35. Terapi Obat Untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia

TERAPI OBAT UNTUK HIPERKOLESTEROLEMIADAN DISLIPIDEMIAHiperlipidemia merupakan penyebab utama ateroskle- dalam usus dan hati, tempat kolesterol bebas selulerrosis dan penyakit terkait aterosklerosis lainnya, seperti diesterifi kasi sebelum lipoprotein-kaya-tri gliserida (kilo-penyakit jantung koroner (coronary lteart disease, CHD), mikron dan lipoprotein densitas sangat rendah luery lowpenyakit serebrovaskular iskemia, dan penyakit pem- density lipoprotein, VLDL]) dibentuk. Kilomikron me-buluh perifer. Penyakit-penyakit inilah yang menjadi rupakan lipoprotein plasma terbesar dan memilikipenyebab hampil semua morbiditas dan mortalitas di densitas paling rendah. Pada individu normal, kilo-antara orang-orang paruh baya dan ianjut usia. Dislipi- miklon berada dalam plasma selama 3-6 jam setelahdemia, termasuk hiperlipidemia (hiperkolesterolemia)dan rendahnya kadar kolesterol lipoprotein densitas konsumsi makanan yang mengandung lemak; tidak adainggi (h igh - de n s i ty - Iip op ro t e i n ch o le s t erol, HD L-C), me-rupakan penyebab utama meningkatnya aterogenesis; kilomikron yang tersisa setelah 10-12 jam. Setelahbaik kelainan genetik maupun gaya hidup (kebiasaan memasuki sirkulasi darah melalui duktus toraks, kilo-terlalu banyak duduk dan diet tinggi kalori, lemak jenuh,dan kolesterol) turut berperan dalam kejadian dislipi- mikron dimetabolisme pertama kali di permukaandemia di negara-negara berkembang. luminal kapiler dari jaringan yang mensistesis trigli-METABOLISME LIPOPROTEIN serida hidrolase lipoprotein lipase (LPL; Gambar 35-l), termasuk jaringan adiposa, otot rangka dan otot jan-PI-A.SMA tung, serta jaringan payudara pada wanita menyusui. Tiigliserida yang dihidrolisis oleh LPL menghasilkanLipoprotein merupakan kumpulan makromolekular asam lemak bebas yang kemudian diambil dan diguna-yang mengandung protein dan lipid, termasuk koles- kan oleh jaringan-jaringan di sekitarnya. Interaksiterol bebas dan teresterifikasi, tligliserida, dan fosfolipid.Komponen protein, yang dikenal sebagai apolipopro- antara kilomikron dengan LPL mutlak memerlukantein, memberikan kestabilan struktur pada lipoprotein, apolipoprotein (apo) C-II sebagai kofaktor. Tidak ada-dan juga berfungsi sebagai ligan pada interalrsi reseptor- nya LPL fungsional atau apoC-II fungsional mencegahlipoprotein atau sebagai kofaktor dalam proses enzimatik hidrolisis trigliserida dalam kilomikron dan menghasil-yang mengatur metabolisme lipoprotein. Pada semua kan hipertrigliseridemia dan pankreatis parah padalipoprotein, lipid yang paling tidak larut dalam air (ester masa kanak-kanak atau bahkan masa bayi (sindromkolesteril dan trigliserida) merupakan komponen inti, kilomikronemia). Kilomikron dapat dikurangi hanyadan komponen larut-air yang lebih polar (apoprotein, dengan mengurangi konsumsi makanan berlemak. In-fosfolipid, dan kolesterol tidak teresterifikasi) terletak di sulin memiliki efek \"permisif\" pada hidrolisis trigli-permukaan. Kelas utama dari lipoprotein dan sifat- serida yang diperantarai oleh LPL.sifatnya dap'at dilihat pada Thbel 35-1. Tabel 35-2 KILOMIKRON REMNAN Setelah penghilangan se-menyajikan apoprotein yang peranannya dalam meta-bolisme lipoprotein telah diketahui dengan baik. bagian besar trigliserida dari makanan dengan diperan- KILOMIKRON Kilomikron disintesis dari asam tarai oleh LPL, kilomikron remnan yang masih me- ngandung semua kolesterol dari makanan, Iepas darilemak yang diperoleh dari trigliserida dan kolestelolmakanan yang diabsorpsi dari usus kecil oleh sel-sel permukaan kapiler dan dalam hitungan menit dihilang-epitel. Absorpsi kolesterol usus diperantarai oleh pro- kan dari sirkulasi oleh hati dengan diperantarai olehtein lNPClLl seperti-ClNiemann-Pick, yang tampak- apoE (Gamb ar 35-l) . Pertama, remnan dipisahkan me-nya merupakan target kerja ezetimib. Kolesterol makan- lalui interaksi apoE dengan proteoglikan heparan sulfat pada permukaan hepatosit dan diproses oleh lipasean diseterifikasi oleh isozim dpe 2 dari asil koenzim hepatik (HL), yang selanjutnya mengurangi kandung-A:kolesterol asiltransferase (ACAT). ACAT-2 ditemukan an rigliserida remnan. Selanjutnya, apoE memperan- tarai ambilan remnan dengan berinteraksi dengan reseptor,lipoprotein densitas rendah (low density lipo- protein, LPL hepatik atau protein tehait-reseptor LDL (LDL receptor-related protein, LRP). Defisiensi HL567

G*(E- E Jo o.;Ee -Pg!c! *PE E= G -CGJ @O .- a6 eG !-=!f9L,4GcNocc(ol6',t*FEP= s'- -oc6 OJJO! Q- dE d 6: €8J-: J oo c- I E'No- v)oco9 EE Jr ..E02 '=o 5F 5 .-,: 3€ ebo o-oJq)!o- Gc *Fl<s 3V E (Ec)(Eoe 5.c9 iJE 96 EE E l=E gg.9 p6 o)J o UF' .Eococ !a EE o--E E6.:-E:E :6< -=s;=)FFG -9) -cS L-G :o Z Ex €€o v .i: (E o E H 0) Gcu €EE-EoHa€g *ioaE-a F<*.oc9 E. vEo o =< = 6 io F 0)o =o .EaC Eo .a c(6 oEo .t2 !g!(gg(s ! 'E6 o (U gIqo .= JY s6 E @ _6U'6) oj =dJ =d9> U; (U :d)IO-o- -rs 9> ff - J o-E -j i .T 'Eop. g O: (J d J o6 :ood.6.=-c co --i-=O-u O (coL -TOO E3G 6E j sd =,o .s Ll:lu_lul oo- JO o C) G Eo6CoJ0-J_-- oao -: O O 3O tti oO = 66COCO j 6 '.699:i j c6co pOtr5' E <Ft) p-G'-- ;ob:-<Fcr 6--(/) 6F 6) (FD O9Ti 6) .(E5(-U(, ._gG -t. E-'- so iE 0) udt .ESEo-l!o =6 ao .ObEoGE 6 qC: j 6E f eP6 :oa EG oq €p e 6\" o s-@6 TL o €gEF s'e=-FEEgF€=5oGcc 6L)=!yL(#I)UG^Xo+<= E E e€xoo) -e .= E ExOo Ge 'E-'=-a'q edc) :l F F I.II LU [qt !J iooc (o oo o(o_ c\ -Eo>€-_ o_ OoJ- z*Oo.oasc, -a@6€30d6 Oo@-R6olci i-oE Vooo-o- oo(oL VV-VO-O-O_ ._F .-'d c 6olo.o (cu c ood4oc.JCogL (ED E(cE =6o!.-UJ.y os!oj:=tnE3:dd1') .oc oC o 'Y-J al)ooIt!EYt!.FCFl O^ G >afi6€o Y6 I _d: :< o- J 568

BAB 35 Terapi Obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidenia 569Tabel 35-2ApolipoproteinApolipoprotein Konsentrasi Rata-rata, md/dl Komosom Massa Fungsi 1t1tApoA-l 130 Molekul. kDa Lokasi Sintesis Struktural di HDL; kofaktor LCAT; ligan reseptorABCA1; 11 -29 Hati, usus transpor balik kolesterolApoA-ll 40 19 -l Hati Membentuk kompleks -S-S- dengan apoE-2 dan E-3, 19 yang menghambat pengikatan E-2 dan E-3 denganApoA-V <1 11 -40 Hati reseptor lipoprotein 19 HatiApoB-100 85 -51 3 Usus Memodulasi penggabungan trigliserida ke dalam VLDL -241 hepatik; mengaktivasi LPLApoB48 Fluktuaktif,bergantungpada Protein struktural dari VLDL, lDL, LDL; ligan reseptor asupan lemak makanan LDLApoC'l 6 Protein struktural dari kilomikronApoC-ll 3ApoC-lll 12 -6,6 Hati Aktivator LCAT; memodulasi pengikatan reseptor remnanApoE 5 8,9 Hati Kofaktor lipoprotein lipase 8,8 Hati Memodulasi pengikatan remnan oleh reseptorApo(a) Bervariasi (di bawah kendali 34 Hati, otak, kulit, Ligan untuk reseptor LDL dan reseptor yang mengikat genetik) Bervariasi gonad, limpa remnan; transpor balik kolesterol (HDL dengan apoE) Hati Modulator dari fi brinolisissTNGKATAN: ABCA1, transporter kaset pengikat-AfP A1 (ATP-bindrng cassette transpoftetAl); apo, apolipoprotein; HDL, lipoprotein densitas tinggi; lDL, lipoproteinrendah.fungsional (sangat jarang) ataupun apoE fungsional partikel mula-mula di dalam hati sebelum disekresikan,akibat keturunan menghambat bersihan remnan oleh tetapi sebagian besar apoprotein VLDL diperoleh dariLDL reseptor sehingga meningkatkan lipoprotein HDL plasma setelah VLDL disekresikan oleh hati.remnan kaya-trigliserida dan kolesterol dalam plasma Tanpa enzim protein pentransfer trigtiserida mikrosomal (microsomal trygliseride transfer protein, MTP), tigliseida(hiperlipoproteinemia tipe III). hepatik tidak bisa diubah menjadi apoB-100. Pasien de- Selama hidrolisis awal trigliserida kilomikron oleh ngan disfungsi MTP gagal membentuk lipoprotein apapun yang mengandung apoB (VLDL, lDL, atau LDL). MTPLPL, apoA-I dan fosfolipid dibuang dari permukaan juga memegang peranan kunci dalam sinlesls kilomikronkilomikron dan tertinggal di plasma. Hal ini merupakan di dalam usus, dan mutasi MTP yang menghasilkan ke- tidakmampuan trigliserida untuk dapat ditransfer baik kesalah satu mekanisme pembentukan HDL mula-mula apoB-l00 di dalam hati maupun apoB-4| di dalam usus(prekursor). Kilomikron remnan bukanlah prekursor mencegah produksi VLDL dan kilomikron sefta menye-LDL, tetapi kolesterol makanan yang dihantarkan ke babkan kelainan genetik abetalipoproteinemia.hati oleh reinnan meningkatkan kadar LDL plasma de-ngan mengurangi katabolisme LDL oleh hati yang di- VLDL plasma dikatabolisme oleh LPL di jaringan kapiler dalam suafu proses yang mirip dengan prosesperantarai oleh reseptor LDL. lipolitik kilomikron (Gambar 35-1). Ketika hidrolisis tri- LIPOPROTEIN DENSITAS SANGAT RENDAH VLDL gliseida hampir sempurna, VLDL remnan, yang biasanya disebut dengan IDL (lipoprotern densifas sedang), di-diproduksi di hati ketika produksi trigliserida distimulasioleh peningkatan aliran asam lemak bebas atau oleh lepaskan dai endotelium kapiler dan masuk kembalikepeningkatan sintesis asam lemak hepatik. ApoB-100, peredaran darah. VLDL dan IDL kecil yang mengandungapoE, dan beberapa lipoprotein lainnya disintesis per apoB-l00, dan mempunyai t12<30 menit, memiliki dua kemungkinan nasib: 40-60% dibersihkan'dai plasmabagian oleh hati dan digabungkan ke dalam VLDL(Thbel 35-2).Jika trigliserida tidak tersedia, apoB-100yang baru disintesis didegradasi oleh hepatosit. Sejumlahkecil apoE dan apoprotein C digabungkan ke dalam

