56. Tiroid dan Obat-Obatan Antitiroid

TIROID DAN OBAT-OBATAN ANTITIROIDKelenjar tiroid merupakan sumber dua tipe hormon iodida biasanya antara 20 dan 50 dan dapat jauhyang berbeda secara fundamental, iodotironin dan melebihi dari 100 ketika kelenjar distimulasi. NiSkalsitonin. Hormon-hormon iodotironin-tiroksin (Tn) dihambat oleh sejumlah ion seperti tiosianat dandan triiodotironin (To)-bersifat esensial bagi per- perklorat (Gambar 56-3) .Tirorropin (lihat selanjut-tumbuhan normal dan perkembangan dan berperan nya) menstimulasi NIS, yang dikendalikan olehpenting dalam metabolisme energi. Kalsitonin dibahas suatu mekanisme otoregulatori. Oleh sebab itu, penurunan simpanan iodin tiroid meningkatkanpada Bab 61. ambilan iodida, dan pemberian iodida dapat mem- Hormon-hormon utama kelenjar tiroid merupakanderivat asam amino tironin yang mengandung iodin: T, balikkan situasi ini dengan menurunkan ekspresidan T; (li h at Gambar 5 5- I ). T, adalah suatu prohormo nyang diubah menjadi bentuk yang aktif secara biologis, protein NIS.T.. Senyawa 3'-monosubstitusi lebih aktif dari molekul3',5'-disubstitusi. Afinitas iodotironin untuk reseptor 2. Ohsidasi dan lodinase'. Oksidasi iodida menjadihormon tircid (thyoid hormone receptzr, [TR]) biasanyasebanding dengan potensi biologisnya. bentuk aktifnya dan iodinasi tirosin dikatalisis oleh BIOSINTESISHORMON.HORMONTIROID Hormon- tiroid peroksidase, suatu enzim yang mengandunghormon tiroid disintesis dan disimpan sebagai residu heme yang menggunakan hidrogen peroksidaasam amino tiroglobulin, suatu glikoprotein kompleks (HrOr) sebagai oksidan. Peroksidase terikat mem-yang membentuk ruahan koloid folikular tiroid. Kelen-jar tiroid secara khusus menyimpan hormon potensial bran dan terkonsentrasi pada permukaan apikal sel-dalam jumlah besar dengan cara ini, dan tiroglobulin sel tiroid. Reaksi ini membentuk residu mono-ekstraseluler dapat menunjukkan bagian besar dari iodotirosil dan diiodotirosil dalam tiroglobulinmassa tiroid. Langkah utama dalam sintesis, penyimpanan, pe- tepat sebelum penyimpanan ekstraselularnya dalamlepasan, dan interkonversi hormon-hormon tiroid di- lumen folikel tiroid. HrO, terbentuk dekat denganrangkum pada Gambar 56-2: (1) ambilan ion iodida daerah penggunaannya dan distimulasi oleh ke-(I-) oleh kelenjar; (2) oksidasi iodida dan iodinasi gugustirosil pada tiroglobulin; (3) kopling residu iodotirosin naikan Ca2. sitosolik.oleh tautan eter untuk menghasilkan iodotironin; (4)resorpsi koloid tiroglobulin dari lumen ke dalam sel; (5) 3. Pembentuban Tirohsin dan Tiiiodotironin dariproteolisis tiroglobulin dan pelepasan T, dan T, ke Iodotirosin, Langkah sintetik yang tersisa adalahdalam darah; (5) daur ulang iodin dalam sel tiroid kopling dua residu untuk membentuk T n ataumelalui de-iodinasi terhadap monoiodotirosin dan di- kopling monoiodotirosil dan satu residu diiodo-iodotirosin dan penggunaan ulang I-; dan (7) konversi tirosil untuk membentuk T.. Peroksidase yang sama mengatalisis reaksi-reaksi oksidatif ini, KonformasiT. menjadi T, dalam jaringan periferal dan dalam tiroglobulin tampaknya menunjukkan bahwa tiro-tiroid. globulin secara khusus efisien untuk reaksi kopling.l. Ambilan lodida. Iodin yang dikonsumsi dari T, sebagian besar terbentuk di ujung amino pada makanan mencapai sirkulasi sebagai iodida. Kon- sentrasi iodida dalam darah biasanya sangat rendah tiroglobulin, sedangkan T, banyak terlokalisasi pada (0,2-0,4 pgldLi sekitar 15-30 nM), namun tiroid secara aktif mentranspor ion melalui suatu protein ujung karboksi. terikat-membran spesifik yang dinamakan sim- porter natrium-iodida (sodium-iodide grmPorter, Kecepatan relatif aktivitas sintetik pada berbagai [NIS]). Rasio tiroid terhadap konsentrasi plasma tempat bergantung pada konsentrasi hormon penstimu- lasi-tiroid (thyroid+timul4ting hormone [TSH]) dan ketersediaan iodida, kemungkinan pembentukan ber- bagai proporsi T, dan Tryang bergantung pada suplai iodin. Iodin yangterbatai digunakan secara lebih efisien pada sintesis T,, bentuk aktif secara transkripsional, yang mengandung tiga-empat kali iodin sebanyak seperti Tr. Pada akhirnya, defisiensi iodin mengganggu sintesis To dan T, serta menyebabkan hipotiroidisme. Selain reaksi kopfing, intratiroidal dan T, yang disek- resikan dihasilkan melalui 5'-deiodinasi terhadap Tr.933

934 necreN XII Hormon dan Antagonis HormonTTRON|N 7. Konaersi Periferal Tirohsin menj adi Tiiiodotiro-ro<$L'O-/-s' 5' $' nin, Produksi harian normal T, adalah 70-90 pg, o sedangkan untuk To adalah 15'-30 pg. \Talaupun \__,/ tiroid memang mensekresikan beberapa T., mono- -O-cH2cHCooH deiodinasi terhadap T, pada jaringan perifeial mem-3' :' T' \"n' ilH' bentuk sekitar 80% T3 yang bersirkulasi (GambarTIROKSIN J(-l). Penghilangan 5'-, atau cincin luar, iodin tt menyebabkan. pembentukan T, dalam jalur meta- bolik \"pengaktivasi\". Tempat\"nontiroidal utama Y Yro-O\- )- o _O\_-\"H2cHCooH pada konversi T\" menjadi T, adalah dalam hati. tt *'r, Oleh sebab iru, ketika T, dibirikan kepada pasien3,5,3'-TRt tODOTt RONTN hipotiroid dalam dosis yang menormalisasi konsen-ro-O)- I \_ rrasi plasma Tn, konsentrasi plasma T. iuga menjadi normal. Kebanyakan jaringan periFer:al mengguna- //NHz o -(O,J-\"l HzcHCooH kan T, yang berasal dari hormon yang bersirkulasi.tl Pengecualian yang jelas adalah otak dan hipofisis,3,3\"5'-TRl IODOTIRON lN tempat pembentukan lokalT. sebagai sumber utama to+I\_ o$\"H,c,HcooH hormon intraselular. Penghilingan iodin pada posisi tfl /- NH, 5 cincin dalam menghasilkan 3,3',5' -tritodotironinDIIODOTIROSIN CHzCHCOOH I NHe IIODOTIROSIN to-O)-cH2cHCooH /I NHu IGAMBAR 56-1 Tironin, hormon-hormon tiroid, dan prekursor.4. Resorpsi;5. Proteolisis l{oloid;6, Sebresi Hortnon TAHAPANMETABOLIK INHIBITOR Tiroid. Karena T, dan T, disintesis dan disimpan A Transpor iodida ClO4 , SCN- * lodinasi PTU, MMI di dalam tiroglobulin. proieolisis merupakan bagian f. Kopling PTU, MMI I Resorpsi koloid yang penting pada proses sekretori. Proses ini di- ti Proteolisis Kolkisin, Li^\", l- inisiasi melalui endositosis koloid dari lumen foli- F Deiodinasi DIT + MIT kular pada permukaan apikal, dengan partisipasi S Deiodinasi Tr Sitokalasin B suatu reseptor tiroglobulin, megalin. Tiroglobulin f \"teringesti\" ini muncul sebagai butiran koloid Dinitrotirosin intraseluler, yang tampaknya berfusi dengan lisosom pTU yang mengandung enzim proteolitik yang diperlu- GAMBAR 56-2 Jalur utama brosrhfesis dan pelepasan hormon tiroid. kan. TSH meningkatkan degradasi tiroglobulin STNGKATAN: Tg, tiroglobulin; DlT, diiodotirosin; MlT, monoiodotirosin; TpO, tiroid peroksidase; HOl, hypolodous acid ; EOI, spesies tertaulen zim (enzyme-tinked dengan meningkatkan aktivitas beberapa tiol endo- specles); PTU; propiltiourasil; MMl, metimazol; ECF, cairan ekstraseluler (extracellular fluid) .peptidase pada lisosom, yang secara selektif me- mecah tiroglobulin menjadi senyawa antara yang mengandung hormon yang selanjutnya diproses oleh eksopeptidase. Hormon yang dibebaskan kemudian keluar dari sel.

