38. Farmakoterapi Penyakit Radang Usus

FARMAKOTERAPI PEI{YAKIT RADANG USUSPenyakit radang usus (inflammatorJ bowel disease; IBD) PATOGENESIS IBDmerupakan sejumlah kondisi radang usus idiopatik Ringkasan kejadian patogenik dan potensi daerah inter-kronis. IBD menyebabkan gejala-gejila Gi yang signi- vensi terapeutik yang diduga pada IBD padafikan, yaitu diare, nyeri abdomen,-perdarahan, \"d.etn.igia\"n, Gambar 3B-1. 'S?'alaupun penyakit ditunjukkandan kehilangan berat badan. IBD juga berkaitan Crohn dan kolitis ulseratif memiliki beberapi manifestasi GI dansekolompok manifestasi ekstraintestinal, termasuk ariri- ekstraintestinal yang sama serta dapat merespons rer-tis, spondilitis ankilosa, sclerosing cholangitis, uveitis, hadap sejumlah bbat yang hampir sama, bukti-buktiiritis, pioderma gangrenosum, dan eritema nodosum. yang_ berkembang menunj ukkan tahwa kedua penyakit IBD dibagi menjadi dua subtipe urama: kolitis ulse-ratif dan penyakit Crohn. Ciri kolitis ulseratif adalah tersebut berasal dari mekanisme patoge.r.tik y\"ngradang mukosa kolon berkelanjutan yang bermula dari berbeda. Secara histologi, lesi trarismural pada penyakillubang anus dan meluas secara proksimafuntuk tingkat Crohn menunjukkan infiltrasi limfosit dan makiofagyang bervariasi (contohnya, proktitis, kolitis bagian kiri, yang nyata, pembentukan granuloma, dan fibrosis sub-atau pankolitis). Sebaliknya, penyakit Crohn memiliki mukosal, sedangkan lesi superfisial pada kolitis ulseratifkarakteristik berupa ladang transmural pada semua menunjukkan infiltrasi limfosit dan neutrofil. padabagian saluran GI, tetapi paling sering ditemukan pada penyakit Crohn dengan bagian usus yang rerserangdaetah yang dekat dengan katup ileosekum. Raiang penyakit, profil sitokin meliputi kenaikan liadar interl leukin-12 (IL-12), interferon-7, dan tumor necrosispada penyakit Crohn tidak selalu berkelanjutan, serin! factor-G (TNF-a), serta ditemukan proses inflamasiterdapat \" ship area\" pada mukos a yang relatif normal. Iyang diperantar-ai oleh 7:helper (TH1). Sebaliknya,Radang transmural dapat menyebabkan fibrosis, strik- pada respons inflamasi pada kolitis ulseiatif lebih miriptura atau, kemungkinan lain, pembentukan fistula. dengan proses yang diperantarai oleh jalurT12. _Terapi IBD bertujuan untuk meringankan responsradang secara keseluruhan; namun, tidak ada senyawayang dapat mencapai tujuan tersebut, dan respons tiap TERAPI BERBASIS MESAI-AMIN (5-ASA)pasien terhadap pemberian obat sangat terbat\"s dan KIMIA, MEKANISME KERJA, DAN SIFAT FARMAKO. LOGIS Telapi lini-pertama untuk kolitis ulseratif ringan-tidak dapat diperkirakan. Tirjuan spesifik farmakoterapi hingga-sedang biasanya melibatkan mesalamin (isamIBD. meliputi pengendalian keparahan akut penyakit 5-aminosalisilar, atau 5-ASA). Contoh umum untuktersebut, pemeliharaan keadaan ianpa gejala, dan pena- golongan obat ini adalah sulfasalazin (azurrrorNe), y\".,gnganan komplikasi spesifik seperti fistula. Obat tertentu strukturnya terdiri dari 5-ASA yang berhubungan {sl ngan s,ulfapiridin oleh ikatan azo. Sllfasalazin -.rupr-cocok untuk saru atau dua tujuan ini (Thbel 38-l). kan salah satu conroh obat oral pertama yang dihantarkanSebagai contoh, glubohortihoid yang tetap menjadi secara efektif di bagian distal saluran GI. Ikitan azo padapilihan terapi untuk flare sedang-hingga-parah, namuntidak tepat untuk penggunaan janglia pinjang karena sulfasalazin mencegah absorpsi pada lambung dan usus halus, serta tiap komponen tersebut tidak Jibebaskanefek sampi n g, dan keridakm\"-p,r\"^oytmempirtahan- untuk absorpsi hingga bakteri di kolon memuruskankan keadaan penyakir tanpa gejala. ikatan tersebut. Saar ini, 5-ASA dikenal sebagai obat, Selama beberapa tahun, glukokortikoid dan sulfa- dengan sedikit (jika ada) kontribusi dari sulfapiridin. \Talaupun mesalamin merupakan salisilat, efek tera-_ peutiknya tidak berkaitan dengan penghambatan siklo-salazin merupakan terapi medis utama untuk IBD. Saat oksigenase; bahkan, NSAID tradisionil dapat memper-ini, obat-obaran yang digunakan pada keadaan imun/ 'parah IBD. Mekanisme kerja mesalamin yang rp.iifikinflamasi, seperti azatioprin dan sihlosporin, digunakan belum dapat diidentifikasi, walaupun banyak Jfek pada fungsi imun dan infamasi telah ditunjukkan secara inuntuk terapi IBD. Senyawa-senyawa biologis ielah di- uino,kembangkan yang dapat menarget langkah tunggaldalam reaksi bertahap sistem imun. Pengh\"nt\".