllli.'-ll'lli'1r'::iilr;l: KLAS IFI KAS I SEI{YA\UTIA ANTIMALARIA , ' ,l:.rrt r.i,,,,,,I:*li:;. Berbagai tahap dalam siklus hidup rnalaria memiliki :t:' :2,',,,'t 1 sensitivitas yang berbeda terhadap obat. Oleh sebab itu, \"':;::\":,,,';l:,11:\".:;; :11:.:',1:ll:':':; obat antimalaria paling baik diklasifikasikan menurut tahap dalam siklus hidup malaria yang sensitif terhadap . .t ,i,:,.i,.,. :t.:: :,::j::trrl,._r,: ,.11,i obat tersebut (Gambar 39-2). Dua generalisasi dapat dibuat. 'fidah ada obat yang dapat mernbunult sporozoit . ., .l:. , ' 1r:.:r:: .._r...;::,-;:.: sehinga tidah mung/zin untuh mencegah infelesi, ndmun '.'. -.:: :,.:.-:t'::t: l:.,:. Gigitan dafi hanya mencegah perhembangan malari't simtomatik yang nyamuk yang disebabkan oleh bentuk eritrositik aseksual. Selain itu, terinfeksi tidalz ada antimaLtria lang efekttf terhadap segala bentuh Nyamuk yang tahap sihlus hidup di hari dan sel darah merah yang terinfeksi mungkin terdapat pada pasien. Oleh learena itu, penyem-Serangan primer Kekambuhan (akibal P. vivax Nyamuk buhan yang menyeluruh membutuhhan lebih dari satu yang tidak i.,.. alau P. ovale) terinfeksi obat. /1 Tahap infeksi Senyawa kelas I digunakan untuk menyelang benruk j eritrosit eritositik aseksuai dan tidak dapat digunakan untuk -\ mengatasi tahapan hati primer atau laten, atau terhadap gametosit P falciparurn Obat-obat ini dapat mengatasi,Skizon merozoit atau mencegah gqala klinis rnalaria. Jika digunakanGAMBAR 39.1 Siklus hidup parasit malaria. lrhaf teks untuk rinciannya. untuk profilaksis, obat kelas I harus digunakan selamaspesles ini dapat menyebabkan parasitemia yang ber- beberapa minggu setelah pajanan hingga parasit menun-bahaya, hipoglikemia, dan syok akibat gagal multiorgan. taskan tahapan di hati dan menjadi rentan terhadapKete rlamb atan pe ngob atan d ap at me n i mb ulkan ke m ati an.Jika diobati lebih awal, infeksi merespons dalam waktu terapi. Spektrum yang lebih luas pada senyawa kelas I, dengan target tidak hanya bentuk eritrositik aseksual,48 jam. Jika pengobatan tidak memadai, dapat terjadi tetapi juga bentuk tahapan hati primer pada P falci-peningkatan keparahan infeksi setelah remisi. (2) lnfeksiP. vivax memiliki tingkat moftalitas yang rendah pada p/trum. Aktivitas tambahan ini memperpendek waktupenderita dewasa yang tidak diobati dan dikarakterisasi yang dipellukan untuk terapi profilaksis pascapajanan.oleh kekambuhan akibat realdivasi bentuk jaringan laten, Pada akhirnya, primakuin memiliki spekuum aktivitas(3) P. ovale menyebabkan infeksi dengan periode dan yang unik, termasuk efikasi yang dapat diandalkankekambuhan yang miip dengan P. vivax, tetapi lebih terhadap tahapan hati primer dan laten serta tahapringan. (4) P malariae umumnya menyebabkan infeksi gametosit. Primakuin tidak dapat digunakan untukyang lambat. Serangan klinis dapat timbul dalam bebe- terapi malaria sirntomatik, namun lebih umum diguna-rapa tahun atau dasawarsa setelah infeksi. kan untuk menghilangkan hipnozoit spesies P uiuax dan ? ouale yang bertanggung jawab terhadap infeksi kambuhan. Penggunaan obat-obat ini untuk profilaksis atau terapi didasarkan pada farmakokinetik dan keamanan- nya. Oleh karena itu, kuinin dan primakuin, yang me- miliki waktu paruh yang singkat dan toksisitas umum, hanya digunakan untuk pengobatan infeksi yang relah terjadi dan tidak digunakan untuk profilaksis pada pelancong yang sehat. Klorokuin relatif aman dan memiliki waktu paruh satu minggu, sehingga dapat di- gunakan untuk profilaksis (pada daerah endemik malaria yang sensitif terhadap ldorokuin). Profilaktik kausal bekerja pada tahap hepatik awal, obat-obat untuk profilaksis terminal dan penyembuhan radikal menarget hipnozoit, dan senyawa-senyawa untuk profilaksis supresif atau penyembuhan menarget bentuk

BAB 39 Kemoterapi Infeksi Potozoa 627 51c..tllt1 l'st:ap i{*1i *'+ T*kx;: lt*3* lr , ;r r ii ', . \"_\"ir + f '1',K*ixrs I Klorokuin + (r) Meflokuin + +t Kuinin, KuinidinS 7 Pirimetaminat?ri \ Sulfadoksin TetrasiklinU (+) GAMBAR 39-2 Spektrum aktivitas obat antimalaria yang hermanfaaf secarai<t6tt\zPArtoogvaukaunoiln Irllnis. Untuk atovakuon dan proguanil, akti- Primakuin vitas yang dapat diandalkan terhadap tahap hati primer hanya ditunjukkan untuk P falcr- parum; unluk senyawa kelas l, aktivitas ter- hadap gametosit tidak mencakup P. falci- parum.sel darah merah aseksual, Regimen yang saat ini di- tingkat tinggi, diakibatkan metabolismenya yang cepar. Artemisinin memiliki akiivitas gametositosidal, tetapirekomendasikan untuk p rof laksis pada pasien nonimun tidak memengaruhi tahap hati primer atau laten.diberikan dalam Thbel 39-1, dan regimen untuk peng-obatan malaria diberikan dalam Tabel39-2.ARTEMISININ DAN DERTVATNYA ARTEMISININ Aftemisinin adalah antimalaria poten tanpa bukti klinis yang menunjukkan adanya res/sfensi. Obat ini cocok untuk pengobatan malaria parah yang disebabkan P. falciparum dan berperan penting dalam terapi kombinasi untuk infeksi yang resisten terhadap obat. Obat ini tidak disetujui oleh FDA dan bentuk palsu yang tidak aktif umum ditemui. AKTIVITAS, ANTIPARASIT Hasil penelitian yang ARTEMETER oco(cHr)rcorNaekstensif terhadap struktur dan aktivitas menunjukkan ARTESUNATdiperlukannya gugus endoperoksida agar obat tersebut Artemisinin bekerja dalam dua langkah. Zat 6esimemiliki aktivitas antimalaria. Obat ini bekerja cepat heme dalam parasit mengatalisis pemutusan jembatanterhadap tahap eritrositik aseksual P uiuax dan P. fahi-parum. Potensinya secara in uiuo adalah 10 hingga 100 endoperoksida, diikuti dengan pengaturan ulang untuk menghasilkan radikal dengan inti karbon yang meng-kali lebih besar daripada antimalaria lain. Obat ini tidak alkilasi dan merusak makromolekul dalam parasit.mengalami resistensi-silang dengan obat lain. Sensitivitasterhadap artemisinin meningkat pada parasit resisten-klorokuin. Jika digunakan tunggal, artemisinin ber-hubungan dengan timbulnya kembali parasit dalam

628 necrex \{I Kemoterapi Infeksi parasitArtemisinin dan derivatnya memiliki aktivitas antipara- jam untuk aftemeter. lkatan endoperoksida dengan proteinsit terhadap protozoa lain, termasuk Leishmania major plasma tidak kuat. Baik artesunat dan artemeter diubahdan Toxoplasma gondii, dan telah digunakan tunggal secara eksfensif menjadi dihidrodftemisinin, yang memilikiatau dalam kombinasi untuk pasien yang mengalami aktivitas antimalaia paling banyak dan memiliki waktu paruh plasma 1-2 jam. Metabolit utamanya dalam uineskisrosomiasis. adalah glukuronida. Dengan dosis berulang, aftemisinin dan aftesunat menginduksi sendii metabolismenya yang ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI diperantarai oleh CYP, yang akan meningkatkan bersihan- nya hingga 5 kali lipat. Aftemisinin semisintetik tersedia untuk pemberian secara oral (dihidroartemisinin, aftesunat, dan aftemeter), intra- PENGGUNAAN TERAPEUTIK Artemisinin memiliki m u skul a r ( a fte s u n at d a n arle mete r), intrav e n a (a rtes u n at), aktivitas yang poren dan cepat bahkan terhadap parasit dan rektal (aftesunat). Absorpsi artenisinin setelah diberi- yang resisten terhadap multiobat, sehingga obat ini kan secara oral umumnya <30%, Kadar plasma puncak tercapai dalam beberapa menit untuk artesunat dan 2-6Tabel 39-1Regimen untuk Kemoprofilaksis Malaria dan Terapi Mandiri pada lndividu Nonimun-Regimen ini, berbasis pada rekomendasi CDC yang ada saat penulisan buku inidapat berubah seiring waktu. lnformasi terbaru dapat diperoleh dari CDC di wwcdc.gov/travel/. Rekomendasi dan terapi yang tersedia sangat bervariasi di berbagai negara.Profilaksis untuk infeksi oleh P. falcifarum,t P. vivax, P. malariae, dan P. ovale Korokuin fosfaf (ennLer.r) tersedia untuk pemberian oral. Dosis untuk dewasa adalah 500 mg klorokuin fosfat (basa 300 mg) tiap minggu mulai '1-2 minggu sebelum memasuki daerah endemik dan melanjutkannya 4 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Dosis pedriatik adalah 8,3 mg/kg klorokuin fosfat (basa 5 mg per kg hingga mencapai dosis dewasa maksimum) diberikan secara oral dengan jadwal yang sama. Catatan: Primakuin fosfaf digunakan untuk menghilangkan bentuk jaringan lalen P vivax, dan P ovale, serta merupakan pengobatan radikal setelah individu lerinfeksi bentuk jaringan laten ini setelah meninggalkan area endemik (/ihatfabel39-2 dan teks)Profilaksis untukintfeksi oleh gaturP. falciparumt afau P. vivax yang resisten terhadap obat. Catatan:Pilihan regimen bergantung pada profil geografis lokal resistensi obat dan faktor lain (/ihaf teks),Regimen yang Digunakan. Atovakuon-proguantl (rurer-eaor're) tersedia dalam dosis oral hanya sebagai tablet kombinasi-tetap yang mengandung 250 mg atovakuon dan 100 mg proguanil hidroklorida (tablet dewasa) atau 62,5 mg atovakuon dan 25 mg proguanil hidroklorida (tablet pedriatik), Dewasa dan anak-anak borbobot >40 kg harus mengonsumsi tablet dewasa per hari mulai 1-2 hari sebelum terkena pajanan dan berlanjut 7 hari setelah pajanan, Anak-anak yang bobotnya lebih ringan harus mengonsumsi tablet dalam jadwal yang sama. Dosis anak-anak dengan bobot 11-20 kg mengonsumsiltabletpediatrlksetiaphari;bobot21-30kg,2tabletpediatrik;3140kg 3tabletpediatrik.Catatan'.Untukmalariaakibatinfeksi P vivax, atovakuon-proguanil tidak seefektif meflokuin, Atovakuon-proguanil tidak direkomendasikan untuk anak-anak dengan berbobot <11 kg, wanita hamil, atau bayi yang masih menyusui. Obat inijuga dikontraindikasikan untuk pasien dengan kerusakan ginjal yang parah. Meflokuin hidroklorida (Lnnnu) tersedia hanya dalam pemberian oral. Tablet yang diperdagangkan di Amerika Serikat mengandung 250 mg meflokuin hidroklorida, setara dengan 228 mg meflokuin basa (dosis ini dapat bervariasi di Kanada dan negara lain), Dosis berikut diberikan dalam satuan mg garam, Dewasa dan anak-anak yang berat badannya >45 kg dapat mengonsumsi 250 mg tiap minggu mulai 1-2 minggu sebelum memasuki daerah endemik dan berakhir4 minggu setelah meninggalkan area tersebut, Dosis pediatrik, digunakan pada jadwal yang sama, adalah 5 mg/kg untuk anak-anak hingga 15 kg (dapatdisiapkan oleh farmasis);62,5 mg (%tablet) untuk anak-anak berbobot 15-19 kg; 125 mg (% tablet) untuk 20-30 kg; 187,5 mg (% tablet) untuk anak-anak berbobot 31-45 kg. Catatan: Meflokuin lidak direkomendasikan untuk anak-anak berbobot <5 kg atau individu yang pernah mengalami seizure, gangguan neuropsikiatri parah, sensitivitas terhadap antimalaria kuinolin, atau abnormalitas konduksi jantung. Doksisiklin hiklat (vrannuvcrr'r, dll). Formulasi doksisiklin tersedia dalam bentuk kapsul, tablet tersalut, dan sediaan cair untuk pemberian oral. Dosis dewasa doksisiklin adalah '1 00 mg per hari, Untuk anak-anak berusia >8 lahun, dosisnya adalah 2 mg/kg satu kali sehari, hingga dosis dewasa. Profilaksis dengan doksisiklin harus dimulai t hari sebelum berpergian ke daerah endemik dan berakhir 4 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Regimen ini digunakan pada area geografis tempat galur P falcifarum sangat resisten terhadap multiobat. Catatan, Doksisiklin tidak boleh diberikan pada anak-anak ydng berusia <8 tahun atau pada wanita hamil. Dokslsiklin dikontraindikasikan pada individu yang hipersensitif terhadap semua tetrasiklin. Profilaksis dengan doksisiklin dapat digabungkan dengan regimen klorokuin fosfat yang telah ditunjukkan sebelumnya untuk mengatasi malaria yang sensitif terhadap klorokuin\" Strategi ini sering digunakan untuk area geografis tempat infeksi cenderung terjadi akibat lebih dari satu spesies Plasmodium. (Berlanjut)