BAB 56 Tiroid dan obat-obatan Antitiroid\" 935 HO Ta no\{-Qlo{\Q_ lnT3 ,FGAMBAR 56-3 Jalur deiodinasi iodotironin. (kebalikan T.; Gambar 56-1) yang.secara metabolik intraseluler pada otak dan hipofisis. Deionisasi-cincin tidak aktif. Biasattya, sekitar 40o/o T o dikonversi dalam atau 5-deiodinasi, suatu jalur penginaktivasi utama untuk T. dan T., dikaralisis oleh deiodinase tipe menjadi Tr, sekitar 40%o dikonversi menjadi T, III (D3). selenoprorein lain yang ditemukan pada pla- balik (reueise Tu), dan sekitar 20o/o dimetabolisme melalui jalur lain, seperti konjugasi dalam hati dan senta, kulit, uterus, dan otak. elaresi dalam empedu. Konsentrasi plasma normal TRANSPOR HORMON-HORMON TIROID DALAM IlT, berkisar dari 4,5 sampai pgldL, sedangkan DARAH Iodin bersirkulasi sebagai iodin organik (95Vo) dan iodida anorganik (5%). t<ebanyakan iodin organik untuk T., adalah 60-180 ng/dl. adalah dalam T, (90-95o/o), sedangkan T, rnengandung sekitar 5o/o. To dan T, ditransportasikan dalam darah Dua enzim 5'-deiodinase yang berbeda mengubah pada hubungan yang kuat, namun tidak kovalen de-T^ men.iadi T.; enzim ini adalah selenoprotein yang ngan protein plasma. Globulin yang mengikat tiroksin (thyroxine-bindingdikode oleh gen yang berbeda dan terekspresi dan globulin, ITBGI) adalah pembawa utama hormon-(Dl)-diregulasi secara berbeda. 5'-Deiodinase tipe I hormon tiroid. Suatu glikoprotein bersifat asam denganyang diekspresikan di hati, ginjal dan tiroid-meng- bobot molekul -63.000, TBG mengikat satu molekul T, dengan afinitas yang sangat tinggi (Ka -1010 M-'). T3hasilkan T, yang bersirkulasi yang digunakan oleh teiikat kurang kuat. T' tapi tidak To, juga terikat olehkebanyakan jaringan target periferal. D1 dihambat olehsejumlah obat, termasuk obat antitiroid propihiourasil transtiretin (prealbumin yang mengikat tiroksin), suatu protein yang mengikat retinol. Protein ini berada dalam([i h at selanjur.nya), p rop ran o lo I, am i o daro n, dan glu k o'hortihoid. Kadar T. dalam plasma yang menurun yang konsentrasi yang lebih tinggi daripada TBG, tapi memiliki afinitas yang lebih rendah (Ka -107 Mr).reramati pada berbigai penyakit nontiroidal disebabkan Albumin juga dapat mengikat T, ketika pembawa yangoleh penghambatan Dl dan penurunan masuknya T, lebih kuat dijenuhkan, tapi signifikansi fisiologis ikatanke dalam sel. Dl meningkat jumlahnya pada hiper- ini biasanya tidak jelas.tiroidisme dan menurun jumlahnya pada hipotiroid- Pengikatan hormon-hormon tiroid pada proteinisme. 5'-Deiodinase Tipe II (D2) diekpresikan pada plasma melindungi hormon-hormon dari metabolisme dan ekskresi serta memperpanjang waktu paruhnyaotak, hipofisis, dan otot rangka dan jantung dan dalam sirkulasi. Hormon bebas (tidak terikat) beradamenyuplai T. intraseluler ke jaringan-jaringan tersebut.D2 memiliki Km yang jauh lebih rendah untuk T, dalam persentase kecil (sekitar 0,03o/o T, dan 0,3o/oTu)daripada Dl (nilai nM vs uM) dan aktivitas D2 tidak hormon total dalam plasma. Afinitas pengikatan yangdipengaruhi oleh propiltiourasil. D2 secara dinamisdiiegulasi oleh substratnya, Tn, sehingga peningkatankadar enzim ditemukan pada tripotiroidisme dan kadaryang menurun ditemukan pada hipertiroidisme. Olehsebab itu, D2 tampaknya mengotoregulasi suplai To

936 secIAN XrI Hormon dan Antagonis Hormon berbeda terhadap protein plasma juga terlihat dalam hormon tiroid (Thbel 56-l). T., yang kurang terikat .10-1q0 kali perbedaan dalam konsentiasi hormon yang bersirkulasi dan waktu paruh T, dan T.. kuat pada protein, memiliki ,,,, il'hrri\"i.. Karena tingkat pengikatan hormon-hormon tiroid _ Hati adalah rempar utama'd.egradasi nondeiodinatifyang tinggi pada TBG, perubahan dalam konsenrrasi hormon-hormon riroid;To dan Tl digabungkan denganTBG dapat memiliki efek yang besar pada kadar hormonserum total. Obat-obat terrenru dan berbagai kondisi asam glukoronat dan ruif.t -.l\"lui gug'u. hidrofsilpatologis dan fisiologis (contohnya, perubihan kadarestrogen selama kehamilan atau dengan pemberian fenolat dan diekskresikan di empedu. Bebei\"pa hormonestrogen oral) dapat mengubah jumlah TBG dan peng- tiroid dibebaskan melalui hidrolisis konjugat di ususikatannya pada ho rmo n ti ro id (Thbel 5 6- I ). Pen in gk\"t\"'n dan dir\":bsorpsi. Sebagian materi terkonjirgasi men-ppaednaingTkBaGtanya_npagddaiiknadnudkusni goalenhaesastmrog-seianladtinseybaabykaanng capai kolon tidak berubah, tempat materi.tei.sebut di-menurunkan bersihan TBG. Karena hipofisis member] hidrolisis dan dieliminasi dalam feses. LangkahJangkahres.po.ns dan meregulasi kadar hormon bebas yang ber- dalam penguraian melalui deiodinasi menjadi rieta-sirkulasi, yang merupakan spesies aktif secara metaLolik, bolit-metabolit inaktif dirangkum pada Gambar 56-4.perubahan minimal pada konsentrasi hormon bebasterlihat ketika sumbu hipofisis-tiroid utuh; namun, tes- REGULASI FUNGSI TIROID Kadar hormon tiroidtes la!61s1q1ium yang hanya mengukur kadar hormon diatur secara ketat oleh interaksi timbal-balik dantotal dapat menyesatkan pada kondisi ini. bersifat kompleks antaia hipotalamus, hipofisis anterior, DEGRADASI DAN EKSRESI T, dieliminasi dari dan tiroid (Gambar 56-5). Hormon pelipas-tirotropintubuh dengan r,,, !-8 hari. Pada lripertiroidisffie, r,,., (thyonopin-releasing hormane ITF(HI), y\"\"g dibuat jan disekresikan oleh neuron TRH pada hipotaLmus, men-diperpendek menjadi 3 atau 4hari; pada hipotiroidismi,tr,rdapat rnenjadi 9-10 hari. Waktu paruh yang berbeda stimulasi sintesis dan sekresi fSU. tSU, dibuat danini kemungkinan menunjukkan peiubahan ke..p\",\".,metabolisme hormon. Pada kondisi-kondisi yang rer- disekresikan oleh tirotrop hipofisis, menstimulasi bio-jadi karena peningkatan pengikatan terhadap fBG,seperti kehamilan, bersihan terhambat. Pengaiuh ber- sintesis dan pelepasan hormon tiroid. perputaranlawanan diamati ketika terdapar pengurangan TBGatau ketika obat-obat terrenru menghambat pingikatan regulatori positifyang tdmpang tindih ini adalah purar- an umpan-balik negatif dengan hormon tiroid yang bersirkulasi bekerja-pada hi\"potalamus dan triponsli untuk menurunkan stimulasi TSH terhadap pelep\"san hormon tiroid. .Hormon Pelepas-Tirotropin TRH (thyrotropin- releasing hormone) adalah tripeptida (L-progiutamil-L- histidil-L-prolin amida) yang disintesis paia hlpotalamus dan dilepaskan ke dalam- sirkulasi portal-^hipofiseal. TRH berikatan pada resepornya, suatu GpCR-, untukTabel 56.1 mensrimulasi jalur G\"-PLC-IP.