\".t o-5\"tke_daerah yang repat di sepanjang saluran GI juga men-jadi tantangan urama, dan senyawa generasi-kedua telahdibuat dengan peningkatan penghantaran obar, pening-katan efikasi, dan penurunan efek samping. 616

BAB 38 Farmakoterapi f,enyakit Radang Usus 617TABEL 38-1Pengobatan yang Umum Digunakan untuk Penyakit Radang Usus Penyakit Crohn Kolltis ulseratil PenyakitAktif Pemeliharaan PenyakitAktif PemeliharaanKelas/obat Rlngan- Sedang- Rerhisi Remisi Kolitis Ringan- Sedang- distal Sedang Parah Sedang Parah Fistula Medis PembedahanMesalamin +l- Enema 13 1 + + Oral +Antibiotik (metronidazol, siprofl oksasin, lainnya) + ++ + +cKortikosteroid, klasik dan terbaru +9 + +b + Enema, foam, dan supositoria + + utdt ++ +d lntravena +lmunomodulator ++ +d +d 6-MP/AZA +? Metotreksat +d +d Siklosporin +d +dPemodifikasi Respons Biologislnfliksimab'Hanya penyakit kolonik distal.bUntuk terapi tqmbahan.\"Terdapat beberapa.data untuk mendukung penggunaan; tetap kontroversial.dPasien tertentu.sTNGKATAN: 6-MP, &merkaptopurin; AZA, azatioprin. \Talaupun tidak aktif secara terapeutik, sulfapiridin dengan tingkat respons 60%-80%. Dosis lazimnya adalah 4 g/hari yang dibagi menjadi4 dosis bersama makanan;dapat menyebabkan banyak efek samping yang berkait- untuk menghindari efek merugikan, dosis ditingkatkankan dengan sulfasalazin. Untuk menjaga efek terapeutik secara beftahap dimulaidai dosis awal 500 mg dua kali5-ASA tanpa efek samping sulfapiridin, dikembangkan sehan. Dosls sebesar 6 g/hari dapat digunakan, namun menyebabkan peningkatan insiden efek samping, Untukbeberapa senyawa 5-ASA generasi-kedua, yang dibagi pasien dengan kolitis yang paiah, sulfasalazin kurangmenjadi dua kelompok: prodrug dan obat saIut. Prodrug bermanfaat, walaupun obat tersebut seing ditambahkanmengandung ikatan azo yang sama dengan sulfasalazin, bersamaan dengan glukokottikoid slsfemik. Terlepas daritetapi ikatan dengan sulfapiridin digantikan dengan tingkat keparahan penyakit, obat ini berguna untuk men-ikatan dengan'5-ASA (olsalazin, DTIENTUM) lain, atau cegah kekambuhan saat keadaan penyakit tanpa gejalasenyawa inen (balsalazid, corezron). Oleh karena itu, telah dicapai. Mesalamin formulasi baru dengan dosissenyawa ini bekerja pada tempar yang sama dengan Iebih tinggi, yang menunjukkan beberapa perbaikansulfasalazin di sepanjang saluran GI. Pendekatan lain kontrot terhadap penyakit, dapat digunakan karena sedikitdapat berupa formulasi lepas-tunda (r,eNresa) ataupenyalutan yang sensitif terhadap pH (esacor). Mesal- menimbulkan efek samping sulfapiridin terkait-dosis.amin lepas-tunda dilepaskan di seluruh usus halus dankolon, sedangkan mesalamin sensitif-pH dilepaskan Dosis lazim AsAcoL untuk mengobati penyakit yang alftifpada ileum terminal dan kolon. Distribusi penghantaran adalah 800 mg tiga kali sehai, dan prvrnsn 1 g empat kali sehari. Dosis yang lebih rendah digunakan untuk peme-obat yang berbeda ini memiliki implikasi rerapeutik liharaan (contohnya, nsrcot 800 mg dua kali sehari).yang potensiil, (lihat Gambar 38-2). Efikasi sediaan 5-ASA (contohnya, sulfasalazin) pada penyakit Crohn lebih rendah, dengan manfaat yang Sulfasalazin orat tetah terbukti berguna bagi pasien dengan kolitis ulseratif aktif yang ringan atau sedang,