570 secIAN V obat-Obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularDimediasi oleh ApoE GAMBAR 35-1 Jalur utana yang terlibat dalam metabolisme kilomikron yang disintesis o/eh usus dan VLDL yang di- slnfesis oleh hati. Kilomikron dikonversi menjadi kilomikron remnan dengan cara hidrolisis trigliseridanya oleh LPL. Kilomikron remnan dengan cepat dibersihkan dari plasma oleh hati. \"Reseptor remnan\" mencakup protein terkait-reseptor LDL (LRP), LDL, dan mungkin berbagai reseptor lain. FFA yang dilepaskan oleh LPL digunakan oleh jaringan otot sebagai sumber energi atau diambil dan disimpan oleh jaringan adiposa. FFA, asam lemak bebas; HL, lipase hepatik; lDL, lipoprotein densitas sedang; LDL, lipoprotein densitas rendah; LPL, lipoprotein llpase; VLDL, lipoprotein den- sitas sangat rendah. oleh hati melalui interaksi dengan reseptor LDL dan LRP llati mengekspresikan sejuffilah besar reseptor LDL dan yang diperantarai oleh apoB-l04 dan apoE; sisanya membuang -75% dari seluruh LDL dari plasma. Dengan diubah menjadiLDLoleh LPLdan HL, sefta apoprotein C demikian, manipulasiekspresi reseptor LDL hepatik me- dan apoE didistribusi kembali ke HDL, Hampir semua rupakan cara yang paling efektif untuk memodulasikadar LDL-C dalam plasma. Tiroksin dan estrogen rneningkat- partikel LDL di dalam plasma diperoleh dari VLDL, kan ekspresi gen reseptor LDL yang menjelaskan efek ApoE memegang peranan penting dalam metabolis- penurunan LDL-C oleh hormon lnl. Pengubahan diet me lipoprotein yang kaya trigliserida (kilomikron, kilo- (rnengurangi konsumsi lemak lenuh dan kolesterol) dan terapi farmakologi (staiin) yang paling efektif untuk hiper- mikron remnan, VLDL, dan IDL) dan dalam redistribusi kolesterolemia bekerja dengan meningkatkan ekspresi resepior LDL hepatik, LDL menjadi aterogenik ketika LDL lokal lemak di antara se/. Seklfar setengah apoE plasma diubah oleh oksidasi, yang merupakan langkah yang di- pada orang yang sedang berpuasa berikatan dengan butuhkan untuk ambilan LDL oleh reseptor pengait (scavenger) pada rnakrofag. Proses ini menyebabkan lipoprotein kaya-trigliserida; setengahnya merupakan pembentukan foam-cell. pada' lesi arterL Walaupun bagian dariHDL. banyaknya bukti yang mengkaitkan oksidasi LDL sebagai LIPOPROTEIN DENSITAS RENDAH Partikel HDL langkah penting sebelum alerogenesr's, percobaan klinisyang muncul dari katabolisme IDL memiliki t,,rI,5-2 terkendali gagal membuktikan efikasi vitamin antioksidanhari, yang menyebabkan konsentrasi LDL plasma lebih untuk mencegah penyakit vaskular.tinggi daripada VLDL dan IDL. Pada subjek tanpa LIPOPROTEIN DENSITAS TINGGIhipertrigliseridemia, dua pertiga dari kolesterol plasma Metabolisme HDL bersifat kompleks karena banyaknyaditemukan di dalam LDL. Bersihan plasma partikel mekanisme yang terlibat untuk mensintesis dan memodi- fikasi paftikel HDL plasma. Banyak fal<tor, termasuk variasiLDL terutama diperantarai oleh reseptor LDL. Mutasi genetik, dapat memodifikasi kadar hlDL dan memengaruhigen reseptor LDL menyebabkan hiperkolesterolemia risiko CHD. ApoA-l merupakan apoprotein HDL utama,turunan. ApoB-100, satu-satunya apoprotein LDL, dan konsentrasinya dalam plasma merupakan prediksimerupakan ligan yang mengikat LDL ke reseptornya. balik risiko CHD yang lebih kuat dibandingkan kadarMutasi pada apoB-100 mengganggu pengikatan dan HDL-C. Mutasi pada gen apoA-l yang menyebabkan defi- slensl HDL memiliki manifestasi klinis yang berbeda-bedamerupakan penyebab hiperkolesterolemia (apoB-100 dan seing dikaitkan dengan aterogenesis dipercepat.cacat turunan). Hiperkolesterolemia resesif autosomalhampir menyerupai hiperkolesterolemia, tetapi bukandisebabkan oleh mutasi reseptor LDL, melainkan olehmutasi dalam suatu protein yang diperlukan untukinternalisasi kompleks reseptor LDL pada permukaanhepatosit.

BAB 35 Terapi Obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia 571 Transpofter membran ABCAI memf asilitasi pemindahan diterima hampir di seluruh dunia: peningkatan kadar kolesterol plasma menyebabkan CHD; diet yang kaya kolesterol bebas dai sel ke HDL. Jika AtsCA1 cacat, akan lemak jenuh dan kolesterol meningkatkan kadar pengambilan kolesterol oleh HDL berkurang sangat kolesterol; dan penurunan kadar koiesterol mengurangi banyak, dan kadar HDL berkurang secara signifikan. risiko CHD. Mutasi kehilangan-fungsi ABCA! menyebabkan penyakrt Tangier, suatu kelainan genetik yang dikaralderisasi Uji klinis menggunakan obat yang efektif menurunkan dengan kadar HDL yang sangat rendah serla akumulasi kolesterol, yakni golongan statin, telah mencatat keaman- kolesteroldi hati, Iimpa, tonsil, dan saraf perifer. an dan efikasiterapi menurunkan-kolesterol untuk men- HDL matang dapat dipisahkan dengan ultrasentri- cegah CHD. Pasien mendapat keuntungan dari penurun- an kadar kolesteral plasma tanpa menghiraukan jenis fugasi menjadi HDL,, lipoprotein yang lebih besar dan kelamin, usia, atau jumlah lipid mula-mula, baik memiliki riwayat penyakit vaskular entah tidak. Pedoman dibuat lebih kaya-kolesferol serla HD\, yang lebih kecil dan berdasailran uji klinis ini dan dikembangkan pada tahun padat. Paftikel HD\yang baru dibentuk diubah menjadi 2001 oleh National Cholesteral Education Program LIDL, dengan menerima lebih banyak kolesterol bebas, yang kemudian diesterifikasi oleh lesitin: kolesterol asil- (NCEP)AdultTreatment Panel (ATP) lll dan direvisi pada transferase (LCAD Dengan semakin meningkatnya ntah u 2004 (www. nh lbi. n i h. govlguidelines/cholesterol). kandungan ester kolesteril dari HDL, ester kolesteril dari Fitur utama dalam revisi mencakup mengabaikan konsep parlikel ini mulai ditukar dengan trigliserida yang berasal ambang kadar LDL-C yanE harus dilewati sebelum dari lipoprotein yang mengandung trigliserida apapun memulaiterapi obat penurun-kolesterol pada CHD atau (kilomikron, VLDL, Iipoprotein remnan, dan LDL). Per- tukaran ini dimediasi oleh protein transfer ester kolesteil pasien dengan penyakit yang sepadan dengan CHD; (cholesteryl ester transfer protein, CETP), yang pada mengadopsitarget kadar LDL-C baru (<70 mg/dl) untuk manusia bertanggung jawab untuk penghilangan dua pasien dengan risiko sangat tinggi; dan menggunakan peftiga kolesterol yang terikat dengan HDL. Kolesterol \"dosls sfandar sfafrn'(dosis yang memadai untuk menu- runkan LDL-C sebesar 30-40%) sebagaiterapi minimum yang ditransfer secara terus-menerus dimetabolisme sebagai bagian dari lipoprotein tempatnya ditransfer. ketika memulai terapi penurunan-kolesterol dengan statin (lihat label 35-3). Uji klinis menyarankan bahwa risiko Trigliserida yang ditransfer ke dalam HDLrdihidrolisis di CHD berkurang sebesar 1% untuk setiap penurunan LDL-C sebesar 1%. Rekomendasi terapi statin saat ini hati oleh HL, menghasilkan kembali pafiikel HD\ yang untuk adalah kadar LDL-C harus menurun hingga 30- bulat dan lebih kecil, yang bersirkulasi kembali dan 40% dibandingkan kadar LDL-C semula dan juga men- capai sasaran LDL-C spesifik. memerlukan tambahan kolesterol bebas dari jaringan yang memiliki kelebihan kolesfero/ bebas, Pedoman Program Edukasi Kolesterol Nasional (National Cb o lestero I Education HDL merupakan lipaprotein protektif yang mengu- rangi risiko CHD; akibatnya, kadar HDL yang tinggi me- Program, NCEP) untuk Pengobatan: rupakan ha! yang diinginkan. Efek protektif ini mungkin Menangani Pasien Dislipidemia berasal dai keterlibatan HDL pada transpor balik koles- teral, suatu proses ketika kelebihan kolesterol dari sel Ada dua tipe pedoman NCEP untuk penanganan pasien. Pedoman yang pertama adalah pendekatan berdasarkan- ditransfer ke hati untuk dlekskresl. populasi untuk mengurangi risiko CHD, termasukHIPERLIPIDEMIA DAN saran untuk meningkatkan latihan (untuk menghabiskanAIEROSKLEROSIS -2000 kalori/minggu) dan untuk menurunkan koles- terol darah dengan anjuran diet: mengurangi total kaloriFaktor risiko konvensional utarna dari CHD (penyakit dari lemak hingga <30o/o serta dari lemak jenuh danjantung koroner) adaiah meningkatnya LDL-C, ber- lemak trans hingga <7oo/o; mengonsumsi kurang darikurangnya HDL-C, merokok, hipertensi, diabetes meli-tus tipe 2, bertambahnya usia, dan riwayat ke.iadian 300 mg kolesterol per hari; memakan berbagai ikanCHD prematur pada keluarga di tingkat kekerabatan berminyak dua kali seminggu dan minyak/makanan yangkaya akan asam a-linolenat (kanola, flaxseed, danpertama (pfia<55 tahun; wanita<65 tahun). Pengendali- minyak kedelai, flaxseed, dan walnut); serra memper-an faktor risiko yang dapat dimodifikasi, yang berperanpada 85o/o peningkatan risiko, terutama penting dalam tahankan berat badan ideal. Pedoman yang kedua ada- lah pendekatan berdasarkan-pasien yang berfokus padamencegah CHD prematur. Apabila kadar kolesterol penurunan kadar LDL-C sebagai sasaran utama terapi.total adalah <160 mg/dl, risiko CHD berkurang secarasignifikan, bahkan dengan adanya faktor risiko lainnya.Peran utama hiperkolesterolemia pada aterogenesis inimenghasilkan hipotesis CHD-diet-kolesterol yang dapat