-Ca2., dan mengaktivasiFaktor-faktor yang Mengubah Pengikatan Tiroksin pada Globulin lT[S9H, lgirnya men\rimulasi'sfnresis d\"n -prl.lg.purl\"rtron,yang Mengikat Tiroksin oleh tirotrop. \Talaupun TRH adalahMeningkatkan Pengikatan utama sekresi TSH, somatostarion, dopamin, dan dosisObat-obat Menurunkan Pengikatan farmakologis glukokortikoid menghambat sekresi TSH Estrogen, Metadon Glukokortikoid yang distimulasi oleh TRH. Klofibrat Androgen 5-Fluorourasil L-Asparaginase Kerja TSH pada Tiroid TSH adalah hormon gliko- Heroin Salisilat Tamoksifen Asam Mefenamat fprotein dengan-subunit a dan y^ng analog dJng\"n Obat-obatan antiseizure Modulator reseptor estrogen selektif (fenitoin, karbamazepin) gonadoropin (lihat Bab 55). TSH diiekresik\"an seJaraF aktor-f aktor s i stemik Furosemid berpulsa dan pola sirkadian, kadarnya dalam sirkulasi menjadi paling tinggi selama tidur. Sekresi TSH secara Penyakit hati Keturunan tepat dikontrol oleh kadar TRH dan oleh konsentrasi Porfiria Penyakit akut dan kronis hormon-hormon tiroid bebas dalam sirkulasi. Hal ini lnfeksi HIV merupakan stimulator langsung yang utama pada Keturunan sintesis dan pelepasan hormon tiroid. . .Efek_pertama TSH yang dapat diukur pada meta- bolisme hormon tiroid adalah peningkatan sekresi, yang dapat dideteksi dalam beberapa irenir. Semua- fas! sintesis dan sekresi hormon pada akhirnya distimulasi:

BAB 56 Tiroid dan Obat-Obatan Antitiroid, 937 DIT MIT gradien iodida yang mungkin l0 kali normal. pada DIT T3 defisiensi iodin ringan-hingga-sedang, tiroid biasanya rTe Tz'sT2's berhasil dalam menghasilkan produksi hormon yangT1 's Tt's :ufu.p, sebagian. rerutama melalui sekresi Tr. padaT+s TssT+G TaG defisiensi yang lebih parah, seperri yang sering terjadi pada beberapa bagian di seluruh dunia, hipotiioidiime dewasa atau kretinisme dapat muncul. Kebutuhan harian untuk iodin pada orang dewasa adalah l-2pglkg berat badan. Di A.S., harian yang dianjurkan untuk iodin berkisar d\"arrrirp4\"0n sampai 120 pg,untuk anak-anak, 150 pguntuk dewas a, 220 pg untuk kehamilan, dan 270 pg untuk laktasi. Produk susu dan ikan memiliki kandungan iodin relatif tinggi. T+K TsK Karena masalah insufiensi iodin, suplementasi iodin *- * telah digunakan secara luas untuk p.ofil\"ksis dan terapi. \"\"'' Trias Bentuk suplementasi yang paling praktis ini adalahTetras penambahan iodida atau iodat,(sekarang lebih disukai)GAMBAR 56-4 Jalur metabolismo tiroksin (T) dan triiodotironin (T). ke garam meja. Di A.S., suplementasi teisebur merupa-I lG, ISTNGKATAN: DlT, diiodotirosin; MlT, monoiodotirosin; T,oS, sulfat; kan pilihan dan garam teriodinasi menyediakan 100 pg\ tglukoronida; T,S, T, sulfat; T,G, glukoronida; TrK, To asam piruvat; T,K, iodin/g.asam piruvat; Tetras, asam tetraiodotiroasetat; Trias, asam triiodotiroasetat. KERJA HORMON.HORMON TlROlD Sebagian besar ambilan iodida dan organifikasi, endositosis, dan pro-teolisis tiroglobulin. Terdapat juga peningkatan vas- kerja hormon-hormon tiroid diperantarai olJh TR intikularitas kelenjar dan hipertropi dan hiperplasia sel-sel yang merupakan anggota superfamili reseptor inti. T_tiroid. berikatan dengan TR berafinitas tinggi, yang kemudiari ReseptorTSH adalah suatu GPCRyang secara struk- berikatan kepada rangkaian spesifik bN\"A 1.1.-.ntural mirip dengan resepror untuk hormon lutein dan l{*nd*h l'hormon penstimulasi-folikel (lihat Bab 55). Seluruh iinggi i'reseptor ini memiliki domain ekstraseluler yang luasyang terlibat dalam pengikatan hormon. Pengikatan l4 r1TSH pada reseprornya menstimulasi jalur G\"-adenilil GAMBAR 56-5 Regu/asi sekresi hormon frrold. lnput neural miriadsiklase-AMP siklik. Konsentrasi TSF{ yang lebih tinggi memengaruhi sekresi hqrmon pelepaslirotropin (thyrotropin+eleasingmengaktivasi jalur G\"-PLC. Kedua jalur pensinyil hormone IRH]) hipotalamus. TRH menstimulasi pelepasan tirohopin (TSH, thyroid-stimulating hormone) dari hipofisis anterior; TSH menstimulasi sin-tampaknya memperantirai efek TSH pada fungsi tiroid tesis dan pelepasan hormon tiroid T, dan To. T, dan To mengumpan-balik untuk menghambat sintesis dan pelepasan TnH Oan iSH. Somatostatinmanusla. (SST) dapat menghambat kerya TRH, dan juga dopamin dan konsentrasi tinggi glukokortikoid. Kadar l- rendah dibutuhkan untuk sintesis liroksin,_ , Mutasi resepror TSH menghasilkan disfungsi tiroid tetapi kadar tinggi menghambat sintesis dan pelepasan tiroksin.klinis. Mutasi rangkaian sel benih dapat muncul sebagaihiperplasia tiroid autosomal yang r\"ngat toksik (mutasiperoleh fungsi) arau sebagai hipertiroidisme gestasionaldisebabkan hipersensitivitas terhadap hCG. Mutasisomatik yang menghasilkan aktivasi konstitutif reseprormenyebabkan adenoma hiperfungsi tiroid. HUBUNGAN IODIN DENGAN FUNGSITIR0ID Fungsitiroid normal membutuhkan asupan iodin yang me-madai; tanpa ini, hormon tiroid tidak dapat dibuat,TSH disekresikan berlebih dan tiroid menjadi hiper-plastik atau hipertrofik. Tiroid yang membesar danterstimulasi menjadi sangat efisien pada pengekstraksi-an runutan residual iodida dari darah, membuar suatu

938 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormonrespons hormon tiroid, TRE lthyroid hormone res?onse Manifestasi lain termasuk pembengkakan pada wajah,elementl) pada daerah promotor/regulatori gen target pembesaran lidah, kulit yang kering dan tebal, denyut jantung yang lambat, dan penurunan suhu tubuh.untuk memodulasi transkripsi gen, dan akhirnya, sin- Untuk pemulihan penuh, penanganan pasien kretinis-tesis protein. TR tak-berligan terikat pada TRE dalam me harus dimulai sebelum perubahan nyata ini muncul.keadaan basal, biasanya mencegah transkripsi gen. Oleh sebab itu, wanita hamil dalam area kretinismePengikatan oleh T. dapat mengaktivasi transkripsi gen endemik akibat defisiensi disuplementasi dengan iodindengan menghilangkan pencegahan ini; kompleks To- dan semua bayi yang baru lahir dilakukan skriningTR juga dapat memiliki aktivasi langsung atau fungsi untuk defisiensi hormon tiroid di banyak negara maju.pencegahan. Seperti banyak reseptor inti, TR biasanyamengaktivasi transkripsi sebagai suatu heterodimer Efek Kalorigenik Pada hewan homeotermik, suatudengan reseptor retinoid X. Efek transkripsional ini di- respons khusus terhadap hormon tiroid adalah pening-perantarai oleh interaksi dengan gugus komplekskoaktivator