618 necml,r VI obat-Obatan yang Memengaruhi rungsi Gasrointestinal WL.umen $NsBaKeria A$'*f.l'f Epitelium IlL-i2 Anti-lL-12 GAMBAR 38\"1 Pafogenesls penyakit Lamina TIF-\" l-nnti-TNF-o radang usus dan sifus target untuk inter- propria vensi farmakologis yang diusulkan. \ lL- Anti-lL-124 Gambar yang ditunjukkan adalah interaksi diEndotelium antara antigen bakteri dalam lumen usus danLumen sel imun di dinding usus, Jika sawar endoteli-pembuluhdarah um terganggu, antigen bakteri (lingkaran abu-abu gelap) dapat mencapai akses ke sel penyedia-antigen (antigen-presenting cell, APC) dalam lamina propia. Selanjutnya, sel- sel ini memberikan antigen ke imfosit CD4. dan juga mensekresi lL-12 sehingga meng- induksi diferensiasi sel Tn'1 pada penyakit Crohn (atau sel T pembanlu tipe 2 pada kolitis ulseratif). Sel Tnl menghasilkan se- jumlah karakteristik limfokin, termasuk IFN-7, yang kemudian mengaktivasi makrofag. Makrofag memang mengalir sel Tr1 dengan mensekresi lL-2 dab TNF-a tambahan. Selain imunsupresan umum yang memenga- ruhi berbagai tempat peradangan (misalnya, glukokortikoid, derivat tioguanin, metotreksat, dan siklosporin), lebih banyak situs untuk intervensi terapeutik yang melibatkan bakteri usus (antibiotik dan probiotik) dan terapi langsung pada TNF-a (/rhaf teks untuk pen- jelasan lebih lanjut),cukup banyak, Sulfasalazin tidak terbukti efektif memeli- 5-ASA pada penderita yang telah mencapai 'keadaanhara kondisi penyakit tanpa gejala, dan telah digantikan penyakit tanpa gejala secara medis. 5-ASA generasi-dengan sediaan 5-ASA yang lebih baru. Beberapa studi kedua berupa prodrug seperli olsalazin dan balsalazid tidak memiliki efek yang signifikan pada usus halusmenunjukkan bahwa rcecot dan pett-'ase lebih efektif penderita penyakit Crohn karena obalobatan tersebut sebagian besar melintasi usus halus.daripada p/asebo dalam menginduksi keadaan penyakittanpa gejala pada penderita Crohn (terutama kolitis), Sediaan topikal mesalamin yang disuspensr'kanwalaupun dibutuhkan dosls yang lebih tinggi daripada dalam supositoria matriks malam (nownsfi efektif untuk proktitis aktif, sedangkan mesalamin dalam enema sus-dosis yang umum dibutuhkan pada kolitis ulseratif,Peranan mesalamin dalam terapi pemeliharaan pada pensl (crivrsr) efektif untuk kolitis ulseratif distal, Sediaanpenyakit Crohn merupakan hal yang kontroversial, dan tersebut tampaknya lebih unggul daipada hidrokortisontidak ada keuntungan yang jelas pada terapi kontinu GAMBAR38.2 Slfuspe/epasan mesala- min (5-ASA) dalam saluran GI dari formulasi yang berbeda.

topikaluntuk kondisiini, dengan tingkat respons 75-90%. BAB 38 Farmakoterapi Penyakit nadang usus 619Enema mesalamin U 9/60 mL) digunakan pada saat dosig fermasuk sakit kepala, trnual, dan letih. Reaksr- reaksi ini dapat diminimalkan dengan pemberian abatakantidur dan beftahan selama minimalB jam;suposltoria bersama makanan atau dengan menEurangi dosis.(500 mg) digunakan dua sampai tiga kali sehai dengan Reaksi alergi yang dapat terjaditermasuk ruam, demam,tujuan mempertahankannya selama minimal 3 iam. si nd ro m Sfeven-Johnso n, he p atiti s, pn e u mo n itis, ane mi aRespons terhadap terapi lokal mesalamin dapat teriadi hemolitik, dan supresi surnsurn tulang. Sulfasalazindalam 3-21 hari; akan tetapi, lama terapi yang umumdibutuhkan adalah 3-6 minggu. Jika keadaan penyakit menurunkan jumlah dan motilitas sperma secara rever-tanpa gejala telah dicapa| dosis yang lebih rendah di- sibel, namun tidak memengaruhi fertilitas wanita. Sulfa-gunakan untuk pemeliharaan. salazin juga menghambat absorpsl folat di usus; o/eh sebab itu, folat biasanya diberikan bersama sulfasalazin.FARMAKOKINETIK Formulasi mesalamin yang lebih baru umumnyaSekitar 20-30% sulfasalazin yang diberikan secara oral dapat ditoleransi dengan baik, dan efek samping yangdiserap dalam usus halus. Kebanyakan sulfasalazin yang jarang dan sedikit. Sakit kepala, drspepsla, dan ruamterserap tersebut diambil oleh hati dan diekskresikan adalah efek samping yang paling sering terjadL Efektanpa dimetabolisme dalam empedu; sisanya ?10%) samping olsalazin