28. Diuretik

DIURETIKANAIOMI DAN FISIOLOGI GINJAL permeabel terhadap NaCI dan urea, tetapi tidak per- meabel terhadap air. TAL mereabsorpsi NaCl secara Ginjal menyaring sejumlah besar plasma, mereabsorpsi aktif, tetapitidak permeabelterhadap urea dan ah. Sekitar zat-zat yang harus disimpan tubuh, dan menyisakan dan/ 25% Nar tersaring direabsorbsi di ansa Henle, sebagian atau mengeluarkan zat-zat yang harus dieliminasi, Kedua besar di TAL, yang memiliki kapasitas reabsorpsi yang besar ginjal pada manusia memproduksi total -120 ml/menit ultrafiltrat, tetapihanya 1 ml urine diproduksi setiap menit. Bagian TAL melewati afteriol aferen dan eferen dan Unit dasar pembentuk urine dalam ginial adalah nefron, membentuk sambungan dengan afteriol aferen melalui yang terdiri atas alat penyaring (glomerulus) yang ter' sekumpulan sel epitelium kolumnar khusus yang dikenal sebagai makula densa. Makula densa berada dilokasi hubung dengan bagian tubulus yang memaniang; tubulus yang strategis untuk mengetahui konsentrasi NaCl yang rnereabsorpsi dan mengondisikan ultrafiltrat glomerulus. meninggalkan ansa Henle, Jika konsentrasi NaClterlalu tinggi, makula densa mengirimkan sinyal kimiawi (ke- Setiap ginjal manusia memiliki -1 x 106 nefron. Struktur mungkinan adenosin atau ATP) ke afteriol aferen pada nefron dan tempat kerja speslflk tiap kelas diuretik yang nefron yang sama sehingga terjadi konstriksi. /ni se- berbeda ditunjukkan pada Gambar 2B-1. lanjutnya, menyebabkan penurunan laju filtrasi glome- Iubulus proksimal nefron bersebelahan dengan Kapsul Bowman dan membentuk laiur yang berliku-liku rulus (GFR). Mekanisme homeostatik ini, dikenal sebagai hingga akhirnya membentuk suatu bagian lurus yang umpan balik tubuloglomerulus (fubuioglomerular feed- menukik ke bagian medula ginial. Secara normal, sekitar back, TGF), berperan untuk melindungi organisme dari 65% Na' tersaring direabsorpsi di tubulus proksimal; pembuangan garam dan volume cairan berlebihan, Ma- kula densa juga mengatur pelepasan renin dari sel-sel karena bagian tubulus ini sangat permeabel terhadap air, jukstaglomerulus yang berdekatan pada dinding afteiol reabsorpsl pada dasarnya terjadi dalam kondisi lsofonls. aferen. Antara bagian luar dan bagian dalam medula luar, morfologi tubulus berubah tajam membentuk bagian Kra-kira 0,2 mm setelah makula densa, terdapat desenden tipis (descending thin limb, DTL), yang me- tubulus kontortus distal (distal convoluted tubule, DCT). Segmen pascamakula TAL dan DCT seing dlsebul masukibagian dalam medula, membentuk suatu lekukan tubulus distal awal. Seperfl TAL, DCT secara aktif men- tajam, dan kemudian membentuk suatu bagian asenden transpor NaCl dan bersifat tidak permeabelterhadap air. tipis (ascending thin limb, ATL). Pada sambungan antara Karena karakteristik ini yang memberikan kemampuan medula bagian dalam dan bagian luar, tubulus berupa bagian asenden tebal (thick ascending limb, TAL), yang memproduksi urine encer, TAL dan DCT disebut sebagai segmen pengencer nefron, dan cairan tubulus dalam terdiri atas 3 segrnen, yaitu bagian medula (MTAL), bagian karteks (CTAL), dan segmen pascamakular. DCT bersifat hipotonik bagaimanapun sfalus hidrasi. Akan tetap| tidak sepefti TAL, DCT tidak berperan pada Tubulus proksimal yang lurus, DTL, ATL, MTAL, CTAL, hiperlonisitas yang diinduksi aliran-balik (countercurrent- dan segmen pascamakular dikenal sebagal ansa Henle. DTL sangat permeabel terhadap air, tetapi relatif tidak permeabel terhadap NaCl dan urea. Sebaliknya, ATL 443

444 srcl$r V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular \"Glomerulus 1 KORTEKS Garis dalam MEDULA LUAR MEDULA DALAM?<qcDa>5J< 2= Segmen Sl Tubulus Kontortus Proksimal I 3==EL Segmen P1 t Konvolusi Proksimal Pars Konvoluta Tubulus Proksimalm531E*- Segmen 52 Bagian Kontortus Pada Tubulus Proksimal Segmen P2#< t Tubulus Proksimal yang Lurus Segmen 53 Pars ReKa Tubulus Proksimal J Segmen P3 Bagian Lurus pada Tubulus Proksimal aFI 4= Bagian Desenden yang Ilpis (DTL) JzLU. o 5= Pars Desenden Tubulus Antara JlU) Bagian Desenden Tubulus Antara LU co Bagian Asenden yang Tipis (ATL) - Pars Asenden Tubulus Antara F= Bagian Asenden Tubulus Antara az$z. - = BagianAsenden Tebal Medula (MTAL) Eft# = Bagian Asenden Tebal Medula pada Henle (mTALH)-JL = BagianAsenden Medula (MAL) f-:iPl3IEs5 = Bagian yang Tebal pada Medula(=t)>= = Bagian Lurus Medula pada Tubulus Distal yang Lurus t27oHu-.o,=9=sFo-+=s5E1 = Bagian Lurus Medula pada Bagian Asenden yang Tebal @<==6lont(za\"1=H'@ 9uo- = Bagian Asenden Tebal Korteks (CTAL) = Bagian Asenden Korteks (CAL) =t.d6 = Bagian Asenden Tebal Korteks pada Henle (CTALH) = Bagian Tebal Korteks = Bagian Lurus Korteks pada Tubulus Distal yang Lurus = Bagian lurus korteks pada bagian asenden tebal = Segmen Pascamakula Tubulus Distal yang Lurus = Segmen Pascamakula Bagian Asenden Tebal = Tubulus Kontortus Distal (DCT) = Pan Konvoluta Tubulus Distal = Bagian Kontortus pada Tubulus Distal Tubulus Penghubung (CNT) Segmen Penghubung 11 = Tubulus Pengumpul Awal Tubulus Pengumpul Korteks (CCT) 12= 13= Saluran Pengumpul Medula Luar (0MCD) Tubulus Pengumpul Medula Luar (0MCT) 14= Saluran Pengumpul Medula Dalam (IMCD) Tubulus Pengumpul Medula Dalam (IMCT) Saluran Pengumpul Papilari Saluran BeliniGAMBAR 28-l Anatomi dan tatanama nefron.