572 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular Tabel 35-3 Penanganan Berdasarkan Kadar LDL-C (Pedoman NCEP Panel Terapi Dewasa lll pada Tahun Revisi 2004)Kategori Risiko Sasaran LDL-C Perubahan Gaya Hidup Terapi ObalRisiko sangat tinggi <70 mg/dL* Terapeutik Tidak ada ambang batas Tidak ada ambang batas CHD terinduksi-aterosklerosis ditambahdengan salah satu dari:(a) banyak faktor risiko,(b) diabetes melitus,(c) faktor tunggal yang lidak terkontrol,(d) sindrom kororier akut,(e) sindrom metabolikRisiko tinggi <100 mg/dl* Tidak ada ambang batas Tidak ada ambang batas CHD atau ekivalen CHD <130 mg/dL (opsional; >100 mg/dL >130 mg/dl (100-129 mg/dl)tRisiko cukup tinggi <100 mg/dl) Faktor risiko 2+ Risiko 1 O-tahun; 1 0-20% <130 mgldl >130 mg/dl >160 mg/dlRislko sedang Faktor risiko 2+ Risiko 10-tahun <10%Faktor risika 0-1 <160 mg/dL >160 mg/dl >190 mg/dl (Opsional: 1 60-1 89 mg/dL)t*Jika LDL-C sebelum penanganan mendekati atau lebih rendah dari kadar LDL-C sasaran, dosis tunggal statin yang cukup untuk menurunkanLDL-C sebesar 3040% harus diresepkan.tPasien dalam kategori ini termasuk mereka yang memiliki risiko 10 tahun sebesar 10-20% dan salah satu dari: (a) usia >60 tahun; (b) tiga atau lebihfaktor dsiko; (c) faktor risiko parah; (d) trigliserida >200 mg/dl dan HDL-C <40 mg/dl; (e) sindrom metabolik; (f) protein C-reaktif (C+eactiveprotein,CRP) yang sangat sensitif >3 mg/dl; (g) nilai kalsium koroner (disesuaikan dengan usia/jenis kelamin) >75 persen.rPasien yang termasuk adalah pasien yang disertai dengan: (a) faktor risiko tunggal parah apapun; (b) beberapa faktor risiko utama; (c) risiko .10-tahun >8%.sTNGKATAN: CHD, penyakitjantung koroner; ekivalen CHD, penyakit vaskuler perifer, aneurisme aorta abdominal, penyakit arteri karotid simptomatik,risiko CHD 101ahun >20%, atau diabetes melitus; LDL-C, kolesterol lipoprotein densitas rendah; NCEP, Program Edukasi Kolesterol Nasional.Menurut pedoman, semua orang dewasa berusia >20 CHD diaftikan sebagal kemungkinan >20% untuk men-tahun sebaiknya memiliki profillipoprotein puasa lengkap(kolesteroltotal, LDL-C, HDL-C, dan trigliseida). Kasi- derita CHD selama 10 tahun ke depan.fikasi kadar lipid ditunjukkan dalam Tabel 35-4. Jika nilai Semua pasien yang memenuhi kriteria untuk terapikolesterol tgtal, LDL-C, dan trigliserida ada dalam kategori penurunan-lipid harus mendapat petunjuk renrangpaling rend ah d an kad ar H D L-Ctid ak rend ah, reko me nd asi perubahan gaya hidup terapeutik. Pantangan diet ter-gaya hidup (pola makan dan olahraga) harus dibuat masuk <70/o kalori dari asam lemak jenuh dan asamuntuk memastikan bahwa profil lipid normal dipeftahan- lemak trans, <200 mg kolesterol harian, hingga 20o/okan. FaWor isiko penyakit vaskular lainnya (Tabel 35-5), kalori dari asam lemak takjenuh tunggal, hingga l0olojika ada, harus dinilai dan ditangani secara tersendiri. kalori dari lemak takjenuh ganda, dan total kalori lemakUntuk pasien dengan kadar kolesterol total, LDL-C, atau dalam rentang 25-35o/o dari semua kalori, Makanan berupa ikan berminyak sebanyak dua kali setiap minggutigliseida yang tinggi, atau nilai HDL-C yang rendah,pengobatan lebih lanjut didasarkan pada status faktor- penting khususnya untuk pasien yang telah terkenaisiko pasien (Tabel 35-5), kadar LDL-C (Tabel 35-3), dan infark miokardial karena terdapat penurunan besarperhitungan nilai risiko Framingham (Tabel 35-6) untuk dalam jumlah kematian mendadak akibat jantung.pencegahan utama pada pasien yang memilikidua atau Pasien dengan CHD atau ekivalen CHD (penyakitlebih faldor isiko, Slafus rslko tinggi atau status ekivalen perifer simptomatik atau vaskuler karotid, aneurisme

BAB 35 Terapi Obat untuk Hiperkolesterolemia dan oislipide^ia 573Tabel 35.4Klasifikasi Kadar Lipid dalam Plasma*Kolesterol total Diinginkan <200 mg/dl Batas tinggi 200-239 mg/dL Tinggi >240 mg/dL Rendah (<50 mg/dl dianggap rendah untuk wanita)HDL.C Tinggi <40 mg/dl >60 mg/dl Optimal untuk risiko sangat tinggi (sasaran minimal untuk pasien ekivalen CHD) OptimalLDL-C Mendekati optimal <70 mg/dl Batas tinggi <100 mg/dl Tinggi 100-129 mg/dl Sangat tinggi 130-159 mg/dL 160-189 mg/dl Normal >190 mg/dL Batas tinggi TinggiTrigliserida Sangat tinggi <150 mg/dL 150-199 mg/dL 200499 mg/dL >500 mg/dlsTNGKATAN: HDL-C, kolesterol lipoprotein-densitas{inggi; LDL-C, kolesterol lipoprotein-densitas+endah.*Pedoman Program Edukasi Kolesterol Nasional 2001aorta abdomind, >20o/o risiko CHD 1O-tahun, atau dia- kan sebagai obat pilihan pertama untuk menurunkan lipid pada wanita pascamenopause.betes melitus) harus segera memulai terapi pengobatanmenirrunkanJipid yang memadai dengan tidak mem- Usia Usia >45 tahun pada pria dan usia >55 tahun pada wanita dianggap sebagai faktor risiko CHD. Ujiperhatikan nilai LDL-C mula-mula. Pasien tanpa CHDatau ekivalen CHD harus diberi saran untuk mengatur statin telah menunjukkan bahwa pasien >65 tahun men-gaya hidup (diet, olahraga, manajemen berat badan) dapat manfaat terapi seperti pada pasien yang lebihselama 3-6 bulan sebelum terapi obat dilaksanakan. muda. Oleh karena itu, usia tua itu sendiri bukanlah Sebelum terapi obat dimulai, penyebab sekunder halangan untuk mendapatkan terapi obat pada orangdari hiperlipidemia harus dicegah. Kebanyakan penye- yang tidak sehat.bab sekunder (misalnya, diabetes melitus, sindrom nef-rotik, konsumsi alkohol, penggunaan estrogen, kelebih- Pasien Penyakit Serebrovaskular Kadar kolesrerolan glukokortikoid, hipotiroidisme, dan penyakit hati plasma berbanding lurus dengan risiko stroke iskemiaobstruktif) dapat dicegah dengan memastikan riwayat dan statin mengurangi risiko stroke dan serangan iske-pengobatan pasien dan dengan mengukur serum krea- mia singkat pada pasien dengan atau tanpa CHD.tinin, uji fungsi hati, glukosa puasa, dan kadar hormonpemicu-tiroid. Terapi kelainan yang menyebabkan dis- Pasien Penyakit Vaskular Perifer Statin bermanfaatlipidemia sekunder dapat mencegah perlunya terapidengan obat-obat hipolipidemia. pada pasien dengan penyakit vaskular perifer. SIAPA DAN KAPAN HARUS D|OBAT|? Percobaan Pasien Hipertensi dan Perokok Pengurangan risikoskala besar menggunakan statin telah memberikan untuk kejadian koroner pada pasien hipertensi dan pe-pandangan baru tentang pemberian terapi pada pasien rokok serupa dengan pengurangan pada subjek tanpadengan dislipdemia dan kapan terapi tersebut harus faktor risiko ini.dimulai. 2Diabefes MelitusTipe Pasien dengan diabetes tipe Jenis kelamin Baik pria maupun wanita memper- 2 mendapat manfaat yang sangat besar dari penurunanoleh manfaat dari terapi penurunan lipid. Statin dianjur- lipid secara a$resif. (lihat\"Pengobatan Diabetes Tipe 2\" di bawah).

574 slretet{V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan rardiovaskularTabel 35-5Faktor Risiko untuk Penyakit Jantung Koroner*Usla Pria >45 tahun atau wanita >55 tahunRiwayat keluarga CHD prematur Hubungan keluarga tingkat pertama (pria kurang dari 55 tahun atau wanita kurang dari 65 tahun ketika kejadian CHD klinis pertama kali terjadi)Sedang merokok Didefinisikan sebagai merokok dalam waktu 30 hari sebelumnyaHipeftensi Tekanan darah >140/90 atau penggunaan obat antihipertensi, tidak dikaitkan dengan tekanan darahHDL-C rendah <40 mg/dl (anggap <50 mg/dl \"rendah\" untuk wanita)Obesltast lndeks massa tubuh >25 kg/m2 dan lingkar pinggang lebih besardari 40 inchi (pria) atau 35 inchi (wanita)sTNGKATAN: CHD, penyakitjantung koroner; HDL-C, kolesterol lipoprotein-densitas+endah.'Diabetes melitus dianggap sebagai kelainan ekivalen-CHD; oleh karena itu, penatalaksanaan lipid pada pasien diabetes sama dengan pasien dengan penyakitvaskular (American Diabetes Association, 1 999).tObesitas dimasukkan kembali ke dalam daftar faktor risiko CHD pada tahun 1998, waiaupun obesitas tidak dimasukkan sebagai faktor risiko pada pedoman NCEppada tahun 2001.Pasien Pasca lnfark-Miokardial atau Pasien dilakukan, tetapi hal ini hanya memberikan sedikitRevaskularisasi manfaat untukpencegahan CHD. Dislipidemia diabetikTerapi penurunan-lipid harus segera dimulai setelah CHD biasanya mencakup trigliserida tinggi, HDL-C rendah,ferdiagnosis (pedoman NCEP: sasaran LDL-C < 70 mg/ serta sedikit peningkatan kolesterol total dan LDL-C.dL untuk pasien dengan risiko sangat tinggi). Kepatuhanpada terapi obat jauh lebih besar jika penanganan dimulai Pengobatan agresif dislipidemia diaberik melalui diet,di rumah saktt. Terapi dengan statin meningkatkan hasil pengendalian bobot tubuh, dan obat-obatan pentingjangka-panjang setelah operasi bypass; semakin rendahLDL-C, semakin baik. untuk mengurangi risiko. Diabetik tanpa CHD ter- diagnosis memiliki tingkat risiko yang sama denganDAPATKAH KADAR KOLESTEROL DITURUNKAN nondiabetik dengan CHD. Jadi, panduan pengobatanTERLALU RENDAH? dislipidemia untuk pasien diabetes sama dengan untukTidak ada risiko signifikan yanE terkait dengan kadar pasien dengan CHD, terlepas dari apakah pasien dia-kolesterol rendah. betik tersebut pernah mengalami kejadian CHD. Peng- obatan pilihan pertama untuk dislipidemia diabetik biasanya menggunakan statin.Pengobatan Diabetes Tipe 2 Sindrom N,fetabolikDiabetes melitus dapat menjadi prediksi independen Ada peningkatan risiko CHD berkaitan dengan keadaan pradiabetes resisten-insulin yang dijelaskan pada rubrikterhadap ri'siko tinggi CHD. Kendali glukosa pentingTabel 35-6Pedoman Pengobatan Pasien dengan HDL-C Rendah Berdasarkan Perbandingan Kolesterol Total:LDL.C Perubahan gaya hidup Terapi Obat Dimulai untuk Dimulai untuk LDL-CKategori Risiko TC:HDL-C LDt.C TC:HDL-C TC:HDL-C <3,5 >1 00 atauCHD atau ekivalen <1 00 dan <4,5 >1 nn atau >3,5 >1 30 atau >3,5Faktor risiko 2+ <1 30 dan <5,5 >4,5 >1 60 atau >6,0Faktor risiko 0-1 <1 60 dan >1 30 atau >q6 >7,0 >1 60 atauSINGKATAN: CHD, penyakitjantung koroner; HDL'C, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; LDL-C, kolesterol lipoprotein densits tinggi; TC, kolesterol total

