4. Farmakogenetika

FARMAKOGENETIKAFalmakogenetika adalah ilmu yang mempelajari dasar teldapat setiap beberapa r.arus hingga ser.ibr-r pasang basagenetika terhadap variasi respons obat. Far-makogeno mik, dalam genom manusia, t.rg\"ntut-rg pada daerah ,J-p\"ayang merupakan bagian dari farmakogenerika, mencakup gen telsebut. Indel lebih jarangditenrukan dibandingliancara-cara untuk menyurvei keseluruhan genom guna SNP, rpalagidi daelah pcngodean pada gen.mengetahui faktor multigenik penentu respons, obat. . SN.P pada daelah pengodean disebui sebagai r.!l/?Adanya perkembangan teknologi clalam bidang genomik dan lebih lanjut dildasifikasikan menjadi: nonsinonimrnemudahkan analisis genotipe ke fer-rotipe dengan (atau misensl) jika perubahan pasangan basa menghasil-mengkaji polimorfisme genomik sehingga dapat di- karr substitusi asam amino, sinonim (sr ns) jikasub\"stitusiketahui apakah variabilitas genomik rertenru menghasil-kan variabilitas fenotipe respons obat. pasangan basa dalam kodon tidak mengubah asam amino yang ciikode, dan nonsens Slka per.ubahannyaPengaruh Farmakogenetika rerhadap menghasilkan kodon srop. Biasanya, substitusi y\"ng ,.,-Variabilitas Respons Obat jadi pada pasarlgan basa ketiga dari suatu kodon (posisiRespons individu terhadap obat yang diber.ikan ber-- $rl(\"g) biasanya tidak menghasilkan asam amino yanggantung pada pengaruh kornpleks dar.i berbagai faktorlingkungan dan genetik (Gambar' 4-1). Faktor generik berbeda. Lebih lanjut, sekitar t 0% SNP dapat memiliklberpelan dalam sebagian besal variasi kecepatan meta- lebih dari dua alel yang murrgkin (misalnya, C dapatbolisme obat. Faktor keturunan (beritability) berpeng-aluh sebesar 75-B5o/o terhadap variabilitas waktu parul-r digantikan oleh A atau G) sehingga t.^p\"i pol;moifikfirlrnakokinetik untuk obat-obat yang dieliminasi me-lalui metabolisme. Selain itu, sifat sitotoksik obat juga yang sama dapat dihubungkan dengan subsritusi asamdiduga diturr-rnkan. amino dalanr bebelapa alel teirenru. Beberapa polimor6sme genetik dari enzim pemera- Folimor'fisme pada daerah non-pengodean ger-r clapatbolisme obat nrenghasilkan ciri rnonogenik yang feno- teLjadi pada wilayah 5' clan 3' yang tidak ditranslasil<an,tipnya dapat diperkilakan dari genotipe. Pada analisisretrospektif, separuh reaksi obat merugikan dikaitkan daer-ah promoter ata.u peningl<at, claerah intron, ataudengan obat-obat yang merllpakan substlat enzim pe-metabolisme-obat poiimorfik. Dengan demikian, obatyang dimetabolisme oleh enzim yang memiliki akrivitaspolimorfik, yang han1,a 22o/o dari keseiuLuhan obatyang ada, berperan tidak sepadan dalam reaksi obatmerugikan. Penentuan genotipe enzim-enzim ini dimasa yang akan datang akan membantu dalam per-r-cegahan reaksi obat merugikan.DASAR GENOMIK FARMAKOGENETIKAJenis Varian Genetik GAMBAR 4.1 Faktor eksogen dan endogen yang memengaruhiPo/imorfsme adaiah suatu variasi dalarn ur-utan DNA vanasi respons obatyang muncul dengan frekuensi alel sebanyak lo/o ataulebih dalam populasi. Dua tipe urama variasi ur.uran initelah dii<aitkan dengan variasi fenotipe manusia, yaitu:polimorfsme nukleotida rungal (single nucleotide poly-mlrPhisms,SNP) dan insersi/lesapan (insertions/deletion,indel) (Garnbar 4-2). Sebanyak kurang lebih saru SNP 52

Pengode, nonsinonim JqCt.Cl G 3ru. Br{B 4 Farmakogenetika 53Misalnya, TPMT3A A|lGA GAMBAR 4-2 Mekanisme molekuler polimorfisme genetrk VarianPengode, sinonim C.-aA- G A.-Gr-AMisalnya, ABCBI C34357 Gln Arg genetik yang paling umum adalah substitusi polimorfisme nukleotida tunggal Pro (single nucleotide polymorphism, SNP). SNP nonsinonim pengode meng-Non-pengode, (promoter, C|.CG .-Aro:r hasilkan substitusi nukleotida yang mengubah kodon asam amino (dicontoh-intronik) Misalnya, kan prolin menladi glutamin), yang dapal mengubah struklur protein,CYP3A5-3 Al|Gl A stabilitas, aflnitas subslrat, atau menghasilkan kodon stop. SNP sinonirn CCA AGA pengode tidak mengubah kodon asam amino, namun dapat menyebabkan '--' konsekuensi fungsional (stabilitas transkrip, penjalinan). SNP non-pengode Pro-a- Arg dapat terletak di promoter, intron, atau daerah pengaturan lainnya yang G|.AlGllCl|AtTTCT dapat memengaruhi pengikatan faktor transkripsi, peningkat, stabilitas GATCATTCT transkrip, atau penjalinan. Tipe polimorfisme terbesar kedua adalah indel (insersi/lesapan). lndel dapat menghasilkan efek yang sama seperti substitusi@ lnsersi/lesapan SNP: pengulangan pendek di daerah promoter (yang dapat memengaruhi jumlah transkrip), atau insersi/lesapan yang lebih besar yang menambah Misalnya,lnsersi 68 bp dalam (TA)iTAA atau mengurangi asam amino. lndel juga dapat melibatkan duplikasi gen, replikasi gen germline yang diturunkan secara stabil yang menyebabkan CBS, pengulanganTAdi UGT1A1 (TA)6TAA peningkatan ekspresi dan aktivitas protein, atau lesapan gen yang menye- babkan kurangnya produksi protein. Seluruh mekanisme ini telah diimpli-Duplikasi gen kaslkan dalam polimorfisme farmakogenetika germline umum. TPIMT: tiopurin metillransferase; ABCBl: transporter resistensi multiobat (P-gliko-Misalnya, CYP2D6, ____J:::-_ protein); CYP: sitokrom P450; CBS: sistationin-B-sintase; UGT: UDP-hingga 13 gen glukuronil transferase; GST: glutation-S-transferase,Lesapan besar -----\\-Misalnya, seluruh GSfTTdan GSIMTdaerah intergenik lebar yang terdapat di antara gen. germline. Satu polimorfisme yang umum terjadi padaPolimorfisme intronik yang ditemukan di sekitar per'- glutation-S-transferase Mf (GSTMI) disebabkan olehbatasan ekson-intron umumnya dikategorikan terpisah lesapan germline sebanyak 50 kilobasa (kb); alel noldari polimorfisme intronik lainnya karena dapat meme- memiliki fi'ekuensi populasi sebesar 0,3-0,5, bergantungngaruhi penjaiinan dan selan.