yang sering timbul adalah diare (terjadi sekitar 10-30% pasien; hal ini mungkin disebabkan olehdiekskresi tanpa diubah dalam uine. Sisa obat yang kemampuan olsalazin menstimulasi sekresl cairan dan kloida di usus halus. Efek samping yang lebih seriustidak diserap sebanyak 70% mencapai kolon, tempat adalah nefrotoksislfas, walaupun jarang terjadi. Mesa-senyawa inidipecahkan seluruhnya oleh enzim balderi, lamin dikaitkan dengan nefritis interstisial; walaupunyang menghasilkan 400 mg mesalamin untuk tiap gram peran patogeniknya masih kontroverisal, fungsi ginjal semua pasien yang mengonsumsl obaf ini harus selalusenyawa induk. Selanjutnya, tiap komponen sulfasalazinmengalami jalur metabolisme yang berbeda. Sulfapiridin, dipantau. Sulfasalazin dan metabolitnya dapat menembusyang mudah larut dalam lipid, diabsorpsl secara cepaf plasenta, tetapi tidak menunjukkan adanya bahaya ter-dari kolon. Obat ini mengalami metabolisme hepatik yang hadap fetus. Walaupun, studi belum dilakukan secara menyeluruh, formulasiyang lebih baru juga menunjukkanekstensi[ termasuk asett/asi dan hidroksilasi seda bahwa obat ini aman digunakan selama kehamilan.konjugasi dengan asam glukuronat, lalu diekskresikan diurine. Fenotip aseft/asi paslen menentukan kadar plasma Risiko terhadap fetus akibat IBD yang tidak terkontrol pada wanita hamil lebih besar daipada risiko yang ber-sulfapiridin dan kemungkinan terjadinya efek merugikan; kaitan dengan penggunaan terapeutik senyawainl (lihatasetilator yang cepat menyebabkan kadar sistemik obat di bawah).yang rendah dan efek merugikan yang lebih sedikit.Sebaliknya, hanya 25% mesalamin yang diabsorpsidari GLUKOKORTIKOIDkolon, dan kebanyakan diekskresikan dalam feses. Oleh Banyak efek glukokortikoid pada respons peradangankarena itu, konsentrasi intraluminal mesalamin sangat dan telah didokumentasi dengan 6aik (lihat Bab 59).tinggi (sekitar 1500 p/mL atau 10 mM pada pasien yang 'Walaupun glukokortikoid dikenal sangat efektif dalammenerima dosis lazim 3 g/hari). mengatasi eksaserbasi akut, banyak tantangan dan ke- keliruan dalam penggunaanya untuk mengobati penya- Penyalutan xrcot (Euoaaan-S) yang sensitif-pH kit Crohn atau kolitis ulseratif, dan hanya digunakanmembatasi absorpsl 5-ASA pada lambung dan usus untuk mengobati IBD sedang-hingga-parah. Dampakhalus. Farmakokinetik prNnsn agak berbeda. Mikrogranul penggunaan steroid pada terapi penyakit Crohn danyang disalut oleh etilselulosa dilepaskan pada bagian kolitis ulseratif sama, sehingga akan dibahas secara ber-atas salurah Gl sebagai unit-unit mesalamin lepas-diper-lama yang berbeda. Mesalamin yang terasetilasi dapat Samaan.dideteksi dalam sirkulasi darah selama satu jam setelah Tiap pasien IBD memiliki respons yang berbedaingesti, yang mengindikasikan beberapa absorpsi yang terhadap glukokortikoid dan dapat dikelompokkancepat, namun dalam kolon hanya dapat dideteksi mikro- menjadi tiga kelas umum, yaitu: responsif terhadapgranul dalam bentuk utuh. Fraksi pmase lebih banyak steroid, bergantung pada steroid, dan tidak reponsif ter-diabsorpsl secara sistemik dibandingkan dengan sediaan hadap steroid. Pasien yang tergolong responsifterhadap steroid mengalami perbaikan klinis umumnya setelah5-ASA lain sebab fraksi tersebut dilepaskan dl usus l-2 minggu, dan tetap pada keadaan tanpa gelala,halus, walaupun steroid dikurangi dan dihentikan. PasienEFEK MERUGIKAN yang tergolong bergantung pada steroid juga merespons Efek samping sulfasalazin terjadi pada 10-45% pasiendengan kolitis ulseratif dan terutama berkaitan dengangugus su/fa. Beberapa efek samping berkaitan dengan