BAB 35 Terapi obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia 575\"sindrom metabolik,\" kumpulan dari obesitas abdo- lah perbandingan kolesterol total: HDL-C S 3,5. Pasienminal, hipertensi, resistensi insulin, hipertrigliseridemia, dengan perbandingan kolesterol total:HDL-C >4,5 ber- ada pada risiko walaupun kadar \"non-HDL-C\" (koles-dan HDL rendah. Penanganan harus difokuskan pada terol LDL-C clan VI-DL) pasien tersebut berada pada rentang ideal sesuai dengan pedoman NCEP Akibatnya,penurunan berat badan dan peningkatan aktivitas fisik pengobatan untuk pasien dengan kadar HDL-C rendahkarena kelebihan berat badan atau obesitas biasanyamenghalangi penurunan faktor risiko yang optimal. sebaiknya didasarkan pada kadar LDL-C dan per-Terapi spesifik terhadap abnormalitas lipid juga harus bandingan kolesterol total:HDL-C (Table 35-6).dilakukan.Pengobatan Hipertrigliserid.emia TERAPI OBAI PADA DISLIPIDEMIAAda peningkatan risiko CHD yang terkait dengan kadar Statintrigliserida >150 mg/dl. Tiga kategori hipertrigiiseli-demia telah diketahui (Tabel 35-4), dan terapi ber- Statin adaiah obat yang paiing efektifdan paling dapat-gantung pada tingkat kenaikannya. Penurunan beratbadan, peningkatan olahraga, dan larangan rneminurn ditoleransi untuk mengobati dislipidemia. Obat golong-alkohol penting untuk semua pasien hipertrigliserdemia. an ini merupakan inhibitor' 3-hidroksi-3-metilglutarilSasaran LDL-C harus dipastikan berdasarkan faktor koenzim A (HMG-CoA) reduktase, yang mengkatalisisrisiko pasien atau itatus CHD (Thbel35-3). Jika triglise- biosintesis kolesterol pada tahap awal dan pembatas-rida tetap >200 mg/di setelah sasaran LDL-C tercapai, laju. Dosis tinggi untuk statin yang lebih poten (misal- nya, atorvastatin, simvsatatin, dan rosurvastatin) jugapengurangan trigliserida selanjutnya dapat dicapai de- dapat meirurunkan kadar trigliserida yang disebabkanngan meningkatkan dosis statin atau niasin. Kombinasiterapi (statin ditambah niasin atau statin ditambah fibrat) oleh meningkatnya kadar \fLDL. Beberapa statin juga diindikasikan untuk meningkatkan kadar I-IDL-C,mungkin dibutuhkan, tetapi perlu perhatian pada kombi- rvalaupun manfaat terapi pada HDL-C ini masih harusnasi ini untuk mencegah miopati (lihat di bawah). dibuktikan. TERAPI HDL.C YANG RENDAH Faktor risiko yang E,6kasi dan keamanan statin untuk'mengurangi ke-paling sering terjadi pada CHD prematur adalah LDL-C jadian CHD fatal dan non-fatal, stroke, dan mortalitasrendah. Pada pasien dengan HDL-C rendah, per- teiah ditetapkan dengan baik. Angka kejadian efek me-bandingan kolesterol total:HDL-C khususnya berguna rugikan non-CHD pada uji klinis sama pada kelompokuntuk memperkirakan risiko CH D. Angka perbandingan piasebo dan pada kelompok yang diberi obat, keduanyayang dikehendaki ialah 33,5 dan perbandingan >4,5 ter- berkenaan dengan penyakit nonkardiak dan dua ujikait dengan meningkatnya risiko. Pasien dengan HDL-C laboratorium, transaminase hati dan kreatinin kinaserendah dapat juga memiliki kadar kolesterol total dan (CK), yang pada umumnya terpantau pada pasien yangLDL \"normal\"; akan tetapi, karena HDL-C yang rendahtersebut, pasien ini dapat berada dalam kategori risiko diberi statin. Pravastatin dan simvastin merupakan turunan kimiatinggi berdasarkan pada angka perbandingan kolesteroltotal:HDL-C (misalnva, kolesterol total, 180 mg/dl; dari lovastatin. Atorvastatin, fluuastatin, dan rosuruls'HDL-C, 30 mg/dl; perbandingan, 6). Kadar koiesterol tatin rnerupakan senyawa sintetik yang memiliki struk-total yang dikehendaki pada pasien dengan HDL-C-rendah dapat jauh lebih rendah daripada 200 mg/dl, tur berbeda. Statin menghasilkan efek utamanya- pengurangan kadar LDl-melalui gugus yang miripterutama karena pasien dengan HDL-C rendah juga asam mevalonatyang mampu menghambat HMG-CoAdapat mengalami sedikit peningkatan trigliserida, yang reduktase secara kompetitif, Dengan mengurangi peng-dapat menunjukkan peningkatan kadar lipoprotein rem- ubahan HMG-CoA menjadi mevalonat, statin meng-nan aterogenik. Pasien dengan LDL-C sedang atau tinggi,HDL-C rendah, perbandingan kolesterol total: HDI-C hambat biosintesis kolesterol hepatik. Akibat berkurang- tinggi telah mendapatkan manfaat dari pengobatan. nya kandungan kolesterol bebas dalam hepatosit, sintesis Terapi pada pisien dengan kadar HDL-C yang reseptor LDL meningkat dan degradasinya berkurang.rendah difokuskan pada penurunan LDL-C hingga Semakin besar jumlah reseptor LDL pada permukaan hepatosit, penghilangan LDL dari darah juga meningkat, mencapai kadar yang diinginkan berdasarkan pada dengan demikian menurunkan kadar LDL-C. Statinfaktor risiko pasien atau status CHD pasien tersebut (Tabel 35-4) dan pengurangan kolesterol VLDL hingga juga dapat menurunkan kadar LDL dengan cara mening- di bawah 30 mg/dl\" Hasil terapi yang rnemuaskan ada- katkan penghilangan prekursor LDL (VLDL dan IDL) dan dengan mengurangi produksiVLDL hepatik. Meka- nisme ini kemungkinan berperan untuk efek statin dalam menurunkan trigliserida dan juga dalam mengu-

576 secIAN v obat-obat yang Memenc.\"uhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularrangi kadar LDL-C (-25o/o) pada pasien dengan hiper- yang berbeda antar-statin, atau relevan secara biologiskolesterolemia familial homozigot yang diobati dengan atau klinis.80 mg atorvasratin atau simvastatin. Absorpsi, Metabolisme, dan Ekskresi Kadar trigtiseida >250 mg/dL dapat diturunkan secara Sele/ah pemberian oral, absorpsi intestinat statin ber- bertahap oleh statin, persen reduksi yang dapat dicapai variasi antara 30% dan 85%. Semua statin, kecuali sim- serupa dengan untuk LDL-C. OIeh karena itu, pasien vastatin dan lovastatin, diberikan dalam bentuk asam hipeftrigliseidemia yang menggunakan dosis teftinggi B-hidroksi aktif. Simvastatin dan lovastatin dibeikan dari statin terkuat (simvastatin dan atoruastatin, B0 mg/ dalam ben|uk lakton inaktif yang harus diubah di hati hai; rosuruastatin 40 mg/hai) rnengalami 35-45% penu- menjadi bentuk asam B-hidroksi-nya. Semua stafln runan LDL-C dan penurunan yang sebanding untuk tri- mengalami ambilan hepatik lintas pertama secara luas, gliserida puasa. Jika kadar trigliserida mula-mula <250 tetapi statin memasuki hati dengan berbagai mekanisme mg/dL, pengurangan tigliseida <25% tidak terkait de- yang berbeda. Ambilan atorvastatin, pravastatin, dan ngan dosr.s statin yang dibeikan. Penurunan serupa (35- 45%) untuk trigliseida dapat diperoleh dengan fibrat atau rosurvastatin diperantarai oleh tranporter anion organik 2 niasln (lihat dlb awah), walaupun obat ini tidak menurunkan (organic anion tranporter 2, OATP 2). Bentuk takton tipo- LDL-C pada dosls B0 mg seperti atoruastatin ataiu sim- filik d ari simv astatin d an lovastatin dipe rkirakan me m asuki vastatin. hati dengan difusi sederhana. Karena ambitan hepatik lintas pertama yang luas, bioavailibilitas slsfemrk sfalrn Slatrn menurunkan LDL-C hingga 20-55%, ber- dan metabolit hepatiknya beruaiasi antara 5% dan 30% gantung pada dosrs dan jenis statin (Tabel 35-7). Penu- dari dosis yang diberikan Se/ain fluvastatin dan pravas- runan bertahap yang diperoleh dari berbagai macam tatin, metabolit dari semua statin meniliki sedikit aktivitas dosis sama tanpa memperhatikan nilai mutlak dai kadar penghambatan HMG-CoA redul<tase. Pada kondisi ke- LDL-C mula-mula. Efikasi penurunan LDL-C bersifat adaan tunak, sejumlah kecil obat induk dan metabolitnya linea-log; LDL-C berkurang hingga -6% (terhadap nilai mula-mula) pada setiap penggandaan dosis. Efek mak- yang dihasilkan dihati dapat ditemukan dalam sirkulasi simal pada kadar kolesterol plasma dicapai dalam 7-10 slslemlk Didalam plasma, >95% statin dan metabolitnya hari. Statin efel<tif terhadap hampir semua pasien dengan terikat protein dengan perkecualian pravastatin dan kadar LDL-C tinggi. Pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot memiliki renpons yang sangat rendah m etab o Iitn y a ( 500/o te ri kat). terhadap dosis lazim statin karena kedua alel dari reseptor LDL mengode reseptor LDL disfungsional; res- Sefe/ah pemberian dosrs oral konsentrasi plasma pons parsial pada pasien semacam ini dapat terjadi statin mencapai puncak dalam 1-4 jam. Waktu paruh karena pengurangan srnlesls VLDL hepatik. senyawa induk adalah 1-4 jam, kecuali untuk atorvastatin Walaupun statin dengan jelas membeikan efek dan rosuruastatin, yang memilikiwal<tu paruh -20 jam, yang mungkin saja berperan dalam efikasi penurunan utamanya terhadap CHD dengan menurunkan LDL-C kolesterolyang lebih besar. Semua statin mengatamibio- dan memperbaiki profil lipid (Gambar 35-2), banyak efek transformasi oleh hati, dan >70% metabolit sfatrn dieks- kardioprotektif potensial juga dianggap berasal dai obat kresikan oleh hati secara beftahap melaluifeses. ini. Masih belum diketahuiapakah efek pleiotropik poten- EFEK MERUGIKAN DAN INTERAKSIOBAT s i al m e ru p akan efek ke rj a-g o longan (cl ass-action effect), Hepatotoksisitas Hepafoksrs/as serius sangat jarang terjadi (-safu kasus per sejuta orang-per tahun penggunaan); akan tetapi,Tabel 35.7Dosis Statin (mg) yang Dilrerlukan untuk Memperoleh Berbagai Penurunan Kolesterol LipoproteinDensitas Rendah Terhadap Keadaan SemulaAtorvastalin 20 31Yo-350/o 20 41-50Yo 51-55o/oFluvastatin 10Lovastatin 10 10 80 10 20,40 40 80 5 80Pravastatin J 20 40 40 20 40RosurvastatinSimvastatin 10 20