|utnya memengaruhi pada etnis/ras. Dalam studi biokimia, individu denganfungsi. SNP non-pengodean pada plomotorlpeningkat aiel nol homozigot hanya memiJiki -50olo kapasitasatau pada wilayah 5' dan 3' yang tidak ditlanslasikan konjugasi glutation hati dibandingkan dengan individudapat memengaruhi transkripsi gen dan atau kestabilan yang memiliki setidaknya satu kopi gen GSTML. Padatranskrip. SNP non-pengodean pada intron atau eksondapat menghasilkan tempat penjalinan alternatif, dan promoter UGTIAI , jumlah pengulangan TA meme-transklip yang berubah mungkin memiliki ekson yang ngaruhi ekspresi kuantitatif glukuronosil transferaselebih sedikit atau lebih banyak, atau ekson yang lebihpendek atau panjang, dibandingkan transkrip tipe liar. penting ini di hati. Akhirnya, polimorfisme indelPenambahan atau penghilangan urutan eksonik dapat pasangan basa 68 biasa pada sistationin-B-sintase telahmenyebabkan pergeseran kerangka pada protein yang dikaitkan dengan kadar folat.ditranslasi sehingga dapat mengubah struktur ataufungsi protein, atau dapat menyebabkan kodon stop Haplotipe, yang didefinisikan sebagai serangkaianyang lebih cepat sehingga menghasilkan protein yangtidak stabil atau tidak berfungsi. Karena 95o/o genom polimorfisme tertaut dalam suatu kromosom, menentu-bersifat intergenik, sebagian besar polimorfisme tidakmungkin secara langsung memengaruhi transkrip'atau kan variasi urutan DNA dalam satu kromosom. Sebagai contoh, bandingkan dua SNP pada gen ABCBI yangprotein yang dikode. Akan tetapi, polimorfisme inter-genik dapat memiliki konsekuensi biologis dengan mengkode protein resistensi multiobat P-glikoprotein:memengaruhi struktur tersier DNA, interaksi dengan substitusi pasangan basa T menjadi A pada posisi 3421kromatin atau topoisomerase, atau replikasi DNA. Jadi, dan substitusi C menjadi T pada posisi 3435. Haplotipe yang mungkin muncul adalah,TrorrCrnrr, TuorrTunur,polimorfisme intergenik tidak dapat diasumsikan tidak Aro,Croor, dan Anr,T,r.,r. Untuk gen apapun, seiiip individu akan memiliki dua haplotipe yang berasalsignifi kan secara farmakogenetika. masing-masing dari ayah dan ibu, yang dapai bersif\"t Perbedaan dalam jumlah besar jeias terlihat pada identik atau tidak. Haplotipe dianggap penting kalenajenis rnsersi-lesapan yang dianggap sebagai polimorfisme merupakan unit fungsional suatu gen. Artinya, haplotipe mewakili kumpulan varian yang muncul bersamaan untuk gen pada setiap kromosom. Dalam beberapa kasus, kumpulan varian ini, dibandingkan dengan vari-

54 sacIAN I Prinsip umuman individual atau alel, dapat berperan penting secara dapat berbeda-beda antarkelompok; polimorfisme ini umumnya ditemukan dalam frekuensi alel yang lebihfungsional. Akan tetapi, dalam kasus lain, mutasi tinggi dibandingkan polimorfisme spesifik populasi dantunggal dapat penting secara fungsional tanpa memper- secara evolusi rnuncul teriebih dahulu.hatikan varian iain dalain haplotipe. Etnis Afrika-Amerika memiliki j umlah polimo r-fi smeKeragaman EtnisPolimorfisme muncul dalam frekeunsi yang berbeda- spesifik populasi terbanyak dibandingkan dengan Eropa- Amerika, Melsiko-Amerika, dan Asia-Amerika. Etnisbeda dalam populasi manusia. Pada SNP daerah pengo- Afrika diduga merupakan populasi tertua dan dengandean, SNP sinonim rata-rata muncul dengan frekuensi dernikian membawa baik polimorfisme spesifik populasiyang lebih tinggi dibanding SNP nonsinonim. Untuksebagian besar gen, perbedaan nukleotida, yang men- yang baru didapat maupun polimorfisme kosmopolitancerminkan jumlah dan ftekuensi SNB lebih besar untukSNP sinonim dibandingkan SNP nonsinonim. Hal ini yang terjadi sebelum migrasi ke luar Afrika.menunjukkan tekanan selektif (disebut juga sebagai Bandingkan varian daerah pengode dari dua trans- porter membran (Gambar 4-3). Gambar tersebur menun-selebsi negatif atau seleksi pemurnian) yang bertanggung jukkan SNP nonsinonim dan sinonim; cSNP nonsino-jawab dalam mempertahankan aktivitas fungsional dan nim spesifik populasi ditunjukkan dalam gambar. Proteinjuga urutan asam amino dalam protein. Pada studi ter- yang berkaitan dengan resistensi multiobat, MRP2,hadap populasi manusia rnenggunakan pemindaian memiliki banyak cSNP nonsinonim. Varian sinonimgenom utuh, polimorfisme telah diklasifikasikan sebagai ditemukan dalam jumlah yang lebih sedikit dibanding- kan nonsinonim, namun frekuensi alel varian sinonimpolimorfisme kosm,rpoiitan (yaitu, terdapat di seluruh lebih besaL dibandingkan varian nonsinonim. Sebagaikelompok etnis) atau polimorfisme spesifik populasi pelbandingan, transporter dopamin, DAT, memiliki se- jumlah varian sinonim namun trdak memiliki varian(atau las dan etnis). Polimorfisme kosmopolitan ditemu- nonsinonim. Hal ini menunjukkan tekanan selektifyangkan dalam semua keiompok etnis, meski frekuensinya Ekstraselular6Am&ileWu#S fl.ru ffift Ekstraselular GAMBAR 4-3 Polimorfisme daerah pengode pada Sitosolik dua transporter membran. Pada gambar ditunjukkan transporter dopamin (DAT, disimbolkan dengan SLCGA3) dan protein terkait resistensi multiobat (MRP2, disimbolkan ABCC2). Varian pada daerah pengode diidentifikasi pada 247 sampel DNA yang berasal dari beragam etnis (100 Afrika-Amerika, 100 Eropa-Amerika, 30Asia, 10 Meksiko, dan 7 dari Kepulauan Pasifik). Lingkaran kecil warna abu- abu menunjukkan varian sinonim, dan hitam menunjukkan varian nonsinonim.