induced hypeftonicity) pada interstisium medula (ihat BAB 28 oiuretik 445bahasan selanjutnya). (Bowman), sedangkan elemen yang terbentuk dan Slstem sa/uran pengumpul (tubulus penghubung, makromolekul tertah an oleh sawar filtrasi.tubulus pengumpul awal, saluran pengumpul di korteks, PRINSIP KERJA DIURETIKsaluran pengumpul pada medula bagian luar dan dalam)merupakan daerah yang memiliki kontrol komposrsr dan Diuretik adalah obat-obat yang meningkatkan laju alir-volume ultrafiltrat yang sangat baik dan merupakan tempat an urine; diurerik yang efektif secara klinis juga mening-pengaturan akhir komposisi elel<trolit. Selain itu, vaso- katkan laju ekskresi Na- (natriuresis) dan inion lainpresin (disebut juga hormon antidiuretik;lihat Bab 29) me- yang menye rtainya, biasanya Cl-. Sebagian besar apli-modulasi permeabilitas terhadap air dibagian nefron ini, kasi klinis diuretik ditujukan untuk mengurangivolume cairan ekstraseluler dengan mengurarigi k\"\".rd,,r.rg\"., Bagian saluran pengumpul yang lebih distal me- total NaCl di dalam tubuh. 'Walaupun pemberian diu,Iewati medula ginjaL Di medula ginjal, cairan interstisial retik yang kontinu menyebabkan defisit Na- total dalamsangat hipeftonik. Bila tidak ada vasopresin, slsfem tubuh yang terus-menerus, lamanya natriuresis terbatassaluran pengumpul tidak permeabel terhadap air, dan karena mekanisme kompensasi ginjal menyebabkanuine encer diekskresikan. Bila ada vasopresln, sr'sfem ekskresi Na. sebanding dengan asupan Na*, yakni suatusaluran pengumpul permeabel terhadap ak. Air di- fenomena yang disebut \"pengereman diuretik\" (diureticreabsorpsl untuk menurunkan suatu gradien konsentrasi braking). Mekanisme kompensasi mencakup aktivasi sistem sarafsimpatik, aktivasi sumbu renin-angiotensin-yang tinggi antara cairan tubulus dan interstisium aldosteron, penurunan tekanan darah arteri (yang mengurangi natriuresis tekanan), hipertrofi sel epiteliummedula. ginjal, peningkatan ekspresi transporter epitelium ginjal, dan kemungkinan pengubahan hormon natriuretik, Hipeftonisitas interstisium medula berperan penting seperti peptida natriuretik atrium.terhadap kemampuan memekatkan urine, yang terjadimelalui kombinasi topografi ansa Henle yang unik dan Diuretik mengubah ekskresi Na* dan juga dapatsifat permeabllilas khusus subsegmen ansa Henle. memodifikasi pengaturan kation-kation lain (misalnya, K*, H*, Ca2*, dan Mg2.), anion-anion (seperti Cl-,firpotesis pengganda aliran balik pasif' menyatakan HCO3-, dan HrPOr-), dan asam urat oleh ginJal. Selainbahwa transpor aktif dalam TAL memekatkan NaCI di itu, diuretik dapat mengubah hemodinamika ginjal se-interstisium medula bagian luar sehingga menciptakan cara tidak langsung. Tabel 28-1 menunjukkan per-hipertonisitasnya. Karena segmen nefron ini tidak pen bandingan efek umum berbagai diuretik yang di-meabel terhadap air, transpor aktif di bagian asendenmengencerkan cairan tubulus. Karena cairan encer golongkan berdasarkan mekanisme kerja.masuk ke dalam sistem saluran pengumput, air ditarikjika, dan hanya jika, terdapat vasopresin. Karena saluran INHIBITOR KARBONIK ANHIDRASEpengumpul di korteks dan medula bagian luar memilikipermeabilitas yang rendah tekadap urea, urea memekat Tiga inhibitor karbonik anhidrase yang beredar di USdi dalam cairan tubulus. Namun, saluran pengumpul di adalah as etazo lamida (orelrox), di h lo rfenamida (oane-medula bagian dalam bersifat permeabelterhadap urea NroE), dan metazolamida (GrncThns). Sel epitelium tubulus proksimal kaya akan metaloenzim mengandungsehingga urea berdifusi ke dalam medula bagian dalam, zink, yaitu karbonik anhidrase, yang ditemukan padatempat urea tersebut terperangkap oleh perlukaran aliran membran lumen dan membran basolateral (karbonikbalik dalam vasa rekta. Karena DTL tidak permeabelterhadap garam dan urea, konsentrasi urea yang tinggi di anhidrase tipe IV) dan dalam sitoplasma (karbonikmedula bagian dalam menarik ai dariDTLdan memekat- anhidrase tipe II). Karbonik anhidrase berperan pentingkan NaCl di dalam cairan tubulus DTL. Setelah cairan dalam reabsorpsi NaHCO. dan sekresi asam. Di tubulustubulus memasuk ATL, NaCI berdifusi keluar dari ATL proksimal, energi bebas pada gradien Na. yang dibentukyang permeabel terhadap garam; hal ini berkontribusi oleh pompa Na- basolateral digunakan oleh antiporterpada hipertonisifas dl intersflsium medula. Na.-H. (atau disebut juga penukar Na--H.) pada Di kapiler glomerulus, suatu bagian dari air plasma membran lumen untuk mengangkut H. ke dalamdipaksa melewati suatu penyaring yang memiliki tigakomponen dasar, yaitu sel endotel kapiler befenestra, rongga tubulus sebagai penukar untuk Na- (Gambarmembran basal yang berada tepat di bawah sel endotel,dan diafragma celah filtrasi yang terbentuk o/eh selse/ 2B-1). Di dalam lumen, H' bereaksi dengan HCO.-epitelium yag melapisi membran basal pada sisi daerahuriner. Zat terlarut yang berukuran kecil meng alir bersama tersaring membentuk H2CO3. Normalnya, pemecahanair yang tersaring (terbawa pelarut) menuju daerah uriner H2COr membentuk CO, dan air berlangsung lambat, tetapi karbonik anhidrase secara reversibel mempercepat

L(9L + ...- I OZZ() (-) =g>=P=E€+jSE t <: e3<:oG F z. s c zO. (E i6 Oz =E(o uLL- z. t>>z Cz) €I E. tzo.zo.>e2c.> o.C L(9L e'-FE'\"R E E TL t +>.t2--.(2). O *'i;E c co :+rouu'.-=t^-6o'E=t-66r'Y.+! Io) E E. u€ 3 c G .@oc tt 6 =(Eoo :< t-t +- 5 Ft-Pod - F >o o 'Fd o oR :: -++ Olvr^ o-.Ltuc O *€*= IE-F 6 o_ ++*+*+O+z -v- I AEtr s c >! 1n = .c9 o ++*+*+a+- .t -ooofovr.= c G> Efit+ .f9oc q'-) tr IC) G-e-' R !O {/+ + + + *!:9o!c c > E'6 O G +EHc o) >+++>+r-:- tsrS =t gdo = oZ++>l*C EEE oc (E co- tPEG'!as T 9. €a O .19 (5 = l-+ +| E*Ieo6GtP { :< :< +++++++l h EPE€ 3 < z6. +++++++ 5 Ooi;oE= o(u Y C= :6^ x#6oCo!;?b6ds # o^= V *. Ea-d !a .Yr G !6c 3 FEE=>df@ = sS€qHHc 9r_ e '= =oE-UGoGl =: H t - .ov E g EEe!-9qt!6vocEol 6 o= €5*:E-rC(5'r=-^=6Y :- J 6 vcY> s c1^-09-?cF = tg EHEEFco6G'tE € lHP E o* .(E Ga 6 E(t C €*Excl-' Eo _=J(*Y5'so<E.=ti:'(-Fn!i:5_-OG6g_ f=,'.6G)c^€, oE -: o BF (El) E:=E g 6E 3C-6c--6E-=E=+'r_9 c A.= O sF:oc-'=O o c ! h =+.::L=. 6 Eo !+ !: x 'E-a G- 6- -' EE - FE: :+€EEvE5-.Z9i-Z;g(UE\"LY|GcF.qlJ@9elYFx=FP= -'6ItE n<-od=':ioPGcE==4Fd6=c -+=9o o - !!^ ..!ol G 6E rrJ 5 =gEJo-.iiro E€E (u=J=65 !lt,E! g CL fr€ie€=ET-*'dJ = .E'=YELLhcEG=A: +=3E9=:;fEi8 EO-Ei C) .! o !vOF:Org@ -oO-=:-?=L-O\-ut!-Ou'J.8OF'!==dL o o @ x'= E== EHG -eEtfsr Ff-:l:*e E _-N i5 cciri-5rE=G c c c 56ct -o!g UJ *EE€!F.E=)/--l-2c!c?65 -o @ 44;6