dan protein korepresor. Meskipun kapa- katan konsumsi Or. Sebagian besar jaringan perifersitasnya untuk berikatan dengan TR, T4 belum menu- berperan terhadap respons ini: jantung, otot rangka,njukkan untuk mengubah transkripsi gen dan mungkin hati, dan ginjal distimulasi secara nyata oleh hormonberfungsi spbagai prohormon yang kerj anya ditunj ukkan tiroid. Jadi, 30-40o/o peningkatan konsumsi O, yang bergantung-hormon tiroid dapat disebabkan oleh sti-setelah konversi menjadi T,. mulasi kontraktilitas jantung. Mekanisme efek kalori- Dua gen yang berbeda mengode 2 famili TR, TRa genik hormon tiroid tampaknya menunjukkan suatu program terintegrasi saat hormon tiroid meregulasi poindan TRp, dan kedua gen mengode berbagai isofom pengaturan penghabisan energi dan mempertahankanreseptor. Isoform tertentu (contohnya, TRa, dan TRp,) mesin-mesin metabolik yang diperlukan untuk tetap berjalan secara kontinu. Bahkan perubahan kecil dalamditemukan pada hampir seluruh jaringan yang responsif dosis pengganti L-tiroksin dapat sangat mengubah pointerhadap hormon tiroid, sedangkan TRp, terlihat hanya pe.tgatu.an untuk penghabisan energi isdrahat padadi hipofisis anterior. Resistensi terhadap hormon tiroid pasien hipotiroid.telah dideskripsikan pada pasien dengan mutasi padagen TRB. Selain kerja yang diperantarai oleh resePtor Efek Kardiovaskular Hormon-hormon tiroid secarainti, terdapat beberapa kerja hormon tiroid nongenomikyang terciri baik, termasuk yang muncul pada membran langsung dan tidak langsung memengaruhi fungsi jantung, dan manifestasi kardiovaskular merupakanplasma dan pada sitoarsitektur seluler. konsekuensi klinis penyakit tiroid yang menonjol. PadaPertumbuhan dan Perkembangan Hormon tiroid hipertiroidisme, terdapat takikardia, peningkatan volu- me sekuncup, peningkatan indeks jantung, hipertropiberperan penting dalam perkembangan otak. Tidak jantung, penurunan resistensi vaskular periferal, dan peningkatan tekanan denyut. Pada hipotiroidisme, ter-adanya hormon tiroid selama periode neurogenesis jadi bradikardia, penurunan indeks jantung, efusiaktif (sampai 6 bulan pascapersalinan) menyebabkan perikardial, peningkatan resistensi vaskular periferal,keterbelakangan mental ireversibel (kretinisme) dan penurunan tekanan denyut, dan peningkatan tekanan rata-rata arteri.disertai dengan berbagai perubahan morfologis dalam Efek Metabolikotak yang memperlihatkan migrasi neuronal yang ter- Hormon-hormon tiroid menstimulasi metabolisme koles-ganggu, proyeksi akson yang kacau, dan sinaptogenesis terol menjadi asam empeda dan meningkatkan konsen- trasi reseptor untuk lipoprotein densitas-rendah padayang -etrutun. Suplementasi hormon tiroid selama 2 hepatosit, mungkin menjelaskan hiperkolesterolemiaminggu pertama kehidupan mencegah terjadinya ab- yang merupakan ciri pada keadaan hipotiroid.normalltas ini. Hormo n-hormo n tiroid me n i ngkatkan respons-res-Gambaran yang paling mengejutkan pada efek per- pons lipolitik sel-sel lemak menjadi hormon-hormon lainkembangan hormon tiroid yang meluas mungkin ter- (contohnya, katekolamin) dan peningkatan kadar asam lemak bebas dalam plasma terlihat dalam hipeftiroidis'lihat pada anak-anak dengan defisiensi hormon tiroid me, Hipeftiroidisme merupakan kondisl resisfe n terhadapyang p-dari.ath\"-daakrai nawkarlemtinaissamkea. nlaHka-kl ainnaikd, asupaattu kondisi menjadiy\"tgendimik dalam wilayah defisiensi iodin yang parah atausproradis karena kegagalan tiroid untuk berkembang,..\"t\" not-al atau gangguan dalam sintesis hormontiroid. Anak-anakyang terkena pengaruh menjadi kerdildengan tangan dan kaki yang pendek, mengalami keter-belakangan mental, dan tidak aktif dan kurang antusias.

- BAB 56 riroid dan obat-obatan i{ntitiroid 939 insulin, seperti yang diperlihatkan dengan berkurangnya diqebabkan oteh antibodi lgG yang berikatan dengan dan jumlah simpanan glikogen dan peningkatan glukoneo- mengaktivasi reseptor TSH. Karena aktivasi reseptor TSH yang terus-menerus, RAIU meningkat. Manifestasi- genesls; hal ini mungkin menyebabkan diabetes melitus atau kontrol glikemik yang lebih parah pada pendeita manifestasi Iain pada penyakit Graves meliputi oftalmopati diabetes yang sedang dalam perawatan. Sebaliknya, kebutuhan insutin berkurang pada pasien diabetes yang infiltratif dai pelibatan kutit (miksedema pretibial). Gondok mengalami hipotiroid. multinodular toksik atau adenoma hipefungsi menye- babkan 10-40% kasus hipertiroidisme dan lebih sering fupek-fupek Klinis Disfungsi Tiroid pada pasien /ansla. Proses-proses destruktif yang me- Gangguan klinis tiroid dapat disebabkan oleh produksi libatkan tiroid (misalnya, tiroiditis) dapat menyebabkan hormon tiroid yang berlebihan atau defisien atau oleh gangguan pertumbuhan tiroid. trrofokslkosis y ang diseb abkan kebocoran pe mbe ntukan Penetapan Fungsi Tiroid Kemajuan dalam ,rji awa! hormon tiroid dari kelenjar. Pada kasus ini, seperti fungsi tiroid (thyroid function test, [TFT]), termasuk pada pasien yang menggunakan dosis hormon tiroid pengembangan penetapan sensitifTSH dan pengguna- eksogen berlebihan, RAIU akan ditekan. an penetapan analog yang menyediakan perkiraan yang Sebagian besar tanda-tanda dan gejala tirotoksiko- rasional teihadap kadar Tn bebas, telah memperbaiki diagnosis dan pengobatan gangguan tiroid secara nyata. sls berasa/ dai produksi panasyang berlebihan, pening- Meskipun demikian, penetapan ini dapat menyesatkan, ketika kadar TSH dapat tetap rendah selama beberapa katan aktivitas motorik, dan peningkatan aktivitas sistem minggu hingga beberapa bulan setelah pasien hipertiroid telah pulih menjadi status eutiroid dan penetapan saraf simpatik. Akhirnya, peningkatan penghabisan analog Tn bebas dapat memberikan hasil-hasil yang energi sering menyebabkan penurunan berat badan. salah dalam keadaan tertentu seperti penyakit kritis. M anife stasi-manlfestasl j antu ng meliputi takikardi a d an denyut jantung terbatas; pasien lansia atau pasien de- Kemajuan yang cukup besar dalam penatalalsanaan ngan gangguan penyakit jantung dapat mengalami angina, aritmia (khususnya fibrilasi atrium), dan gagal lianker tiroid dihasilkan dari adanya TSH manusia jantung curahlinggi. rekombinan (rHvnocaN). Dosis 0,9 mg diberikan se- Bentuk hipeftiroidisme yang paling parah adalah cara intramuskular, diikuti dengan dosis yang sama 24 jam kemudian. Tiroglobulin serum kemudian diukur