BAB 39 Kemoterapi Infeksi potozoa 629Tabel 39-1Regimen untuk Kemoprofilaksis Malaria dan Terapi Mandiri pada lndividu Nonimun' (Lanjutan) Pimakuin fosfaf USP. Tablet yang dipasarkan di Amerika Serikat mengandung 15 mg primakuin basa per tablet (dosis ini dapat bervariasi di tempat lain); dosis yang diberikan adalah untuk primakuin basa. Primakuin dapat digunakan pada keadaan tertentu, seperti saat senyawa lain tidak dapat ditoleransi atau untuk P falcifarum mengalami resistensi terhadap multiobat. Pengobatan ini harus dilakukan secara hati-hati dan dikonsultasi dengan ahli malaria. Hal tersebut tersedia melalui CDC. Dosis dewasa adalah 30 mg basa (2 tablet) per hari dimulai beberapa hari setelah pajanan dan berlanjut 7 hari setelah pajanan. Untuk anak-anak digunakan regimen yang sama dengan dosis 0,6 mg/kg basa. Primakuin dikontraindikasikan pada keadaan defisiensi G6PD atau kehamilan (/ihal teks).Regimen lain: Regimen profilaksis untuk meflokuin, doksisiklin dan klorokuin yang dijabarkan di atas dapat digunakan bersama regimen terapi mandiri, Terapi mandiri harus dilakukan sebagai pengobatan awal dugaan malaria apabila, sebagai contoh, pelancong berada di daerah yang sangat terpencil, Perawatan medis harus segera dilakukan, Regimen yang umum untuk terapi mandiri ini adalah atovakuon-proguanil (uttnnomr), Dewasa dan anak-anbk berbobot >41 kg harus mengonsumsi 4 tablet dewasa sebagai dosis tunggal untuk 3 hari berturut-turut; anak-anak dengan bobot yang lebih ringan harus mengonsumsi tablet dewasa sekali sehari selama tiga hari berturut-turul. 11-20 kg, 1 tablet; 21-30 kg, 2 tablet; 31-40 kg, 3 tablet.'Tidak ada regimen kemoprolilaksis yang selalu efektif dalam mencegah malaria, Regimen obat yang direkomendasikan harus selalu digunakan bersama denganusaha-usaha perlindungan untuk menghindari gigitan nyamuk (/thaf teks),tGalur ini sekarang hanya terdapat di Meksiko, Amerika Tengah di bagian barat Zona Kanal Panama, Karibia, dan beberapa bagian Amerika Selatad dan TimurTengah.rGalur ini berada di area geogralis lain yang endemik dengan malaria P falciparum.sPapua New Guinea dan lpdonesia adalah dua area yang memiliki prevalensi tinggi P vlvax resisten-klorokuin, menghasilkan tingkat kegagalan profilaksis yang tinggi,P vivaxyang resisten ditemukan secara sporadik di lndia, Burma, serta Amerika Tengah dan Selatan.bermanfaat jika digunakan untuk pengobatan awal ngan endoperoksida, tetapi tidak dilaporkan peningkatan abnormalitas ko nge nital ataupun pe rkemb ang an me ntalinfeksi P falciparum yang parah. Artemisinin biasanya atau fisik. Walaupun saat initerdapat informasi mengenaitidak digunakan tunggal karena efikasinya yang tidak keamanannya, artemisinin harus digunakan secara hati-Iengkap dan untuk menghindari seleksi parasit yang hati pada anak-anak usia dinidan wanita hamil.resisten. Pengobatan kombinasi dengan artemisinin(artemisinin combination treatment, ACT) lebih disukai ATOVAKUONkarena endoperoksida secara cepat dan kuat mengurangijumlah parasit, mengurangi kemungkinan resistensi, Atovakuon (uzcnoN) memiliki aktivitas yang poten ter-dan dapat mengurangi penularan penyakit dengan me- hadap spesies Plasmodium dan patogen opoftunistikngurangi muatan gametosit. Artemisinin tidak boleh Pneumocystis jirovici, dan Toxoplasma gondii, obaf inidigunakan untuk profilaksis karena waktu paruhnya telah disetujui oleh F DA untuk pengobatan pneumonia P.yang pendek, karateristik keamanannya pada orang jirovici pada pasien yang tidak toleran terhadap trimeto-sehat belum terbukti, dan ketidakmampuannya jika prim-sulfametoksazol. Pada pasien dengan malaria P.digunakan tunggal. falciparum tanpa komplikasi, terapi kombinasi proguanil dan atovakuon menghasilkan tingkat kesembuhan yang TOKSISITAS DAN KONTRAINDIKASI tinggi dengan sedikit kekambuhan dan toksisitas yang minimal. Kombinasi tetap atovakuon dengan proguanil Artemisinin diketahui anan. Target fokslsdas aftemisin (utuaoNr) tersedia di Ameika Serikat untuk profilaksis dan pengobatan malaia, adalah otak, hati, sumsum tulang, dan fetus. Perubahan neurologis telrjadi pada penderita malaria parah, yang EFEK ANTIPARASITIK, MEKANISME, DAN RESIS. ditemukan pada saat dilakukan evaluasi neurotoksisitas; TENSI Atovakuon adalah obat lipofilik yang memiliki akan tetapi, tidak terjadi perubahan sistematik yang ber- aktivitas yang poten terhadap tahap plasmodia dalam hubungan dengan pengobatan pasien berusia >5 tahun. darah, takizoit dan bentuk lrl'sta T gondii, fungi P jirouici, Perubahan yang reversibel dan terkait-dosis juga dapat dilihat pada jumlah retikulosit dan neutrofil sefta kadar dan spesies Babesia. Obat ini juga aktif terhadap tahap 2 transaminase. Sekitar satu dari 3000 pasien mengalami fahiparum di hati, tetapi tidak aktif terhadap hipnozoit reaksialergi. Pada hewan, artemisinin merupakan embrio- P uiuax. Atovakuon sangat poten terhadap P falciparum. toksin yang poten. Hanya sedikit penelitian yang telah memantau hasil kehamilan pada wanita yang diobati de-

630 secIAN vII Kemoterapi Infeksi parasitTabel 39-2Regimen untuk Pengobatan Malaria di Amerika SerikatRegimen ini, dimodifikasi dari rekomendasi CDC pada saat penulisan buku ini, dan mungkin terladi perubahan seiring dengan waktu, lnformasi terkini dapat diperoleh dari www,cdc.gov/travel/. Rekomendasi dan pengobatan yang tersedia berbeda-beda pada tiap negara.Pengobatan infeksi malaria yang parah, Catatan', lnfeksi oleh P, falciparum pada pasien nonimun atau pasien hamil merupakan kasus darurat medis sebab infeksi tersebut dapat berkembang secara cepat hingga menghasilkan kefatalan.- Kemoterapi harus segera dimulai dan tidak menunggu konflrmasi parasitologis. Terapi parenteral dengan kuinidrn glukonal disarankan untuk pasien yang sakit parah dan tidak dapat menerima pengobatan oral; regimennya identik untuk semua spesies Plasmodium. Transfusi dapat menguntungkan beberapa pasien.Regimen yang digunakan. Kunidin glukonafdiberikan secara intravena kepada dewasa dan anak-anak, dimulai dengan dosis muatan 10 mg garam per,kg dilarutkan dalam 300 mL larutan NaCl normal dan diinfuskan selama '1-2 jam (dosis maksimum 600 mg garam). Dosis tersebut dilanjutkan dengan infus kontinu dengan kecepatan 0,02 mg garam per kg per menit dalam waktu paling sedikit 24 jam sampai terapi oral dengan kuinin sulfat dapat dilakukan. Selama pemberian kuinidin glukonat, tekanan darah (untuk hipotensi) dan ECG (untuk pelebaran kompleks QRS dan perpanjangan interval OT) harus dipantau secara kontinu dan total glukosa darah (hipoglikemia) harus dimonitor secara periodik, Komplikasi-komplikasi tersebut , jika parah, mengindikasikan penghentian pengobatan sementara, Kuinrn sulfat dapat menggantikan kuinidin glukonat jika pasien dapat menerima medikasi oral, Dosis dewasa adalah 650 mg garam diberikan setiap 8 jam, Dosls anak-anak adalah 10 mg garam per kg diberikan tiap 8 jam. Terapi dengan kunidin/kuinln biasanya diberikan selama 3-7 hari bergantung pada spesies Plasmodium dan profil geografis resistensi obat (7 hari untuk P falciparum di Asia tenggara). Penggunaan meflokuin sebelumnya mengharuskan pengurangan dosis (/rhal teks),Terapi Tambahan: Untuk respons klinis yang optimal, salah satu dari regimen berikut harus digunakan bersama dengan terapi oral kuinin sulfat. Pilihan yang cocok tergantung pada profll geografis resistensi obat antimalaria. Doksisiklin hiklat (vrannrrrvor.r, lainnya). Dosis dewasa sebesar 100 mg diberikan secara oral dua kali sehari selama 7 hari. Untuk anak-anak berusia>Stahun,dosisnyaadalah2mgikg ditingkatkanhinggadosisdewasadiberikanpadajadwal yangsama.Tetrasiklindapalmenggantikan doksisiklin hiklat bila obat tersebut tidak tersedia, Dosis tetrasiklin untuk dewasa 250 mg tiap 6 jam selama 7 hari, sedangkan dosis anak-anak adalah 6,25 mg/kg tiap 6 jam selama 7 hari. Catatan'. Tetrasiklin tidak boleh diberikan pada anak-anak berusia <8 tahun atau wanita hamil karena efek merugikannya pdda tulang dan gigi. Obat-obatan ini dikontraindikasikan pada individu yang hipersensitif terhadap tetrasiklin. Kindamisin. Dosis dewasa atau anak-anak adalah 20 mg (basa)/kg/day, secara oral, dibagi ke dalam 3-4 dosis, selama 7 hari. Pirimetamin-sulfadoksrn (r,t'rsronR), Komblnasi ini tersedia untuk penggunaan oral hanya dalam bentuk sediaan tablet yang mengandung 25 mg pirimetamin dan 500 mg sulfadoksin. Satu dosis diberikan secara oral pada hari terakhir terapi kuinin sulfat: Dewasa menerima 3 tablet; anak- anak 5-10 kg menerima 0,5 tablet; 11-14 kg menerima 0,75 tablet; 15-20 kg, 1 tablet; 21-30 kg menerima 1 ,5 tablet; 31-40 kg, 2 tablet; 41-50 kg menerima 2,5 tablet; lebih dari 50 kg, 3 tablet. Akibat resistensi obat yang ekstensif, pirimetamin-sulfadoksin harus'diberikan sebagai pengobatan tambahan hanya pada anak-anak atau.wanita yang tidak dapat menoleransi klindamisin.Regimen pengohatan oral lain untuk infeksi P. vivaxt yang resisten terhadap klorokuin dan galur P. falciparum yang resisten terhadap ohat. Jika terapi berbasis kuinin tidak dapat digunakan, meflokuin saat ini merupakan alternatif yang umum digunakan (kecuali untuk Asia Tenggara), namun dapat digantikan peranannya oleh atovakuon-proguanil jika lebih banyak pengalaman telah diperoleh. Meflokuin hidroklorida (rnnrnu, ueerneurr're). Dosis dewasa adalah 750 mg garam yang diberikan melalui mulut diikuti 500 mg setelah 6-12 jan. Dosis pe{iatrik untuk anak-anak berbobot kurang dari45 kg adalah 15 mg garam per kg diikuti 10 mg garam/kg setelah 6-12 jam. (Catatan', Dosis anak-anak tidak disetujui oleh FDA.) Dosis awal harus diulangi hanya jikalerjadi muntah selama jam pertama. Dosis terapeutrk meflokuin dapat menginduksi gejala gastrointestinal dan neuropsikiatri. Karena waktu paruhnya yang panjang dan berpotensi terhadap interaksi obat yang serius, perhatian ekstrem dianjurkan pada penggunaan senyawa antimalaria tertentu (contohnya, kuinin atau halofantrin) secara bersamaan atau segera setelah pemberian meflokuin (Lihaf teks untuk rincian lebih lanjut). Atovakuon-proguanil hidraklorida (unLenolrr), Kombinasi dosis{etap obat-obat ini tersedia dalam tablet yang mengandung 250 mg atovakuon dan 100 mg proguanil hidroklorida. Dosis dewasa adalah 1000 mg atovakuon dan 400 mg proguanil hidroklorida diberikan melalaui mulut satu kali sehari selama 3 hari. Dosis pediatrik untuk anak-anak berbobot 11-20 kg adalah 250 mg atovakuon plus 100 mg proguanil hidroklorida; 2'1-30 k9,500 mg atovakuon plus 200 mg proguanil hidroklorida; 3140 k9,750 mg atovakuon plus 300 mg proguanil hidroklorida. Dosis inidiberikan satu kali sehari selama 3 hari bersama makanan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat. Jika muntah terjadi selama 30 menit, dosis harus diulang. Jika mual menjadi parah, dosis dapat dibagi dua dan diberikan dua kali sehari. Pengalaman dengan anak-anak berbobot <11 kg terbatas, tapi jika perlu, tablet untuk anak-anak tersedia. Konsultasi dengan CDC mengenai dosis direkomendasikan. (Berlanjut)