BAB 35 Terapi Obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia 577Y0 LRC CARE GAMBAR 35-2 Penurunan kejadian penyakit jantung koroner pada ujidG LIPID klinis herhubungan dengan penurunan kolesterol plasma secara luas.€(bgqEY ro Karena obat penurun kolesterol yang lebih poten sudah ada, apakah AFCAPS memungkinkan untuk mengunngi kejadian CHD hingga 50% atau lebih-9-'E zo pada uii itahun biasa? AFCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis WOS Prevention Study; CARE, Cholesterol and Recunent Events trial; LlPlD,(5!6i(Ct go Long-Term lntervention with Pravastatin in lschaemic Disease (LlPlD) study;S*e= LRC, Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial; POSCH, Program on the'Surgical Control of the Hyperlipidemias; 45, Scandinavian +o Simvastatin Survival Study; WOS, West of Scotland Coronary Prevention Studi. (Dladaplasi dari Thompson and Barter, 1999, dan digunakan dengan 50 izin dari Lippincott Williams & Wilkins.) 20 40 60 80 100 Penurunan pada kolesterol plasma (mg/dL)sebaiknya alanin aminotransferase (ALT) diukur pada plasma dari rosuvastatin. Fibrat lainnya, terutama feno-titik awal dan kemudian ketika telah teindikasi secara fibrat, tidak mengganggu glukuronidasi statin dan me-klinis. Pasien yang mengonsumsl dosis B0-mg (atau 40mg rosurvastatin) harus mengecekALT mereka sete/ah 3 miliki risiko miopati yang lebih rendah ketika dikombinasi-bulan. Jika nilai ALT normal, tidak perlu mengulang tes kan dengan terapi statin. Terapi bersamaan simvastatin,ALT kecuali teindikasi secara klinis. 80 mg setiap hari, dan fenofibrat, 160 mg setiap hari,MIOPATI menghasilkan interaksi farmakokinetik klinis yang tidakEfek merugikan yang pating signiiikan yang disebabkan signifikan. Hasil serupa diperoleh dalam suatu penelitianoleh penggunaan statin adalah miopati. Kejadian miopati rosurvastatin dosis+endah, 10 mg per hari, ditambah de-cukup rendah e0,01%), tetapi isiko miopati dan rabdo-miolisis meningkat sesuai dengan meningkatnya konsen- ngan finofibrat, 67 mg tiga kali setiap hari. Jika statintrasi plasma statin. Akibatnya, faktor yang menghambatkatabolisme statin berhubungan dengan peningkatan diberikan bersama niasin, miopati mungkin saja disebab-risiko miopati, termasuk usia lanjut (terutama usia >80 kan oleh peningkatan inhibisi slnfesis kolesterol padatahun), disfungsi hati atau ginjal, periode perioperatif, otot r a n g ka (se b u ah inte raksi fa rm akod i n amik).penyakit multisistem (terutama yang berkaitan dengandiabetes melitus), ukuran tubuh kecil, dan hipothoidisme Obat lain yang mengganggu oksidasi statin adalahyang tidak diobati. Penggunaan obat secara bersamaan obat-obat yang terutama dimetabolisme oleh CYP3A4,yang dapat mengurangi katabolisme statin berhubungan termasuk beberapa antibiotik makrolida (misalnya, eril-dengan miopati dan rabdomioalisis dalam -50% kasus. romisin), antifungi azol (misalnya, itrakonazol); slk/os-Interaksi statin yang paling umum terjadi ialah dengan porin; antidepresan nefazodon; dan inhibitor proteasefib r at, te rutam a\" g e mfi brozi l, 38%; si kl os porin, 4% ; digok- HlV. lnteraksi farmakokinetik ini terkait dengan pening- katan konsentrasi plasma daristatin dan metabolit aktif-si n, 5%; warfarin, 40/o ; anti b i oti k m akro Iid a, 3%, m i befrad i l, nya. Atoruastatin, lovastatin, dan simvastatin dimeta-2%;dan antifungi azol, 1%. Obat lain yang meningkatkan bolisme terutama oleh CYP3A4. Fluvastatin sebagian besar (50-80%) dimetabolisme menjadi metabolit tidakrisiko miop ati te rinduksi-stati n termasuk ni asin (j arang), al<tif oleh CYP2C9, tetapi CYP3A4 dan CYP2CB jugainhibitor HIV protease, amiodaron, dan nefazodon. berkontibusi dalam metabolisme fluvastatin. Pravastatin tidak dimetabolisme lebih banyak oleh CYP dan di- Ada beberapa mekanisme farmakokinetik pening- eksresikan dalam bentuk tidak berubah dalam urine.katan risiko miopati oleh obat-obat ini ketika dibeikan Karena tidak dimetabolrsme secara luas oleh CYP3A4,bersama-sama dengan statin. Gemfibrozil, obat yang pravastatin, fluvastatin, dan rosurvastatin memiliki ke-paling sering dikaitkan dengan miopati terinduksi-statin, mungkinan yang lebih kecil untuk menyebabkan miopatimenghambat ambilan bentuk asam hidroksi aktif statin jika digunakan dengan salah satu obat ydng membei-ke dalam hepatosit oleh OATP2 dan mengganggu trans- kan kerentanan terhadap penyakit (predisposing drug).formasi sebagian besar statin oleh CYP dan glukuroni- Namun, karena miopatitelah terjadi pada semua statin,dase. Terutama kareha penghambatan ambilan hepatik keuntungan dari kombinasi terapi dengan statin harusyang dimediasi-O ATP2, pemberian gemfibrozil bersama- dipeftimbangkan dengan baik dibandingkan terhadapan dengan statin hampir melipatgandakan konsentrasi isiko miopati yang ditimbulkan. Sindrom miopati ditandai dengan mialgia hebat, peftama pada lengan dan paha kemudian berlanjut di

578 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi Ginjal dan Kardiovaskular seluruh tubuh, bersamaan dengan lemas dan lelah. jika diminum bersamaan dengan makan malam di- Gejala berkembang selama pemakaian statin tetap ber- bandingkan jika diminum sebelum fidui: Dosis lovastatin lanjut. Miogloblnuria, gagal ginjal, dan kematian tetah dapat ditingkatkan setiap 3-6 minggu hingga dosis dilaporkan. Kadar CK serum pada pasien yang terkena maksimumnya B0 mg/hari. Dosis 80 mg sedikit (2-3%) biasanya 10 kali lebih tinggi daripada bafas afas normal. Iebih efektif jika diberikan dalam dosis 40 mg dua kati Jika diduga terjadi miopati, sampel darah harus segera sehari. Lavastatin, sebanyak 20 mg, dipasarkan dalam diambil untuk mencatat adanya peningkatan kadar CK kombinasi dengan 500,750, atau 1000 mg dari niasin pelepasan diperpanjang (aovtcon) Sedikit pasien ine- secara signifikan karena pasien blsa saja mengeluh rupakan kandidat yang layak untuk kombinasi dosls- tentang nyeri otot yang tidak terkait dengan miopati ter- tetap ini. Terapi statin dua hari sekali tetah dikaitkan induksi-statin yang sebenarnya. Statin, dan obat-obat dengan efikasi yang hampir ekivalen (sebagaimana lain yang diduga menyebabkan miopati, harus dihentikan dinilai dari profil lipid serum) dan pengurangan harga, pemakaiannya jika dugaan miopati benar, bahkan jika tidak memungkinkan untuk mengukur aktivitas CK untuk dan telah diajukan sebagai alat untuk meningkatkan ke- memastikan diagnosls. Rabdominalisis harus dicegah patuhan; uji klinis dibutuhkan untuk mengevaluasi efikasi dan fungsi ginjal perlu dipantau. dari dosis dua hari sekali dengan tujuan mengurangi Karena miopati jarang terjadi iika tidak mengguna- kejadian klinis. kan terapi kombinasi, pemantauan CK secara rutin tidak direkomendasikan kecuali statin digunakan bersamaan Dosis awal simvastatin (zocoa) yang disetujui untuk dengan predisposing drug. Pemantauan semacam itu tidak cukup untuk melindungi pasien karena miopati sebagian besar pasien adalah 20 mg sebelum tidur; dapat terjadi berbulan-bulan hingga bertahunlahun se- telah terapi kombinasi dimulai. Biasanya, statin dapat di- kecuali jika diperlukan penurunan LDL-C lebih dari 45% kombinasikan dengan satu dari beberapa predisposing atau pasien berada dalam pencegahan sekunder risiko- drug ini dengan pengurangan risiko miopatijika statin di- flnggi dosls dimulai dari 40 mg. Dosis maksimalobat ini adalah 80 mg, dan obat ini harus diminum sebelum tidur. berikan tidak lebih dari 25% dosis maksimalnya (misal- Jika pasien menggunakan siklosporin, fibrat, atau niasin, nya,10 mg rosurvastatin dan 20 mg statin lainnya). dosis harian tidak boleh melebihi 20 mg. KEHAMILAN Terapi pravastatin (catvncuot) dimulai dengan dosis Keamanan statin selama kehamilan belum ditetapkan. Wanita yang berencana hamil sebaiknya tidak mengon- 20 atau 40 mg yang dapat dinaikkan hingga 80 mg; dosis sumsl sfa/in. Selama masa subur, wanita yang meng- gunakan statin sebaiknya memakai kontrasepsi yang ini harus diminum sebelum tidur. Karena merupakan sangat efektif (lihat Bab 57). Wanita menyusui juga di- sa rankan untu k me ng hi n d ari statin. asam hidroksi, pravastatin diikat oleh sekuestran asam empedu, yang mengurangi absorpsinya. Hat ini jarang KEGUNAAN TERAPEUTIK Setiap statin memilikidosis rekomendasi awal yang mengurangi LDL-C menjadi masalah karena resin harus diminum sebelumhingga 20-30o/o. Pasien dislipidemia sering bertahanpada dosis mula-mula sehingga tetap tidak terobati. makan dan pravastatin diminum sebelumtidur. Pravastatin juga dipasarkan dalam kombinasi dengan aspirin terdaparUntuk alasan ini, disarankan agal tiap pasien mulai (cnnwemo). Manfaat kecil dari kambinasi dua obat inipada dosis yang akan memberikan efek menurunkanLDL-C hingga targer sasaran. Sebagai contoh, pasien harus dipeftimbangkan dengan hati-hati terhadap kerugi-dengan kadar LDL-C mula-mula 150 mg/dl dan sasar. an yang menjadi ciri khas darikombinasi dosisietap ini.an 100 mg/dl memerlukan reduksi LDL-C 33o/o dan Dosis awal fluvastatin (uscot) adalah 20 atau 40harus dimulai dengan dosis yang diharapkan untuk mg, dosis maksimum 80 mg/hari. Seperll pravastatin,mecapai target tersebut (Tabel 35-7). Sintesis kolesterolhepatik terjadi secara maksimal antara tengah malam fluvastatin diberikan sebagai asam hidroksi dan harus cli-dan jam 2 dini hari. Karena itu, 'statin dengan waktu minum sebelum tidur, beberapa jam setelah meminumparuh 4 jam atau kurang (semua kecuali atorvasratindan rosurvastatin) harus diminum pada malam hari. sekuestran asam-empedu (jika menggunakan kombinasi). Dosls awal iovastatin (uevncon) yang disarankan oteh Atorvastatin (ucroa) memiliki tn yang panjang, pabrik pembuatnya adalah 20 mg dan sedikit lebih efektif sehingga memungkinkan pemberian obat kapanpun sepanjang hari. Dosis awalnya adalah 10 mg, dan dosis maksimumnya adalah B0 mg/hari. Atorvastatin dipasar- kan dalam kombinasi dengan bloker saluran-Ca2t amlo- dipin (cnun| untuk pasien dengan hipeftensi atau angina, seperti juga hiperkolesterolemia, Dokter harus mempertimbangkan keuntungan dari kombinasi ini di- bandingkan terhadap risiko dan kerugiannya. Rosurvastatin (cnesron) tersedia dalam dosis ben vaiasi antara 5 dan 40 mg, Rosuruastatin memiliki t,,,