620 sncnN VI obat-obatan yang Memengaruhi Fungsi Gastrointestinalterhadap glukokortikoid, namun akan mengalami ke- bagian tertentu pada lambung yang mengalami radang,kambuhan gejala ketika dosis steroid dikurangi. Pasienyang tergolong tidak responsif terhadap steroid tidak sementara meminimalkan efek samping sistemi,ik akibatmengalami perbaikan klinis bahkan dengan penggunaan metabolisme hepatik lintas-pertama yang ekstensif men-glukokortikoid dosis tinggi dalam waktu yang lama. jadi derivat yang tidak aktif. Terapi topikal (misalnya,.Sekitar 40% pasien IBD termasuk ke dalam kelompok enema dan supositoria) juga efekti dalam mengobatiyang responsif terhadap steroid, 30-40o/o sedikit me-respons, atau menjadi bergantung pada steroid, dan 15- kolitis yang terbatas pada bagian kiri kolan. Budesonid20% pasien tidak merespons terhadap terapi steroid. (9 mg/hari selama 10-12 minggu) efektif dalam pena- nganan akut eksaserbasi penyakit Crohn ringan-hingga- Glukokortikoid terkadang digunakan dalam jangkawaktu yang lama untuk mengendalikan gejala pada sedang,pasien yang tergolong bergantun g pada steroid, namungagal dalam merespons glukokorrikoid dengan remisi Banyak pasien IBD gagal memberikan respon yangjangka panjang (misalnya, penyakit kambuh) harussegera mempertimbangkan terapi alternatif, termasuk memadai terhadap terapi glukokorlikoid dan tergolongimunosupresan dan inflihsimab (lihat di bawah). Gluko-kortikoid tidak efektif dalam mempertahankan remisi resisfen terhadap steroid atau bergantung pada steroid.pada penyakit Crohn atau kolitis ulseratif; oleh karenaitu, efek sampingnyayan g si gnifi kan dapat menin gkatkan SENYAIUT/A IM UNO S UP RESANpenekanan pada pembatasan durasi dan dosis kumulatifsteroid untuk terapi IBD. Derivat Tiopurin Untukterapi tBD digunakan prednison atau ekuivalennya Derivat tiopurin yang bersifat sitoroksik, yait\"u merkap- dengan dosls awal 40-60 mg per hari; dosis yang tebih top uri n (6-MB puRrNETHo L) dan azatioprin (runruneN) tinggi umumnya tidak lebih efektif. Glukokorlikoid di- (lihat Bab 51 dan 52) digunakan untuk mengobati pasien dengan IBD parah atau pasien yang resisten ter- kurangi selama beberapa minggu atau bulan. Akan tetapi, hadap steroid, atau bergantung pada steroid. Anti- usaha untuk mengurangi durasi terapi steroid harus tetap metabolit tiopurin ini mengganggu biosintesis purin, dil akukan, w al aupun te lah d il akukan pe n g u rang an secara dan menghambat proliferasi sel. Keduanya merupakan perlahan. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan prodrug Azatioprin akan diubah meniadi merkapto- dalam 5 hari setelah pengobatan awal, sedangkan se- bagian pasien lainnya memerlukan pengobatan selama purin, yang kemudian akan dimetabolisme menjadi nukleotida 6-tioguanin yang diduga merupakan gugus beberapa minggu hingga remisi tercapai. Untuk kasus yang lebih parah, glukokortikoid (biasanya metilpred- aktif. Obat-obat ini umumnya dapat menggantikan nisolon atau hidrokortison) deberikan secara intravena. satu sama lain dengan penyesuaian dosis yang tepat, biasanya azatioprin (2-2,5 mglkg) atau meikaptopurin Glukokortikoid dalam bentuk sediaan enema ber- (1,5 mg/kg). Kedua obat ini memiliki efektivitas yang guna untuk pasien dengan penyakit yang terbatas pada sama untuk pengobatan penyakit Crohn, atau kolitis daerah rektum (proktitis) atau kolon bagian kiri. Hidro- ulseratif, serta dapat mempertahankan remisi pada kedua penyakit; kedua obat tersebut juga dapat men- kortison tersedia dalam bentuk enema retensi (100 mg/60 cegah ( atau, lebih umum, menunda) kekambuhan mL), dan dosis lazimnya adalah 60 mL enema satu kali penyakit Crohn setelah dilakukan reseksioperasi. Akhir- seharitiap malam selama 2 atau 3 minggu. Jika diberikan nya, kedua obat ini berhasil digunakan untuk mengobati fistula pada penyakit Crohn. Respons klinis terhadap secara optimal, sediaan tersebut dapat mencapai kolon azatioprin atau merkaptopurin membutuhkan waktu beberapa minggu atau bulan, sehingga obat-obat dengan yang menurun atau lebih jauh lagi, Pasien dengan onset kerja yang lebih cepat (contohnya, mesalamin, penyakit di bagian distal biasanya merespons 3-7 hai. glukokortikoid, dan infliksimab) lebih dipilih untuk Hidrokortison juga dapat diberikan