BAB 39 Kemoterapi Infeksi potozoa 631Tabel 39-2Regimen untuk Pengobatan Malaria di Amerika Serikat(Lanjutan)Pengobatan oral untuk rnfeksi P. vivax, P, malariae, P. ovale, P. falciparum yang sensitif terhadap klorokuin Klorokuin fosfaf (nnrLer,r) tersedia dalam tablet 250 mg dan 500 mg (masing-masing setara dengan 150 mg dan 300 mg basa) untuk pemberian oral. Dosis dewasa adalah dua tablet 500 mg segera, diikuti dengan satu tablet 500 mg pada jam ke-6, 24, dan 48. Dosis untuk anak-anak adalah 16,7 mg/kg (10 mg basa/kg) segera, diikuti 8,3 mg/kg (5 mg basa per kg) pada jam ke-6,24,48 tidak melebihi dosis dewasa.Pencegahan kekambuhan: Untuk menghilangkan bentuk jaringan lalen P vivax dan P. avale yang persisten dan menyebabkan kekambuhan infeksi; primakuin fosfat diberikan pada tablet yapg mengandung 13,2 mg atau 26,3 mg garam (masing-masing setara dengan 7,5 mg atau '15 mg basa) hanya untuk pemberian oral. Terapi dengan primakuin dimulai setelah serangan akut (sekitar hari ke-4) dengan dosis 52,6 mg (30 mg basa) setiap hari untuk 14 hari, Dosis anak-anak adalah 1,06 mg/kg (0,6 mg basa per kg) setiap hari, juga untuk 14 hari, Regimen primakuin yang sama juga dapat digunakan pada 2 mlnggu terakhir terapi profilaksis klorokuin fosfat pada individu yang telah meninggalkan daerah endemik terhadap infeksi P vivax dan P oyale. Alternatif lain, dewasa dapat menggu nakan klorokuin untuk profilaksis terhadap P vivax alau P ovale dengan dosis 500 mg klorokuin fosfat (300 mg basa) bersama dengan 78,9 mg primakuin fosfat (45 mg basa) tiap minggu selama 8 minggu dimulai setelah meninggalkan daerah endemik untuk mencapai penyembuhan\"radikal', Primakuin dikontraindikasikan pada wanita hamil dan mengalami kekurangan G6PD yang parah (/ihaf teks),'Saran untuk keadaan darurat tersedia di Division of Parasitic Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (telefon: 770-488-7788),iPapua New Guinea dan lndonesla adalah dua daerah tempat prevalensi P vlvax resisten terhadap klorokuin tinggi. P vlvax yang resisten juga ditemukan secarasporadik di lndia, Burma, serta Amerika Tengah dan Selatan. Saat ini, pasien yang mengalami infeksi P vlvax dan daerah selain Papua New Guinea harus diobatidengan klorokuin.Atovakuon menghambat transpor. elektron dan me- menghindari timbulnya resistensi obat. Thblet oral yangniadakan potensial membran mitokondria. Sinergisme mengandung dosis tetap 250 mg atovakuon dan 100antara ploguanil dan atovakuon dapat menunjukkan mg proguanil hidroklorida sangat efektif dan amankerja proguanil dalam meningkatkan peniadaan poten- digunakan dengan regimen 3 hari untuk mengobatisial membran. serangan ringan-hingga-sedang malaria P falciparum Resisfensi atovakuon pada P. falciparum dapat mudah yang lesisten terhadap obat. Penerapan regimen yang berkembang. Alutasi pada organisme yang resisten telah sama unruk primakuin lebih efektif untuk pengobatan dip;s1lhrr, yaitu pada gen b sitokrom yang dikode secara malaria P uiuax. Pengalaman dalam pengobatan malaria mitokondria. Reslsfensl dap at dihindari dengan mengom- selain P falciparumr.erbatas dan hanya digunakan untuk binasikan proguanil dengan atovakuon, tetapi tetap harus pengobatan kasus yang disebabkan oleh infeksi P uiuax dilihat berapa lama halini efektif. yang resisten terhadap klorokuin ketika kuinin dan mef okuin tidak dapat digunakan. Atovakuon-pro guanil ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI juga berguna untuk profilaksis malaria, yang dapat di- Absorpsi berjalan lambat dan beruariasi sefelah dosls hentikan I minggu setelah meninggalkan area endemik oral tunggal, neningkat dua hingga tiga kali lipat oleh sebab kedua obat ini memiliki aktivitas terhadap fase makanan yang mengandung lemak, dan dibatasi dosis >750 mg. Lebih dari99% obat initerikat dengan protein hepatik. plasma, dan kadarnya dalam cairan serebrosplna/(CSF/ <1 % dari konsentrasi di plasma. Profil kadar plasma ter- lnfeksi opoftunistik akibat fungi P. jiroveci atau protozoa hadap waWu sering menunjukkan puncak ganda; puncak T. gondii merupakan ancaman serius pada pasien pen- peftama muncul dalam 1-8 jam, sedangkan puncak kedua 1-4 hari setelah dosis tunggal, dan dapat meng- derita sindrom defisiensiimun dapatan (acquired immune g ambarkan sirkulasi enterohe patik. Atovakuon memiliki waldu paruh 1,5-3 hari dan diekskresikan dalam empedu; deficiency syndrome, AIDS), Atovakuon tetap merupakan lebih dari94% obat ditemukan dalam bentuk utuh dalam altematif terapi profilaksis dan pengobatan infeksi pul- feses; bersrhan nya beruariasi antarpopulasi etnis, moner P. jiroveci pada pasien yang dapat menerima PENGGUNAAN TERAPEUTIK Arovakuon diguna-kan dengan biguani{a untuk profilaksis dan pengobatan obat-obat secara oral, namun tidak dapat menoleransimalaria untuk mendapatkan hasil yang optimal dan trimetoprim-sulfametoksazol afau pentamidin parenteral. lnfeksi T. gondii pada pasien-pasien ini, terutama lesi serebral, hanya menunjukkan respons positif terkail dosis yang terbatas pada regimen atovakuon dalam jangka panjang. Korioretinitis aklbaf toxoplasma pada p asi e n y ang im u n oko m pete n ke mun gkin an me n u njukkan

632 secIAN VII Kemoterapi tnfeksi parasit respons yang lebih baik terhadap abat ini. Atovakuon o/eh T. gondii pada bayi dan individu yang mengalami juga digunakan sebagai kombinasi dengan azitromisin untuk infeksi yang disebabkan oieh spesles Babesia. imunosupresi. TOKSISITAS MEKANISME KERJAANTIMALARIA DAN RESISTENSI Efek merugikan yang paling sering dltemui adalah nyeri Senyawa 2,4-diaminopirimidin menghambat dihirofolat abdomen, mual, muntah, diare, sakit kepala, dan ruam. reduktase plasmodia pada konsenrasi yang jauh lebih Muntah dan diare yang terjadi pada kegagalan terapeutik diakibatkan kurangnya absorpsi obat. Akan tetapi, pem- rendah daripada yang dibutuhkan untuk menghambat berian ulang obat ini pada saat terjadi muntah selama 1 enzim mamalia. Dihidrofolat reduktase pada parasit malaria terletak pada rantai polipeptida yang sama de- jam masih dapat menghasillran respons terapeutik yang ngan timidilat sintase dan tidak mengalami pening- katan jumlah reseptor untuk mengatasi penghambatan. positif pada pasien penderita malariaP. falciparum. Pasien Hal ini menyebabkan toksisitas selektif antifolat. Siner- yang sesekali diobati dengan atovakuon menderita ab- gisme antara pirimetamin dan sulfonamida atau sulfon normalitas pada kadar serum transaminase dan amilase. menyebabkan penghambatan dua langkah pada jalur merabolisme yan g penring. PERHATIAN DAN KONTRAINDIKASI Walaupun atovakuon tampaknya sangat aman, ob'at ini Beberap a f aktor me meng a ruhi re spons te rh ad ap antif of at, perlu evaluasi lebih Ianjutterhadap penggunaannya pada anak-anak yang berbobot <11 kg, wanita hamil, dan ibu termasuk imunitas inang dan asupan asam p-amino- menyusui, sefta tidak direkomendasikan untuk individu- benzoat atau folat, yang dapat banyak mengurangi individu tersebut. Atovakuon mungkin dapat berkompetisi dengan obat-obat teftentu untuk berikatan dengan protein efikasi. Resisfe nsi pirimetamin dapat dilihat pada daerah plasma, sefta terapi dengan rifampin, suatu penginduksi yang menggunakan obat dalam jangka waktu lama dan poten pada metabolisme obat yang diperantarai oleh diakibatkan mutasi p ada dihidrofolat reduktase-timidilat slntelase. Beberapa mutasi P. falciparum berupa per- CYP, dapat menurunkan kadar plasma atovakuon, ubahan asam amino tunggal yang menyebabkan resis- tensi melalui penurunan afinitas ikatan antara obat dan sedangkan kadar plasma rifampin meningkat. Pemberian bersamaan tetrasiklin menimbulkan pengurangan 40% situs aktifnya pada dihidrofolat reduktase. kon se ntrasi pl asm a atov akuon. ABSORPSI, NASIB, DAN DISTRIBUSI PIRIMETAMIN Jika diberikan secara ora!, pirimetamin diabsorpsi se-DIAMINOPIRIMIDIN luruhnya walaupun lambat. Pirimetamin mencapai EFEK ANTIPROTOZOA konsentrasi plasma puncak sekitar 2-6 jam. Senyawa ini berikatan dengan protein plasma dan terakumulasi di Aktivitas antimalaria Pirimetamin adalah skizonto- ginjal serta organ Iain. Waldu paruh eliminasi pirimetaminasida darah kerja-lambat dengan efek antimal aria in uiuo dalam plasma adalah -80-95 jam. Konsentrasi yangyang sama dengan proguanil (lihat di bawah). Akan menekan galur plasmodium yang responsif tetap ber-tetapi, pirimetamin memiliki potensi antimalaria yang tahan di darah selama 2 minggu. Pirimetamin juga di-lebih besar, dan waktu paruhnya lebih lama daripada ekskresikan di dalam ASLsikloguanil, suatu metabolit aktif proguanil. Efikasi piri-metamin terhadap bentuk hepatik P falciparum lebih PENGGUNAAN TERAPEUTIK Pirimetamin hampirkecil daripada proguanil, dan pada dosis terapeutik, piri- selalu diberikan bersama dengan sulfonamida atau sulfon untuk meningkatkan aktifitas antifolatnya. Pirimetaminmetamin gagal menghilangkan bentuk jaringan laten ? bekerja relatif lebih lambat daripada skizontosida darah kuinolin, dan eliminasinya yangdiperpanjang menim-uiuax atau gametosit semua speqies Plasmodium. bulkan seleksi parasit yang resisten. Penggunaan piri- metamin terbatas untuk pengobatan malaria P falci- Kerja Terhadap Protozoa Lain Pirimetamin dosis tinggi yang diberikan bersama dengan fo** yang resisten terhadap klorokuin pada daerah sulfadiazin merupakan terapi yang dipilih untuk infeksi tempat resistensi antifolat belum berkembang sepenuh- .nya. Pirimetamin bersama dengan sulfonamida kerja pendek seperti sulfadiazin juga dapat digunakan sebagai tambahan pada kunin untuk mengobati serangan malaria akut. Regimen dosis untuk indikasi ini dapat dilihat di Tabel 39-2. Pirimetamin-sulfadoksin tidak lagi dianjurkan untuk profilaksis karena toksisitas yang di- akibatkan oleh sulfunamida (lihat di bawah).