badai tiroid, suatu penyakit yang jarang terjad| namun 48-72 jam setelah injeksi TSH yang kedua; hal ini telah fatal yang biasanya disebabkan oleh masalah medis menjadi uji diagnostik yang lebih disukai untuk pasien- yang muncul selama perkembangan penyakit lain. Faktor pasien iersebut dengan kanker tiroid terdiferensiasi yang penyebab meliputiinfeksi slres, trauma, operasi tiroid telah mengalami tiroidektomi dan operasi pemindahan dan nontiroid, kefoasr'dosis diabetik, kelahiran, penyakit semua jaringan sisa tubuh yang terdapat iodin radioktif. jantung, dan jarang, operasi pemindahan jaringan sisa Regimen ini juga dapat digunakan untuk menstimulasi ambilan iodin oleh sel-sel tumor ganas dalam pemindaian iodin radioaktif . Cii klinisnya mirip dengan flrotoksrkosls, tubuh total (lihat selanjutnya). namun lebih parah. Ciri kardinal antara lain demam dan Persentasp ambilan dosis perunut iodin radioaktif takikardia selain bagian dari demam. Mual, muntah, (ambilan iodin radioaktif, atau RAIU lradioactiue iodine diare, agitasi, dan linglung adalah ciriyang paling sering uptahel) dapat memberikan informasi penting mengenai terjadi. Abnormalitas pada TFT sebenarnya tidak seburuk patogenesis kondisi tirotoksik (lihat selaryutnya). daripada abnormalitas pada thotoksikosis tidak ber- Hipertungsi Tiroid Tirotoksikosis adalah istilah komplikasi dan badaitiroid adalah suatu diagnosis klinis. yang digunakan untuk segala kondisi yang disebabkan Hipofungsi Tiroid Hipotiroidisme adalah ganggu- oleh peningkaan kadar hormon tiroid bebas yang an fungsi tiroid yang paling sering. Hipotiroidisme bersirkulasi, sedangkan hipertiroidisme terbatas ter- dapat dibagi menjadi pasien yang memiliki kegagalan hadap kondisi-kondisi ketika produksi dan pelepasan hormon tiroid disebabkan oleh hiperfungsi kelenjar. kelenjar tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid Penyakit Graves, penyebab paling sering teriadinya yang memadai (hipotiroidisme primer) dan pasien de- hipeftiroidisme, adalah suatu gangguan autoimun yang ngan penyakit hipofisis atau hipotalamik yang terjadi karena gangguan stimulasi TSH (hipotiroidisme pusat atau sekunder). Seluruh dunia, hipotiroidisme primer paling sering disebabkan oleh defisiensi iodin. Pada saat iodin cukup tersedia, tiroiditis autoimun kronis (tiroi- ditis Hashimoto) menyebabkan sebagian besar kasus. Penyebab lainnya meliputi tiroiditis pascapersalinan, operasi pemindahan, atau operasi pemindahan jaring- an sisa'iodin radioaktif pada kelenjar. Hipotiroidisme

940 sechN XII Hormon dan Antagonis Hormonyang muncul saat lahir (kretinisme) adalah penyebab tiroid-adalah operasi pemindahan, fakta bahwa kanker-keterbelakangan mental yang paling sering dapat di- kanker tiroid terdiferensiasi ini yang mempertahankancegah di seluruh dunia. beberapa ciri sel-sel tiroid normal memiliki implikasi yang penting baik untuk dragnosis maupun terapi (ihat Hipotiroidisme, ketika ringan, dapat menjadi tidak jelas kemunculannya Ketika parah, tanda-tandanya sangat selanjutnya). jelas dan penampilannya patognomonik, Wajahnya bengkak dan pucat, kulitnya dingin dan kering, dan PENGGUNAAN TERAPEUTIK HORMON TIROID Indi- rambutnya kasar. Suaranya serak, aktivitas mentalter- kasi utama untuk penggunaan terapeurik hormon riroid ganggu, dan depresi dapat muncul. Selera makan adalah untuk terapi sulih hormon pad3 pasien dengan rendah dan konstipasi sering terjadi. Denyut pelan dan hipotiroidisme atau kretinisme dan untuk terapi supresi efusi perikardial dapat muncul. Pasien mengantuk dan TSH pada pasien dengan kanker tiroid dan kadang- sering mengeluh intoleransiterhadap dingin dan penam- kadang pasien dengan gondok nontoksik. bahan berat badan. Sediaan-sediaan sintetik yang digunakan adalah garam Ekspresi paling parah pada hipotiroidisme yang natrium dari isomer alami hormon-hormon tiroid. Natrium parah dan bertahan lama adalah koma miksedema. levotiroksin (L-T o, svNruaotD, LEVoxyL, LEVorHRotD, uNtTRotD, Keadaan darurat medis ini paling sering muncul pada lainnya) tersedia dalam bentuk tablet dalam berbagai lanjut usia, khususnya ketika musim dingin. Faldor-faktor dosis dan sebagai serbuk terlioftlisasi untuk injeksi. L-To penyebab yang paling umum meliputi pneumonia, ke- memiliki indeks terapeutik yang sempit, dan FDA telah celakaan pada serebrovaskular, dan gagal jantung mengharuskan pembuktian bioekuivalensi untuk sediaan kongestif. Terapi klinis-letargi lebih dahulu terjadi se- merek dagang atau generik oleh berbagai produser. belum keadaan hampir tak sadar dan kemudian koma- sering dipercepat dengan obat-obat, terutama sedatif, Natrium liotironin (L-T) tersedia dalam bentuk tablet (cwouet) dan dalam bentuk yang dapat diinjeksikan narkotik, antidepresan, dan trankuilizer, Ciri utama koma miksedema adalah (1) hipotermia, yang dapat menonjol; (rarosrnr). Campuran L-To dan L-T, dipasarkan sebagai liotriks (nvnor-,r n). Sediaan tiroid yang didesikasi, berasal (2) depresi pernapasan; dan (3) ketidaksadaran. Ciri dari tiroid binatang utuh dan mengandung To dan Tn memiliki aldivitas biologis yang sangat beragam dan lebih klinis yang lain meliputi bradikardia, makroglosia, refleks- tidak diinginkan. refleks teftunda, dan kulit kering, Hiponatriemia sering terjadi dan dapdt menjadi parah. Walaupun diagnosis Terapi Sulih Hormon Tiroid dipastikan melalui pengukuran TFT koma miksedema meru p akan di ag nosi s kli ni s. L-T otebih disukai untuk sulih hormon tiroid karena potensi konslslen dan durasikerja yang diperlama L-To, Absorpsi Gangguan Pertumhuhan Tiroid Gangguan pertum- L-To dalam usus halus beruariasi dan tidak sempurna (50-80% dosis yang diabsorpsi, meningkat sedikit ketikabuhan tiroid meliputi pembesaran difusi kelenjar tiroid, digunakan pada keadaan perut kosong). ObaFobat ter-atau gondok, penyakit tiroid nodula, dan kanker tiroid. tentu dapat mengganggu absorpsl L-To, termasukkoles-Gondok dapat disebabkan oleh hipotiroidisme dan tiramin, suplemen besi dan kalsium, alumunium hidrok-hipertropi yang diinduksi oleh TSH yang dihasilkan sida, dan produk kedelai. Eksresi empedu L-74 yangdan hiperplasia sel-sel tiroid. meningkat terjadi selama pemberian bersama obat-obat yang menginduksi CYP hati, sepeftifenitoin, karbama- Penyakit tiroid nodula merupakan endokrinopati yang zepin, dan rifampin, sering memerlukan peningkatan paling sping terjadi; jika teknik-teknik