BAB 28 oiuretik 447reaksi ini beberapa ribu kali. CO, berdifusi dengan yang meningkat sebagian menggambarkan peningkatan penghantaran Na* ke nefron distal, seperti dijelaskancepat melintasi membran lumen ke dalam sel epitelium. pada bagian tentang inhibitor saluran Na.. Mekanisme Iain yang juga menyebabkan ekskresi ion K. meningkatDi sel epitelium, CO, bereaksi dengan air membentuk meliputi peningkatan sekresi K- yang bergantung padaH,CO3, suatu reaksi yang dikatalisis oleh karbonik aliran (flow-dependent) oleh saluran pengumpul, pelepas-anhidrase sitoplasma. Kerja antiporter Na.-H. yang an vasopresin nonosmotik, dan aktivasi sumbu renin-kontinu menjaga konsentrasi proton tetap rendah di angiotensin-aldosteron. Inhibitor karbonik anhidrasedalam sel sehingga H2CO3 terionisasi secara spontan meningkatkan ekskresi fosfat, tetapi hanya sedikit ataumembentuk H- dan HCO.-; ini menciptakan gradien tidak menunjukkan efek pada ekskresi Ca2* atau Mg2*.elektrokimia untuk HCO,- pada sisi-sisi membran Efek inhibitor karbonik anhidrase pada ekskresi ginjalbasolateral yang bersebelahan. Gradien elektrokimiaHCO3- digunakan oleh simporter Na.-HCOr- (disebut berhenti sendiri; hal ini kemungkinan karena asidosisjuga k\"otransporter Na.-HCOo-) dalam membran baso- metabolik yang disebabkannya menurunkan muatanlateral untuk mengangkut NaHCOo ke dalam ruang HCO.- yang difiltrasi hingga titik tertentu ketika reaksiinterstisial. Efek akhir adalah pengangkutan NaHCO, yang iidak dikaralisis anrara CO, dan air cukup untukdari lumen tubulus ke ruang interstisial, diikuti dengan mencapai reabsorpsi HCO3-.pergerakan air (reabsorpsi isotonik). Pengeluaran airmemekatkan Cl- dalam lumen tubulus, dan akibatnya EFEK PADA HEMODINAMIKA GINJAL DenganCl- berdifusi menurunkan gradien konsentrasinya ke menghambat reabsorpsi proksimal, inhibitor karbonikdalam interstisium melalui jalur paraseluler. anhidrase meningkatkan penghantaran zat terlarut ke makula densa. Hal ini memicu TGF sehingga mening- Inhibitor karbonik anhidrase secara poten meng- katkan tahanan arteriol aferen dan menurunkan aliranhambat karbonik anhidrase, baik yang berada dalam darah ginjal (renal blood fnw, RBF) dan laju filtrasibentuk terikat pada membran maupun yang terdapat glomerulus (GFR).dalam sitoplasma, sehingga hampir benar-benar meng- TUBULUS PROKSIMALhilangkan reabsorpsi NaHCO. di tubulus proksimal Ruang(Gambar 2B-2). Karena terjadi kelebihan karbonik interstisialanhidrase dalam jumlah besar di tubulus proksimal,sebagian besar aktivitas enzim harus dihambat sebelumefek pada ekskresi eiektrolit teramati. \Talaupun tubulusproksimal merupakan tempat kerja utama inhibitorkarbonik anhidrase, karbonik anhidrase juga terlibatdalam sekresi asam yangdapat dititrasi (titratable acid)dalam sistem saluran pengumpul, yang merupakantempat kerja sekunder obat-obat ini. EFEK PADA EKSKRESI URINE Inhibisi karbonik Na+anhidrase dihubungkan dengan peningkatan yang cepat HC03-pada ekskresi HCO.- hingga mencapai sekitar 35o/o dari LM BLmuatan yang difiltr:asi. Ini, ditambah dengan inhibisisekresi asam yang dapat dititrasi dan NHr- dalam sistem GAMBAR 28-2. Reabsorpsl NaHCO, di tubulus proksimal dansaluran pengumpul, menghasilkan peningkatan pHurine hingga sekitar 8 dan terjadi asidosis metabolik. mekanismekerja diuretik inhibitor karbonik anhidrase (CA). A, antipo(er;Akan tetapi, pada tingkat inhibisi karbonik anhidrase S, simporler; CH, saluran ion, (Reaksi sebenarnya yang dikatalisis olehyang tinggi sekalipun, 650/o HCO,- ridak diekskresi; *karbonik anhidrase adalah OH' * COz HCO; ; akan tetapi, HrO OH- +bagaimana ini terjadi belum dipahami sepenuhnya. H*- -dan HCO,- * H-+ HrCOr; sehingga, reaksi penuhnya adalah HrO + -CO, HrCOr), Angka dalam kurung menyatakan stoikiometri. BL me-inhibisi mekanisme transpor yang digambarkan di atas nyatakan membran basolateral dan LM menyatakan membran lumen.rnenyebabkan peningkatan penghantaran Na* dan Cl- Ukuran huruf untuk Na., K', dan H- menunjukkan konsentrasi relatif.ke ansa Henle, yang memiliki kapasitas reabsorpsi yangbesar dan menangkap sebagian besar Cl* dan sebagianNa.. Jadi, hanya terjadi sedikit peningkatan ekskresiC1-, HCO.- menjadi anion yang paling banyak di-ekskresi beisama dengan kation Na* dan K.. Ekskresifraksional Nat kemungkinan sebanyak 5oh, sedangkanekskresi fraksional K. dapat mencapai 70%. Ekskresi K

448 necIeN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular KERJA LAIN Karbonik anhidrase terdapat pada konsentrasi obat yang lebih tinggi setelah pemberiansejumlah jaringan selain ginjal. Karbonik anhijrase sistemik.dalam_ proses-proses silier pada mata memediasi pem-bentukan sejumlah besar HCO.- dalam cairan mara TOKSISITAS, EFEK MERUGIKAN, KONTRAINDIKASI,(aqueous ltumor). Inhibisi karbonik anhidrase menu- INTERAKSI OBAT Reaksi toksis serius akibat pemakai-runkan laju pembentukan cairan mata dan akhirnya an inhibitor karbonik anhidrase jarang terjadi; akanmenurunkan tekanan intraokuler. Aserazolamida sering tetapi, obat-obat ini merupakan derivit sjfonamidakalimenyebabkan parestesia dan somnolen, yang secara dan, seperti golongan sulfonamida yang lain, obat-obattidak langsung menyatakan adanya kerja inhibiior kar- ini dapat menyebabkan depresi ,urnru\"- ulang, roksi-bonik anhidrase pada sistem saraf pusat (SSp). Efikasi sitas pada kulit, lesi pada ginjal seperti akiba't sulfo-asetazolamida pada epilepsi sebagian disebabkan oleh namida, dan reaksi alergi (lihatBab 43). Dalam dosispembentukan asidosis metabolik; namun, kerja langsung tinggi, banyak pasien mengalami efek mengantuk danasetazolamida pada SSP juga berkontribusi pada kerji parestesia. Kebanyakan efek merugikan, koniraindikasi,antikonvulsan obat ini. Karena -.rn.rrg\"rrlhi aktivitas dan interaksi obat disebabkan oleh pembasaan urinekarbonik anhidrase di eritrosit, inhibitorLrbonik anhi- atau asidosis metabolik, yang melipuii: (l) pengalihanddraansemmeennuinrugnkkaatknankakdaadrarCCOOr ,-ddaalalamm jaringan perifer amonia yang terbentuk di ginjal dari urine ke\"dalam udara yang di- sirkulasi smisetemmpiek,rpsaerbauhahenpsreofar.lropyaatni g-hd\"atiplaorbmaet-noyteabtaibn-ihembuskan. Inhibitor karbonik anhidrase dalam iosis kan ataubesar menurunkan sekresi asam lambung, tetapi tidak dikontraindikasikan untuk pasien sirosis hati); (2) pem-memiliki aplikasi terapeutik. Asetazolamida menyebab- bentukan batu ginjal (calculu) dan kolik uurriente..ablas\"ai.;ib(3\")t pengendapan garam kalsium fosfat dalamkan vasodilarasi dengan membuka saluran K; yangdiaktifkan Ca2. vaskular; namun, makna klinis efel inl asidosis metabolik atau asidosis respirarori yang semakinbelum jelas. parah (obat-obat ini dikontraindilasikan u.,.\",rk pasien ABSORPSI DAN ELIMINASI Bioavailabilitas oral, yang menderita asidosis hiperkloremik atau penyakitt,,, plasma, dan rute eliminasi ketiga inhibitor karbonik paru obstruktif krsnik parah); dan (4) ekskiesi'basaanhidrase yang tersedia ditunjukkan pada Tabe|2B-2. organik lemah yang menurun dalam urine.Inhibitor karbonik anhidrase s\"ngai suka berikatandengan enzim karbonik anhidras.f d.ng\".r demikian, PENGGUNAAN TERAPEUTIK Efikasi inhibitor kar- bonik anhidrase sebagai obat tunggal untuk penangananjaringan yang kaya akan enzim ini akan memiliki edema bern ilai rendah. Namun, kombinasi asetazolim idaTabel 28.2lnhibitor Karbonik AnhidraseObat (urue orcrrc) \" YYStruktur Potensi Relatif Availabilitas Oral t,D 0am) Rute EliminasiAsetazolamida (ornr',rox) cH3coNH. .s. .so2NH2 -100Yo 6-9 N-NDikloifenamida (onneuroe) St-O,NH, 30 DTL DTL DTL >1, < 10 -100% r-/,1t -) -14 ll-25o/oR, -75Yo cr^fsorr.rH, ctMetazolamida (cLnucreas) cH3CON'SyaOr*t, N HtglN-STNGKATAN: R, ekskresi obat utuh di renal; M, metabolisme; DTL, data tidak lengkap