Piimetamin dosls trnggi ditambah sulfadiazin adalah BAB 39 Kemoterapi Infeksi Potozoa 633pengobatan piiihan untuk infeksi oleh T, gondii padapasien dewasa yang rentan imun. Tanpa pengobatan, \",1Vr(=)--\\"*HN'FLruH!Nn'infeksi ini berkembang secara cepat hingga mengakibat- ,,-*'H*kan kematian. Terapi awal terdiri atas dosis muatan aral H3C CH3200 mg diikuti dengan pirimetamin sebanyak 50-75 mg PROGUANILsetiap hari selama 4-6 minggu bersama dengan sulfa-diazin 4-6 g setiap hari terbagi dalam 4 dosis. Leukovorin I(asam folinat), sebanyak 1015 mg per hari, juga harusdibeikan untuk mencegah foksisllas terhadap sumsum d:::i.,,1tulang. Piimetamin dengan dosis yang lebih rendah (20-25 mg per hari) dan sulfadiazin (2-4 g per hari) cukup L\"untukterapi supresif jangka panjang. Bayi dengan tokso-p/asmosls kongenital biasanya merespons secara positif pengaturan ulangterhadap piimetamin oral (0,5-1,0 mg/kg hari) dan sulfa-diazin oral (40 mg/kg/hari), diberikan selama setahun. ITOKSISITAS, PERHATIAN, DAN KONTRAINDIKASI HzN,Dosis antimalaria pirimetamin tunggal hanya sedikit \"\",,1\rAtF.Fn*rf.*,,,,,menyebabkan foksislfas kecuali ruam yang terkadangmuncul dan depresi hematopoiesls. Dosls berlebih dapat H3C CH3menyebabkan anemia rnegaloblastik yang merespons SIKLOGUANILterhadap penghentian obat atau pemberian asam folinat.Pada dosis yang tingg| pirimetamin bersifat teratogenik telah diteliti. Subsflfusi dihalogen pada posisi 3 dan 4 cincin benzen membentuk klorproguanil (ueuonwfl,pada hewan. Pada manusia, terapi trimetropin-sulfa- suatu prodrug yang lebih poten yang juga digunakanmetoksazol dikaitkan dengan cacat lahir, namun toksisitas secara klinis. Sikloguanil secara struktural terkait dengantersebut betum dipetajari secara srstemafis untuk piri- piimetamin.metamin pada manusia. KERJA ANTIMALARIA, Pada malaria yang disebab- Sulfonamida dan sulfon biasanya merupakan penye- kan oleh P falciparum yang sensitif; proguanil memilikibab utama tokslslfas yang berkaitan dengan pemberian aktivitas terhadap tahap hati primer dan tahap sel darahbersama obalobat antifolat ini (lihat bab 43). Kombinasi merah aseksual, sehingga cukup mengontrol seranganpirimetamin (25 mg) dan sulfadoksin (500 mg) (rausnm) akut dan biasanya dapat menghilangkan infelai. Pro-menyebabkan reaksi kutan yang parah dan baihkan fatal guanil juga aktif terhadap malaria akut yang disebabkanpada 1 dari 5000 orang. Kombinasi ini juga dikaitkan oleh ? uiuax, namunkarena tahap jaringan laten P uiuaxdengan reaksi mirip-penyakit serum, uftikaia, dermatitis tidak terpengaruh, kekambuhan dapat terjadi setelaheksfoliatif, dan hepatitis. Pirimetamin-sulfadoksin di-kontraindikasikan bagi individu yang sebelumnya mem- penghentian obat. Pengobatan dengan proguanil tidakberikan reaksiterhadap sulfonamida, ibu menyusui, dan menghancurkan gametosit, tetapi gamet yang ,telahbayi berusia <2 bulan. Pemberian piimetamin dengan dibuahi di dalam usus nyamuk tidak akan berkembangdapson (u4tonnm, tidak tersedia diAmeika Serikat), ter- secara normal.kadang menimbulkan agranulosfiosis. Dosis pirimetamin MEKANISME KERJA ANTIMALARIA DAN RESISTENSIyang lebih tinggi (75 mg per hari) dan digunakan bersama Metabolit uiazin aktif dari proguanil secara selektifsulfadiazin (4-6 g per hai) untuk mengobati toksa- menghambat dwifungsi dihidrofolat reduktase-timidilatp/asmosis menyebabkan ruam kulit, supresl sumsum sintetase pada plasmodia yang sensitie menghambattulang, dan foksisrfas ginjal pada -40% pasien yang sintesis DNA dan menurunkan jumlah kofaktor folat.rentan imun. Banyak toksisifas ini mungkin disebabkan Perubahan asam amino tertentu di dekat tempat ikatan dihidrofolat reduktase dikaitkan dengan resistensi ter-oleh sulfadiazin. hadap sikloguanil, pirimetamin, atau keduanya. Resis- tensi terhadap sikloguanil (dan klorsikloguanil) dapatPROGUANIL terkait dengan mutasi pada dihidrofolat reduktase plas- modia. Pola ini berbeda dari yang umumnya teramatiProguanil dan metabolit triazinnya, yaitu sikloguanil, untuk resistensi pirimetamin, namun resistensi yangmemiliki struldur sebagai berikut.Proguanil memiliki rentang keamanan paling lebar diantara serangkaian analog antimalaria biguanida yang

634 necrex vII Kemoterapi Infeksi parasittumpang tindih terhadap sikloguanil dan pirimetamin multiobat (lihat\"Atovakuon\", di atas). Kombinasi obatmengindikasikan bahwa mekanisme resistensi dapat ini (rrar-tnoNr) telah sukses digunakan di AsiaTenggara,menjadi cukup rumit. tempat banyak galur P falciparumyang resisten terhadap obat. P falcipdrum cepat berkembang menjadi resisren Mekanisme aktivitas antimalaria proguanil atau klorpro- secara klinis jika diberikan monorerapi proguanil atau guanittidak dikbtahui. Proguanil sebagai biguanida mem- atovakuon, namun resistensi terhadap kombinasi ini perbesar kerja peniadaan potensial membran oleh ato- jarang terjadi kecuali galur tersebut pada awalnya resis- ten terhadap atovakuon. Sebaliknya, beberapa galur vakuon terhadap P falciparum, namun menunjukkan yang resisten terhadap proguanil memberikan respons terhadap proguanil dan atovakuon. tidak adanya aktivitas jika diberikan tunggal (ihat \"Atova- quone\" di atas). Berlawan dengan sikloguanil, reslsfensi TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING terhadap aktivitas intrinsik antimalaria proguanil, baik di- Pada dosis profilaksis 200-30a mg/hari, proguanilmenye- gunakan tunggal atau dalam kombinasi dengan atova- babkan efek samping yang sedikit kecuali mualdan diare kuon, belum didokumentasikan, yang kadang terjadi. Dosis tinggi (1 g atau lebih per hari) dapat menyebabkan muntah, myeri abdamen, diare, ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI hematuria, dan pemunculan sementara sel epitel dan Proguanilterabsorpsi tambat, namun memadai dari salur- endapan pada urine. Oyerdosls (hingga 15 g) berhasil an Gl. Setelah dosis tunggal oral, konsentrasi p/asma puncak obat inibiasanya dicapai dalam 5 jam. Rata+ata dipulihkan hingga tuntas. Dosis sebesar 700 mg dua kali waktu paruh eliminasinya -12-20 jam. Metabolisme pro- sehari dikonsumsi selama >2 minggu fanpa foksisifas guanil bersegregasi dengan isoform CYPZC yang meng- yang seius. Proguanil dinilai aman selama digunakan atur oksidasi mefenitoin. Hanya -3% ras Kaukasia yang saat kehamilan. Proguaniljuga sangat aman jika diberikan kekurangan oksldasl ini, sedangkan untuk orang Asia bersama obat antimalaria lain. dan Kenya kekurangan oksrdasl ini sebesar 20%. Pro- guanil dioksidasi menjadi dua metabolit utama, sikloguanil KUINOLIN DAN SENYANT/A SEJENIS dan 4-klorofenilbiguanida yang tidak aktif, Pada regimen Klorokuin dan Hidrolsiklorokuin dosls 200 mg per hai, pemetabolisme ekstensif meng- Struktur klorokuin ditunjukkan pada Gambar 39-3. Se- hasilkan kadar plasma sikloguanil yang melebihi kadar buah atom klor yang menempeldl posisi 7 pada cincin terapeutik, namun tidak untuk individu dengan meta- kuinolin menyebabkan aktivitas antimalaria yang paling bolismenya yang buruk. Progltanil tidak banyak ter- baik. Hidroklorokuin (nuourrvr) pada dasarnya ekuivalen akumulasi dalam jaringan jika diberikan dalam jangka .dengan klorokuin untuk mengatasi malaria yang disebab- kan oleh P falciparum. panjang, kecuali di eritrosit, tempat konsentrasinya EFEK FARMAKOLOGIS sekitar tiga kali lebih besar daripada konsentrasi di dalam plasma. Metabolit 4-klorofenil-biguanid a yang tid ak aktif Kerja Antim alaria Klorokuin sangat efektif terhadap terdapat dalam urine dengan jumlah yang lebih banyak pada individu yang kurang dapat memetabolisme pro- bentuk eritrositik P uiuax,P ouale, P malariae, dan galur. guanil. Pada manusia, dari 40% hingga 60% proguanil P falciparum yang sensitif terhadap kiolokuin.. Kloro- yang diabsorpsi akan diekskresikan ke urine, baik dalam kuin digunakan sebagai profilaksis dan pengobatan bentuk obat induk ataupun metabolit aktif . pilihan terhadap organisme-organisme ini. Klorokuin PENGGUNAAN TERAPEUTIK Proguanil sebagai memiliki aktivitas terhadap gametosit 3 spesies Plasmo-senyawa tunggal tidak terdapat di Amerika Serikat, diumyangpertama, namun tidak terhadap gametosit ?namun diresepkan di Eropa untuk pelancong nonimun falciparum. Obat ini tidak memiliki aktivitas terhadapyang berkunjung ke daerah rnalaria. Galur P falciparum bentuk jaringan laten ? uiuax atau P ouale.yang resisten terhadap proguanil berkembang pada Efek Laindaerah tempat obar ini digunakan secara eksklusif, Klorokuin atau analognya digunakan untuk mengobatinamun infeksi yang terjadi juga diakibatkan oleh amebiasis hepatik dan merupakan obat sekunder untukkurangnya perubahan senyawa ini menjadi metabolit banyak penyakit inflamasi kronis, termasuk arlritis reuma- toid, lupus eritematosus sistemrk, Iupus diskoid, sarkoi-yang aktif sebagai antimalaria. dosrs, den penyakit fotosensitif seperti pofiria kutanea Proguanil efektifdan dapat ditoleransi dengan baik tarda.apabila diberikan secara oral sekali sehari selama 3 haridalam kombinasi dengan atovakuon untuk pengobatantdearhnaPdapuisuearxanygaanngmreaslaisrtieanatkeibrhaat dgaaplukrlo?rofakluciipnarautmau