sensrf/ seperfi dalam dosis. L-Trkadang-kadang dapat digunakan ketika onset kerja yang lebih cepat diinginkan, sepefti pada ultrasound digunakan, prevalensi nodul-nodul tiroid men- pasien dengan koma miksedema, atau ketika durasikerja capai 50% saaf usia 60. Walaupun noduLnodul ini dapat lebih pendek diinginkan, seperti ketika mempersiapkan menyebabkan hipeftiroidisme karena fungsi otonom, TFT pasien untuk terapi 1311 untuk kanker tiroid. Hal ini kurang seing berada dalam rentang normal. Pada pengaturan diinginkan untuk terapi kronis karena lebih mahal, harus ini, penting untuk membedakan noduLnodultumor jinak diberikan dosis lebih sering, dan menyebabkan pening- katan sementaraTrserum di atas rentang normal. (soliter atau multinodular) dari 5% hingga 10% yang termasuk dalam tumor ganas. Penyedotan atau peng- Dosis rata+ata sulih L-Toharian dewasa pada orang hilangan gas atau cairan dengan menggunakan jarum dengan berat 70 kg adalah 112 1tg dibeikan sebagai halus (fine needle aspiration) untuk sitopatologi merupa- dosis tunggal, sedangkan untuk L-7, adalah 50-70 1tg kan uji diagnostik yang lebih disukai. dalam dosis terbagi. Pada individu muda yang sehat, Sebagian besar kanker tiroid memiliki banyak aspek fungsional seltiroid normal. Walaupun pengobatan pilih- an untuk tumor-tumor ini-seperti untuk semua kanker

terapidapat dimulaipada dosls sulih penuh. Karena t,,, BAB 56 Tiroid dan obat-obatan Antitiroid 941 T4 yang diperpaniang (1 minggu), kadar keadaan tunak tidak dapat dicapai sampai 5 minggu setelah perubahan dasarkan absorpsi oral yang tidatk pasti, hormon tiroid pada dosrs; oleh sebab itu, evaluasi TFT ulang tidak biasanya diberikan secara parenteral (contohnya, dosis boleh dilakukan pada interual kurang dari 6-8 minggu. muatan L-T4 200-300 lJg secara intravena diikuti oleh Tujuannya adalah untuk mencapai nilai TSH pada rentang dosrs kedua 100 pg 24 jam selanjutnya). Dosls peme- normal, karena penekanan TSH oleh terapi sulih secara liharaan harian kemudian dilanjutkan secara intravena berlebihan dapat menimbulkan osteoporosls dan dis- hingga pasien telah cukup membaik untuk terapi oraL fungsi jantung. Pada pasien dengan kenaikan TSH yang Karena onset kerjanya yang lebih cepat, beberapa ahli nyata (> 50 mlU/mL), hal ini dapat membutuhkan waldu klinis menambah L-7, (10 pg secara intravena setiap 8 jam) hingga pasien stabil, Penanganan yang terlalu lebih dariS minggu untukTSH mencapaikeadaan tunak. agresif baik dengan L-T , maupun L-7, dapat menyebab- Pada pasien dengan hipotiroidisme pusaf, dosis harus kan peni ngkatan kematian. disesuaikan berdasarkan Tn bebas dan pasien dalam Penanganan Kretinisme keadaan sehat. Pada pasien muda yang tidak ber- Dosis harian awal L-To 10-15 1tg/kg dianjurkan untuk ' komplikasi, dosis L-I, total mingguan dapat diberikan menormalisasi konsentrasi Tnserum secara cepat, yang akan meningkatkan konsentrasi T,serum pada lebih dari secara aman sebagai dosis tunggal satu minggu sekali. setengah rentang normal selama satu sampai dua Pada individu dengan usia lebih dari 60, inisiasi terapi minggu. Dosls L-Io tunggal kemudian disesuaikan pada pada dosls L-74 yang lebih rendah (25-50 pg/hari) meminimalkan risiko keparahan penyakit jantung yang interval 4-6 minggu selama 6 bulan peftama, pada taklerdiagnosis. Untuk individu yang sudah memiliki penyakit jantung, L-T ndimulai pada 12,5 pg/hari, dengan interval2 bulan selama periode 6-18 bulan, dan kemudian peningkatan 12,5\"25 1tg/han ilap 6-8 minggu. Karena t,,,- pada interual 3-6 bulan untuk mempeftahankan kadar T4 nya yang panjang, interval waktu beberapa hari pada bebas serum pada lebih dari setengah rentang normal, terapi L-To tampaknya tidak memiliki konsekuensi yang atau bahkan sedikit di atas rentang normal, dengan TSH berafti; jika diperlukan penghentian terapi yang lebih normal. Panduan klinis untuk mengetahuirespons men- lama, L-T n dapat diberikan secara parenteral pada dosls cakup peftumbuhan, perkembangan motorik, pematang- 25-50% kurang dari kebutuhan oral harian. an tulang, dan kemajuan perkembangan. Sulih Hormon Tiroid Selama Kehamilan Sehubungan Penanganan Nodul-Nodul Tiroiddengan peningkatan yang diinduksi estrogen pada TBGdan lintasan transplasental L-T 4 dari ibu ke fetus, dosis Hormon tiroid kadang digunakan untuk menekan perL-Tnyang lebih tinggi sering dibutuhkan pada pasien tumbuhan pada pasien dengan nodultiroid tunggaltumor jinak dan TSH normal, namun terapitersebut biasanyahipotiroid yang menjadi hamil (biasanya 25-40o/o di tidak dianjurkan. Terapi supresitidak berguna bila nodul-atas basal). Karena bahkan hipotiroidisme ringan dapat nya bersifat otonom, sepefti yang diindikasikan denganterjadi karena ganggran perkembangan psikomotor, TSH subnormal. Saaf fSH dlsupresi pemindaian radio-semua wanita yang TSH-nya meningkat harus diobati isotop harus dilakukan; jika ambilan yang berafti tetapselama kehamilan. TSH serum sebaiknya ditentukan ada, kelenjar tersebut tidak dapat disupresl dan terapiselama trimester pertama pada seluruh pasien dengan L-T n harus dihentikan. Terapi supresi tidak boleh diguna-hipotiroidisme yang sudah ada sebelumnya dan pada kan pada pasien yang diketahuimenderita penyakit afteripasien dengan risiko terjadinya gangguan tersebut. koroner, karena risiko kejadian aritmia jantung atauBeberapa melakukan skrining terhadap seluruh wanitahamil pada trimester pertama. Terapi dengan L-T, angina yang tidak diduga patut dipeftimbangkan.sebaiknya diberikan untuk menjaga TSH dalam rentangnormal dan disesuaikan berdasarkan TSH serum selama Kanker Tiroidkehamilan. Terapi L-Tn untuk menekan stimulasi TSH untuk per- tumbuhan kanker tiroid terdiferensiasi adalah landasan Penanganan Koma Miksedema terapi setetath operasi pemindahan dan operasi pemindahl- an jaringan sisa radioaktif dengan 1311 (lihat selanjutnya), Koma miksedema adalah ekspresi berlebihan hipotiroi- Pada tumor dengan cii-ciri prognostik yang lebih meng- disme yang parah dan berlahan lama. Selain asuhan kh aw ati rkan, tuj a n ny a ad al ah u ntuk me nekan T SH hingga supottif dan penanganan penyebab yang tidak diduga, kadar yang tidak dapat tefdeteksi. Untuk tumor yang penanganan dengah hormon tiroid sangat penting, Ber- dinilai berada pada risiko lebih rendah, dosis L-I, br,asa- nya. disesuaikan sehingga TSH di bawah rentang normal, n amun m asih d ap at te rdete ksi.