BAB 28 oitretik 449dengan diuretik yang memblok reabsorpsi Na- pada terutama yang disebabkan oleh peningkatan ekskresi H. yang dipicu oleh pemakaian diuretik.t.-p\"t yang lebih distal pada nefron menyebabkan DIURITIK OSMOTIKrespons natriuretik yang nyata pada pasien yang meng- Diuretik osmotik mudah difiltrasi di glomerulus, di-alami ekskresi fraksional Na. basal yang rendah (<0,2o/o),yang resisten terhadap terapi diuretik tunggal' \Wallupur-r reabsorpsi dalam jumlah terbatas oleh tubulus ginjal, dan relatif inert secara farmakologi. Diuretik osmotikt.gi,r'r, manfaat jangka panjang inhibitor karbonik diberikan dalam dosis yang sesuai untuk meningkatkan osmolalitas cairan tubulus dan plasma secara signifikan.anhidrase sering kali dibatasi oleh bahaya kemunculan Thbel 28-3 menunjukkan sifat farmakokinetik empat diuretik osmotik, yaitu gliserin (osuocrvx), isosorbidasidosis metabolik. (rsrtorrc), manitol (osutrnol), dan urea (unnelulr). Indikasi utama inhibitor karbonik anhidrase adalahpengobatan glaukoma sudut-ierbuka. Inhibitor karbo- Tempat kerja utama diuretik osmotik adalah ansa Henlenik anhidrasi juga dapat digunakan untuk glaukoma D.ng\"tt menarik air dari kompartemen intraseluler,sekunder dan tindakan praoperasi pada glaukoma sudut diuretik osmotik memperbesar volume cairan ekstra-tertutup akut untuk menurunkan tekanan intraokuler seluler, menurunkan viskositas darah, dan menghambatsebelum pembedahan (lihat Bab 63). Asetazolamida pelepasan renin. Efek ini meningkatkan RBR danjuga digunakan untuk penanganan epilepsi'.tetapi ke- peningkatan aliran darah medula ginjal mengeluarkan*tt..ul\"n toleransi yang cepat membatasi kegunaan- NaCl dan urea dari medula ginjalsehingga menurunkan tonisitas medula. Dalam keadaan tertentu, prostaglandirrnya. Asetazolamida dapat memberikan peredaan sim- dapat berperan pada vasodilatasi ginjal dan pembersihan medulayang diinduksi oleh diuretikosmotik. Penurunantomatik pada pasien penderita penyakit ketin-ggian; tonisitas medula menyebabkan berkurangnya penarikannamun, lebih efektif jika diberikan untuk profilaksis(pencegahan). Asetazolamida juga bermanfaat bagi air dari DTL; hal ini membatasi konsentrasi NaClp-tyassiise).n paralisis belkala turunan (familial periodic para' dalam cairan tubulus yang memasuki ATL. Efek yang Melanisme kerja efektivitas asetazolamida pada penyakit ketinggian dan paralisis berkala turunan ke- mungkinan berkorelasi dengan pemicuan asidosis meta-bolik. Terakhir, inhibitor karbonik anhidrase dapatdigunakan untuk memperbaiki aikalosis metabolik,Tabel 28-3 Struktur Availabilitas Oral t12 0am) Rute Elir1inasi Aktif secara oral 0 5-0,75Diuretik 0smotik no]\oH -80% M Aktif secara oral 5 - 9,5 -20Y\" UObat (reu,r oncerue) OHGliserin (osuooLvru) Rlsosorbid (rsttortc)Manitol (osurrnoL) OH OHOHOH 1,7.Dapat diabaikan 0,25 - -80% R -20%M+B OH OHUrea (uneneurr) o Dapat diabaikan DTL AHzN NHz'Pada kondisi gagal ginjal, 6 sampai 36 jamSINGKATAN: R, ekskresi obat utuh di renal; M, metabolisme; B, ekskresi obat utuh ke dalam empedu; U, jalur eliminasi belumdiketahui; DTL, data tidak lengkaP.