BAB 35 Terapi obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia 579 20-30 jam dan boleh diminum kapanpun sepaniang hari. trigliseridemia dan kadar LDL-C tinggi. Kombinasi ini Karena pengalaman dengan rosuntastatin lebih sedikit, meningkatkan risiko miopati tetapi biasanya aman untuk menggunakan fibrat pada dosis maksimalnya dan terapiharus dimulaidengan 5-10 rng setiap hari, mening- statin pada dosis tidak lebih dari 25o/o dosis maksimal- kat secara bertahap jika diperlukan. Jika digunakan nya. Fenofibrat, yang cendelung tidak mengganggu kombinasi gemfibrozil dengan rosuruastatin, dosis rosur- metabolisme statin, tampaknya rnerupakan fibrat yang vastatin tidak baleh lebih dari 10 mg. Rosurvavstatin paling aman untuk digunakan bersama dengan statin. pada dosis B0 mg (dosis yang tidak disetuiui FDA) dicatat sebagai penyebab proteinuria dan hematuria dan bebe' Terapi tiga macam obat dengan resin, niasin, dan statin rapa kasus gagal ginjal. Statin lainnya iuga pernah diamati menyebabkan prateinuria, diduga karena meng- dapat menurunkan LDL-C hingga 70%o. l'vrorux, kombinasi tetap simvastatin (i0,20,40, atau B0 mg) hambat reabsorpsl protein tubular. Bahaya atau ke- dengan ezetimib (10 mg), menurunkan kadar LDL-C u ntu n g a n p rote in te ri n d uksl-stalln itu, te rut a m a te rut a m a hingga 60% selama 24 minggu. pada pasien dengan penyakit ginjal kronik, masih tetap Sekuestran Asam-Empedu harus diteliti. Dua sekuestran asam-elnpedu atau resin yang telah di- Femilihan statin harus berdasarkan pada efikasi tetapkan (kolestirarnin dan kolestipol) paling banyak(penurunan LDL-C) dan biaya. Tiga obat (iovastatin, digunakan sebagai obat pilihan kedua jika terapi sratinsimvastatin, dan pravastatin) telah digunakan secara tidak cukup menurunkan kadar IDL-C. Ketika diguna-aman pada uji klinis yang melibatkan ribuan subjek kan bersama dengan statin, kolestiramin dan kolestipol biasanya diresepkan dengan dosis submaksimai. Dosisselama 5 tahun atau lebih. Catatan dokumen keamanan maksimal dapat menurunkan LDL-C hingga 25o/odari statin-statin ini harus diperhatikan, terutama jikaterapi dilakukan pada pasien berusia muda. Setelah tetapi menyebabkan efek samping gastrointestinal yangterapi obat dimulai, obat ini biasanya digunakan seumur tidak dihar:apkan (kernbung dan konstipasi) sehinggahidup. Sebaiknya lakukan penentuan alanin amino- mengurangi kepatuhan pasien. Kolesevelam merupakantransferase (ALT) mula-mula dan pengulangan tes ini sekuestran asam-empedu baru yang disiapkan dalamsetelah 3-6 bulan. Jika ALT normal setelah 3-6 bulan bentuk gel anhidrat dan diminum dalam bentuk tablet.pertama, tes penentuan ALI tidak perlu diulang lebih Senyawa ini menurunkan LDL-C hingga 18% padadari satu kali setiap 6-12 bulan. Penguki-rran CK tidak dosis maksimumnya. Keamanan dan efikasi dari koles-perlu dilakukan secara rutin kecuali pasien juga rn'engon-sumsi obat yang juga meningkatkan risiko miopati. evelam belum diteliti pada anak-anak dan wanita PENGGUNAAN STATIN PADA ANAK.ANAK BbbC- harnil.rapa statin telah disetujui untuk digunakan pada anak-anak dengan hipelkolesterolemia familial heterozigot. MEKANISME KERJA Sekuestran asam-empedu ber-Atorvastatin, lovastatin, dan simvastatin telah diindikasi- muatan sangat positif dan mengikat rr\"- .-pedu yangIkan untuk anak-anak berusia I tahun ke atas. Pra- bermuatan negatif. Resin tidak diabsorpsi, dan. asamvastatin telah disetujui untuk anak-anak usia 8 tahun ke empedu yang terikat dieksresikan dalam feses. Karena >95o/o asam empedu biasanya direabsorpsi, gangguanatas. proses ini mengosongkan kantong asam empedu dan KOMBINASI STATIN DENGAN OBAT PENURUN LIPID meningkatkan sintesis asam-empedu hati. .Akibatnya,LAIN Statin,'dalam kombinasi dengan resin pengikat- kandungan kolesterol hati menurun, menstimulasi pro- duksi reseptor LDL. Peningkatan reseptor LDL hepatikasam empedu holestiramin dan bolestipal menghasilkan meningkatkan bersihan LDL dan menurunkan kadarpenurunan LDL-C yang lebih besar 20-30olo daripadayang bisa dicap'ai oleh statin tunggal. Data pendahulu- LDL-C, tetapi proses ini sebagian diimbangi denganan menunjukkan bahwa holeseuelam hidroklarida di- peningkatan sintesis kolesterol yang disebabkan olehtambah dengan statin menurunkan LDL-C 8-160/o bertambahnya HMG-CoA reduktase. Inhibisi aktivitas reduktase dengan statin sangat meningkatkan efektivitaslebih banyak daripada hanya statin saja. Niasin jugadapat meningkatkan efek statin, tetapi kejadian miopati resin.dapat meningkat ketika dosis statin yang lebih besardari 25o/o dosis maksimum digunakan bersama niasin. Peningkatan produksi asam-empedu yang terinduksi-Kombinasi frbrat (hlofbrat, gemfil:rozil, atau fenofibrat)dengan statin berguna tertitama untuk pasien hiper- resin diseftai dengan peningkatan slnlesls trigliserida hepatik, yang merupakan konsekuensi pada pasien hipertrigliseidemia signifikan (kadar trigliserida mula- mula >250 mg/dL). Pada pasien tersebut, terapi sekuse-

580 necuN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskulartran asam-empedu dapat meningkatakan kadar tiglise- ' Kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorpslrid a ; hi ng g a mas alah in i di selesaikan, pe ng g u n aan kole s- obat lain, termasuk beberapa tiazida, furosemid, pro-evelam untuk menurunkan kadar LDL-C pada pasien pranolol, ltiroksin, digoksin, warfarin, dan beberapa statin. Obat lain sebaiknya di erikan 1 jam sebelum atauhipertrigliseidemia harus disertai dengan pengawasan 3-4 jam setelah pemberian kolestiramin atau kolestipol.rutin (setiap 1-2 minggu) terhadap kadar trigliseidapuasa hingga kadar trigliserida stabil, atau kolesevelam Kolesevelam tampaknya tidak mengganggu absorpsiharus dihindari pada pasien ini. vitamin tarut-lemak atau obat-obat seperli digoksin, tova-EFEK PADA KADAR LIPOPROTEIN statin, waffarin, metoprolol, kuinidin, dan asam valproat. Konsentrasi maksimum dan AUC dariuerapamil pe/epas-Penurunan LDL-C oleh resin bergantung pada dosis. an-berkelanjutan berkurang masing-masing hingga 31%Dosrs kolesfrramin 8-12 g atau kolestipol 10-15 g meng- dan 11% ketika diberikan bersama kolesevelam. Efekhasilkan penurunan LDL-C sebesar 12-18%. Dosis mak- kolesevelam pada absorpsiobat lainnya belum diuji; di-simal(24 g kolestiramin, 30 g kolestipol) dapat menurun- sarankan agar pasien meminum obat lain 1 jam sebelumkan LDL-C sebanyak 25%, tetapi akan menyebabkan atau 3-4 jam setelah pemberian safu dosis,efek samping Gl yang kurang dapat ditoleransi oleh ke-banyakan paslen, Safu atau dua minggu cukup untuk PENGGUNAAN TERAPEUTIKmemperoleh penurunan LDL-C maksimal oleh resin Bentuk serbuk dai kolestiramin (4 g/dosis) dan kolestipoldalam dosls tersebut, Pada pasien dengan kadartiglise-rida norma[ trigliseida dapat meningkat sementara (5 g/dosis) dapat dicampur dengan cairan (air atau jus)wal<tu kemudian kembali ke kadar mula-mula. Kadar dan diminum sebagai bubur atau dicampur dengan esHDL-C meningkat 4-5%. Statin ditambah resin atau dalam blender, Idealnya, pasien harus meminum resin sebelum sarapan dan sebelum makan malam, dimulainiasin ditambah resin dapat menurunkan kadar LDL-C dengan satu sendok atau satu bungkus dua kali sehari,hingga sebanyak 40-60%. Kolesevelam, pada dosls dan meningkatkan dosis setelah beberapa minggu atau /ebih sesual kebutuhan dan sesuai toleransi masing-3-3,75 g, menurunkan kadar LDL hingga 9-19%. masing. Pasien umumnya tidak akan meminum lebih dariEFEK. MERUGIKAN DAN INTERAKSI OBAT dua dosls (dua sendok atau dua bungkus) dua kali sehari.Resrn pada umumnya aman karena obat ini tidak diab- Kolesevelam hidroklorid a (wrtcuot) tersedia dalamsorpsi secara sistemik. Karena dibeikan dalam bentukgaram klorida, dapat terjadi asidosis hiperl+oleremia, bentuk tablet padat yang mengandung 0,625 g kole-walaupun jarang. Karena resin meningkatkan kadar tri-gliserida, hipertrigliseridemia parah merupakan kontra- sevelam. Dosls awal bisa tiga tablet diminum dua kaliindikasi dari kolestiramin dan kolestipo/. Saal ini, belum sehari dengan makanan atau keenam tablet diminumada data yang mencukupi tentang efek kolesevelam seka/rgrus bersama dengan makanan. Tablet harus di- minum dengan cairan. Dosis harian maksimum adalah 7 tabtet (4,3759).pada kadw trigliseida. Niasin (Asam Nikotinat) Kolestiramin dan kolestipol tersedia dalam bentuk Niasin, asam nikotinat memiliki efek yang disukaiserbuk yang harus dicampur air dan diminum sebagai hampir pada semua parameter lipid. Niasin merupakanbubur Sensasi berpasir pada awalnya tidak menyenang- vitamin B-kompleks yang larut dalam air, berfungsikan pada pasien, tetapi dapat ditoteransi. Kottestipol ten sebagai vitamin hanya setelah dikonversi rnenjadi NADsedia dalam bentuktablet yang dapat mengurangi keluh- atau NADB yang merupakan suatu amida. Baik niasinan rasa berpasir tetapi tidak mengurangi gejala GL maupun bentuk amidanya dapat diberikan secara oralKolesevelam tersedia dalam bentuk kapsul keras yangmenyerap air dan membentuk mateial halus dan ber- untuk fungsinya sebagai vitamin, tetapi hanya niasingelatin yang diklaim meminimalisasi potensi irlfasi Gi. yang memiliki efek pada kadar lipid. Efek hipolipide- Pasien yang mengonsumsi kolestiramin dan kole- mia dari niasin memerlukan dosis yang lebih besar daristipol mengeluhkan adanya rasa kembung dan dtspepsla, dosis sebagai vitamin. Niasin merupakan agen terbaik yang ada untuk meningkatkan HDL-C (peningkatanyang dapat sangat dikurangi jika obat disuspensikan hingga 3A-4Ao/o); niasin juga menurunkan trigliseridadalam cairan beberapa jam sebelum diminum. Konstipasi hingga 35-45o/o (seefektif fibrat dan statin yang lebih kuat) dan {nenurunkan kadar LDL-C hingga 20-30o/o.dap at terladi tetapi kadang -kadang d ap at dicegah de ng an Niasin juga merupakan satu-satunya obat penurun-meminum air dalam jumlah cukup dan psilium, jika perlu. lipid yang menurunkan kadar Lp(a) secara signifikanKolesevelam nungkin lebih sedikit menyebabkan dispep- hingga -40o/o; namun, hal ini tidak penting karenasia, kembung, dan konstipasi yang teramati pada pasienyang diterapi dengan kolestiramin dan kolestipol.