satu atau dua kali sehari dalam bentuk suspensl busa (coarnoau) 10 % keadaan akut. yang menghantarkan B0 mg hidrokortison per aplikasi; formulasi ini berguna untuk pasien yang menderita FARMAKOGENETIK Respons yang lebih baik ter- hadap azatioprin-merkaptopurin ditemukan pada dua proktitis distal pada area yang sempit dan sulit menahan pertiga pasien. Merkaptopurin mengalami tiga jalur metabolisme, yaitu: (1) pengubahan oleh xantin oksi- cairan. dase menjadi asam 6-tiourat; (2) metabolisme oleh Budesonid (rNrocoar zn) me rupakan be ntuk.gl uko- tiopurin metiltransferase (TPMT) menjadi 5-metil- merkaptopurin (5-MMP); serta (3) pengubahan oleh kottikoid sintetik lepas-enterik yang digunakan untuk hipoksantin-guanin fosforibosil transferase (HGPRT) penyakit Crohn di bagian ileosekum. Sediaan fersebuf menjadi nukleotida 6-tioguanin dan metabolit lain. ditujukan untuk menghantarkan terapi gtukokortikoid ke Aktivitas relatif jalur-jalur yang berbeda ini dapat men-

BAB 38 Farmakoterapi nenyakit Radang usus 621jelaskan, sebagian, variasi individu dalam efikasi serta Dosis yang lebih tinggi (contohnya, 15-25 mg/minggu)efek samping imunosupresif ini. 'W'aktu paruh plasma diberikan secara parenteral merupakan halyang palingmerkaptopurin dibatasi oleh ambilannya yang relatif penting. Pemberian secara parenteral meningkatkancepat (yakni, 1-2 jam) ke dalam eritrosit dan jaringan efikasi sebab absorpsl metotreksat dalam dosis tinggi dilain. Setelah ambilan ini, perbedaan aktivitas tiopurin usus tidak dapat diprediksi.metiltransferase (TPMT) menenrukan nasib obat ini.Sekitar 80o/o populasi AS termasuk golongan dengan Siklosporinmetabolisme l'normal\", sedangkan 1 dalam 300 orangmemiliki aktivitas TMPT yang minimal. Pada kondisi Siklosporin efektif untuk mengobati kolitis ulseratif parahTMPT yang mininal, metabolisme merkaptopurin yang gagal /xerespons terapi glukokortikoid secara memadai. Antara 50% dan B0% pasien-pasien yang sakitmenj auhi pengubahan menjadi 6-metil-merkaptopurin, parah ini terjadi perbaikan seaara signifikan (umumnyadan mendekati pengubahan menjadi nukleotida 6,tio-guanin, yang secara kuat menekan sumsum tulang. dalam 7 hari) dengan pemberian siklosporin secara intra- vena (2-4 mg/kg/hari), kadang-kadang dapat menghindariSekitar l0% individu memiliki aktivitas TMPT yang kolektomi darurat. Pemantauan yang ketat terhadapmenengah; jika diberikan dosis yang sama, individu ter- kadar siklosporin harus dilakukan untuk menjaga kadarsebut cenderung menghasilkan kadar 6,tioguanin yang terapeutik dalam darah total 300-400 ng/mL.lebih tinggi daripada pemetabolisme normal. Akhirnya,=10% populasi merupakan pemetabolisme cepat. Pada Siklosporin oral kurang efektif untuk terapi peme-individu tersebut, merkaptopurin dialihkan dari pem, liharaan lBD. Hal ini mungkin karena absorpsl dl ususbentukan nukleotida 6-tioguanin menjadi pembentukan yang terbatas, Dalam kondisi ini, terapi jangka panjang dengan Nronn (formulasi mikroemulsi siklosporin dengan6-MMB yang telah dikaitkan dengan uji fungsi hari dengan bioavailabilitas oral yang lebih baik) akan lebihyang abnormal. Selain itu, jika dibandingkan dengan efektif. Siklospoin dapat digunakan untuk mengobati komplikasi penyakit Crohn berupa fisfula. Respons fer-individu dengan metabolisme normal, individu dengan hadap siklosporin intravena cepat dan signifikan; akanmetabolisme cepat memiliki kadar 6-tioguanin yang tetap| kekambuhan seing terjadi dalam terapi denganlebih rendah untuk dosis oral yang sama, sehingga siklosporin oral, dan strategi pengobatan lainnya dibutuh-kemungkinan dapat menurunkan respons terapeurik. kan untuk mempertahankan penutupan fistula. AbhPengelompokan farmakogenetik dapat mengarahkan sebab itu, inhibitor kalsineurin umumnya digunakan untukrcrapi (lihat Bab 4). mengobati masalah khusus selama jangka pendek sementara mengurangi terapi jangka panjang. Xantin oksidase dalam usus halus dan hati