450 necreN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskulardisebutkan terakhir ini mengurangi reabsorbsi pasif 0,45o/o NaCl sebanding atau lebih baik daripada mani_NaCl di AIL. Selain itu, diuretik olmotik juga dapat rtounl aantauGFfuRroysaenmgiddaise4b\"alblklanmoelieinhd,u.nngf\"i *r\".rh,\"\"ddi\"&pop,r..tr.,ar_,mengganggu proses rranspor di TAL,EFEK PADA EKSKRESI URTNE Diuretik osmotik (radio contra.st agent). Manitol untuk profi laksis tampak-meningkatkan ekskresi hampir semua elektrolit dalam nya efektif bagi pasien ikterus yang menjalani operasi.uring yang meliputi Namun, pemberian profilaksis m\"anitoi pada pasien Na*, K*, Caz*, Mg2., Cl, HCO3-, operasi vaskular arau buka-janrung memp..t.h\".rL\"r,dan fosfat. t. aliran urine, tetapi tidak ,.r.-p.rr\"i\"rrk\"., GFR.. p\"d\" EFEK PADA HEMODINAMTKA GINJAL Diuretik os- IkTanNvoy1lu\"mg eteluarhinteer.pdiaadganobsies,blmapaanitpoal saiekann; meningkat_motik meningkatkan RBF melalui berbagai mekanisme, pasien \"yangtapi total GFR biasanya hanya sedikit berubah. mengalami perubahan dariATN oliguLik menjadi nonl oligurik tampak lebih cepat s.-b,ri dan membutuh. kan lebih sedikit dialisis dibandingkan dengan pasien ABSORPSI DAN ELIMINASI Bioavailabiliras oral, lBaenlugmridjealaksmaepna_kauhnjumkkaan.fraa..t.pion.rir=katreernhaaedfaefkt,,, plasma, dan rute eliminasi beberapa diuretik osmotik atau karena sejak manitol.yang tersedia dapat dilihat pada Thbel 2g-3. Gliserin respons\".,memang diuretikdan isosorbid dapat diberikan secara oral; manitol dan maweami i_ii'kpiastiinengkyaatnfgerumseankuannjugkiknajanlurea harus diberikan secara inrravena. yang lebih ringa_n dibanding-kan d..,g\"r, ,.pasien\"yangTOKSISITAS, EFEK MERUGIKAN, KONTRAINDIKASI, tidak menunj ukkan r.rpo.rrl\" pembeiian manitol' ber]DAN INTERAKSI OBAT Diuretik osmotik terdistribusi tiildiiaSk .gta.a pasien yang tidak menunjukkan responsdalam cairan eksrraseluler dan berperan pada osmolalitas dianf ulican, dan diur.erik daerah ansa lebih ser.ing digunakan untuk mengubah keadaan AIN oligurif,ekstraseluler. pgngan demikian, air dltaiik dari kompar- menladi nonoligur-ik.temen intraseluler, dan volume cairan ekstraseiulerladi Kegunaan lain manitol dan urea adalah untuk meng_ atasi sindrom ketidakseimbangan dialisis. perpindaha\"n.1.-\"bertambah... Pada _pasien gagal jantung arau kongesti :olu, y.11q terlalu cepat dari calran eksraseluler.denganparu, kondisi ini dapat menyebabkar, paru-paru hemodialisis atau dialisis pbritoneal menurunkan orrio_ ialitas cairan ekstraseluler. Akibrtnyr, air ber.pindah dariyang nyata. Penarikan air. juga dapat menyebabkan komparremen ekstr.aseluler ke Lornprrr.-.n intra_u-n-hiponatemia, yang kemungkin\"n -en.yel\"rkan beberapaefek meLugikan yang terjadi, seperti sakit kepaia, seluler, menyebabkan hipotensi dan gejala SSp (yaitu sakit.kepala, mual, keramotot, kegelisah\".r, d\"p..riSSgmual, dan muntah. Sebaliknya, kehilangan air dan ke- dan konvulsi). Diuretik osmotikLeningkatkan osmo_lebihan elektrolir dapat menyebabkan\"hipernarremia iaiitas di.komparteme.n cairan ekstrase'iule, sehinggadan dehidrasi. Diuretik osmotik biasanya dikontra- memindahkan kembali air ke dalam kompartemenindikasikan bagi pasien_anurik karena penyakit ginjai ekstraseluler.atau bagi pasien yang tidak menunjukkan ,esponr\"prd\" d,i.urDec:i:kgorsnmmoceiknimnginkaarr.kikanairredkaarn.iamnaorasmclaonrikorpalka.smKea_,dosis. uji obat. Urea dapar menyebabkan nyeri atau empat diuretik osmotik ini digunakan untuk mengontrol tekanan intlaokuler pada sc angan glaukoma ak\"ur dantrombosis jika rer;adi ekstravasasi dan tidak toleh di- untuk menul'unkan tekanan intraokuler jangka pendekberikan pada pasien yang menderita gangguan Fungsihatr karena adanya risiko peningkatan kadar amonia pada pasien yang harus menjalani op..iri ok,rl\"r.dalam darah. Baik manitolmaupirn urea dikontraindi- Manitol dan urea juga digunakrn rlntu'k mengurangikasikan pada pasien perdarahan intrakranial aktif Gli-serin dimetabolisme dan dapat menyebabkan hiper-glikemia. t\"*\"ii.,\"iPENGGUNAAN TERAPEUTTK edema serebral sebelum dan serelah bedah saraf.\"(ARF) dialami oleh 5o/o pasien Gagal gijnajanl akut telahmenunjukkan.tingkat kematian yatrg signifikan. Nek- INHIBITOR SIMPOR Na.-K.-2Cl-rosis tubulus akut (ATN), yaitu kerusakan sel epiteliumtubulus, merupakan sebagian besar kasus ARF intrinsik. (DIURETIK DAERAH ANSA,Efikasi klinis manirol dilam mengurangi penurunan HIGH.CEILING DIURETI}GFR akibat serangan iskemik at\"u n.frJtoksik masih Diuretik ini menghambat aktivitas simporter. Na._K-_diperdebatkan dan studi terkontrol belum menunjuk-kan manfaat melebihi hidrasi sendiri. pada pasien 2Cl- di TAL ansa Henle.sehingga iir.but sebagaiinsufisiensi ginjal ringan hingga sedang, hidrasi d.og\",, diuretile daerah ansa/diuretih loopl\lalaupun tubuius proksimal mereabsorpsi -650/o N\". ,..r^ri,rg, diuretik

BAB 28 niuretik 451yang hanya bekerja di tubulus proksimal merniiiki BAGIAN ASENDEN TEBALefikasi yang terbatas karena TAL mampu mereabsorpsi Ruangsebagian besar zat yang dikeluarkan dari tubulus lnterstisialproksimal. Sebaliknya, inhibitor simpor Na.-K -2Cl- Na+.-.di TAL, kadang disebut high-ceiling diuretic, sangat ct--**manjur karena kombinasi dua faktor,: (1) Kira-kira25o/o ,-..1(dari muatan Na* tersaring biasanya direabsorpsi oleh K+TAI, dan (2) segmen nefron setelahT'\L tidak memilikikapasitas reabsolpsi untuk menyelematkan limpahan (+zat y aftg keluar dari TAL. ca2+ lnhibitor simpor Nar-K-2Cf terdirt atas berbagai Mg2* senyawa klmia. Furosemida (L,asx), bumetanida (auuu), 10 r+ asam etakrinal (rorcnw), dan torsemida (oruaorx) ter- mV'. sedla dlUS, Furosemlda dan bumetanida mengandung BL bagian sulfonamida; asam etakrinat adalah turunan asam GAMBAR 28-3 Reabsorpsi NaCI di bagian asenden tebal dan fenoksiasetat; dan torsemida adalah suatu sulfonilurea. mekanisme kerja diuretik inhibitor simpor Na--K-2Ct. S, simporter; CH, saluran ion. Angka dalam kurung menunjukkan stokiometri. Voltase yang Aliran Na*, K* dan Cl- dali lumen ke sel-sel epitelium tercantum pada gambar menunjukkan perbedaan potensial antar-membran atau antar-sel yang ditunjukkan. Mekanisme yang ditunjukkan pada gambarpada TAI- diperantarai oleh simportel Na.*K.-2Cl- ini terjadi di bagian asenden yang tebal pada segmen pascamakular, korteks,(Gambar 28-1). Simporter ini menangkap energi bebas dan medula. BL dan LM menyatakan men:bran basolateral dan membrandalam gradien elektrokirnia Na. yang dihasilkan olehpompa Na. basolateral dan rnenggunakan energi itu lumen.untuk transpor \"naik\" K. dan Cl- ke dalam sel. Hiper-polarisasi membran lumen karena konduktans K. tori agak lebih lemah daripada untuk simpofter absorptifmelalui saluran K. apeks (disebut ROMI] dan depo- (sehagai contoh, perbedaan empat kali lipat untuk bume- tanida). Mutasi pada gen yang mengode simpofter Nar*iarisasi membran basolateral karena konduktansi Cl- K-zCf absorlif , saluran K apeks, atau saluran Cl baso-melalui saluran Cl- basolateral (disebut CLC-Kb) lateral adalah penyebab sindrom Bartter (alkalosls hrpo-menyebabkan perbedaan potensial transepitel, dan kalemia turunan yang diseftai pembuangan garam danlumen bersifat positif dibandingkan ruang interstisial.Perbedaan potensial lumen-positif ini rnenolak kation hipotensi). (Na-, Ca2-, dan Mg'z.) sehingga menghasilkan g yadorong yang penting untuk aliran paraseluler kation- EFEK PADA EKSKRESI URINE Diuretik loop sangatkation ini ke dalam ruang interstisial. meningkatkan ekskresi Na. dan Cl- dalam urine (yaitu Inhibitor simporter Na--K--2C1- memblok fungsi sampai 25o/o dari muatan Na. yang tersaring) dan secarasimporter sehingga hampii benar-benar meniadakan nyatameningkatkan etr<skresi Ca2- dan M92-. Furosemida,transpor garam dalam segmen nefron ini (Gambar tetapi tidak bumetanida, juga merniliki sedikit aktivitas menghambat kalbonik anhidrase sehingga meningkat- 28-3). Bukti-bukti menunjukkan bahwa obat-obat ini menempel pada tempat pengikatan Cl- yang terletak di kan ekskresi HCO,- dan fosfat dalam urine. Semua domain transmembran simporter. Inhibitor simpor inhibitor simporter Na.-K--2Cl- meningkatkan eks- kresi K. dan asam tertitrasi dalam urine; hal ini sebagianNa.-K.-2Cl- jrg* menghambat reabsorpsi Ca2* dan akibat peningkatan penghantaran Na* ke tubulus distal. Mg2- di TAL dengan menghilangkan perbedaan Poten- sial transepitel yang merupakan gaya dorong utama Mekanisme peningkatan ekskresi K- dan H* karena untuk reabsorpsi katiod-kation ini. peningkatan penghantaran Na* ke distal dibicarakan Simporter Na.-K-zCf ditemukan pada banyak epitelium dalam bagian tentang inhibitor saluran Na-. Mekanisme lain yang berkontribusi pada peningkatan ekskresi K. penEabsorsl dan pensekresi dan terdiri atas dua ienis. dan H- meliputi peningkatan sekresi ion yang ber- Simporter \"absorptif' (disebut ENCC2, NKCC2, afau gantung pada aliran oleh saluran pengumpul, pelepasan BSC|) hanya diekspresikan diginial; stmpofter iniberada pada vesikel intraseluler sub-apeks dan membran apeks pada TAL dan diatur oleh AMP-PKA siklik. Simpofter \"sekretori\" (dlsebuf ENCC3, NKCC1, atau BSC2) adalah protein-protein \"penjaga\" yang diekspresikan secara luas. Afinitas diuretik daerah ansa untuk simpofter sekre'