BAB 4 Farmakogenetika 55bekerja melawan substitusi yang. dapat menyebabkan lemak, dan pola ekspresi gen yang diinduksi obat. Ke-perubahan asam amino. untungan dilakukannya pengukuran langsung suatu ciri (misalnya, aktivitas enzim) adalah seluruh efek lang- Pada suatu survei tentang haplotipe daerah pengode sung akibat gen yang memengaruhi ciri tersebut di-dalam -300 gen berbeda dari 80 sampel DNA dari celminkan dalam pengukuran fenotipe. Namun, ke- rugian dari pengukuran langsung ialah pengukuran inibelagam etnis, sebagian besar gen ditemukan memiliki2-53haplotipe, dengan rata-r'ata sebanyak 14 haplotipe juga mencerminkan pengaruh non-genetik (misalnya,dalam satu gen. Seperti SNP, haplotipe dapat bersifat diet, interaksi obat, diurnal, atau fuktuasi hormon)kosmopolitan atau spesifik populasi dan sebanyak -20% sehingga dapat diperoleh hasil yang \"tidak stabil.\"dari >4000 haplotipe yang telah teridentifikasi merupa- Sebagai contoh, jika seorang pasien diberikan dosis oralkan haplotipe kosmopolitan. Dengan memperhitungkan de hstrometorfaa, kemudian rasio obat/me.tabolit dalamfrekuensi haplotipe, 80% haplotipe sebenarnya bersifat ulinnya diukur, keadaan fenotipe mencerminkan geno-kosmopolitan, sedangkan haplotipe spesifik populasihanya sebanyak Bo/o. tipe CYP2D6. Jika deksrrometorfan diberikan bersamaSele[si Polimorfisme dengan kuinidin, inhibitor potensial CYP2D6, rasio obat/metabolit dapat menunjukkan genotipe pemera:Variasi genetik terkadang menyebabkan fenotipe bolisme lambat meskipun individu tersebut memiliki\"penyakit.\" Berkaitan dengan penyakit ini, terjadilah alel CYP2D6 tipe liar. Dengan kata lain, pemberianseleksi evolusi terhadap polimorfisme gen tunggal yang kuinidin secara bersamaan dapat menghasilkan defi-menyebabkan penyakit ini. Sistik fibrosis, anemia sel siensi enzimatik yang diinduksi obat, dan penetapansabit, dan sindrom CLigleL-Najjar adalah beberapa fenotipe pemetabolisme CYP2D6 yang salah. Rendah-contoh dari penyakit turunan yang disebabkan oleh ke-cacatan suatu gen. Sindrom Crigler-Najjar merupakan nya konsistensi hasil pada pengukuran fenotipe subjekkelainan genetik parah yang disebabkan oleh mutasi tertentu, misalnya pada tes napas eritromisin untuklangka yang menonaktifkan gen UGTlAl.- Polimor- C\?3A, mengindikas ikan bahwa fenotipe dipengaluhifisme yang lebih umum dan tidak terlalu berbahaya oleh faktor-faktor nongenetik dan dapat menunjukkanpada UGTIAI dikaitkan dengan hiperbilirubinemia efek multigenik atau efek sifat monogenik yang lemah.sedang dan gangguan ber-sihan obat. Polimorfisme pada Karena ciri farmakogenetika pada umumnya lebih ber-gen-gen lain mudah terlihat pada subjek yang diberikan sifat multigenik dibanding monogenik (Gambar 4-4), berbagai upaya dilakukan untuk mengidentifikasi gen-obat tertentu; polimorfisme ini dengan demikian me- gen penting dan polimorfismenya yang memengaruhirupakan penyebab ciri farmakogenetika monogenik.Karena polirnorfisme ini tidak berbahaya pada tingkat variabilitas respons obat.konstitutif, tekanan selektif terhadap atau melawan Sebagian besar metode penentuan genotipe meng-polimorfisme ini kemungkinan besar tidak terjadr. gunakan DNA genomik yang diekstraksi dari selSebagian besar polimorfisme genetik memiliki pengaruhsedang terhadap gen, menjadi bagian dari rangkaian somatik diploid, umumnya sel darah putih atau selbesar faktor multigenik yang memengaruhi efek obat, bukal karena perolehannya.yang mudah. DNA sangatatau memengaruhi gen yang produknya tidak banyak stabiljika diekstraksi dan disimpan dengan benar; daqberperan dalam kerja obat jika dibandingkan terhadap tidak seperti uji laboratorium lainnya, penentuan geno-efek-efek non-genetik. Sebagai contoh, induksi meta- tipe hanya perlu dilakukan satu kali karena ururanbolisme fenobarbital dapat diakibatkan oleh faktor DNA umumnya bersifat konstan seumur hidup. \7alau-\"lingkungan' y\"ng dominan sehingga polimorfisme pun teknik biologi molekuler dalam penentuan genotipepada faktor transkripsi dan enzim pemetabolisme obat telah berkembang pesat, uji farmakogenetika relatifyang terpengaruh hanya memiliki efek yang sedang. sedikit dilakukan secara rutin dalam perawatan pasien.PERTIMBANGAN RANCANGAN Uji penentuan genotipe diarahkan kepada setiap tempar polimorfik spesifik yang telah diketahui dengan meng-PENELITIAN FARMAKO GENETIKA gunakan bermacam strategi yang umumnya bergantungUkuran Farmako genetika pada tingkat spesifisitas dan kekuatan penempelan dariCiri farmahogenetiha adalah ciri apapun yang terukur setidaknya satu oligonukleotida pada suatu wilayah DNA yang menjadi ujung atau bertumpang tindih de-atau terlihat yang terkait dengan obat, termasuk aktivitas ngan tempat polimorfik. Karena variabilitas genomikenzim, kadar obat atau metabolit dalam plasma atau sangat umum ditemukan (dengan tempat-tempat poli-urine, pengaruh terhadap tekanan darah atau kadar morfik setiap beberapa ratus nukleotida), polimorfisme yang belum dikenal atau \"kriptik\" dapat mengganggu penempelan oligonukleotida sehingga menghasilkan