BAB 39 Kemoterapi Infeksi potozoa 635 HrC:C-* HALOFANTRIN LUMEFANTRIN n\"@0oH\"--c6-$H KUININ ,o{}I Y q4\",. cFt MEFLOKUINcH^ '\"\"QQ,'\-\"..rf^cn, HNt/9rr,HIN \^., UH\" cH,\"@Q PRIMAKUIN GAMBAR 39-3 Struktur kimia anti- KLOROKUIN malaria kuinolon dan senyawa sejenis.MEKAN ISME KERJA ANTIMALARIA SERTA RESISTENSI P. vivax yang resisten terhadap klorokuin tidak mengalamiTERHADAP KLOROKUIN DAN ANTIMALARIA KUINOLIN perubahan pada ortolog crI-nya dan mungkin memiliki mekanisme reslsfensl yang berbeda. Pglikoprotein danLAINNYA transpofter lain dapat memodulasi resistensi klorokuin.Parasit malaria aseksua/ berkembang dalam eritrosit ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESIdengan mencerna hemoglobin; hal ini menyebabkan Klorokuin diabsorpsi dengan baik setelah diberikan secaraterbentuknya radikal bebas dan menghasilkan hemesebagal produk samping yang sangat reaktif. Heme oral, intramuskular, dan subkutan. Distribusinya relatfdipisahkan sebagai pigmen malaria yang tidak larut, yang lambat dalam volume besar (lebih dari 104 Ukg) d.an ter-disebuf hemozoin, dan kuinolin cenderung mengganggu isolir dalam jaingan, terutama hati, Iimpa, ginjal, paru-penggunaan heme tersebut. Keg agalan menginaktivasi paru, serta sebagian kecil, pada otak dan spinalis kordata.heme atau bahkan peningkatan fokslslfas komp leks obat- lkatan klorokuin dan protein plasma sedang (60%) danheme diduga membunuh parasit melalui kerusakan mengalami biotransformasi melalui CYP hepatik menjadi d ua metabolit aktif, de setilklorokuin d an bisdesetilklorokuin.oksid atif te rh ad ap me mbran. Bersihan ktorokuin di ginjal kira-kira setengah dai total Resr.sfensi bentuk aseksual eitrositik P falciparum bersihan. Dalam uine ditemukan klorokuin dalam bentukterhadap antimalaia kuinolin, terutama klorokuin, saat ini utuh sebanyak>50% dan metabolit utamanya sebanyakumum ditemui. Resrfensl terhadap klorokuin merupakan 25 % dari ptroduk obat, dan ekskresl ginjalnya meningkat dengan pengasaman urine.hasil dai mutasi pada gen yang mengode transporterresrstensi klorokuin yang disebut crt.. Untuk menghasilkanresr.stensi h arus te rj ad i mut asi d al a m j u mt ah b an y ak. t so t at

636 sacIAN VII Kemoterapi Infelisi parasit TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING Konsentrasi plasma klorokuin sesaat setelah dibei- Jika diberikan dalam dosis yang sesuai, klorokuin me- kan terutama bergantung pada laju distribusi, dan bukan rupakan obat yang sangat aman; namun rentang ke- Iaju eliminasi. Akibat beikatan secara ekstensif pada amanannya sempit, dan dosis tunggal 30 mg/kg dapat jaringan, dosis muatan digunakan untuk mencapai konsen- menjadi fatal. Ioksislfas klorokuin akut biasanya disebab- trasi efektif dalam plasma. Sefe/ah pemberian parentera[ kan oleh pemberian dosis parenteral yang terlalu cepat. Efek kardiovaskular termasuk hipotensi, vasodilatasi, pemasukkan yang cepatterjadi disertai dengan lambatnya penekanan fungsi miokardial, aritmia jantung, dan henti pengeluaran klorokuin darikompartemen pusat yang kecil jantung. Kebingungan, konvulsi, dan koma menandai dlsfungsi sisfem saraf pusal (SSP). Klorokuin dengan dapat mengakibatkan konsentrasi abat dalam plasma yang berpotensi letal untuk sementara. OIeh karena itu, dosls >5 g dan diberikan secara parenteral biasanya klorokuin parenteral dibeikan melalui infus intravena konstan atau dalam dosis kecil terbagi yang diberikan berakibat fatat, Pengobatan awa! menggunakan ventilasi mekanik, epinefin, dan diazepam dapat menyelamatkan secara subkutan atau intramuskular. Korokuin lebih aman jika dibeikan secara oral karena laju absorpsl dan disti- hidup. businya sebanding; konsentrasi plasma puncak dicapai dalam -3-5 jant setelah diberikan melalui rute ini. Wal<tu Klorokuin dengan dosls lerapl oral untuk serangan paruh klorokuin meningkat dari beberapa hari nenjadi malaria akut dapat menyebabkan gangguan saluran Gl, sakit kepala, gangguan penglihatan, dan urtikaria. Pru- beberapa minggu seiing dengan penurunan kadar plasma. ritus juga terjadi, paling sering pada individu yang berkulit gelap. Pengobatan dalam jangka waktu lama dengan Hal ini menggambarkan lransisi dari distribusi lambat dosls yang sup resif biasanya menyebabkan efek samping menjadieliminasiyang lebih lambat akibat penyimpan di berupa sakit kepala, penglihatan kabur, diplopia, ke- jaingan dalam uraktu lama.Waktu paruh akhir sekitar 30 bingungan, konvulsi, erupsi kulit likenoid, wama rambut memutih, pelebaran interval QRS, dan abnormalitas sampai 6A hari, dan sisa obat dapat ditemukan dalam urine gelombang T\" Komplikasi ini biasanya segera menghilang setelah pemberian obat dihentikan. Hemolisis dan dis- selama bertahun-tahun setelah regimen terapeutik. krasia darah yang jarang terjaditelah dilaporkan, Kloro- kuin dapat mengakibatkan penghilangan warna jaringan PENGGUNAAN TERAPEUTIK Klorokuin tidak mahal kuku dan membran mukosa.dan arnan, namun kegunaannya telah menurun di bebe-rapa bagian dunia tempat galur P. falciparum bersifat Retonopati ireversibel dan ototoksisitas dapat di-resisten. Klorokuin merupakan profilaksis yang efektif akibatkan oleh pembeian klorokuin atau hidroksikloro-dan merupakan pengobatan untuk serangan malaria kuin dengan dosis harian yang tinggi (>250 mg) yang menimbulkan dosis total kumulatif lebih dari 1 g basa perakut yang disebabkan P uiuax, P ouale, P malariae,kecuali padaarea tempat galur ? uiuaxbersifat resisten kg berat badan, seperti yang digunakan untuk pengobat- an penyakit selain malaria. Retinopati d apat dihindari jika(Tabel 39-2). Korckuin tidak memiliki aktivitas ter- dosis harian 3250 mg. Terapi jangka panjang denganhadap tahap hati primer atau laten pada parasit. Untuk 4-aminokuinolin dalam dosis tinggi juga dapat menyebab- kan miopati, kardiopati, dan neuropati perifer yang toksik;mencegah kekambuhan yang disebabkan oleh infeksi ? reaksi ini mengalami perbaikan jika obat segera di-uiuax dan P ouale, primakuin dapat diberikan bersamaklorokuin, atau hanya digunakan setelah pasien rne- hentikan. Gangguan neuropsikiatr| termasuk bunuh diri,ninggalkan daerah endemik. Klorokuin secara cepat dapat terkait dengan oyerdosls, namun jarang terjadLmengontrol gejala klinis dan parasitemia pada seranganmalaria akut. Demam menghilang pada kebanyakan PERHATIAN DAN KONTRAINDIKASIpasien setelah menerima obat dalam dosis terapeutikselama 24-48 jam. Jika pasien gagal merespons terapi Korokuin tidak direkomendasikan untuk pengobatanpada hari kedua, perlu dicurigai infeksi oleh P falciparum penderita epilepsi atau miastenia gravis. Obat ini harusyang resisten dan segera dilakukan terapi menggunakan digun akan secara h ati-hati jika pasien mengalami penya-kuinin atau skizontosida darah yang bekerja cepat. Pada kit hepatik atau saluran Gl yang parah, gangguan neuro,-pasien koma atau mengalami muntah, klorokuin dapat logis, atau gangguan pada darah. Dosls harus disesua!diberikan secara parenteral hingga pasien tersebut dapat kan pada penderita gagal ginjal. Pada kasus yang jarang,diberikan obat secara oral, namun di Amerika Serikat klarokuin dapat menyebabkan hemolisis pada pasienbiasanya diberikan tr<uinidin glukonat. Pada anak-anak yang mengalami defisiensi glukosa-l-fosfat dehidro-yang mengalami koma, klorokuin diabsorpsi dengan genase (G6DP). Korokuin tidak boleh digunakan padabaik jika diberikan melalui tube nasogastrik. Thbel3g-1 pasien dengan psoriasrs atau kondisi pengelupasan kulitdan 39-2 menyediakan informasi tentang profilaksisyang direkomendasikan dan regimen dosis terapeutikuntuk klorokuin.

lain karena dapat menyebabkan reaksi yang parah. . tsAB 39 Kemotirapi Infelci potozoa 637 Korakuin tidak boleh digunakan untuk mataria pada dibandinEkan terhadap klorakuin. Beberapa transporter pasien dengan porfiria kutanea tarda, namun digunakan gen dapat mengakibatkan resrstensi terhadap kuinin. dengan dosis yang lebih rendah pada pengobatan Kerja pada Otot Rangka Kuinin meningkatkan penyakit yang juga terdapat pada penderita (ihat Bab 63). Klorokuin menghambat CYP2DO dan berinteraksi respons tegangan terhadap stimulus maksimal tunggal dengan berbagai obat. Korokuin tidak boleh diberikan yang dihantarkan ke oror, namun juga meningkatkan dengan meflokuin karena meningkatkan rislko seizure, periode refraktori otot sehingga respons rerhadap sti- Hal yang terpenting, antimalatria ini melawan kerja anti- mulasi tetanus dihilangkan. Eksitabilitas daerah ujung konvulsan dan meningkatkan risiko aritmia ventrikular saraf motorik menurun sehingga respons terhadap sd- akibat pemberian bersama amiodaron dan halofantrin. mulasi berulang dan asetilkolin berkurang. Oleh sebab itu, kuinin dapat mengantagonis kerja fsostigmin pada Dengan meningkatkan konsentrasi plasma digoksin dan otot rangka. Kuinin juga dapat menghasilkan tekanan siklosporin, klprokuin dapat meningkatkan risiko toksi- pernapasan dan disfagia pada pasien dengan miastenia sifasnya. Untuk pasien yang meneima dosr,s terapi yang gravis. tinggi dalam jangka panjang, dianjurkan melakukan evaluasi neurologis dan oftalmik setiap 3-6 bulan. ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI KUININ DAN KUINIDIN Kuinin mudah diabsorpsijika digunakan seeara oral atau intramuskular. Absorpsl oral terjadi terutama pada usus Kuinin rnerupakan obat pilihan untuk mengatasi serangan halus bagian atas dan lebih dari B0%, bahkan pada malaria o/eh P. faldparum yang resisfen terhadap kloro- pasien dengan diare yang nyata. Sefe/ah pemberian dosis oral konsentrasi plasma kuinin mencapai konsen. kuin dan multiobat (Tabel 39-2). Terapi multiobat dengan trasi rnaksimum pada 3-B jam dan, setelah distribusl ke antimalaia lain dapat menjadi pengganti kuinin karena dalam volume nyata -1,5 Ukg, maka konsentrasi ber- kurang dengan waldu paruh -11 jam sefelah terapi di- meningkatnya reslstensi P falciparum terhadap kuinin, hentikan. Farmakokinetik kuinin dapat berubah sesuai juga karena fokslslfasnya. Baik kuinin maupun kuinidin dengan keparahan infeksi malaria. Nilaivolume dlsfnbusl diperoleh dari sumber alami dan mengandung gugus dan bersihan sistemik kuinin menurun, bersihan slsfemik kuinolin yang menempel pada cincin kuinuklidin melalui lebih besar daripada volume distribusinya, sehingga ikatan alkohol sekunder (Gambar 39-3), Rantai samping waktu paruh eliminasirata+atanya meningkat dari11 jam metoksi menempel pada cincin kuinolin dan vinil me- menjadilS jam. Setelah dosisterapeutik standar, konsen- nempel pada kuinuklidin, Keduanya memiliki perbedaan trasi plasma puncak kuinin dapat mencapai 15-20 mg/L pada pasien yang sakit parah tanpa nenyebabkan toksi- hanya pada konfigurasi sterik di dua dari tiga pusat slfas yang berat (lihat di bawah); sebaliknya, konsentrasi asimefns. Kuinidin lebih poten sebagai antimalaria dari- >10 mg/L menghasilkan reaksi terhadap obat yang parah pada kuinin, namun lebih toksik. pada kasus keracunan diri. Konsentrasi p/asma d.lasam EFEK FARMAKOLOGIS ' glikoprotein yang tinggi pada malaria parah dapat men- cegah toksisitas dengan mengikat abat dan mengurangi Kerja antimalaria Kuinin rerurama bekerja ter- fraksi bebasnya. Konsentrasi kuinin lebih rendah padahadap bentuk eritrositis aseksual dan hanya sedikit eritrosit (33-400/\") dan CSF (2-5fl danpada dalam plasma, dan obat ini dapat mencapai jaringan fetus.berefek pada bentuk hepatik parasit malaria. Alkaloid \" Alkaloid sinkona dimetabolrsme secara eksfensiflini juga bersifat gametosidal terhadap spesies P uiuax terutama melalui CYP3A4 hepatik, sehingga hanya -20%dan P malariae, namun tidak terhadap P falciparum. dosrs diekskresikan dalam bentuk utuh melalui urine. Metabolit kuinin yang utama, yakni 3-hidroksikuinin, me-Kuinin lebih toksik dan kurang efektif daripada ldoro- miliki beberapa aktivitas antimalaia dan dapat berakun-kuin jika digunakan p\"d\" p\"r\"iit y\"ng t.nt\"n terhadap /asl serla dapat menyebabkan toksisitas pada pasienkedua obat tersebut. Akan tetapi, kunin, beserta dengan gagal ginjal. Ekskresi kuinin di ginjal lebih cepat jika urinekuinidin stereoisomernya, sangat berguna untuk peng- bersifat asam.obatan parenteral penyakit parah akibat galur P falci-parum yang resisten terhadap obat, walaupun galur ini PENGGUNAAN TERAPEUTIKmenjadi lebih resisten terhadap kedua senyawa tersebut Pengobatan Malaria Kuinin adalah obat pilihanpada daerah tertentu di Asia Tenggara dan AmerikaSelatan. Akibat toksisitas dan waktu paruhnya yang untuk malaria P falciparum yan$ resisren terhadap obat.pendek, kuinin umumnya tidak digunakan untuk Pada penyakit yang parah, penggunaan dosis muatanprofilaksis. Resisfensi P. falciparum terhadap kuinin lebih mirip dengan resisfensi terhadap meflokuin dan halofantrin