942 secIAN XII Hormon dan Antagonis HormonTabel 56-2 Contoh inhibitorSenyawa AntitiroidProses yang dipengaruhi Anion kompleks: perklorat, fl uoborat, perteknetat, tiosianatTranspor aktif iodida Tionamida: propiltiourasil, metimazol, karbimazollodinasi tiroglobulin Tiosianat; iodida Derivat anilin; sulfonamidaReaksi kopling Tionamida; sulfonamidaPelepasan hormon Garam litium; iodidaDeiodinasi iodotirosin NitrotirosinDeiodinasi iodotironin perifer Derivat tiourasil: amiodaron Senyawa kolesistografik oralEksresi/inaktivasi hormon Pengi.nduksi enzim pemetabolisme obat hepatik:Kerja hormon fenobarbital, rifampin, karbamazepin, fenitoinPengikatan pada usus Analog tiroksin; amiodaron KolestiraminOBAI ANTITIROID DAN INHIBITOR dihidrolisis dan hormon dilepaskan ke dalam sirkulasi.TIROID U,INI\IYA Efek klinis hanya muncul ketika hormon yang rerbentuk sebelumnya berkurang dan konsentrasi hormon tiroidSenyawa-senyawa dalam jumlah besar mengganggu sin- yang bersirkulasi mulai menurun.tesis, pelepasan, atau kerja hormon-hormon tiroid baiksecara langsung maupun tidak langsung (Tabel 56-2). Selain untuk memblok sintesis. hormon, propiltiou-Inhibitor-inhibitor diklasifikasikan menjadi empat kete- rasil juga menghambat deiodinasi perifer Tn menjadi Tr; efek tambahan ini menyediakan rasionalitas untukgori; (l) obat antitiroid, yang mengganggu sintesis hor- pemilihan propiltiourasil daripada metimazol padamon tiroid secara langsung; (2) inhibitor ionik, yang penanganan kondisi hipertiroid yang parah seperti badai tiroid.memblok mekanisme transpor iodida; (3) konsentrasitinggi iodin sendiri, yang menurunkan pelepasan hor- ABSORPSI, METABOLISME, DAN EKSRESI Obat-mon tiroid dan dipat pula menurunkan sintesis hormon; obat antitiroid yang digunakan di A.S. adalah propil-dan (4) iodin radioaktif, yang merusak kelenjar dengan tiourasil (6-n-propihiourasil) dan metimazol (l-metil-radiasi pengionisasi. Terapi adjuvan dengan obat yang 2-merkaptoimidazol; relezol-n). Di Eropa, karbimazoltidak memiliki efek spesifik pada sintesis hormon tiroid (Neo-lrencezorn), suatu derivat karbetoksi yang di-berguna pada pengaturan manifestasi perifer tirotok- konversi menjadi metimazol, juga digunakan. Beberapasikosis, termasuk inhibitor deiodinasi periferT, menjadi sifat farmakologis propiltiourasil dan metimazol di-Tr, antagonis reseptor B adrenergik, dan bloker saluran tunjukkan pada Tabel 56-3. Karena t1n-nya yang lebih pendek, propiltiourasil harus diberikan lebih seringCaz.. daripada metimazol. Pada kondisi hipertiroid parah, bahkan dosis 500 mg propiltiourasil harus diberikanObat Antitiroid tiap 6-8 jam untuk menghasilkan penghambatan tiroidObat antitiroid yang memiliki penggunaan klinis yang Propiltiourasil Metimazol Karbimazolpaling hebat adalah tioureilen, yang termasuk familitionamida (Gambar 56-6). H CHs (VCHg cHecHzcHz.:rtyr I MEKANISME KERJA Obat antitiroid menghambatpembentukan hormon tiroid dengan mengganggu peng- d?. ILN ''\COOCzHsgabungan iodin ke dalam residu tirosil pada tiroglobulin;obat ini juga menghambat kopling residu-residu iodo- Y-tirosil ini untuk membentuk iodotironin. Penghambatan osintesis hormon pada akhirnya menghasilkai p.nuru.r-an simpanan tiroglobulin teriodinasi s€mentara protein GAMBAR 56-6 Obat-obat antitiroid tipe tionamida.

BAB 56 Tiroid dan obat-obatan entitiroid 943Tabel 56-3 MetimazolCiri Farmakokinetik Pilihan pada ObatAntitiroid Nol Propiltiourasil -4-6 jamPengikatan protein plasma -75fo -40 Lt,o plasma 75 menitVolume distribusi -20 L YaTerkonsentrasi dalam tirpidMetabolisme obat selama sakit Ya Menurun Normal Penyakit hati parah Normal Satu atau dua kali sehari Penyakit ginjal parah Normal RendahFrekunsi pemberian dosis 1-4 kali sehari RendahLinlasan transplasental RendahKadar dalam ASI Rendahsepenuhnya, sedangkan dosis 20-40 mg metimazol PENGGUNAAN TERAPEUTIKdapat diberikan sekali sehari. Obat-obat tercebut ter- Obat-obat antitiroid digjunakan sebagai penanganan defi'konsentrasi dalam tiroid serta obat dan metabolit se. nitif hiperthoidisme, untuk mengatur gangguan dalambagian besar dieksresikan dalam urine. Propiltiourasil antisipasi remisi spontan pada penyam Grave, semen-dan metimazol menembus plasenta secara seimbang tara menunggu efek radiasi, dan pada persiapan untukdan juga dapat ditemukan dalam susu. Penggunaannya operasitiroid.dalam kehamilan dibahas selanjutnya. IDosis lazim awal propiltiourasil adalah 100 mg tiap REAKSIYANG TIDAK DIINGINKAN Efek merugikan jam atau 150 mg tiap 12 jam. Ketika dosis >300 mg/hariobat antitiroid yang paling serius adalah agranulositosis, dibutuhkan pada pasien hipeftiroid yang parah, obatyang dapat terjadi hingga 0,2 o/o dari pasien. Terjadinya harus diberikan sedikitnya setiap 8 jam. Pada badaitiroid,agranulositosis tampaknya berhubungan dengan dosis propiltiourasil lebih disukai karena penghambatannyametimazol, tetapi tidak dengan propiltiourasil. Agra-nulositosis biasanya terjadi selama beberapa minggu terhadap konversi perifer T4 meniadi Ir; dosls 200-400pertama terapi, namun dapat muncul belakangan. Peng-awasan terhadap jumlah sel darah putih memberikan mg setiap 4 jam biasanya digunakan. Pada pasien hiper-manfaat yang terbatas, dan pasien sebaiknya diperingat- tkoid yang kurang parah, metimazol sering efektif ketikakan untuk segera melapor terjadinya radang tenggorok- diberikan sekali sehari (10-30 mg), yang dapat memper-an atau demam yang dapat menjadi tanda onset reaksi baiki kepatuhan pasien. Respons terhadap terapi diikutiini. Agranulositosis bersifat reversibel ketika obat ber- dengan TFT, mengingat bahwa TSH dapat tetap tertekansangkutan dihentikan. Granulositopenia ringan, jika bahkan setelah pasien menjadi eutiroid. Saat eutiiodismeterarnati, dapat disebabkan tirotoksikosis atau mungkin dicapai, biasanya dalam 12 jam, dosls dapaf dikuranglmenjadi tandd penama reaksi obat yang berbahaya; namun tidak boleh dihentikan untuk menghindarikondisihitungan jumlah leukosit perlu sering dilakukan. hipertiroid muncul kembali. Penanganan belebih yang kontinu dengan obat antitkoid dapat menginduksi-hipo- Reaksi merugikan yang paling umum adalah ruam tiroidisme, sering ditandai oleh peningkatan ukuranurtikaria yang sering spontan diabaikan tanPa Peng-hentian obat dan dapat dihilangkan dengan antihista- kelenjar.min atau glukokortikoid'atau dengan mengubah obatantitiroid (sensitivitas-silang terhadap propiltiourasil lllalaupun remisi penyakit Grave memang terjadi,dan metimazol jarang terjadi). Manifestasi lain yang pengalaman diA.S. memperkirakan bahwa hal initeqadikurang umum meliputi atralgia, parestesia, sakit kepala, pada kurang dari 50% pasien. Jadi, banyak ahli endo- kinologis di A,S. lebih menyukai operasi pemindahanmual, pigmentasi kulit, dan rambut rontok. Demam jaringan slsa iodin radioal<tif untuk terapi definitif (ihalakibat obat, hepatitis, dan nefritis jarangterjadi, walau- selanjutnya).pun uji fungsi hati yang abnormal tidak sering dengan Wanita hamil dengan frrotokslkosrs merupakan se-dosis propiltiourasil yang lebih tinggi. kelompok paslen khusus. Pada keadaan ini, iodin radio- aktif jelas dikantraindikasikan. Propiltiourasil dan meti- mazol menembus plasenta secara seimbang dan dapat digunakan dalam kehamilan. Dosis obat antitiroid sebaik'