BAB 35 Terapi obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia 581kendali yang memadai pada abnormalitas lipid lainnya Kemerahan dapat terjadi kembali iika hanya satu ataumengurangi efek aterogenik dari peningkatan Lp(a). Di dua dosls terlewat dan akan lebih sering teriadiiika niasinsamping kelarutannya dalam lemak, Penggunaan niasin dikonsumsi dengan minuman panas (kop| teh) atau de'dibatasi oleh efek sampingnya (lihat di bawah). ngan minuman yang mengandung alkohol, Kemerahan dapat diminimalkan jika terapi dimulai dengan dosis Dalam jaringan adiposa, niasin menghambat lipolisis rendah (100-25a mg dua kali sehari) dan jika obat di-trigliserida oleh lipase sensitif-hormon, yang mengurangi minum setelah sarapan atau makan malam. Kulit kering, keluhan yang seing terjadi, dapat diatasi dengan meng'tranpor asam lemak bebas ke hati dan menurunkansintesis trigliserida hepatik. Niasin dapat menambah gunakan pelembab kulit, dan acanthosis nigricans dapaf diatasi dengan menggunakan losion atau knm yangeFeknya pada lipolisis dengan menstimulasi GPCR yang mengandung asam salisilat, Drspepsla dan kejadianbelpasangan dengan G, untuk menghambat adenilil mual, muntah, dan diare jarang terjadijika obat diminumsiklase dalam adiposa. Di dalam hati, niasin mengurangi sefe/ah makan. Pasien dengan riwayat penyakit tukak peptik tidak boleh mengonsumsi nlasin karena niasinsintesis trigliserida dengan menghambat sintesis danesterifikasi asam lemak, efek yang meningkatkan degra- dapat mengaktifkan kembali penyakit tukak.dasi apoB. Penurunan sintesis trigiiserida menurunkan Efek samping serius yang paling sering lerjadi adalahproduksiVLDL hepatik, yang menurunkan kadar LDL.Niasin juga meningkatkan aktivitas LPL, meningkatkan hepatotoksisitas, dimanifestasikan dengan meningkatnyabersihan kilomikron dan trigliseridaVLDL. Niasin me- fransamlnase serum dan hiperglikemia. Niastn biasa (kds-ningkatkan kadar HDL-C dengan mengurangi bersih- talin) dan niasin pelepasan-berkelaniutan dapat menye- babkan gagal hati fulminan. Niasln pelepasan-diperpan-an fraksional apoA-I dalam HDL daripada meningkat-kan sintesis HDL. jang (Nusctt), tampaknya lebih sedikit menyebabkan Niasin biasa atau kristalin dalam dosis 2'6 glhari hepatotoksisitas, mungkin karena pembeiqnnya hanya satu kali sehari. Kejadian kemerahan kulit dan pruritusmengurangi trigliserida hingga 35-50o/o, dan efek mak- karena sediaan ini tidak begitu berbeda dengan yangsimal terjadi dalam4-7 hari. Pengurangan kadar LDL-C disebabkan oleh bentuk niasin biasa. Hepafofokslslfas parah tebih mungkin terjadi jika pasien mengkonsumsi>2sebesar 25oh dapat terjadi dengan dosis 4,5-6 glhari,tetapi memerlukan 3-5 minggu untuk mencapai efek g sediaan pelepasan-berkelanjutan yang d'tjual bebas.maksimal. Peningkatan r^ta.rata HDL-C hingga 15-30o/o terjadi pada pasien dengan kadar HDL-C rendah; Pasien dapat mengalami rasa lelah dan lemah sepertiflu.peningkatan lebih besar dapat terjadi pada pasien de- Biasanya, serum transaminase meningkat, kadar serumngan HDL-C normal saat mula-mula. Terapi kombinasi albumin menurun, serta kadar kolesteroltotal dan LDL-Qdengan resin dapat menurunkan kadar LDL-C hingga menurun secara bermakna.40-600/o. Pada pasien penderita diabetes melitus, niasin harus ABSORPSI, NASIB, DAN EKSRESI digunakan secara hati-hati, karena reslsfensi insulin ter- induksi-niasin dapat menyebabkan hiperglikemia parah. Dosis reguler (knstalin) niasin yang digunakan untuk Penggunaan niasin pada pasien dengan diabetes melitus seing menyebabkan perubahan pada terapi insulin. Jika mengobati dilipidemia hqmpir semuanya diabsorpsi, dan niasin diresepkan untuk pasien yang positif atau diduga konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30'60 menit. diabetes, kadar glukosa darah harus dipantau setidaknya t,oniasin adalah -60 menit, yang berperan penting untuk setiap minggu hingga terbuldi stabil. Niasin juga mening- menetukan dosls dua- atau tiga- kali sehari. Pada dosls katkan kadar asam urat; iwayat pirai merupakan kontra- yang lebih rendah, hampir semua niasin diambil oleh indikasi relatif terhadap penggunaan niasin. Efek samping reversibel yang lebih jarang teqadi termasuk ambliopia hati; hanya metabolit utama, asam nikotinuria, ditemukan toksik dan makulopatitoksik. Takiaritmia atial dan fibilasi dalam urine. Pada dosrs yang lebih tinggi, bagian obat atialtelah dilaporkan, dan lebih umumterjadipada pasien yang lebih besar dieksresikan dalam urine dalam bentuk lansla. Niasin, pada dosis yang digunakan untuk manusia, telah dikaitkan dengan cacat lahir pada model hewan dan asam nikotinat yang tidak berubah. tidak boleh diberikan kepada wanita hamil. EFEK MERUGIKAN KEGUNAAN TERAPEUTIK Efek samping niasin membatasi kepatuhan pasien. Efek terhadap kutan termasuk kemerahan dan pruitus di Niasin diindikasikan untuk hipertrigliseridemia dan LDL-C wajah dan tubuh bagian atas, ruam kulit, dan acanthosis tinggi; terutama berguna untuk pasien dengan hiper- nigricans. Kemerahan dan pruritus dimediasioleh pros- trigliseidemia dan kadar HDL-C rendah, Nlasln kristalin taglandin. Kemerahan lebih parah ketika terapi dimulai atau dosls dinaikkan, tetapi pada sebagian besar pasien (pelepasan-segera atau biasa) mengacu pada tablet akan berhenti setelah 1-2 minggu pemberian dosis sfabl/. Aspirin mengurangi kemerahan ini pada banyak pasien.

582 sacrAN V obat-Obat yang Memengaruhi Fungsi Ginjal dan Kardiovaskular niasin yang larut segera setelah ditelan, Niasin pelepasan- dan otot rangka pada junlah yang lebih sedikit. Fibrat berkelanjutan mengacu pada sediaan yang melepaskan mengurangi trigliserida melalui stlmu/asl oksldasi asam niasin secara berkala selama 6-B jam setelah ditelan lemak yang diperantarai-PPARa, peningkafan srnfesls Ntnsptu adalah satu-satunya sediaan niasin yang disetujui oleh FDA untuk terapi dislipdemia; obat ini memerlukan LPL, dan pengurangan ekspresl apoC-tll. resep dokter. Kadar LDL meningkat pada banyak pasien yang Tablet niasin kristalin tersedia sebagai obat bebas diterapi dengan genfibrozil, terutama yang mencterita dalam berbagai dosis. Untuk meminimalkan kemerahan hiperlrigliseridemia. Akan tetapi, kadar LDLtidak berubah dan pruritus, cara yang terbaik adalah memulai terapi atau menurun, khususnya pada mereka yang kadar tri- dengan dosisrendah (contohnya, 100 mg dua kali sehai gliseridanya tidak tinggi atau mereka yang meminum diminum setelah sarapan dan makan malam). Dosis obat generasi kedua (cantohnya, fenofibrat, bezafibrat, dapat ditingkatkan secara bertahap setiap 7 hai sebesar atau sip rofi b rat). Pe n u ru n an kad ar LD L se b ag i an dise bab - 100-240 mg hingga dosis harian total 1,5-2 g, Setelah 2-4 kan karena perubahan kandungan LDL dari kolesterol minggu pada dosis ini, transaminase, albumin serum, glukosa puasa, dan kadar asam urat harus diukur. Kadar dan trigliseiida yang diperantarai oleh CETP; perubahan lipid harus terus dipeiksa dan dosls ditingkatkan hingga efek yang diharapkan pada lipid plasma dicapai. Sefe/ah semacam ini dapat mengubah afinitas LDL ierhadap dosls sfabl/ dlcapai, darah harus diambil setiap 3-6 bulan u ntu k me m antau berb ag ai fokslsffas. reseptor LDL. Karena penggunaan niasin dan statin secara ber- Efek fibrat pada kadar lipoprotein sangat beragam, samaan dapat menyebabkan miopati, statin harus dibei- bergantung pada profil lipoprotein mula-mula, ada atau kan tidak lebih dari25% dosis maksimumnya, Pasien juga harus diberi intruksi untuk mertghentikan terapi jika terjadi tid aknya h ipe rl ipa p rotein e mi a g en etik, pe n g aru h I i n gku ng - mialgia. Pengukuran CK secara rutin pada pasien yang menggunakan niasin dan statin tidak menjamin bahwa an terkait, dan fibrat spesifik yang digunakan. Fasien de- miopati parah akan terdeteksi sebelum onset gejala ngan hiperlipoproteinemia tipe lll (disbetatipoproteine- karena pasien mengalami miopati setelah beberapa tahun pemakaian niasln dan statin secara bersamaan. mia) merupakan salah satu perespon yang paling sensdf kepada fibrat. Kadar trigliserida dan kolesterol yang tinggi Sedlaan niasin pelepasan-berkelanjutan yang dijual diturunkan secara draslls, dan xanthoma dapat kempes bebas dan nrrcpan efektif hlngga dosls harian total 2 g/ sepenuhnya. Angina dan intermittent claudiation juga nembaik. hai. Semua dosls nlasln pelepasan-berkelanjutan, ter- Pada pasien dengan hiperlrigliseidemia ringan utama yang doslsnya >2 g/hari, telah dilaporkan menye- (misalnya, trigliseid a <400 mg/dL), terapi fibrat rnenurun. babkan hepatotoksisitas, yang dapat terjadi segera kan kadar trigliserida hingga 50% dan meningkatkan konsentrasi HDL-C -15%; kadar LDL-C dapat tidak ber- setelah terapi dimulai atau setelah beberapa tahun peng- ubah atau meningkat. Senyawa generasi kedua, sepefti gunaan. Kemungkinan kerusakan hati parah membatasi fenofibrat, bezafibrat, dan siprofibrat, menurunkan kadar penggunaannya kepada kebanyakan pasien. runsrlru VLDL hingga setingkat dengan yang dihasilkan oteh gem- lebih sedikit menyebabkan hepatofoksislfas. fibrozil, tetapi senyawa generasi kedua ini lebih cenderung menurunkan kadar LDL hingga 15-20%. Pada pasien de-Tirunan fuam Fibrat: Aktivator PPAR ngan hiperirigliseridemia yang lebih tinggi (misalnya, 4Aa- 1000 mg/dL); penLtrunan serupa juga terjadi pada triglise- Klofibrai merupakan turunan asam fibrat terhalogenasi. rida, tetapi LDL sering kali meningkat hingga 10-30%. Gemfibrozil merupakan senyawa nonhalogen yang ber- Pasien normotrigliseridemia dengan hiperkolesterolemia beda dari fibrat terhalogenasi lain. Sejumlah analog asam familial heterozigot biasanya mengalami sedikit perubah- fibrat (misalnya, fenofibrat, bezafibrat, dan ciprofibrat) telah dikembangkan dan telah digunakan di Eropa dan an kadar LDL pada penggunaan gemfibrozil; dengan tempat lain. Mekanisme fibrat untuk menurunkan kadar lipoprotein, atau meningkatkan kadar HDI-, masih belum senyawa asam fibrat lain, dapat terjadi penurunan hingga jelas. Banyak efek fibrat terhadap lipid darah diperantarai sebesar 20%. oleh interaksi fibrat dengan reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (peroxisome proliferator activated receptors, Fibrat biasanya merupakan abat pilihan untuk meng- PPAR), yang mengatur transkripsi gen. Fibrat berikatan obati hiperlrigliseridemia parah dan sindrom kilomikro- dengan PPARa, yang diekspresikan terutama dalam hati nemia, Terapi utama beftujuan untuk menghilangkan dan jaringan adiposa coklat serta dalam ginjat, jantung, alkohol dan sebanyak mungkin lemak dari makanan, sedangkan fibrat membantu keduanya dengan mening- katkan bersihan trigliserida dan dengan mengurangisin- tesis trigliserida hepatik. Pada pasien dengan sindrom kiJomikronemia, terapi pemeliharaan dengan fibrat dan makanan rendah-lemak memperlahankan kadar triglise- rida di bawah 1000 mg/dL dengan baik dan hal ini men- cegah episode pankreatis.