452 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi Ginial dan Kardiovaskular vasopresin nonosmotik, dan aktivasi sumbu renin- ABSORPSI DAN ELIMINASI Bioavailabilitas oral, angiotensin-aldosteron. Diuretik loop akut meningkat_ IK,l.,-2pChI--i,dapdaatnd_ irliuhtaet kan ekskresi asam urar, sedangkan pemberian laigka eliminasi inhibitor simpor Na.* pada Tabel 2g-4. Karena terikat panjang menurunkan ekskresi asam urat, kemungkiian kuat pada protein plasma, penghantaran obat_obat ini ke tubulus melalui filtrasi terbitas. Namun, obat-obat \aak1i.beantadrerapnresspiovr odluamlaernattuabuukluosmppreotkissi imanatlarmaednlinugiktiakt ini disekresi secara efisien melalui sistem rranspor asam olganik dalam tubulus proksimal sehingga m..,d\"p\"t dan asam urat untuk mekanisme sekresi asam organik akses ke rempar pengikiran p\"d\" ,i^pJier Na._K._ dalam tubulus proksimal. 2Cl- dalam membran lumen di TAI.-. Dengan memblok reabsorpsi NaCl aktif di TAl, Sekitar 65% furosemida diekskresi di dalam urine dinahlaibmit.o.mr esikmapnoisrmNeay*a-Kn-g-2mCeln-ghmaesniikg*gaanng\"gliountdaihsai'phkiprietirs- dalam bentuk tidak berubah, sisanya berkonjugasi de_ tonis di interstisium medula. Dengan demikian, diuretik loop memblok kemampuan ginjal untuk memekatkan ngan asam glukuronar di ginjall jadi, r,,r'eilminasi urine. Selain iru, karena TAL merupakan bagian dari furosemida diperpanjang pada pasien penyakit ginjal. segmen pengencer, inhibitor simporter Na._K-_2Cl- Bumetanida dan torsemida banyak dimetabolisire'di secara .nyata mengganggu kemampuan ginjal untuk phaantij,andganbi.lwa amketundpearrituahpeelnimyainkaitshi aotib.at-obat ini diper_ mengekskresi urine yang encer selarna diuisis air. \Talaupun furosemida merrriliki rata-tataketersedia_ EFEK PADA HEMODINAMIKA GTNJAL Jika deplesi an oral sekitar 600/o, nilar ini bervariasi dari 10 sampaihvoilalunmg,ein{h1i9beitgoar hsidmepnograNnam.-ef-n-g1gCaln-tibkiaansanl\"yiar\"mr,enyi\"n.rgglkatkan RBF total dan meredistribusinya L. kort.f. I00o/o; kerersediaan oral bumetanida dan to.r.-id\" telah dibuktikan ringgi. Pasien gagal jantung yang di_tengah. Namun,_efek ini bervariasi. Mekanisme pening- obati. denga n tor.sem i da lebih sed ili r di rawat\" i nafdankatan RBF tidak diketahui, tetapi obat antiinflamaii memiliki .nonsteroid (OAINS) melemahkan respons diuretik ter- hidup.yang-lebih baik dibandingkanhadap diuretik loop; salah satu mekanismenya adalah kualitasdengan mencegah peningkatan RBF yang diperanrarai dengan pasien yan_g mend\"p\"t-fr.or.-ida, kemungkinanoleh prostaglandin. Diuretik loop. -J-biok TGF karena absorpsi obat ini letih baik.dengan menghambat rranspor garam ke makula densa Secara golongan, diuretik loop memiliki waktusehingga makuia densa tidak trpnt lagi mendeteksi paruh eliminasi yang singkat dan tijak tersedia sediaan lepas-diperlama. Akibatnya, interval pemberian dosiskonsentrasi NaCl dalam cairan tubulus. Birbeda dengan s.ering kali terlalu singkat untuk memperrahankan kadarinhibitor karbonik anhidrase, diuretik loop tiiak diuretik loop yang cukup di lumen ,r'rbul.rr. perhatikanmengurangi CFR dengan mengaktifkan TGF. Diuretik bahwa rolsemida memiliki t,,, lebih panjang daripadaloop menstim^ulasi pelepasan r..ti.t d..tg\"r, mengganggu !:t!ig4 diuretik loop lain ya.rg te.s.dia di\"US (f\"Uettranspor NaCl oleh.makula densa, dan jikalerjadideplesi voiume, oleh aktivasi refels sisrem sarafsimpatik 28-4). Begiru konsentrasi diuretik loop di lumen tubu_dan stimulasi mekanisme baroreseptor dalam ginjal. lus menurun, nefron.mulai m..e\"bso.pri Na. denganProstaglandin (misalnya, PGIr) dapat berperan pJn,i.,gdalam memerantarai respons pelepasan renin pada kuat, yang sering kali meniadakan .Ak k.r.luruf,\".,pemberian diuretik loop. diuretik loop pada Na. total dalam tubuh. Fenomena KERJA LAIN Diurerik loop dapat menyebabkan \"rerensi Na. pascadiuretik\" ini dapat diatasi denganefek langsung terhadap vaskular.Diuretik loop, rerurama membatasi jumlah asupan Na. daiam makanan ataufurosemida, secara akur meningkatkan kapasiran venasistemik sehingga menurunkan iekanan pengisian ven- meningkatkan frekuensi pemberian diuretik loop.trikel kiri. Efek ini, yang kemungkinan diperalntarai oleh . TOKSISITAS, EFEK MERUGIKAN, KONTRAINDIKASI,pro.staglandin dan membutuhlian fungii gi\"jal yang INTERAKSI OBAT Efek merugikan jarang tidak ber-baik, memberikan manfaat bagi pasieln .i.-\" p\".u kaitan dengan efikasi diuretikl dan'kebaivakan efekbahkan sebelum terjadi diuresis. Dlsis ringgi inhibitor merugikan disebabkan oleh abnormalitas keseimbang_simporter Na.-K--2Cl- dapat menghambit rranspor an cairan dan elektrolit. Pemakaian diuretik loop y\",ig terlalu. berlebihan dapat benar-benar mendeplesi'NaYelekrolit di b_anyak jaringan, tetapl efek ini hanya total dalam tubuh; hal ini kemungkinan terwujud se_penting secara klinis untuk telinga bagian dalam. bagai hiponatremia dan/atau deilesi volume cairan ekstraseluler yang menyebabkan hipotensi, GFR menu- erunnse, f-aklooplaatpi shastiirkpualdaaspi,aspieenrispteiwnyaaktiiot mhabtio. epmenbgohlaikn,tadraann dYit\"a. mylb\"aFhmdeennignagknatakkteivtausbiusluisstedmistarel,nkinh-uasnJgsiontyeansbiinla,