mengubah merkaptopurin menjadi asam tiourat, yang tidak aktif TERAPI ANTI.TNF se b ag ai i m u n osupresan. P ei n g h a m b ata n x a nt in oksr'dase Infliksimab (nrulcenr, cA2) merupakan imunoglobu- dengan pembeian alopurinol dapat meningkatkan per- Iin kimerik (25o/o mencir., dan75o/o manusia) yang rer- ikat pada dan meneualisir TNF-o, salah satu sitokin ubahan merkaptopurin menjadi metabolit yang lebih aktif sepefti }lioguanin, sefta meningkatkan efek imuno- utama yang memperantarai karakteristik respons imun supresif dan potensi efek toksik, Oleh sebab itu, pasien Tnl pada penyakit Crohn (lihat Gambar 38-1). yang sedang menjalani pengobatan dengan merkapto- purin harus diperingatkan mengenai potensi interaksi lnfliksimab (5 mg/kg, cairan infus dibeikan secara intra- yang serius dengan pengobatan pirai atau hiperuisemia, vena dalam jangka waktu beberapa minggu hingga bebe- dan untuk individu yang sedang mengonsumsi alopurinol, rapa bulan) menurunkan frekuensi flare akut pada dua perliga pasien dengan penyakit Crohn sedang-hrngga- dosls harus diturunkan hingga 25% darl dosls standar. parah dan juga memfasilitasi penutupan fistula entero- kutan yang berhubungan dengan penyakit Crohn. Peran-Metotrelisat an obat ini dalam penyakit Crohn berkembang, namun bukti yang ada menunjukkan bahwa obat ini berkhasiat Metotreksat biasanya hanya digunakan untuk pasien IBD d al am me mpe rtah an ka n re mi si d an menceg ah terbe ntuk- yang resisten terhadap steroid, atau bergantung pada nya kembalifistula. steroid. Pada penyakit Crohn, obat inidapat menginduksi Penggunaan infliksimab sebagai pengubah respons dan memperlahankan remisi, umumnya dengan respons biologis meningkatkan beberapa perhatian penting. yang lebih cepat daripada merkaptopuin atau azatioprin. Reaksi akut (demam, menggigil, urtikaria, atau bahkan Studi tentang peran metotreksat pada kolitis ulseratif sangat terbatas. Penggunaan metotreksat untuk terapi IBD berbeda dengan penggunaan untukterapi penyakit autoimun lain.

622 necrnN VI obat-obatan yang Memengaruhi rungsi Gastrointestinal anafilaksis) dan subakut (miip-penyakit serum) dapat Crohn yang terbatas pada daerah ileum. Komplikasi timbul setelah diberikan infus infliksimab, Pada 9% spesifik terkait dengan penyakit Crohn yang dapat diatasi dengan rerapi antibiotik meliputi abses intra- pasien terbentuk antibodi anti-DNA untai ganda, namun abdominal dan inflammatzry/ mdtses, dan penyakit sindrom menyerupai lupus yang nyata jarang terjadl perianal (termasuk fistula dan abses perirektal), per- Antibodi terhadap infliksimab dapat menurunkan efikasi tumbuhan bakteri yang beriebih pada usus halus akibat obstruksi usus halus parsial, infeksi sekunder akibat klinis obat tersebut; strategi untuk meminimalkan pem- organisme seperti Clos*idium dfficile, dan komplikasi bentukan antibodi ini (contohnya, pengobatan dengan pascaoperasi, Metronidazol lebih efektif untuk peng- glukokortikoid ailau imunosupresan lain) penting untuk obatan penyakit perianal. Pada pascaoperasi, pemberian menjaga efikasi infliksimab pada terapi kronis atau metronidazol selama 3 bulan (20 mglkglhari) dapat kambuhan. menghindari kekambuhan endoskopik atau klinis dalam Terapi infliksimab dikaitkan dengan peningkatan waktu yang lama. insiden infeksi pernapasan; perhatian utamanya adalah pofensi reaktivasi tuberkulosis atau infeksi granuloma Terapi Pendukung untuk IBD lain dengan kemungkinan penyebaran, FDA merekomen- Senyawa analgesik, antikolinergik, dan antidiare berguna dasikan agar pasien yang akan diterapi dengan infliksimab untuk mengurangi gejala dan meningkatkan kualitas harus melalui pengujian adanya luberkolosrs laten de- hidup. Obat-obat ini harus disesuaikan dengan gejala- ngan derivat protein yang dimurnikan, dan pasien dengan gejala tiap pasien dan merupakan suplemen untuk obat- hasil pemeriksaan positif harus menjalani terapi profilaksis obat antiinflamasi. Zal besi, folat