56 secl,qN I prinsip umumSifat monogdiiik Sifat multigenikt a -{-Rttivitas rendah lTEila^sl 2a1-l 3a !-l]--!f} aa-fl- sa-fl- 2b=.&- zoil%.* 4b-fi- sb-N- --l|- I munokin I gc+\W 1 b Aktivitas tinggi 5c -1il]F 5d-1 r r\"*'-1'6vvY6Rp3K'\Ml!oAktivitas enzim Risiko trombosis4-4GAMBAR Sifat farmakogenetika monogenik versus multigenlk. Alel yang mu ng kin untuk sebuah sifatmonogenik (krri atas) dengan gen tunggal yang memiliki alel aktvitas rendih 1ia) Oan aktivitas tinggi (1b).Distribusi frekuensi suatu sifat monogenik dalam populasi (kiri bawah), da am gambar ini ditunjukkaniebagaiaktivitas enzim, dapal menunjukkan distribusi frekuensi trimodal dengan perbedaan yang relatif jelas antjraaktivitas rendah (homozigot untuk 1a), aktivitas sedang (heterozigot untuk 1a dan 1b), dan akiivitas tinggi(homozigot untuk 1b), Hal ini berlawanan dengan sifat multigenik (misalnya, suatu aktivitas yang dipengarufrihingga oleh empatgen berbeda, gen 2 sampai 5), yang masing-masing memiliki 2, 3, atau 4 alel yang mJngkin(a sampai d). Histogram populasi untuk aktivitas condong secara unimodal, tanpa perbedaan yang lelas aniarakelompok-kelompok genotipenya. Kombinasi beragam pada alel pengode aktivitas rendah dan akiivitas tinggipada beberapa gen dapat ditranslasikan menjadi fenotipe aktivitas rendah, sedang, dan tinggi.penentuan genotipe yang positif palsu atau negatif dapat mencari polimorfisme yang telah dilaporkan ber-palsu. Integrasi lengkap hasil uji genotipe ke dalam dasarkan sebagian database, seperti Pharmacogeneticsterapi akan memerlukan reknologi Penenruan genotipe and Phalmacogenomics Knorvledge Base, dengan me-dengan standar yang tinggi, bahkin mungkin memerlu- nyerrakan data fenotipe dan genotipe.kan lebih dari satu metode untuk setiap tempat poli-morfik. Karena analisis seluluh polimorfisme dalam peneliran Karena polimorfisme sangar umum ditemukan, asosiasi gen kandidar saar ini dianggap tidak praktis, sangatlah penting untuk memilih polimorfisme yangstruktur alel yang menunjukkan apakah polimorfismedalam suatu gen berada dalam alel yang sama atau ber- paling mungkin terkait dengan fenotipe respons obat.beda (haplotipenya) perlu diketahui. Mitode percobaan Untuk tujuan ini, terdapat dua kategori polimor.fisme.untuk memastikan dengan jelas apakah polimorfismeberada dalam satu alel (allelic polymorphism) sangat Sebagian polimorfisme tidak secara langsung mengubahmenanrang secara teknis sehingga probabilitas srarisriksering digunakan untuk membuat haplotipe dugaan. fungsi protein yang dieksplesikan (misalnya, ridak memengaruhi enzim yang memetabolisme obat atauGen Kanfidat versus Pendekatan reseptor obat). Polimorfisme ini lebih dikaitkan padaKeseluruhan Genom alelvarian yang mengganggu fungsi. Jika terdapat kiter- kaitan yang kuat dengan polimor.fisme kausatif, poii-Setelah gen-gen dalam suatu jalur respons obat di- morfisme jenis ini dapat berperan sebagai penggantiidentifikasi, langkah selanjutnya dalam rancangan studifarmakogenedka berdasarkan gen kandidat adalih meng- fenotipe respons obat.identifikasi poiimorfisme genedk yang paling mungkinmemiliki kontribusi dalam menentukan respons rerapeu- Tipe poiimorfisme yang kedua adalah polimorfsmetik dan/atau respons merugikan. Grsedia',rberapa iata-base yang berisi informasi mengenai polimor-fisme dan bausatif, yaitu polimorfisme yang secara langsung mem-mutasi dalam gen manusia (Tabel 4-1) sehingga peneliti produksi fenotipe. Sebisa mungkin, polimorfisme yang akan dipilih untuk studi farmakogenetika sebaiknya bersifat kausatif. Jika informasi biologis mengindikasikan bahwa suatu polimorfisme mengganggu fungsi, poli- morfisme ini merupakan kandidat yrng t.pi, untuL digunakan dalam studi asosiasi.

Tabel 4-l BAB 4 Farmakogenetika 57Database Penyedia lnformasi Variasi Genetik Manusia Deskripsi lsiNama Dalabase URL (Lembaga) Data genotipe dan fenotipe yang terkaitPharmacogenetics and Pharmacogenomics www.pharmgkb.org (NlH Sponsored Research dengan respons obat SNPKnowledge Base (PharmGKB) Network and Knowledge Database) Kaitan antara genotipe dan fenotipeSingle Nucleotide Polymorphism Database www,ncbi,nlm,nih.gov/entrez query,fcgi?db=snp Mutasi/SNP dalam gen manusia Gen manusia dan kelainan genetik(dbsNP) (National Center for Bioteohnology lnformation, NCBr)Human Genome Variation Database (HGVbase) hgvbase.cgb. ki.seHuman Gene Mutation Database (HG[/D) www,hgmd.orgOnline Mendelian lnheritance in Man www,ncbi,nlm,nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OM lM (NCBt) Kekurangan potensial dari pendekaran gen kandidat lakukan. Salah satu pendekatan untuk memahami efekadalah adanya kemungkinan bahwa gen yang dipelajari fungsional dari berbagai variasi genomik ini adalah de-adalah gen yang salah. Pendekatan seluruh genom yang ngan mensurvei mutasi yang telah dikaitkan denganmenggunakan pengaturan ekspresi gen, pemindaian ke- penyakit Mendelian pada manusia. Variasi DNA yangseluruhan gen, atau teknik proteomik, dapat melengkapi berkaitan dengan penyakit atau ciri sebagian besa.r be-pendekatan gen kandidat dengan menyediakan survei rupa mutasi misens dan nonsens, diikuti oleh lesapan. Dari seluruh pergantian asam amino yang terkait dengangenom yang relatif tidak 'bias untuk mengetahui gen penyakit pada manusia, banyak ditemukan residu yangkandidat yang sebelumnya tidak dikenali. Sebagai paling terkonservasi secara evolusioner. Perubahan asamcontoh, RNA, DNA atau protein dari pasien yang meng- amino yang lebih radikal juga lebih dikaitkan dengan penyakit dibanding perubahan yang konservatif; subs-alami toksisitas parah karena suaru obat dapat dibanding- titusi asam amino bermuatan (Arg) dengan asam aminokan dengan data pasien yang menerima obat yang sama nonpolar takbermuatan (Cys) lebih mungkin memq-namun tidak mengalami toksisitas tersebut. Pola ekspresi ngaruhi fungsi dibandingkan substitusi residu yanggen, kumpulan polimorfisme arau heterozigositas, atau mirip secara kimia (misalnya, Arg menjadi Lys).jumlah relatif protein dapat dipastikan dengan bantuankomputasi, untuk mengidentifikasi gen, daemh genomik, Dengan meningkatnya jumlah SNP yang teridenti-atau protein yang dapat dinilai lebih lanjut untuk poli- fikasi oleh proyek-proyek penemuan SNP skala besar,morfisme germline yang membedakan fenotipe. Ke- metode komputasi diperlukan untuk memperkirakanuntungan dari pendekatan ekspresi gen dan proteomik fungsi masing-masing SNP Hingga kini, algoritma pre-adalah banyaknya sinyal yang dapat langsung men- diktif telah dikembangkan untuk mengidentifikasi sub-cerminkan beberapa variasi genetik yang relevan; namun,kedua jenis elapresi ini sangat dipengaruhi oleh jaringan stitusi asam amino yang berpotensi merugikan. Metode-yang dipelajari, dan jaringan yang paling relevan (misal. metode ini dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok.nya, jaringan