BAB 35 Terapi obat untuk Hiperkolesterolemia dan oislipidemia 583ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI glukuronidasi statin; iadi, kambinasi fenofibrat-statinSemua fibrat diabsorpsidengan cepat dan efisien (>90%) kurang cenderung menyebabkan miopati dibandingkanjika diberikan bersamaan dengan makanan, tetapikurangefisien jika diminum pada kondisi perut kasong' lkatan terapi kombinasi dengan gemfibrozil dan statin.ester dihidrotisis dengan cepat, dan konsenfrasl plasma Semua fibrat meningkatkan litogenisitas empedu.puncak dicapai dalam waldu 1-4 iam' Lebih dari 95% Klofibrat terkait dengan peningkatan risiko pembentukanobat initerikat dengan protein plasma, terutama denganatbumin. Waktu paruh seyawa-seyawa fibrat berbeda batu empedu; gemfibrozil dan fenofibrat telah dilaporkan tidak meningkatkan penyakit saluran empedu. Gagal secara signifikan, dengan rentang dari 1 iam (gemfibrozil) ginjal dan dlsfungsl hati merupakan kontraindikasi relatifhingga 20 jarn (fenofibrat), Obat-obat ini didistribusikan untuk terapi fibrat. Terapi kombinasi statin-fibrat harus secara luas ke seluruh tubuh, dan konsentrasi di hati, dihindari untuk pasien dengan gangguan fungsi ginial.ginjal, dan usus melebihi konsenfraslpiasma. Gemfibnszil Gemfibrozil harus digun akan dengan hati-h ati dan d alam dapat ditransfer menembus plasenta. )bat-obat fibratdieksresl terutama sebagai kaniugat glukuronida; 60' dosis yang lebih rendah untuk mengobati hrperlipidemia 90% daridosis oraldieksresikan melalui urine, dan sedikitdi feses. Ekskresl berlangsung dengan tidak sempurna pada pasien gagal ginial. Fibrat tidak boleh digunakan pada keadaan gagal ginial dan fibrat kontraindikasikan oleh anak-anak atau wanita hamil. pada pasien gagal ginial. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Klofibrat tersedia EFEK MERUGIKAN DAN INTERAKSIOBAT untuk pemberian oral dan berguna pada pasien-yang Senyawa asam fibrat biasanya dapat ditoleransi dengan tidak dapat menoleransi gemfibrozil atau fenofibrat. baik. Efek samping, umumnya berkaitan dengan Gl, Dosis lazim klofibrat adalah 2 glharidalam dosis terbagi. dapatterjadi pada 510% pasien tetapi kebanyakan tidak Gemfibrozil (r-onrr) biasanya diberikan pada dosis 600- sampai rnembuat terapi fibrat dihentikan. Efek samping mg dua kali sehari, 30 menit sebelum sarapan dan lainnya yang iarang teriadi mencakup kemerahan,'urfi- rnik\".t malam. Merek TRICoR dari fenofibrat tersedia karia, ranbut rontok, mialgia, kelelahan, sakit kepala, dalam bentuk tablet 48 dan 145 mg,. Dosis hariannya impotensi, dan anemia. Sedikit peningkatan pada trans- aminase hati dan alkalin fosfatase telah dilaporkan' Klo- adalah I45 mg. Fenofibrat generik (rorrsRA) tersedia fibrat, bezafibrat, dan fenofibrat telah dilaporkan dapat dalam bentuk kapsui yang mengandung 57,134, dan memperkuat keria antikoagulan oral dengan cara me- nyingkirkannya dari tempat ikatannya dengan albumin; 2C0 mg. TRICo& 145 mg, dan LopreRA, 200 mg meruPa- oleh karena itu, dipelukan pemantauan terhadap waktu kan dosis ekivalen. protrombin dan penurunan dosis antikoagulan. Fibrat merupakan obat pilihan untuk terapi pasien Miopati kadang-kadang teriadi pada pasien yang hiperlipidemia dengan hiperlipoproteinemia tipe III dan untuk pasien dengan hipertrigliseridemia paLah minum klofibrat, gemfibrozil, atau fenofibrat pada hingga 5% pasien yang diterapi dengan kombinasi gemfibrozil (trigliserida >1000 mg/dl-) yang memiliki risiko pan- dan statin dosls flnggl. Oleh karena lfu, dosls statin perlu kreatitis. Fibrat tampaknya memiliki peranan penting diturunkan irka digunakan kombinasr statin dan fibrat' pada subjek dengan trigliserida tinggi dan kadar HDL-C Beberapa interaksi obat dapat berperan pada respons iendah yang terkait dengan gejala metabolik atau merugikan ihi. Gemfibrozil menghambat ambilan hepatik diabetes melitus tipe 2. Pada kondisi ini, kadar LDL-C statin oleh OATP2 dan iuga berkompetisidengan glukuro- harus dipantau; jika kidar LDL meningkat, penambahan nosiltransferase yang sama yang memetabolisme se' dosis rendah suatu statin mungkin diperlukan. Banyak bagian besar statin. Jadi, kadar kedua obat dapat ahli kini mula-mula memberi terapi pada pasien se- meningkat dengan pemberian bersamaan Pasien yang macam ini dengan statin, kemudian ditambah dengan menggunakan kombinasi ini harus diberi tahu tentang gejata yang mungkin teriadi dan sefrap 3 bulan diambil fibrat, berdasarkan pada laporan tentang keuntungan riwayat kesehatannya serta dilakukan penentuan CK menggunakan terapi gemfibrozil. Jika kombinasi ini hingga terbentuk pola yang stabil. Sampai ada penga- digunakan, halus disertai dengan pemantauan yang laman lain, pasien yang menggunakan fibrat dengan teliti terhadap miopati. rosuruastatin harus diawasi dengan hati-hati sekalipun pada dosls rosuruastatin rendah (5-10 mg). Fenofibrat Ezetimib dan Inhibisi Ambilan Kolesterol terglukuronidasi oleh enzim yang tidak terlibat dalam dari Makanan Ezetimib merupakar. senyawa pertama yang disetujui untuk menurunkan kadar LDL-C dan kolesterol totaJ yang menghambat absorpsi kolesterol oleh enterosit pada usus halus. Ezetimib menurunkan kadar LDL-C hingga l5-2Ao/o dan digunakan terutama sebagai terapi . t\"-b\"h\".t dengan statin. Ezetimib tidak berefek pada

584 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi Ginjal dan Kardiovaskularabsorpsi rrigliserida di usus. Pada subjek manusia, eze- simvastatin (10,20, 40, dan 80) telah tersedia (vvroam).timib mengurangi absorpsi kolesterol hingga 54o/o, Pada dosis simvastatin teftinggi (80 mg), ditambah eze-menyebabkan kompensasi percepatan sintesis koles- timib (10 mg), penurunan LDL-C rata+atanya adatah 60%,terol, yang dapat dicegah dengan inhibitor sintesis melebihi yang dicapai statin sebagai terapi tunggal.kolesterol, seperti statin. Konsikuensi dari inhibisiabso.rpsi kolesterol usus adalah rurunnya penggabung- ABSORPSI, NASIB, DAN EKSRESIan kolesterol ke dalam kilomikron. Berkurangnya Ezetimib sangat tidak larut dalam air. Setetah ditelan,kandungan kolesterol pada kilomikron mengurangi ezetimib terglukuronid asi di d alam epitel usus, diabsorpsi, dan memasuki resirkulasi enterohepatik. Studi farmako-penghantaran kolesterol ke hati oleh kilomiko; ki n etik me n unjukkan b ahw a - 7 0% seyaw a i n i d ieksresi kan didalam feses dan -10% dalam urine (sebagaikonjugatremnan. Pengurangan kandungan kolesterol remnan glukuronat). Sekueslran asam empedu menghambat ab-dapat mengurangi aterogenesis iecara langsung karena sorpsi ezetimib, dan keduanya tidak boleh dibeikan ber-kilomikron remnan merupakan lipoprotein yang sangaraterogenik. samaan. Sebaliknya, tidak ada interaksi obat secara Pengurangan penghantaran kotesterol usus ke hati oteh signifikan yang telah dilaporkan. kilomikron remnan menstimulasi ekspresi gen hepatik yang mengatur ekspresi reseptor LDL dan blosinfesls EFEK MERUGIKAN DAN INTERAKSIOBAT kolesterol. Ekspresl reseptor LDL hepatik yang lebih Ezetimib jarang mengakibatkan reaksi alergi. Obat ini 'banyak meningkatkan bersihan LDL-C dai ptasma. telah dihubungkan dengan miopatL tebih umum jika di- Sebagaiterapitunggal, ezetimib terbatas pengguna- berikan bersama dengan statin, tetapijuga ketika diguna- kan sebagaiterapitunggal. Mekanisme dari efek merugi- annya pada sekelompok kecil pasien yang tidak-toteran kan ini belum diketahui. Keamanan ezetimib selama kehamilan belum diketahui. Karena semua statin dikontra- terhadap statin. Kerja ezetimib, yang menghambat indikasikan terhadap wanita hamil dan menyusui, produk absorpsi kolesterol usus dan meningkatkan blosintels kombinasi yang mengandung ezetimib dan statin tidak boleh digunakan oleh wanita pada masa subur tanpa kolesterol, bersifat komplemen dengan kerja statin, dan adanya konkasepsi. ada penurunan LDL-C lebih lanjut hingga 1S-20% apabita KEGUNAAN TERAPEUTIK ezetimib dikombinasikan dengan statin apapun pada Ezetimib (zrrm) tersedia sebagaitablet 10 mg yang dapat dosis berapapun. Peningkatan dosrs statin dai dosis diminum kapan pun sepanjang hari tanpa dipengaruhi oleh makanan. awal sebesar 20-80 mg umumnya hanya menghasilkan 12% tambahan penurunan LDL-C, sementara penam- bahan ezetimib, 10 mg per hari, dengan 20 mg statin akan menurunkan LDL-C hingga 18-20%. Tabtet kombi- nasi yang berisi ezetimib, 10 mg, dan berbagai dosis?Thfe\"rtapeButiibcsli'og1rlathfi lengkap ltpT dilihat pada Goodman & Gilman's The Phartnacological Basis of ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmed.icine.com.