dan vitamin 8,, oral harus diberikan seperti yang diindikasrkan. Loperamida dengan isoniazid. Akan tetapi, telah ditemukan pasien afau difenoksilat (lihat Bab 37) dapat digunakan untuk dengan penyakit Crohn yang hasit uji kulitnyq negatif- mengurangi frekuensi pergerakan usus dan menghilang- palsu, dan beberapa ahli secara rutin melakukan radio- kan urgensi rektal pada pasien dengan penyakit ringan; grafi pada dada untuk melihat adanya penyakit pulmoner senyawa-senyawa ini dikontraindikasikan pada penyakit aktif atau laten. lnfliksimab juga dikontraindikasikan ter- yang parah karena dapat menimbulkan kecendurungan hadap pasien dengan gagat jantung kongestif yang perkembangan megakolon iokslk. Kolestiramin dapaf p arah. Harg a infl iksimab y a ng m ah a I menj ad i pe ftimb ang - d ig u n aka n u ntuk menceg ah sekresi koloni k y a n g dii nd uksi oleh garam empedu pada pasien yang mengalamireseksi an utama beberapa pasien. ileokotonik terbatas. Senyawa antikotinergik (diklominANTIBIOTIK h idroklorida, dll, ; lihal Bab 7) dig un aka n untuk me ng urangi kram abdomen, nyeri, dan urgensi rektal. Sepefti senyawaKonsep yang berkembang adalah keseimbangan padasaluran GI yang umumnya terdapat pada epitel mukosa, antidiare, senyawa antikolinergik dikontraindikasikan padaflora usus normal, dan sistem imun. Beberapa data penyakit yang parah atau bila dicurigai terjadi obstruksi,menunjukkan bahwa koloni bakteri dapat menginisiasi Perhatian harus dibeikan untuk membedakan eksaser-atau memperrahankan peradangan pada IBD, dan basi IBD dengan gejala yang berhubungan dengan penyakit usus fungslonal (ihat Bab 37),antigen bakteri yang spesifik dalam patogenesis penyakitCrohn. Oleh karena itu, terdapat galur bakteri tertenru TERAPI IBD SEI-A,MA KEHAMILANyang pro-infamatori (contohnya, Bacteroidz) atau anri- IBD merupakan penyakit kronis yang menyerang wanitainflamatori (contohnya, Lactobacillus). Hal ini diguna- pada usia produktif\" Pada umumnya, pengurangan akti-kan sebagai upaya untuk rnemanipulasi koloni fora vitas penyakit meningkatkan fertilitas dan memperbaikipada pasieqpenderita IBD. Secara tradisional, antibiotik kehamilan. Akan tetapi, pengobatan selama kehamilan harus dibatasi, tetapi hal ini kadaang-kadang bertentang-digunakan dalam kasus ini, terutama pada penyakit an dengan tujuan mengontrol penyakit ini.Crohn. Kini, probiotik digunakan untuk mengarasi Mesalamin dan glukokortikoid dikategorikan olehsituasi klinis terrenru pada IBD. FDA dalam obat-obatan kategori B yang sering di- Antibiotikdapat digunakan untuk (1) terapi tambah- sgeudnaankgaknanpamdaetkoetrheaksmairlasne,cadraanjeula-s,tmdiknoyn\"tradiinndiliakias\"i-k\"ann,an bersama obat-obatan lain untuk IBD aktif; (2) terapiuntuk komplikasi spesifik penyakit Crohr, (3)pfofilaksis pada pasien yang hamil. Penggunaan imunosupresifuntuk kekambuhan pada penyakit Crohn pascaoperasi.Metro nidazo l, s iproflo hsas in, dan k laritromis in merupa-kan antibiotik yang paling sering digunakan. Anti-biotik-antibiotik tersebut lebih berguna untuk penyakitCrohn pada daerah kolon dibandingkan penyakit

BAB 38 Farmakoterapi Itenyakit Radang usus 623tiopurin lebih kontroversial. Karena pemberian obat ini ini. Tidak terlihat adanya peningkatan hasil yang me-dalam jangka waktu yang lama, inisiasi dan penghentian rugikan akibat pemberian imunosupresif berbasis-tio- purin pada pasien yang hamil. Akan tetapi, keputusanobat ini merupakan keputusan penatalaksanaan yangutama. lValaupun tidak ada uji terkendali terhadap terkait dengan penggunaan obat-obat ini pada yangobat-obat ini pada kehamilari, banyak pengalaman hamil sangat kompleks dan perlu melibatkan per-menunjukkan perkembangan selama beberapa tahun timbangan antara risiko dan manfaat.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman 8c Gilman's The Phartnacological Basis ofTherapeutics, llth ed., atau Goodman 8r Gilman Online di www.accessmedicine.com.

624