638 secIAN VII Kemoterapi Infelsi parasit kan neurotokslsrtas /angsung, walaupun perubahan vas- kular sekunder juga berperan. Konstriksi spastik yangkuinin (atau kuinidin, jika kuinin intravena tidak ter- menonjol teqadi pada pembuluh retina. Pada kasus yangsedia, seperti di Amerika Serikat) secara tepar dapat parah, terjadi atrofi optik.menyelamatkan hidup. Pengobatan oral untuk memper-tahankan konsentrasi terapeutik kemudian diberikan Gejala Gl (contohnya, mual, muntah, nyeriabdomen,segera setelah dapat ditoleransi dan dilanjutkan selama dan diare) disebabkan oleh kerja iritasilokalkuintn; mual5-7 hari. Terutama untuk pengobatan infeksi oleh galur dan muntah merupakan gejala utama. Kulit sering men-P falciparum yang resisten terhadap multiobat, skizon- jadi panas dan memerah serta sering berkeringat. Ruamtosida darah yang bekerja lambat seperti sulfonamidaatau tetrasi.klin diberikan secara bersamaan untuk me- juga sering muncul. Angiodema, terutama pada wajahningkatkan efikasi kuinin. Formulasi kuinin dan kui-nidin serta regimen spesifik untuk pengobatan malaria sesekali terlihat.P fa lcip aru m ditun.i ukkan pada Tabel 39 -2. Kuinin dan kuinidin, bahkan pada dosis terapeutik, Rentang terapeutik untuk kuinin \"bebas\" adalah dapat menyebabkan hiperinsulinemia dan hipoglikemia parah akibat efek stimulasinya yang kuat padd sel beta0,2-2,0 mg/L. Regimen untuk mencapai rarget ini dapat pankreas. Jika diobati dengan infus glukosa, komplikasibervariasi berdasarkan pada usia pasien, keparahan ini dapat mengancam jiwa, terutama pada wanita hamil,penyakit, dan respons P falciparum terhadap kuinin. dan infeksi parah dalam jangka panjang,Dosis yang lebih rendah, lebih efektif dalam mengobatianak-anak di Afrika dibandingkan dengan orang dewasa Kuinin jarang menyebabkan komplikasi kardiovas-di Asia tenggara karena farmakokinetik kuinin berbeda kular, kecuali melebihi target konsentrasi plasma. Per- panjangan QTc ringan dan tidak muncul pada saat terapipada populasi tersebut, jug\" karena kerentanan ? bersama meflokuin. Akan tetapi, hipotensi parah dapat diprediksibila kuinin diberikan terlalu cepat secara intra-falciparum terhadap kuinin. Regimen untuk kuinidin vena. Overdosis akut juga dapat menyebabkan disaritmiaserupa dengan kuinin, walaupun kuinidin kurang ber- jantung yang serius dan bahkan fatal. Kuinidin bahkanikatan dengan protein plasma dan memiliki volume lebih kardiotoksik daripada kuinin. Pemantauan jantung pada pasien yang menerima kuinidin secara intravenadistribusi yang lebih besar, bersihan sistemik yang lebih dianjurkan untuk dilakukan jika memungkinkan.besar, serta waktu paruh eliminasi akhirnya lebih pendek Manifestasi toksik alkaloid sinkona dosis rendahdaripada kuinin. Dosis kuinidin yang direkomendasi-kan saat ini oleh CDC adalah 10 mg garam/kg sebagai biasanya diakibatkan oleh hipersen sitivitas terhad ap obatdosis awal, diikuti dengan 0,02 mg garam/kg/menit tersebut. Cii-cii umumnya berupa kemerahan dan pru-dan dapat dimodifikasi hingga l0 dan 0,02 mg basa ritus, sering diikutioleh ruam, demam, disfres lambung,(60% bentuk garam bersifar basa). dispnea, telinga berdengung, dan gangguan penglihatan. TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING Hemoglobinuria dan asma akibat kuinin lebih jarang terjadi. \"Demam Blackwatef'-hemolisis yang berlebih, Dosis oral kuinin yang fatal untuk orang dewasa adalah hemogl\binemia, dan hemoglobinuria menyebabkan -2-8 g. Kuinin berhubungan dengan tiga toksisitas yang anuia, gagal ginjal, dan bahkan kematian-adalah reaksi ferkalt dosrs jika diberikan pada dosis terapeutik penuh hipersensitivitas terhadap kuinin yang jarang terjadi. afau dosrb berlebih. Ioksrsifas tersebut adalah sinko- nisme, hipoglikemia, dan hipotensi. Sinkonisme ringan Kuinin terkadang dapat menyebabkan hemolisis ringan, terdii dari tinitus, tuli nada-tinggi, gangguan penglihatan, terutama pada penderita defisiensi G6PD. Trombo- sakit kepala, disforia, mual, muntah, dan hipotensi pos- sitopenia purpura yang imun juga jarang terjadi, tetapi dapat terjadi sebagai respons terhadap ingesti air tonik, tural. Hal ini sangat seing terjadidan menghilang setelah yang mempunyai dosls 1/25 dosis oralterapeutik per 12 ons. Reaksi Iain yang jarang terjadi meliputihipoprotrom- pengob atan dih entikan. Hi pog I ikemi a d ap at membah ay a- binemia, leukopenia, dan agranulositosis. kan jiwa bila tidak segera diobati dengan glukosa intra- vena. Hipotensi jarang terjadi dan paling sering disebab- PERHATIAN, KONTRAINDIKASI, DAN INTERAKSI. kan oleh infus kuinin atau kuinidin yang cepat dan ber- Kuinin harus digunakan dengan sangat hati-hati jika di- lebih. Pengobatan dalam jangka panjang atau dosis gunakan pada pasien yang memperlihatkan manifestasi tunggal yang tinggi dapat menimbulkan manifestasi GI, hipersensitivitas obat. Pembeian kuinin harus segera dihentikan jika gejala hemolisis muncul. Obat ini tidak kardiovaskul ar, d an d e rm al. boleh digunakan pada pasien dengan tinnrtus atau neuritis optik. Pada pasien dengan disaritmia jantung, pembeian Pendengaran dan penglihatan umumnya terpe- kuinin memerlukan perhatian yang sama sepertikuinidin. ngaruh. Kerusakan fungsional pada saraf kedelapan me- nimbulkan tin nitus, pen urunan ke m ampuan pe nde ng aran, dan vertigo. Gejala pada penglihatan juga umum teiadl Kerusakan pendengaran dan penglihatan ini menunjuk-

BAB 39 Kemoterapi Infeksi potozoa 639 Kuinin cukup aman dan umum digunakan untuk meng' sorpsi dengan baik melalui proses yang ditingkatkan oleh obati malaria selama kehamilan, namun perhatian harus diberikan untuk menghindari hipoglikemia. makanan. Kemungkinan akibat sirkulasi enterogastrik dan enterohepatik yang eksfensil konsentrasi plasma Larutan pekat kuinin dapat menyebabkan abses bila meflokuin meningkal secara bifasik untuk mencapai diinjeksikan secara intramuskular atau tromboflebitis bila puncak -17 jam. Obat ini didistribusikan secara /uas, diberikan secara infus intrauena. Absorpsikuinin di salur- terikat kuat (-98%) dengan protein plasma, dan secara an GI dapat tertunda oleh antasid yang mengandung alu' lambat dieliminasi dengan waktu paruh akhir -24 hari. munium. Kuinin dan kuinidin dapat meningkatkan konsen- Terdapat beberapa metabolit meflokuin yang terbentuk. trasi plasma digoksin. Sehubungan dengan itu, alkaloid Konsentrasi plasma asam 4-karboksilat meflokuin yang tersebut juga meningkatkan konsentrasi plasma warfarin. inaktif melebihi kadar meflokuin itu sendiri dan menurun pada laju yang sama. Ekskresi terutama melalui ialur Kerja kuinin pada taut neuromuskular menimbulkan fekal;-10% meflokuin utuh ditemukan dalam urine. peningkatan efek bloker neuromuskular dan melawan kerja inhibitor asetilkolinesterase. Proklorperazin dapat Penggunaan Terapeutik memperbesar kardlofokslsllas kuinin, begitu pula halofan- Meflokuin hanya digunakan untuk pencegahan dan tin. Bersihan kuinin dikurangioleh simetidin dan ditingkat- pengobatan yraensigstdeinsetbearbhkaadnapoloehbaPt.faOlcbipaat ruinmi dan 2 kan oleh pengasaman urine dan iuga oleh rifampin, uiuax yang sangat Meflokuin berguna sebagai senyawa profilaksis untuk pelancong Meflokuin (unau) adalah 4-kuinolin metanol (Gambar 39-3) yang secara klinis terbukti aman dan sangat efektif nonimun yang menetap daiam waktu singkat di area terhadap galurP, falcrparum yang resisten terhadap obat, Meflokuin merupakan pilihan perlama untuk mengobati yang endemik terhadap infeksi ini (Tabel 39-1). Pada malaria P. falciparum yang resisten terhadap klorokuin, daerah dengan malaria yang disebabkan oleh galur P d al am formul asi bersam a de n g an pi ri metami n -sulfad oksi n falciparum yang resisten terhadap obat, meflokuin lebih (rnNswer) untuk menunda perkembangan reslslensi. efektif digunakan bersama dengan senyawa artemisinin. Sfrafegi ini gagal, terutama karena eliminasi meflokuin yang lambat menghalangiseleksi parasit yang reslsten TOKSISTAS DAN EFEK SAMPING pada konsentrasi obat subterapeutik. Meflokuin diguna- kan untuk profilaksls dan kemoterapi malarla P falcifarum Meflokuin yang diberikan secara oral biasanya dapat dan P. vivax yang resisten terhadap obat. ditoleransi dengan baik, terutama saal dosls profilaksis. Muntah lebih sering terjadi pada dosis terapl. Pembagian KERJA ANTIMALARIA Mefokuin melupakan ski- dosls dapaf meningkatkan toleransi. Dosis penuh haruszontosida darah yang sangat efektif, namun tidak me- diulang bila terjadi muntah dalam waktu satu jam. Mual,miliki kerja terhadap tahap hepatik awal dan gametosit muntah, pening, dan efek samping neurapsikiatri dapat meningkat pada dosis terapi. Manifesfasi SSP medekatidewasa P falciparum atau bentuk jaringan larcn P uiuar' 0,5% dan mencakup seizure, kebingungan, atau penu-Obat ini juga memiliki beberapa aktivitas sporontosidal, runan sensorium, psr'kosls akut, dan vertigo. Geiala-tetapi tidak digunakan secara klinis untuk tujuan ini' gejala tersebut umumnya mereda bila obat dihentikan. Pada dosis profilaksis, risiko efek neuropsikiatri yangMekanisme Kerj a Antimalaria serius -0,01%. Ioksrslfas yang lebih ringan (misalnya, gangguan tidur, disforia, sakit kepala, ganggguan Gl, dandan Resistensi pening) terjadi bahkan pada dosis profilaksis. Efek me- rugikan umumnya munculsefelah dosis peftama hingga Mekanisme kerja meflokuin tidak diketahui, namun mungkin mirip mekanisme keria klorokuin, Isolat P. falci- ketiga dan sering menurun walaupun terapi dilaniutkan. parum teftentu menuniukkan reslstensi terhadap meflo- Abnormalitas jantung, hernolisls, dan agranulositosis kuin melaluimekanisme yang tidak diketahui. Alel gen crt yang resistensi terhadap klorokuin biasanya menimbul- jarang terjadi. kan peningkatan sensitivitas terhadap meflokuin dan beberapa kuinolin lain. Amplifikasl gen pfmdrl berkaitkan KONTRAINDIKASI DAN INTERAKSI dengan reslsfensl terhadap meflokuin dan kuinin, Pada dosrs yang sangat tinggi, meflokuin menyebabkanAbsorpsi, Nasib, dan Eliskresi teratogenik dan abnormalitas perkembangan mental dan fisik pada hewan pengerat. Meflokuin diizinkan untuk Meflokuin diberikan secara oral sebab sediaan parenteral digunakan selama kehamilan oleh CDC, dan setelah mengakibatkan reaksi lokal yang parah. Obat ini diab- trimester pertama oleh WHO. Akan tetapi, ierdapat pene- litian yang menunjukkan peningkatan laju kehilangan fetus akibat penggunaan meflokuin, terutama selama tn me ste r pe rtam a. Bukti-b ukti y ang me n unj ukkan ke aman -