otak) belum tentu mudah diperoleh. Disisi lain, DNA memiliki keuntungan, yakni mudah Kelompok pertama hanya bergantung pada perbanding-diperoleh dan tidak bergantung pada jenis jaringanyang an urutan untuk mengidentifikasi dan menandai sub-diambil. Namun, mayoritas variasi genomik tidak ter- stitusi berdasarkan derajat konservasi pada berbagaiIetak di dalam gen, dan besarnya jumlah SNP mening- spesies. Selain mengandalkan perbandingan urutan, kelompok merode kedua bergantung pada pemetaankatkan bahaya terjadinya kesalahan tipe I (perbedaan SNP menjadi struktur plotein.yang ditemukan bersifat positif palsu) . Untuk banyak protein (termasuk enzim, transporrer,Stufi Fungsional Polimorfisme dan reseptor), mekanisme yang mengarur terjadinya gangguan fungsi akibat adanya substitusi asam aminoUntuk sebagian besar polimorfisme, informasi fungsi-onal tidak tersedia. Oleh karena itu, prediksi apakah telah dikarakterisasi melalui studi kinetik. Gambar 4-5polimorfisme tertentu menyebabkan perubahan fungsi, menunjukkan kurva simulasi yang memperlihatkan ke-stabilitas, atau lokalisasi subselular protein penting di- cepatan metabolisme suatu substrat oleh dua varian asam amino dari suatu enzim serta bentuk genetik paiing umum dari enzim tersebut. Metabolisme substrar

58 necnN I Prinsip umumP- 6o Varian B: demikian merupakan faktor utama yang memengaruhi.9b Penurunan Vr\", respons terapeutik dan respons merugikan obat (TabelOE 4-2). Sejumlah enzim dan transporter dapat meme- ngaruhi farmakokinetik suatu obat. Beberapa polimor-sE 40 fisme pada enzim pemetabolisme obat merupakanlx. variasi ciri fenotipe monogenik sehingga direferensikan berdasarkan penandaan fenotipe (misalnya, asetilasiLr!_ !?, lambat us cepat, pemetabolisme debrisoquin atau6-L spartein lambat us cepat), bukan berdasarkan perbedaano.&JctEr 20 genotipe yang merefelensikan gen yang menjadi targer 0 01020304050 polimorfisme dalam tiap kasus (misalnya, NAI2 dan Konsentrasi substrat (mg/liter) C\\"2D5, secara berurutan). Sebagian besar pengobatanGAMBAR 4-5 Kurva simulasi bergantung konsentrasi yang menun- (-15-25o/o dari seluluh obat yang digunakan) diketahui merupakan substrat daii CYP2D6 (Tabel 4-2).Karakte-jukkan kecepatan netabolisme subslraf hipotetik oleh bentuk genetik risasi fenotipik dan molekular dari berbagai kelompokumum suatu enzim dan dua varian berbeda. Varian A menunjukkanpeningkatan K* dan cenderung menunjukkan perubahan ternpat pengikatan etnis dan ras menunjukkan bahwa tujuh varian alelsubstrat pada protein oleh asam amino tersubstitusi. Varian B menunjukkan menyusun >90% tdrhadap alel CYP2D6 beraktivitasperubahan kecepatan maksimum metabolisme (V*\",\") subskat. Hal ini dapat rendah \"pemetabolisme buruk\" pada sebagian besar. kelompok ras, bahwa frekuensi alel valian bervariasiterjadi karena menurunnya tingkat ekspresi enzim atau efisiensi katalitiknya. berdasarkan asal geografik, dan bahwa sejumlah kecilPerubahan K, dan V,u* juga dapat terjadl bersamaan dalam satu varian individu membawa duplikasi C\?2D6 yang stabil, de-(tidak ditunjukkan pada gambar), ngan pemetabolisme \"ultracepat\" yang memiliki hinggaoleh satu varian enzim, yairu valian A, dicirikan denganpeningkatan K*. Efek seperti itu dapat terjadi jika sub- i3 salinan gen aktif. Fenotipe yang diperoleh sebagaistitusi asam amino mengubah tempat pengikatan enzimsehingga mengurangi afinitas substrat. Varian asam akibat defisiensi C\aP2D6 anrara larn peningkatan risikoamino juga dapat memengaruhi kecepatan maksimum toksisitas anticiepresan atau antipsikotik (yang dikata-metabolisme substrat (V.\"u.) oleh enzim, seperti di- bolisme oleh enzim), dan berkurangnya efek analgesikcontohkan pada Varian B. Penurunatr V.\"k, seperti ini kodein (yang mengalami anabolisme oleh enzim); se-umumnya mencerminkan berkurangnya ekspresi enzim baliknya, fenotipe pemetabolisme ultracepat dikaitkanyang mungkin terjadi akibat berkurangnya stabilitasprotein atau terjadinya perubahan pada daur ulang atau dengar-r bersihan yang sangar cepat sehingga menurunkanperpindahan prorein. khasiat anridepresan. Tidak seperti studi SNP daerah pengode, prediksifungsi SNP di daerah gen non-pengode menjaditantang- CYP2Ctr9, yang sebelumnya disebut sebagai mefeni-an utama di bidang genetika manusia dan falmako- toin hidroksilase, menunjukkan variabilitas farmako-genetika. Prinsip konservasi evolusioner yang telah di- genetika dengan hanya beberapa SNP yang menyusunvalidasi dalam memperkirakan fungsi varian nonsinonim sebagian besar penyebab fenotipe pemetabolisme lambat.di daerah pengode perlu diperbaiki dan diuji sebagai Fenotipe yang mengalami defisiensi ini lebih umumprediktor fungsi SNP di daerah non-pengode. ditemukan pada populasi di Cina dan Jepang. BeberapaFenotipe Farmakogenetika inhibitor pompa proton (misalnya, omeprazol dan lanso- prazof mengalami inaktivasi oleh CYP2Cl9. DenganGen kandidat untuk respons terapeutik dan respons me- demikian, pasien dengan defisiensi ini lebih terpapar rer-rugikan dapat dibagi menjadi tiga kategori: farmako-kinetik, reseptor/target, dan pemodifikasi penyakit. hadap bentuk aktif obat induk, mengalami efek farmako- dinamik yang lebih hebat (pH gastrik yang lebih tinggi), FARMAKOKINETIK Pada enzim dan transporter ter- dan memiliki kemungkinan yang lebih tinggi untuktentu, variabilitas germline pada gen yang mengode sembuh dari tukak dibandingkan individu dengan genfaktor-faktor yang menentukan farmakokinetik suatuobat akan memengaruhi konsentrasi obat dan dengan heterozigot atau tipe liar homozigot. Antikoagula n w arfari n dikatabolisme oleh CYP2C9. Polimorfisme yang menyebabkan inaktivasi CYP2C9 umum ditemukan (dengan 2-10o/o populasi merupakan individu homozigot untuk varian aktivitas rendah) dan dikaitkan dengan bersihan warfarin yang lebih rendah, kebutuhan dosis yang lebih sedikit, serta risiko kompli- kasi perdarah an yang iebih tinggi.