944 necraN XII Hormon dan Antagonis Hormon nya d iminim alisasi untuk mengh ind a ri ke mu n gki n a n h ipo- pajan sejumlah besar iodin yang terdapat pada banyak tiroidisme pada fetus; tujuannya adalah untuk menjaga T obat yang sering diresepkan, terutama ekspektor-an tertentu, antiseptik topikal, amiodaron, dan senyawa o kontlas radiologis. bebas lebih tinggi dari setengah kadar normal atau Individu terkadang memperlihatkan hipersensiri- bahkan sedikit meningkat. Karena penyakit Grave sering vitas yang jelas terhadap pemberian inrravena iodida atau sediaan organik iodin. Angioedema merupakan membaik selama kehamilan, TFT harus diikuti pada manifesrasi pokok, dan edema laringeal dapat menye- interval 4-6 minggu, dengan pengurangan dosls sesual babkan sesak napas. Karena itu, reaksi mirip-penyakit yang diindikasikan. Pada lbu yang menyusui, propil- akibat serum dapat terjadi. Reaksi,reaksi ini terhadap tiourasil adalah obat pilihan, karena sejumlah obat yang senyawa kontras radiografik bukan disebabkan iodin itu sangat kecilditemukan di ASI dan gangguan fungsitiroid sendiri. belum ditemukan pada bayi yang menyusu pada ibunya yang sedang menggunakan obat ini; metimazol juga Iodin Radioaktif tampaknya aman pada kondisiini. r3tI memiliki t,,, 8 hari dan memancarkan cahaya y dan lnhibitor lonik /.partikel Pemindahan sisa radioaktif dengan t3rI di- inhibitor ionik mengganggu konsentrasi iodida oleh kelenjar tiroid. Senyawa-senyawa yang efektif adalah gunakan untuk pengobatan hipertiroidisme dan untuk anion terhidrasi monovalen dengan ukuran yang mirip terapi adjuvan pada kanker tiroid terdiferensiasi. Kon- dengan iodida. Senyawa yang paling baik dipelajari, traindikasi absolut saru-sarunya terhadap penggunaan terapi 13rI adalah kehamilan, karena tiroid fetus setelah tiosianat, merupakan senyawa unik di antara senyawa ini trimester pertama dapat mengonsenrrasi isotop dan kemudian akan rusak. Tidak terdapat bukti pening- karena tiosianat tidak terkonsentrasi pada kelenjar tiroid. katan total kematian akibat kanker atau peningkatan insiden leukemia pada pasien yang ditangani. Satu studi Perklorat (ClO n) menghambat masuknya iodida ke dalam menemukan peningkatan insiden kanker kolorektal tiroid dengan menghambat NiS secara kompetitif, Per- setelah terapi r3rl, mengarah kepada anjuran bahwa laksatif diberikan secara profilaktik kepada seluruh klorat pada dosis yang lebih tinggi (2-3 g sehari) telah pasien yang menerima r3rI. r23I hidup-pendek terutama merupakan suatu y-emitter yangdigunakan untuk tuju- menyebabkan anemia aplastik yang fatal; dosis yang an diagnostik pada ambilan dan pemindaian tiroid. lebih rendah (750 mg per hari) telah digunakan untuk menangani pasien dengan hipertiroidisme disebabkan Hipertiroidisme pemberian dosis farmakologis iodida (ihat selanjutnya). Walaupun perhatian telah ditingkatkan terhadap efek 1311 sangat berguna pada pengobatan hipertiroidisme dan potensial kontaminasi perklorat pada suplai air, tidak dipandang oleh banyak orang sebagai pilihan peng- terdapat bukti definitif efek yang membahayakan pada obatan untuk kondisi ini. Terdapat sedikit keuntungan dari fungsitiroid. dosis individu berdasarkan berat tiroid dan RAIU, dan dosls tofai sekitar 15 mCi biasanya digunakan. PasienIofida yang telah diobati sebelumnya dengan propiltiourasilKonsentrasi iodida yang tinggi menghambat ambilaniodida, organifikasi dan kopling iodida, dan pelepasan untuk mengatur hipertiroidismenya mungkin membutuh-hormon tiroid. Pada pasien hipertiroid, respons ter- kan dosr's yang lebih tinggi; efek tersebut tidak terlihathadap terapi iodida dapat mengejutkan. Akan tetapi,seiring dengan berjalannya waktu, efek menguntungkan pada penggunaan dengan metimazol. Sekumpulanmenghildng, bahkan dengan terapi yang sedang dilaku- pasien yang telah meneima dosis efektif 1311 ditandaikan. Karena itir, iodida sering digunakan untuk pena-nganan praoperatif hipertiroidisme dalam antisipasi dengan pemulihan yang progresif, dimulai dalam bebe-operasi tiroid, karena iodida menyebabkan penurunan rapa minggu setelah pengobatan dan dilanjutkan selamakeuntungan pada vaskularitas kelenjar. Iodida juga periode 2-4 bulan setelahnya. Jika terapitidak mencukupi,dapat diberikan secara profilaktis untuk melindungi kebutuhan untuk pengobatan lebih Ianjut harus dilakukantiroid dari iodin radioaktif setelah suatu kecelakaan selama 6-12 bulan. Terapi adjuvan dengan antagonisnuklir. Pada individu eutiroid, pemberian dosis iodida p-adrenergik, obat antitiroid, atau keduanya dapat di-dari 1,5-150 mg per hari tidak sangat mengganggu gunakan sambil menunggu efek penuh terapi. Obatsintesis hormon tiroid. Akan tetapi, pasien eutiroid antitiroid sebaiknya tidak dibeikan selama beberapa haridengan berbagai macam gangguan tiroid (contohnya, sebelum dan sesudah 1311 untuk menghindari peng-pengobatan penyakit Grave, tiroiditis Hashimoto, hambatan ambilan dan organifikasi iodin.tiroiditis pascapersalinan) dapat berkembang menjadihipotiroidisme yang diinduksi oleh iodin ketika ter-

BAB 56 tiroid dan obat-obatan entithoid, 945 Terapioperasi pemindahan jaingan sisa iodin radio- ad al ah su p re s i L-T p ad a fSH serum (ihal se b e Iu m n y a).aktif untuk hipeftiroidisme relatif murah, tidak membutuh-kan rawat inap, dan relatif bebas efek merugikan. f'lal ini odisebabkan oleh insiden hipotiroidisme permanen yangtinggi, dan seluruh pasien harus diperingatkan mengenai Operasi pemindahan jaringan sisa iodin radioaktif de-hal ini dan kemudian diikuti untuk onset hipotiroidisme.Karena terapi sulih hormon tiroid umumnya diterima ngan 1311 juga memiliki suatu peranan terapeutik yangdengan baik oleh pasien, banyak spesialis lebih menyukaiuntuk menangani dengan dosls 131/ yang relatif lebih penting. Sementara kebanyakan karsinoma tiroid yangtinggi untuk menginduksi hipotiroidisme secara cepatdan dapat diprediksi, Efek merugikan Iainnya pada terapi terdiferensi dengan baik mengakumulasi iodin secaraoperasi pemindahan jaringan slsa t3ti untuk penyakitGrave adalah kemungkinan memburuknya oftalmopati tidak efisien, stimulasi ambilan iodin dengan fSH senhgGrave, khususnya jika pasien diizinkan untuk menjadi digunakan secara efisien untuk mengobati penyakithipotiroid. Walaupun jarang terjadi, badai tiroid telah seryiks resrdua I atau metastase. Sefe/ah me ndekati ti roi-terjadi setelah terapi dengan 131L del<tomi total-pendekatan operasi yang tebih dipilih-Karsinoma Tiroid pasien diizinkan untuk menjadi hipotiroid hingga TSH diSefe/ah operasi pemindahan, interuensi yang palingpenting pada pengobatan kanker tiroid terdiferensiasi atas 31mlU/L. Selanjutnya, pasien diberikan 30 sampai 150 mCi131l dan pemindaian tubuh total diperoleh pada satu minggu, Selain itu, TSH manusia rekombinan dapat diberikan untuk menstimulasi ambilan iodin radioaktif. Dosis t37l diulang jika kadar serum tiroglobulin meningkat atau ambilan iodin secaraterus menerus padapemindaian tubuh total menunjukkan bahwa terdapat tumor yang muncul kembali. Terutama pada dosls yang lebih tingg| disfungsi kelenjar saliva dapat teqadi setelah terapi iodin radioaktif.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tbe Pharrnacological Basis ofTheralteutics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.