640 secIAN vII Kemoterapi lnfelsi parasit an penggunaan meflokuin selama kehamitan tidak se- total tubuh. Pimakuin dimetabolisme secara cepat; hanya penuhnya meyakinkan dan harus dicai altematifnya. Ke- sebagian kecil yang diekskresikan sebagai obat induk. hamilan juga harus dihindari selama tiga bulan setelah Metabolit utamanya dalam plasma manusia adalah 8-(3- penggunaan meflokuin karena waktu paruhnya yang karboksil-1 -metilpropilamino)-6-metoksikuinolin, yang di- panjang. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang eliminasi lebih lambat dan terakumulasi bila dibeikan memiliki iwayat seizure, gangguan neuropsikiatri parah, atau menunjukkan reaksi merugikan terhadap antimalaia dosis berganda. kuinolin. Wataupun meflokuin dapat digunakan secara aman selama 12 jam setetah dosis terakhir kuinin, pem- PENGGUNAANTERAPEUTIK Primakuindigunakan beian kuinin sesaat sefe/ah meflokuin sangat berbahaya terutama untuk profilaksis terminal dan penyembuhan karena eliminasi meflokuin yang sangat lambat. Peng- radikal malaria (kambuhan) yang disebabkan oleh P obatan bersama atau setelah halofantin atau pengobatan halofantin dalam 2 bulan sebelum pembeian meflokuin. uiuax dan P ouale karena aktivitasnya yang tinggi ter- Meflokuin dikontraindikasikan dilaporkan meningkatkan rsiko seizure pada pasien epilepsi yang dikontrol dengan hadap bentuk laten jaringan spesies tersebur. Primakuin valproat, dan cukup dapat mengganggu imunisasi yang diberikan bersama skizontosida darah, biasanya kloro- memadai dengan vaksin tifoid hidup. Perhatian harus kuin, untuk menghilangkan tahap eritrositik plasmodia dibeikan untuk penggunaan meflokuin bersama obat yang dapat mengganggu konduksi jantung. WHO menyaran- ini dan mengurangi kemungkinan berkembangnya kan penggunaan meflokuin pada p.asein dengan pekerja- an yang membutuhkan ketelitian tinggi, sepefti pilot. resistensi obat. Untuk profilaksis terminal, regimen primikuin dimulai sesaat sebelum atau segera setelah Primakuin meninggalkan area endemik (Tabel 39-1)\" Pengobatan Primakuin, beheda dengan antimalaia lain, bekerja pada radikal untuk malaria yang disebabkan oleh P uiuax tahap jaingan (eksoditrasit) plasmodia di dalam hati atau ? ouale dapat dilakukan bila obat diberikan baik untuk mencegah dan menyembuhkan malaia kambuhan. pada periode laten infeksi dalam jangka panjang, arau Struktur primakuin ditunjukkan oleh Gambar 39-3. selama serangan akut. Penelitian juga menunjukkan efikasi bahwa profilaksis dengan primakuin juga dapat KERJA ANTIMALARIA Primakuin merusak tahap mencegah malaria yang disebabkan oleh P falciparumhepatik primer dan laten P uiuax dan P ouale, sehingga dan P uiuax. Obat ini biasanya ditoieransi dengan baik,memiliki manfaat klinis yang besar untuk mencegah dengan batas penggunaan maksimal 1 tahun.kekambuhan malaria P uiui atau P ouale. Obat\"ini TOKSISITAS DAN EFEK SAMPINGtidak dapat mengobati serangan malaria yang sedang Pimakuin dalam dosis terapeutik aman.bila dibeikanberlangsung, walaupun memiliki beberapa aktivitas kepada kebanyakan pasien dengan ras Kaukasia, Pri-terhadap tahap eritrositik. Senyawa 8-aminokuinolin makuin dapat menyebabkan distres abdomen ringan-ini memiliki efek gamerosidal terhadap empat spesies hingga-sedang, yang dapat dikurangi dengan mengon-plasmodia yang menginfeksi manusia, rerutama P fd/ci- sumsi obat tersebut bersama makanan. Anemia ringan,farum. Beberapa galur P uiuax secara parsial memiliki slanosls (methemoglobinemia), dan leukositasis merupa-resistensi terhailap kerja primakuin, sehingga penting kan gejala yang jarang ditemui. Dosis primakuin yanguntuk mematuhi regimen obat ini.secara ketat. tinggi (60-240 mg/hari) memperparah gejala abdomen MEKANISME KERJA ANTIMALARIA Kerja anri- dan menyebabkan methemoglobinemia pada kebanyak-malaria 8-aminokuinolin sangat sedikit diketahui. Pri- an pasien. Pada individu dengan defislensl kongenitalmakuin dapat diubah menjadi elektrofil yang bekerjasebagai mediator oksidasi-reduksi, yang merupakan n ikotin a mid a aden i n di n ukleotid a (N AD H) methemoglobinbentuk toksik. reduldase, methemoglobinemia dapat menjadi parah. Korokuin dan dapson dapat secara sinergis bersama pri- ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI makuin menimbulkan methemoglobinenia pada pasien- pasien ini. Granulositopenia dan agranulosifosis merupa- Pimakuin hanya diberikan secara oral. Absorpsi dari kan komplikasi terapi yang jarang terjadi dan biasanya saluran Gl hampir seluruhnya. Sefe/ah dosis tunggal, berkaitan dengan oyerdosis. Komplikasiyang juga jarang konsentrasi plasma mencapai puncak dalam waktu 3 jam dan kemudian menurun dengan wal<tu paruh eliminasi6 terjadi adalah hipeftensi, aitmia dan gejala yang meng- jam. Volume drsfrbusi nyatanya beberapa kati dari air arah pada SSP Dosis terapeutik primakuin atau lebih tinggi dapat menyebabkan anemia hemolitik pada manusia dengan kekurangan G6PD. Kondisi ini dialami oleh lebih dari 200 juta manusia di seluruh dunia. Sekitar 11% ras Afrika Ameika memiliki varian G6PD yang membuat tubuh meieka menjadi rentan terhadap hemolisis yang disebab-

BAB 39 Kemoterapi Infelsi patozoa 641 kan oleh obat oksidan seperti primakuin. Sensitivitas mengalami resistensi terhadap klorokuin dan meflokuin. eritrosit terhadap primakuin lebih parah pada populasi Tetrasiklin berguna untuk pengobatan serangan malaria akut yang disebabkan oleh P falciparum yang resisten Sardinia, Sefardik, Yahudi, Yunani, dan lran. Karena sen- terhadap multiobat dan juga mengalami resistensi se- s itiv it as p ri m aku i n te rk ait d e n g a n kro mo so m X fX-l i n ked), bagian terhadap kuinin. Tetrasiklin kerja-lambat mem- wanita heterozigot yang memiliki 2 populasi sel darah buat obat ini tidak efektif digunakan tunggal sebagai merah (1 normal, dan 1 kekurangan G6PD) akan meng- obat malaria. Tetrasiklin atau do/esisihlin biasanya di- alami hemolisis dengan tingkat keparahan yang sedang. rekomendasikan. Tetrasiklin diketahui memiliki akti- vitas yang nyata terhadap skizon jaringan primer pada P PERHATIAN DAN KONTRAINDIKASI falciparum yang resisten terhadap klorokuin. Doksi- siklin digunakan oleh pelancong untuk profilaksis Pasien harus diperiksa untuk mengetahui adanya ke- jangka pendek terhadap galur resisten-multiobat. Regi- kurangan G6PD sebelum menerima ferapi pimakuin. men untuk tetrasiklin atau doksisiklin tercantum di Primakuin telah digunakan secara hati-hati pada pasien Tabel 39-1 dan 39-2. Tetrasiklin tidak boleh digunakan untuk wanita hamil atau anak-anak berusia <8 tahun Afrika-Amerika yang kekurangan G6PD, walaupun man- karena efek merugikannya terhadap tulang dan gigi. Apabila terjadi reaksi fotosensitivitas atau superinfeksi faat terapi ini tidak terlalu melampaui risikonya. Akan yang diinduksi oleh obat, penggunaan obat ini harus tetapi, primakuin tidak boleh diberikan kepada pasien dihenrikan. dengan kekurangan G\PDyang parah. CDC merekomen- PRINSIP DAN PANDUAN UNTUK dasikan penggunaan primakdn hanya jika kadar G6PD PROFILAKSIS DAN KEMOTERAPI diketahui normal. Apabila diberikan dosis harian >30 mg MALARIA primakuin basa (>15 mg pada pasien yang senslflfl, Tantang4n tersulit dalam pengndalian malaria secara pemeriksaan jumlah darah dan urine harus dilakukan farmakologis dikarenakan P falciparum (yang menye- babkan hampir seluruh kasus kematian akibat malaria untuk mengetahui kadar hemoglobin. Primakuin tidak pada manusia) menjadi lebih resisten terhadap obat- boleh digunakan pada wanita hamil, dan hanya boleh obat antimalaria yang tersedia. Untungnya, klorokuin digunakan pada ibu menyusui yang bayinya nemiliki masih efektif untuk mengobati malaria yang disebabkan konsentrasi G6PD normal. oleh ? ouale, P malariae, dan kebanyakan galur P uiuax, senagalu P falciparumyans resisten terhadap klorokuin Pimakuin dikontraindikasikan pada pasien yang di beberapa daerah. Akan tetapi, galur P falcifalumyang mengalami penyakit akut yang menyebabkan granu- lositopenia (contohnya, artritis reumatoid dan lupus resisten terhadap klorokuin kini banyak terdapat di eritematosus slsfemrk). Primakuin tidak boleh dibeikan daerah endemik. Cakupan geografik yang ekstensifjuga pada pasien yang menerima obat-ob:at yang berpotensi terdapat antara resistensi klorokuin dan resistensi ter- hadap pirimetamin-sulfadoksin, suatu kombinasi obat menyebabkan hemolitik atau. senyawa yang dapat antifolat yang banyak digunakan untuk pengobatan menyebabkan penekanan mielopolesls. malaria P. falciparum. Malaria P falciparum yang resis- ten terhadap multiobat, terutama yang banyak terdapatSULFONAMIDA DAN SULFON di daerah Asia Tenggara dan Oseania, sekarang dapat ditemui di banyak tempat. Infeksi ini tidak meresponsSulfonamida dan sulfon memiliki aktivitas antimalaria. secara memadai terhadap terapi meflokuin atau kuinin.Sulfonamida digunakan bersama pirimetamin dan seringdigunakan sebagai tambahan terhadap kuinin untuk /so/al P falciparum dari pasien yang tinggal daerahmengobati malaria P falciparum yang resisten terhadapklorokuin, terutama di beberapa bagian Afrika. Sulfo- endemik tinggi mengandung banyak klon parasit dengannamida dan sulfon merupakan skizontosida darah kerja- fenotip resisten-obat yang berbeda. Pasien denganlambat yang lebih aktif terhada p P fahiparum daripada malaria parah memiliki parasit sejumlah 1012, sehinggaP uiuax. Sulfohamida digilnakan bersama dengan inhi-bitor dihidrofolat reduktase parasit, untuk meningkat- dapat dengan mudah dimengefti bagaimana mutasiyangkan kerja antiplasmodialnya.. Untuk mengobati seranganmalaria, digunakan kombinasi sinergis \"antifolat\" yaitu menyebabkan resistensi dapat muncul pada hampirsulfadoksin (suatu sulfonamida kerja-panjang), dengan setiap pasien dan mutasi ganda kadang-kadang dapatpirimetamin (reNsroen). Senyawa sulfon, yakni dapson,yang diberikan bersama senyawa biguanida, yakni terjadi. Oleh sebab itu, obat atau kombinasi obat tidak boleh rentan terhadap resls/ensi mutasilitik-tunggal.klorproguanil, terbukti efektif untuk terapi malaria ?falciparum yang resisten terhadap klorokuin.TETRASIKLINTetrasiklin adalah skizontosida darah kerja-lambat yangdigunakan untuk profilaksis jangka pendek di area yang