BAB 4 Farmakogenetika 59Tabel 4-2Contoh Polimorfisme Genetik yang Memengaruhi Respons ObatProduk Gen (Gen) Respons yang dipengaruhiEnzim pemetabolisme obat Tolbutamida, warfarin, fenitoln, antiinflamasi nonsteroid Efek antikoaguian warfarin CYP2C9 Mefenitoin, omeprazol, heksobarbital, mefobarbital, Respons tukak lambung terhadap omeprazol CYP2C19 propranolol, proguanil, fenitoinCYP2D6 kodein,B-bloker antidepresan, antipsikotik, Diskinesia tardif akibat antipsikotik, efek samping debrisokuin, dekstrometorfan, enkainida, flekainida, narkotik, efikasi kodein, kebutuhan dosis fluoksetin, guanoksan, N-propilajmalin, perheksilin, imipramin, efek B-bloker fenasetin, fenformin, propafenon, sparteinCYP3A4/3A5/3A7 Makrolida, siklosporin, takrolimus, bloker saluran Ca2-, Efikasi efek imunosupresif dari takrolimus midazolam, terfenadin, lidokain, dapson, kuinidin, triazolam, etoposida, teniposida, lovastatin, alfentanil, tamoksifen, steroidDihidropirimidin dehidrogenase Fluorourasil Neurotoksisitas 5-Fluorourasll(NAIZ) amonafida,N-asetiltransferase Hipersensitivitas terhadap sulfonamida, toksisitas lsoniazid, hidralazin, sulfonamida, kafeinprokainamida, dapson, amonafida, lupus yang diinduksi oleh hidralazin,antikankerGlutation transferase (GSIM1, Bebeiapa senyawa neurotoksisitas akibat isoniazid GSII/, GSIPI) Penurunan respons pada terapi kanker payudara, toksisitas yang lebih tinggi dan respons yangazatioprinTiopurin metiltransferase (IPMI) Merkaptopurin, tioguanin, buruk pada leukemia myelogen akutUDP-glukuronosil{ransferase lrinotekan, bilirubin Toksisitas dan khasiat tiopurin, risiko kanker kedua Toksisitas irinolekan (lJGT1A1) Obat antlkanker alami, inhibitor protease HlV, digoksin Penurunan respons CD4 pada pasien yangP-glikoprotein (ABCBI) terinfeksi HlV, penurunan AUC digoksin,ucr2B7 Morf,n ^Pein:in:g:kfaftia:n:1khafsfiia1t o:b'aJt :\"COMT Levodopa Kegagalan ovaTiumCYP2BO SiklofosfamidTarget dan reseptor Efek renoprotektif , hipotensi, berkurangnya massa enalapril)Enzim pengubah angiotensin lnhibitor ACE (misalnya,(ACE) pada ven{rikel kiri, batuk Respons leukemia, respons kanker kolorektalTimidilat sintase Metotreksat Bronkodilalasi, kerentanan terhadap desensitisasiterbutalin)Reseptor adrenergik Pr(ADBR2) Antagonis 0, (albuterol, yang diinduksi agonis, efek kardiovaskul'ar (misalnya, peningkatan denyut jantung, indeks jantung, vasodilatasi periferal)B,Reseptor adrenergih Pl (ADBR1) .Antagonis Respons terhadap antagonis $,5-Lipoksigenase (AL0X5) Antagonis reseptor leukotriena Respons asmaDJReseptor dopamin (D,, D3, Antipsikotik (misalnya, haloperidol, klozapin, tioridazin, Respons antipsikotik (D,, D3 DJ, diskinesia tardif nemonaprida) yang diinduksi antipsikotik (D,) dan akathisia akut (D,), hiperprolaktinemia pada wanita (D,)d''Reseptor estrogen Terapi sulih hormon estrogen Kolesterol lipoprotein densitas tinggifluoksetin,Transporter serotonin (SERT) Anlidepresan (misalnya, klomipramin, Efek klozapin, neurotransmisi S-HT, respons

60 secIAN I. Prinsip umumTabel 4-2Beberapa Contoh Polimorfisme Genetik yang Memengaruhi Respons Obat(Lanjutan)Produk Gen (Gen) Antipsikosis Respons yang dipengaruhi Reseptor serotonin (5-HTrA) Respons antipsikotik klozapin, diskinesia tardit, respons HMG-CoA reduktase Pravastatin antidepresan paroksetin, diskriminasi obatPemodifikasi Diuretik Penurunan kolesterol serum Addusin Statln (misalnya, simvastatin), takrin Abakavir lnfarki miokardial atau stroke tApolrpoprotern Statin (misalnya, pravastatin) Penurunan kadar lipid, kemajuan klinis pada pasien Alzheimer Eritromisin, sisaprid, klaritromisin, Reaksi hipersensitivitas Antigen leukosit manusia Memperlambat perkembangan aterosklerosis Protein transfer ester kolesteril kuin idin Peningkalan risiko torsades de polnfes yang diinduksi obat, Saluran ion (HERG, KvLQTI , Mink, Karmustin peningkatan internal QT MiRPI) Levodopa Respons glioma lerhadap karmuslin Metilguanin-asam deoksiribonukleat Metotreksat Kontrasepsi oral Respons penyakit Parkinson metiltransferase Stalin (misalnya, pravastatin) Toksisitas gastrointestinal Parkin Risiko trombosis vena MTHFR Berkurangnya kejadian kardjovaskular dan pada angioplasti Protrombin, faktor V Stromelisin-1 berulang Kerapatan mineral tulangReseptor vitamin D Estrogen Tiopurin metiltransferase (TPMT) memetilasi tio- miliki peran penting dalam farmakogenetika. Sementarapurin seperti merhaptopurin (suatu obat antiieukemia varian genetik yang menyebabkan gangguan fungsionalyang juga merupakan produk metabolisme azatioprin). dapat menyebabkan fenotipe penyakit yang menyirat-Satu daii 300 individu memiliki defisiensi ho-origor, kan adanya tekanan seleksi negatif, variasi yang lebih iemah dalam gen yang sama juga terdapat dalam popu-10% bersifat heterozigot, dan sekitar 90% belsifat homo- lasi tanpa menyebabkan penyakit, tapi tetap memenga-zigot unruk a\e1 TPMT tipe liar. Tiga SNP menyusunlebih daLi 90o/o alelyang menyebabkan inaktivasi. Karena ruhi respons obat. Metilentetrahidrofolat reduktaseadanya kompetisi antara metilasi merkaptopurin danaktivasi obat menjadi nukleotida tioguanin, konsentrasi (MTHFR), yang menjadi target beberapa obat antifolat,metabolit tioguanin aktif (yang juga toksik) berbanding berinteraksi dalam reaksi sintesis satu karbon yang ber- gantung folat. Inaktivasi sempurna melalui mutasi titikterbalik dengan aktivitas TPMT dan berbanding iurus langka pada MTHFR menyebabkan retardasi mentaldengan probabilias efek farmakologinya. Pengulangandosis (dari dosis yang seharusnya untuk populasi \"rata- yang parah dan penyakit kardiovaskular prematur. Meski-rata') mungkin dibutuhkan untuk mencegah mielo- pun varian langka dalam MTHFR ini dapat menghasil-supresi dalam 100% individu defisiensi homozigot,35o/o kan fenotipe yang parah, SNP C677T menyebabkanheterozigot, dan hanya sekitar 7-Bo/o pada individu de- substitusi asam amino yang dipertahankan pada frekuensingan aktivitas tipe liar. Merkaptopurin memiliki jendelaterapi yang sempit dan pemberian dosis menggunakan tinggi dalam populasi. Varian T dikaitkan dengan akti-uji coba-coba memberikan risiko toksisitas yang lebih vitas MTHFR yang lebih rendah (-30o/o kurang dari alelbesar lagi untuk pasien. Oleh karena itu, kemungkinanpenyesuaian dosis tiopurin berdasarkan genotipe TPMT C677) dan konsentrasi homosistein plasma yang sedang,telah diajukan, baik untuk penderita leukemia maupun namun ditingkatkan secara signifikan. Polimor'fisme inipenyakit yang tidak ganas seperri penyakit Crohn danpenolakan organ pada transplantasi. tidak memengaluhi farmakokinetik obat, namun tampak- FARMAKOGENETIKA DAN TARGET OBAT Produk nya mengatur farmakodinamika dengan memengaruhigen yang merupakan talget obat secara langsung me- toksisitas obat antifolat metltreksat rcrhadap saluran gastrointestinal pada penerima transplan organ. Dalam pengobatan profilaksis menggunakan metotreksat pada penyakit gra/i-uersus-hr.r/, mukosiris tiga kali lipat lebih gmum terjadi pada pasien dengan ale\577T homozigor dibandingkan pada pasien dengan alel677C homozigot.