BAB 28 viwetlk 453Tabel 28-4lnhibitor Simpor Na*-K'*2CF (Diuretik Daerah Ansa, High-Ceiling DiureticlObat (urr,re oncmc) Potensi Relatif Availabilitas Oral t,, (iam) Rute EliminasiFurosemida (Lesrx) .rycr-Yl\Y NH-ch2 -60Yo -1,5 -65% R -35% Mi urr'rorsMcooHBumetanida (aunrex) b-NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 -80% -08 -620/\"RAsam etakrinat (eoecnrr'r) 0,7 -38% M H2NOzS' -COOH o cl\----lcl o -100% -1 -67% R -33% M --Q),.\"-n,\"-\"-3 o-c H,-J-o H cHzTorsemida (orrvreoex) \u|'\,/^\ HL/:\ -80% -2( -20o/oRAksosemida- /i -80% M cH. Hsc o2s-NH-c-NH-CH il CHs o cl:V-y-NH-cH, /_\ -12Yo -2,5 -27%R --(s) -63% M HrNors'-\//)f N_NPiretanida- o\"da -80% 0,6-1,5 -50% R -50% M H2NO2S cooHTripamida- H DTL DTL DTL DTL H. .coNH-\,N-^--'.'\,tlNt1N,,,I H: H\"Tidak tenedia diAmerika Serikat.tUntuk furosemida, metabolisme terutama terjadi di ginjal.sTNGKATAN: R, ekskresi obat utuh di renal; M, metabolisme; DTL, data tidak lengkap

454 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi Ginjal dan Kardiovaskularmemicu terjadi peningkatan ekskresi K- dan H. dalam yang menimL,ulkan diuresis yang sangar besar), danurine sehingga menyebabkan alkaiosis hipokloremik.Hipokalemia dapat terjadi apabila asupan K. dalam (11) amfoterisin B (porensi nefi.otoksiiitas dan toksi-makanan tidak mencukupi, dan hal ini dapat memicu sitas meningkat serta intensifikasi ketidakseimbanganaritmia jantung, khususnya pada pasien yang menerima elektrolit)obat glikosida jantung atau obat antiaritmia yang KEGUNAAN TERAPEUTIK Diuretik loop terutama digunakan untuk pengobatan edema paru akut. pening-memperpanjang repolarisasi (lihat Bab 34). Peningkat- katan kapasiran vena yang cepar y*trg dik\"itkan denga\"nan ekskresi Mgz- dan Ca2- dapat menyebabka.r hipo- natriuresis yang cepat menurunkan tekanan pengisianmagnesemia (faktor risiko unruk aritmia jantung) dan ventrikel kiri sehingga mengurangi edema p\"ru d..,g\"r,hipokalsemia (sesekaii memicu tetanus), Bukti terbaru cepat. Diuretik loop juga digunakan secara luas uniuk pengobatan gagal jantung kongestif kronik ketika di-menunjui<kan bahwa diuretik loop sebaiknya tidak di- inginkan pengurangan volume cairan ekstraseluler. untuk mengecilkan kongesti paru dan vena (lihat Bab 33).berikan pada wanita osteopenik pascamenopause karena Dalam hal ini, suaru meta-analisis pada uji-uji klinispeningkatan ekskresi Ca2. padawanita-wanita ini dapat acak menunjukkan bahwa diuretik banyak menurunkanmenimbulkan bolisme tulang. tingkat kematian dan risiko memburuknya gagaljantung dan juga memperbaiki kapasitas latihan. Diuretik loop dapat menyebabkan ototoksisitas Diuredk banyak digunakan untuk mengobati hiper-berupa tinitus, gangguan pendengaran, ketulian, ver- tensi (lihatBa6 32); diuretik loop tampak -.n.,.rrrri\".,tigo,.dan,telinga rerasa penuh. Gangguan pendengaran tekanan darah seefektif inhibitor simporter Na.-Cl- (contohnya, tiazida dan diurerik mirip-tiazida) dandan ketulian biasanya bersifat re,r.i.ib\"l. OtotokJisitas lebih sedikit mengganggu profil lipid. Namun, waktupaling _sering terjadi pada pemberian intravena cepar paruh eliminasi diuretik loop yang pendek menjadikandan paling sedikit pada pemberian orai. Asam etakrinatterlihat lebih sering menimbulkan ototoksisitas di- obat-obat ini kurang efektif untuk -.tr\"ng\"ni hip..-bandingkan diuretik loop lain dan hanya boleh diberi- tensi dibandingkan diuretik golongan tiazida. Edemakan pada pasien yang tidak dapat menoleransi obat-obat pada sindrom nefrotik sering sulit ditangani denganlainnya. Dirrretik loop juga dapat menyebabkan hiper- golongan diuretik lain; diuretik loop sering kali meru!a-urisemia (terkadang menyebabkan penyakit pirai) dan kan satu-satunya obat yang mampu mengurangi edemahiperglikemia (terkadang memicu diabetes melitus) dan besar yang berkaitan dengan penyakit ini. Diuretik loopdapat meningkatkan kadar plasma kolesterol lipo-protein densitas-r'endah (LDL) dan trigliserida sekaligus juga digunakan untuk menangani edema dan asites pada sirosis hati; akan tetapi, harus hati-hati, janganmenurunkan kadar plasma kolesterol lipoprotein den-sitas-tinggi (HDL). Efek merugikan lain meliputi ruam, sampai memicu sindrom hepatorenal atau ensefalopati. Pada pasien overdosis, diuretik loop dapat digunakanfotosensitivitas, parestesia, depresi sumsum tuiang, dan untuk memicu diuresis paksa untuk mempercepatgangguan GI. eliminasi obat-obat penyebab overdosis. Diureiik loop, Kontraindikasi pemakaian diuretik loop meliputi yang dikombinasi dengan salin isotonik untuk mencegahdeplesi volume dan Na. berat, hipersensitivitis terhadap deplesi volume, dimanfaatkan untuk menangani hifer- kalsemia. Diuretik loop memengaruhi kapaiitas ginjalsulfonamida (untuk diurerik loop yang berasal daii dalam memproduksi Lrine pek\"at. Oleh'karena itu, kombinasi diuretik loop dengan salin hipertonis efektifgolongan sulfonamida), dan anuria yang-tidak menun- untuk penanganan hiponatremia yaftg mengancamjukkan respons pada nial dose diuretik loop. jiwa. Diuretik loop juga digunakan untuk mengobati Interaksi obat dapat terjadi bila diuretik loop diberi- edema yang disebabkan insufisiensi ginjal kronif. Ke-kan bersama dengan (1) aminoglikosida (terjadi siner- banyakan pasien ARF mendapat rcrapi *ial do.re diuretikgisme pada efek ototoksisitas yang disebabkan kedua loop dengan tujuan untuk mengubah ARF oligurikobat ini), (2) antikoagulan (aktivitas koagulan mening- menjadi ARF nonoligurik. Meskipun demikian, beltrmkad, (3) obat glikosida jantung dan antiaritmia yang ada bukti yang menunjukkan bahwa diuretik loopmemperpanjang repolarisasi (aritmia meningkat), (4) mencegah ATN atau meningkatkan hasil pengobat\"irlitium (kadar Li. dalam plasma meningkat), (5) pro- pada pasien ARF.pranolol (kadar propranolol dalam plasma meningkat),(6) sulfonilurea (hiperglikemia), (7) sisplatin (risikoototoksisitas yang dipicu diuretik meningkat), (S)OAINS (respons diuretik samar dan terjadi toksisitassalisilat bila diberikan bersama dengan salisilat dosistinggi), (9) probenesid (respons diuretik samar), (10)diuretik tiazida (sinergisme aktivitas diuretik kedua obat