642 secIAN vII Kemoterapi Infeksi parasit Korokuin selama puluhan tahun telah digunakan secara dikontraindikasikan, primakuin dapat digunakan untuk profilaksis. Primakuin, seperti atovakuon-proguanil, intensif sebelum akhirnya berkembang reslstensi ter- aktif terhadap tahap hati dan dapat segera dihentikan pemakaiannya setelah meninggalkan daerah endemik. hadap obat ini, kemungkinan karena membutuhkan Usaha penyembuhan malaria P uiuax secara radikal banyak mutasi untuk menimbulkan resistensi. Resistensl juga dapat disebabkan oleh radikalbebas yang ditimbul- dengan primakuin harus ditunda hingga pasien mening- kan dari pengobatan dengan atovakuon di dalam mito- galkan area endemik. Serangan makria merupahan hedararatan medis, ter- kondria parasit. Hal ini diduga meningkatkan per- atamd bagi pelancong nonimun, wanita harnil, dan ana/2, kembangan reslslensi terhadap atovakuon. Obat-obat dengan waldu paruh yang lama cenderung lebih dapat anah usia dini. Pengobatan dengan skizontosida darah menghindari parasit yang resisten. Pada tingkat populasi, kerja-cepat harus segera dimulai apabila infeksi malaria kemampuan beftahan parasit yang reslsten merupakan P falciparum diduga dari riwayat perlalanan dan remuan p aramete r pe nti ng-jika mutasi menyeb abkan pen u run an klinis. Terapi tidak boleh menunggu diagnosis para- kemampuan untuk beftahan hidup atau tumbuh, parasit sitologis yang definitif karena kondisi klinis dapat memburuk secara cepar. Selain itu, gambaran klinis tersebut cenderung tidak akan menyebar. Pada kasus mungkin tidak umum, dan uji apusan darah tebal tidak antifol at, pengobatan antifolat menginduksi gametosito- dapat menunjukkan plasmodia yang menginfeksi pada genesls secara akut, yang menimbulkan propagasi dan tahap awal infeksi ini. Klorokuin merupakan obat dapat menjelaskan berkembangnya alel yang resisfen dl pilihan untuk P uiuax, P ouale, P malariae, dan galur ? seluruh Afrika. Peftimbangan ini menunjukkan keharusan falcifurum yang sensitif terhadap klorokuin. Pemberian penggunaan regimen dengan dua senyawa atau lebih untuk mengobati malaria P. falcifarum yang resisten ter- secara oral selalu digunakan bila memungkinkan, hadap obat; regimen tersebut meliputi pengobatan namun klorokuin dapat diberikan secara intramuskular kombinasi artemisin dan proguanil bersama atavakuon. atau bahkan intravena dengan beberapa perhatian, Pada Tabel 39-1 dan 39-2 dapat dilihat rekomendasi walaupun kuinin dan kuinidin merupakan obat pilihan untuk profilaksis dan terapi malaria pada individu non- yang diberikan secara parenteral. Dalam 48-72 jam setelah memulai terapi, pasien harus menunjukkan per- imun. Rekomendasl fersebuf hanya digunakan sebagai panduan umum. Hal yang terpenting adalah obat tidak kemh,angan klinis dan penurunan parasitemia ying boleh menggantikan usaha-usaha yang sederhana dan signifikan. Kurangnya respons atau kegagalan meng- murah untuk pencegahan malaria. lndividu yang mengun- jungi daerah endemik malaria harus mengambil langkah- hilangkan parasit dari darah dalam 7 hari mengindi- Iangkah yang tepat untuk menghindari gigitan nyamuk. kasikan terjadinya resistensi obat. Bila dicurigai malaria akibat P fahiparum yang resisten terhadap klorokuin, Sejumlah regimen tersedia unruk kemoprofilaksismalaria. Dosis harus dimulai sebelum pajanan, idealnya baik dari riwayat perjalanan araupun dari kulangnyasebelum pelancong meninggalkan rumah. Hal ini ber- respons terhadap klorokuin, terapi yang dipilih adalahtujuan untuk mencapai konsentrasi terapeutik dalam kuinin. Untuk malaria P falciparum yang resisten ter-darah dan untuk mendeteksi tanda-tanda awal intole- hadap multiobat, kuinin diberikan bersama denganransi sehingga regimen dapat dimodifikasi sebelum ke- skizontosida darah kerja-lambat yang efektif sepertiberangkatan. Durasi pemberian dosis pascapajanan di- antifolat atau tetrasiklin (Tabel 39-2). Tambahanlagi,tentukan dari spektrum kerja obat (Gambar 39-2). Pada rute oral lebih dipilih, namun sediaan intravena dapatbeberapa daerah tempat ditemukannya galw P fdlci- diberikan hingga pengobatan oral dapar diberikan. Diparum yang resisten terhadap klorokuin, obat tersebut Amerika Serikat, untuk terapi parenteral, kuinin di- hidroklorida harus digantikan oleh kuinidin glukonat.masih dapat digunakan untuk profilaksis. Klorokuin Tiansfusi pertukaran dapat berguna pada malaria Ptetap merupakan obat pilihan untuk profilaksis danuntuk mengendalikan infeksi akibat P uiuax, P ouale, falciparum yang parah.dan P. malariae. Pada daerah yang endemik denganmalaria resisten-klorokuin, meflokuin dan atovakuon- Serangan malaria dapat terjadi lagi selama atau setelahproguanil lebih dipilih untuk profilaksis. Lebih banyakpengalaman dalam penggunaan mefokuin serta lebih pelaksanaan kemoterapi, bahkan tanpa adanya infeksibanyak bukti mengenai efikasinya terhadap infeksi ? ulang. Serangan kambuhan o/eh P vivax, P. ovale, afau P.uiudx, namun kontraindikasinya juga lebih banyak dan malariae biasanya dapat dikontrol dengan terapi klorokuinmungkin toksisitasnya lebih besar. Doksisiklin merupa- lain yang dikombinasikan atau diikutioleh terapi primakuinkan senyawa alternatif untuk kemoprofilaksis. Pada pad a kasus infeksl P. vivax afau P. ovale. Beberapa pasienkasus meflokuin, atovakuon-proguanil, dan doksisiklin yang terinfeksl P. vivax mungkin membutuhkan lebih dai safu seri terapi primakuin untuk penyembuhan. Keber- ulangan serangan malaria P. falciparum atau parasitemia

setelah penEobatan yang sesuai dengan klorokuin biasa- BAB 39 Kemoterapi Infelisi Potozaa 643nya menunjukkan infeksi oleh plasmodia yang resistenterhadap klorokuin. Kuinin bersama dengan obat-obat Infeksi malaria, terutama oleh ? falciparum, ber'kerja-lambat sepefi doksisiklin fe/ah sukses digunakan diAsiaTenggara, sedangkan di Afika, kuinin digunakan ben bahaya bagi anal-anak dan wanita hamil. Dengan Penye-sama dengan antimalaia antifolat (misalnya, pirimeta- suaian yang tepat dan perhatian rerhadap keamanan,min-sulfadoksin) (Tabel 39-2). Akan tetapi, pada serang- pengobatan pada anak-anak biasanya sama dengan dewasa. Pada anak-anak, tetrasiklin tidak boleh diberikankaian terapi selama 7 hari, dosis toksik kuinin diperlukan pada anak-anak berusia <8 tahun kecuali pada kasusuntuk mengatasi peningkatan parasit yang resisten darurat, dan atovakuon-proguanil telah diizinkan hanya untuk anak-anak berbobot >11 kg. 'Wanita hamil di-terhadap obat, dan kepatuhan pasien yang buruk dapat haruskan menghindari daerah endemik jika mungkin.mengurangi kegunaan regimen ini, Meflokuin merupakan 'Walaupun klorokuin dan proguanil dapat digunakanaltematif kuinin yang baik pada daerah yang kurangterdapat reslsfensi namun obat tidak dapat diberikan selama kehamilan, dokumentasi mengenai keamanan-secara parenteral. Selain ifu, dosis toksik meflokuin nya tidak lengkap. Antifolat, tetrasiklin, artemisin,mungkin dipelukan untuk menghilangkan parasit yang atovakuon, dan primakuin harus dihindari. Kuinin danmengalami resisfensl-sl/ang terhadap kuinin. Aftemisin kuinidin dapat digunakan dengan hati-hati karenamerupakan senyawa yang sangat menianiikan untuk umumnya dapat menimbulkan hipoglikemia. Mefo-pengobatan malaria P. falciparum yang resisten terhadap kuin dapat digunakan bila perlu, namun data keamanan-multiobat. Sebagai skizontosida darah yang bekeria palingcepat dan poten, obat ini mengurangi beban parasit pada nya ddak dapat dipastikan.srk/us hldup tunggal, dan cocok digunakan dengan obatIain seperli kuinotin atau antifolat pada saat memulai Pada ibu menyusui, atovakuon-proguanil tidakferapl. Resisfensi parasit belum dttemukan, mungkinkarena kerjanya yang cepat dan waktu paruhnya yang direkomendasikan. Selain itu, bayi juga harus menun- jukkan kadar G6DP yang normal sebelum ibu yang sangat singkat. Terapi dengan atovakuon-proguanil iuga menyusui menerima primakuin. Untuk profilaksis padafelah sukses digunakan untuk melawan malaria P falci- pelancong jangka panjang, klorokuin aman pada dosisparum yang res/sfen terhadap multiobat. Kombinasi ini yang digunakan, namun memerlukan pemeriksaan retina setiap tahun. Mefokuin dan doksisiklin dapatre I atif m ah al, d a n kegag al a n te ra p i d ikare n akan resisf ensl ditoleransi dengan baik. Atovakuon-proguanil telah di- pelajari penggunaannya sampai 20 minggu, namun telah dilaporkan. kemungkinan dapat diterima selama bertahun-tahun berdasarkan pengalaman dengan masing-masing kom- ponen.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTberapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.