BAB 4 Farmakogenetika 61 Genotipe C/C (n=41).9H. .ooo (Bf;roLQ' Genotipe T/C atau T/T (n=81) GAMBAR 4-6 Farmakodinamika dan farmakogenefika, Proporsi pasien 42 yang membutuhkan penurunan dosis obat antidepresan paroksetin lebih Hari besar (p = 0,001) pada sekitar sepertiga pasien yang memiliki genotipe C/C untuk reseptor serotonin 2A (5HT^) dibandingkan dengan dua per tiga pasien yang memiliki genotipe T/C atau T/T pada posisi 102. Alasan ulama penurunan dosis paroksetin adalah timbulnya efek obat yang merugikan. Banyak polimorfisme dalam target obat yang dapat diketahui terutama untuk risiko de nouo dan risikomemprediksi respons pasien terhadap obat (Tabel 4-2). induksi obat. Sebagai contoh, polimorfisme MTHFRPolimorfisme reseptor serotonin memberikan baik per- teiah dikaitkan dengan hornosisteinemia yang akankiraan respons terhadap antidepresan (Gambar 4-6)maupun risiko depresi secara keseluruhan. Polimorfisme memengaruhi risiko trombosis. Risiko trombosis akibatreseptor padrenergik telah dikaitkan pada respons asma induksi obat tidak hanya bergantung pada penggunaansetelah terapi dengan B-agonis, fungsi ginjal akibat efek obat-obat protrombotik, tetapi juga pada pengaruhinhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE), dan lingkungan dan genetik terhadap trombosis, yang dapatdenyut jantung pada terapi B-bloker. Polimorfisme pada diakibatkan oleh polimorfisme germline pada MTHFR,3-hidroksi3-metilglutaril koenzim A reduktase telah faktor V dan protrombin. Polimorfisme tersebut tidak secara langsung -.*.trg\"ruhi farmakokinetika ataupundikaitkan dengan penurunan kadar lipid setelah pem-berian statin, yang rnerupakan inhibitor enzim tersebut farmakodinamika obat protrombotik, seperti glukokor-(lihat Bab 35), serta peningkatan kadar lipoprotein den- tikoid, estrogen, dan asparaginase, namun dapat meme-sitas tinggi pada wanita yang sedang menjalani terapi ngaruhi risiko kejadian fenotipik seperti trombosissulih hormon (Gambat 4-7). dengan adanya obat tersebut. PENYAKIT DAN RESPONS OBAT PEMODIFIKASIPOLI.MORFISME Sebagian gen dapat memengaruhi penya- Hal yang sama terjadi pada polimorfisme di salurankit yang sedang diterapi tanpa secara langsung berinter- ion (misalnya, HERG, KvLQTl, Mink, dan MiMl),aksi dengan obatnya. Polimorfisme pemodifikasi penting Polimorfisme ini dapat memengaruhi risiko total disrit- mia kardiak yang dapat meningkat dengan adanya obat- obat yang memperpanjang interval QT (contohnya, antibiotik makrolida, antihistamin). Polimorfismeg=o)60JIo556bso ],,,,\"^ GAMBAR 4-7 Efek genotipe pada respons6oYE 4s terhadap terapi sulih hormon esfrogen. Gambar menunjukkan pengobatan pendahuluan (garis dasar)40 Lanjutan Garis dasar Lanjutan dan pascapengobatan (lanjutan) kadar kolesterol Garis dasar lipoprotein densitas tinggi (HDL) pada wanita dengan c/c Cff atau T/T C/C versus C/T atau genotipe T/T HMG-KoA reduktase.

62 eecIAN I Prinsip umum lesapan germline homozigot tiga kali lebih rentanpemodifikasi ini dapat mengakibatkan munculnya meninggal akibat toksisitas obat tersebut dibandingkanlisiko fenotipe \"penyakit\" bahkan tanpa adanya obat; pasien yang memiliki minimal satu kopi gen GSTTI tipe liar. Perbedaan ini tidak terlihat pada penggunaandengan adanya obat, fenoripe \"penyakit\" ini dapat dosis terapi \"biasa\". Hasil ini menunjukkan satu prinsipmuncul. pentin_g: uji farmakogenetika dapat membantu meng- Selain adanya variasi germline pada inang, rumor identifikasi pasien yang membutuhkan dosis pengobai-juga dapat memiliki mutasi yang diperoleh secara soma- an yang berbeda, ranpa sepenuhnya mengganti obattik sehingga khasiat beberapa obat antikanker ber'- tersebut.gantung pada genetika keduanya, baik inang maupun Farmakogenetika dalam Praktek Klinistumor. Sebagai contoh, kanker paru-paru bukan sel kecildiobati dengan inhibitor reseptor faktor pertumbuhan Tiga bukti urama yang diperlukan untuk mengimpli-epidermal (epidermal growth factor receptor, EGFR),seperi geftinib.Pasien dengan rumor yang mengaktivasi kasikan polimor'fisme dalam perawaran klinis idath:mutasi pada domain tirosin kinase dari EGFR tampak seleksi jaringan dari beragam manusia yang meng-menunjukkan respons yang lebih baik terhadap gefitinibdibandingkan dengan pasien ranpa mutasi rersebut. hubungkan poiimorfisme dengan suatu ciii; studiDengan demikian, resepror diubah, dan individu dengan fungsional praklinis pelengkap yang mengindikasikanmutasi ini dapat ditempatkan dalam kategori kanker bahwa polimorfisme dapat terkait dengan fenotipe; danparu-paru bukan sel kecil tersendiri. berbagai studi fenotipe/genotipe klinis pendukung.Farmakogenetika dan Pengembangan Obat Karena adanya kemungkinan kesalahan yang sangarFarmakogenetika kemungkinan dapat memengaruhipengembangan obat dalam beberapa cara. Pendekatan besar dalam studi asosiasi fenotipe/genotipe, pengulang-keseluruhan genom memberi kesempatan yang men-janjikan daiam identifikasi target obat baru dan obat- an prosedur perlu dilakukan.obat baru. Seiain itu, pengumpulan data mengenai f-ungPsei nhyaetsi uaataiaungdinojsailsdoabpaart untuk variabel seperti dis- diterima. Meskipun tersediavariabilitas genetik/genomik antar-individu dapat mem-buka jalan menuju pengembangan obat-obatan dan banyakcontoh efeksignifi kan rentang suatu polimor6smelegimen dosis yang spesifik genoripe. dalam disposisi obat (contoh pada Tabef 4-2), masih Farmakogenetika dapat mengidentifikasi subkeiom-pok pasien yang memiliki kecenderungan sangat tinggi banyak keraguan dari para dokter untuk menyesuaikanatau sangat rendah dalam merespons pengobatan. Hal dosis berdasarkan uji genetik dibandingkan berdasarkanini akan memungkinkan dilakukannya pengujian obatdalam populasi terpilih yang lebih cenderung menun- pengukuran klinis secara tidak langsung terhadap fungsijukkan respons, dan menekan kemungkinan terjadinya hati dan ginjal. Sumber yang ada dapat *emba.rtukejadian rnerugikan pada pasien yang ridak memperoleh dokter untuk mengakses informasi mengenai farmako-keuntungan, dan menentukan parameter respons de-ngan lebih ketat pada kelompok pasien yang cenderung generika (li h at Tabel 4- l).diuntungkan. Adanya frekuensi yang tinggi dari suatu polimorfisme Peranan yang terkait dengan farmakogenomikadalarn pengembangan obat adalah identifikasi sub- yang penting secara fungsional mendukung terjadinyakelompok genetik pasien yang berisiko paling ringgi peningkatan kompleksitas dosis. Meskipun hanya satuuntuk mengalami efek samping yang serius dan untukmencegah pengujian obat pada subjek-subjek tersebut. polimor'fism e yang dipeltimbangkan dalam penenruanSebagai contoh, identifikasi subtipe HIA yang dikait- dosis obat, skala kompleksitasnya mungkin tetap besar.kan dengan hipersensitivitas terhadap inhibitor.HIV-1 Banyak orang mengonsumsi beberapa obat sikaiigustranskriptase balik, abahauir secan teoritis dapat mem-bantu identifikasi subkelompok pasien yang seharusnya untuk. berbagai penyakit, semenrara banyak regimenmemperoleh terapi alternatif sehingga terjadinya efek pengobatan satu penyakit melibatkan banyak-obat.merugikan berupa hipersensitivitas obat ini dapat di- Semua ini menghasilkan kelebihan efek pada kombinasiminimalisasi atau bahkan dihilangkan. Pada pemberianterapi antileukemia secara intensif pada jangka waktu dosis-obat. Studi genomik manusia menitikberatkantertentu, anak-anak pengidap leukemia myeloid akut pada potensi penemuan \"obat ajaib\" yang terindividuali-dengan GSH transferase (GSTTI) y\".g mengalami sasi, tanpa memperhitungkan kesulitan uji tambahan ataupun interpretasi hasil yang diperiukan dalam penen- tuan dosis individual. Hal ini diilustrasikan dalam Gambar 4-8. Pada kasus ini, regimen pengobatan anti- kanker tradisional digantikan dengan regimen yang memperhitungkan informasi farmakogenetika untuk berbagai stadium kanker dengan berbagai kriteria pato- logis terstandar. Hanya dengan mengasumsikan satu polimor'fisme genetik untuk masing-masing dari tiga obat antikanker yang berbeda, dapat dihasilkan 1 I regi- men pengobatan individual yang berbeda.

nA.B 4 rarmakogenetika 63A B Setiap Gen Memiliki 2 Alel Utama Kanker X Setiap Obat Dipengaruhi oleh 1 Polimorfisme \ Genotipe rYMS MDR| GSTM/ *.6\_$ Multilokus R€ndah Ttnggi Rendah'linggi Rendah'TinggiStadium I Stadium ll Stadium lll Stadium lV AX XX XX BX X XXRegimen: Dx XX E XXX Pembedahan LD MTX HD MTX HD MTX F XXX saja LD Paklitaksel HD Paklitaksel HD Paklitaksel HD Siklofosfamida G XXX H XXX Penggunaan Genotipe untuk lndividualisasi Regimen Obat untuk Kanker X 3 regimen dosis berkembang menjadi 11 regimen dosis4.8GAMBAR Akibat potensial dari penggunaan.farmakogenetika dalam penentuan dosis obatuntuk suatu regimen pengobatanyang relatif sederhana. Pendekatan tradisional untuk pengobatan penyakit (A), dalam kasus ini kanker, hanya didasarkan pada stadiumkanker tersebut. Hingga sebanyak tiga macam obat digunakan dalam kombinasi, dengan frekuensi penggunaan yang bergantung padastadium kanker yang diidap. Dengan strategi ini, sebagian orang yang menderita kanker stadium ll tidak menerima obat sebanyak yangdapat ditoleransi; beberapa pasien pada stadium lll dan lV diberi obat dalam jumlah yang kurang atau berlebih. Panel B mengilustrasikanpopulasi pasien hipotetis dengan delapan genotipe multllokus yang berbeda. Selanjutnya, diasumsikan bahwa masing-masing dari ketigaobat ini hanya dipengaruhi oleh satu polimorfisme genetik (IYMS untuk metotreksat [MTX] MDRl untuk paklitaksel, dan GSIMT untuksiklofosfamid), dan setiap polimorfisme memiliki dua genotipe penting (satu genotipe mengode aktivitas rendah dan lainnya mengodeaktivitas tinggi). Genotipe multilokus yang mungkin ditunjukkan dengan huruf A hingga H, dan kombinasi genotipe TYMS, MDR1, danGSfMI yang menyebabkan kenaikan genotipe multilokus tersebut dinyatakan dalam tabel. Jika ketiga genotipe ini, bersama denganstadium kanker masing-masing, digunakan dalam perhitungan dosis individual (C) sehingga individu dengan aktivitas rendah menerimadosis yang lebih rendah dan sebaliknya, kemungkinan regimen pengobatan berkembang dari tiga tanpa adanya perhitungan farmakogene-tika menjadi sebelas dengan menggunakan farmakogenetika untuk individualisasi dosis. Potensi digunakannya farmakogenetika dalam polimorfisme penting yang menentukan apakah indi- vidualisasi dosis dapat memperbaiki hasil terapi danterapi obat sangatlah besar. Setelah dilakukan studi mengurangi efek samping obat. Kovariat signifikan dapat diidentifikasi untuk memperbaiki dosis obatgenotipe/fenotipe yang memadai, uji diagnostik mole- akibat adanya interaksi obat atau pengaruh penyakit.kular dapat dikembangkan untuk mendeteksi >9570 Meskipun hal ini sangat menantang, dasar genetikavarian genetik penting untuk sebagian besar polirnor- tentang variabilitas respons seseorang terhadap obatfisme; keuntungan uji genetik semacam itu adalah merupakan komponen mendasar dari diagnosis penya-hanya perlu dilakukan sekali untuk setiap individu.Keterlibatan farmakogenetika lebih lanjut dalam uji kit dan farmakoterapi.klinik dapat merribantu rnengidentifikasi gen-gen danDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tbe Pharmacological Basis ofTherapeatics, 11th ed., atau Goodman & Gilman Online di www. accessmedicine.com.