BAB 28 oiuretik 455INHIBITOR SIMPOR Na'-Cl- (TIAZIDA EFEK PADA EKSKRESI URINE Inhibitor simporrerDAN DIURETIK MIRIP-TIAZIDA) Na--Cl* meningkatkan ekskresi Na- dan C1*, retapi lnhibitor simpor Nar-Ct yang pertama adalah turunan efikasinya hanya sedang (yaitu ekskresi maksimum muat- benzotiadiazin; karena itu, golongan diuretik ini dikenal sebagai diuretik tiazida. Se/aniutnya, dikembangkan an Na* tersaring hanya sebesar 5o/o) karena sekitar 90% obat-obat yang memiliki kemiripan farmakologi dengan diuretik tiazida, tetapi bukan tiazida, dan obat-obat ini muatan Nat tersaring direabsorpsi sebelum mencapai dinamakan diuretik mirip{iazida. /sfriah diuretik tiazida DCT Beberapa diuretik dazida juga merupakan inhi- digunakan di sini untuk'menunjukkan semua anggota bitor karbonik anhidrase lemah, suatu efek yang mening- golongan inhibitor simpor Na'-Ct. katkan ekskresi HCO3- dan fosfat; hal inilah yang ke- Diuretik tiazida menginhibisi transpor NaCl di DCT mungkinan menyebabkan obat ini memiliki efek yang tubulus proksimal kemungkinan merupakan tempat kerja sekunder obat-obat ini. Gambar 28-4 mengilustrasikan lemah pada tubulus proksimal. Inhibitor simporrer Na*- model arustranspor eleldrolit dalam DCT. Transpor diberi Cl- meningkatkan ekskresi K. dan asam tertrirasi dengan energi oleh pompa Nar dalam membran basolateral. Energi bebas dalam gradien elektrokimia untuk Nar di- mekanisme yang sama dengan diuretik loop. Pemberian manfaatkan oleh simporter Nar-Ct pada membran lumen tiazida akut meningkatkan ekskresi asam urar, tetapi ekskresi asam urat turun pada pemberian kronik dengan sehingga mengeluarkan Cl ke sei epitelium melawan mekanisme yang sama dengan diuretik loop. Efek akut gradien elektrokimianya. Ct kemudian keluar dari mem- inhibitor simporter Na--Cl- pada eksl<resi Ca2. beragam; bran basolateralsecara pasif melalui saluran Cl. Diuretik tiazida menginhibisi simporler Na*-Cf (Gambar 28-4). bila diberikan secara kronik, diuretik tiazida menulunkan Pengikatan Nar atau Cf pada simporler Na--Cf memodi- fikasi inhibisi simpofter yang disebabkan oleh tiazida, ekskresi Ca2*. Mekanisme ini melibatkan peningkatan yang menunjukkan bahwa tempat pengikatan tiazida reabsorpsi proksimal akibat deplesi volume dan juga digunakan bersama atau diubah oleh kedua ion ini, baik Nar maupun Ct. Simporter Na--Cl (disebut ENCCI) dl- efek langsung tiaz\da dalam meningkatkan reabsorpsi ekspresikan terutama di ginjal dan berada di membran Ca2. di DCT. Diuretik tiazida dapat menyebabkan mag- apeks se/-se/ e pitelium DCT. Ekspresi simpofter ini diatur nesuria ringan dengan mekanisme yang belum sepenuh- oleh aldosteron. Mutasi pada simpofter Nar-Cf menye- nya dipahami. Karena inhibitor simpor Na.-Cl- meng- babkan alkalosis hipokalemik turunan yang disebut inhibisi transpor dalam segmen pengencer di korteks, diuretik tiazida melemahkan kemampuan ginjal meng- sindrom Gitelman. ekskresi urine encer selama diuresis air. Akan tetapi, karena DCT tidak terlibat dalam mekanisme yang men- TUBULUS KONTORTUS DISTAL ciptakan kondisi hipertonis diinrerstisium -id,rl\", di,t- retik tiazida tidak mengubah kemampuan ginjal me- mekatkan urine saat terjadi hidropenia. Secara umum, inhibitor simpor Na--Cl- tidak meme- ngaruhi RBF dan hanya sesekali menurunkan GFR karena peningkatan tekanan di dalani tubulus. Karena tiazida bekerja pada bagian setelah makula densa, obat- obat ini tidak memiliki atau hanya memiliki sedikit efek pada TGF. Na+ ABSORPSI DAN ELIMINASI Potensi relatii bio- ci- availabilitas oral, t.,,rplasma, dan rute eiiminasi inhibitor simpor Na.-Cl- rercanrum pada Thbel 28-5. Catatan LM BL khusus, obat-obat dalam golongan ini memiliki kisaranGAMBAR 28-4 Reabsorpsi NaCI dalam tubulus kontortus distal dan waktu paruh yang lebar. Sulfonamida merupakan suatumekanisme kerja diuretik inhibitor simpor Na'-Cf. S, simpo(er; CH, asam organik maka disekresi ke dalam tubulus proksimalsaluran ion. Angka dalam kurung menunjukkan stoikiometri. BL dan LIM melalui jalur sekresi asam organik. Untuk menginhibisimenyatakan membran basolateral dan membran lumen, simporter Na--Cl-, iazida harus mendapatkan jalan masuk ke lumen tubulus; karena itu, obat seperti pro- benesid dapat melemahkan respons diuretik terhadap tiazida dengan berkompetisi dalam transpor ke tubulus proksimal. Akan tetapi, pengikatan obat-obat diuretik iazida pada protein plasma sangat bervariasi, dan para- meter ini menentukan kontribusi yang diberikan filtrasi pada penghantaran suatu tiazida ke tubulus.

I456 necreN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularTabel 28-5lnhibitor Simpor Na*-Cl- (Tiazida dan Diuretik Mirip-Tiazida)0bat (uur oeoerc) Potensi Relatif Availabilitas Oral t,, fiam) Rute EliminasiBendroflumetiazida(r,rnrunsr',r) 10 -100% 3-3,9 -30% R R, = H,&= ar,O, Ru= cF, -74% l\AKlorotiazida (orunrL) &=H,&=H,Ru=Ql 0,1 9-56% R (bergantung dosis)Hidroklorotiazida (Hvonoorunrr-) (takjenuh antara C3 dan N4).Hidrofl umetiazida (srLunor'r) I -70% -2,5 D &=H,&=H,&=Cl I -50Yo -tl 40-80% R R,=H,R,=H,Ru=CF. 20-60% MMetiklotiazida (enounor,r) R, = CH,, &.= CHrCl, R6 = Cl 10 DTL DTL MPolitiazida (ner'rese) & = CH,, R..= CH,SCHTCF' Ru = ClTriklormetiazida (r.rnoun) 25 -100f0 -25 -25%R,-75YoUKlortalidon (Hvcnoror'r) &=H,R.=CHCI,Ro=f,1 .R DTL 2,3-7,3 R I -65% -4t '65% R -10% B -25o/oUlndapamida (LozoL) 20 -o?0/- -14 MMetolazon (r,rvraox, zenoxolvr'r) 10 -65% DTL -80% R ct -10% B \"10% M H2NO2SKuintazon (Hvonorvrox) DTL DTL DTL H2NO2SSTNGKATAN: R, ekskresi obat utuh di renal; M, metabolisme; B, ekskresi obat utuh ke dalam empedu; u, jalur eliminasi tidak diketahui; DTL, data tidak lengkap.

BAB 28 oiarctik 457 TOKSISITAS, EFEK MERUGIKAN, KONTRAINDIKASI, pointes dapat memburuk menjadi fibrilisasi ventrikel yang fatal. Hipokalemia meningkatkan risiko torsade deINTERAKSI OBAT Diuretik tiazida jarang menimbul- paintes yang dipicu oleh kuinidin; deplesi K. yang dit- imbulkan oleh tiazida dapat berkontribusi pada banyakkan gangguan pada SSP (misalnya, vertigo, sakit kepala,parestesia, dan lemah), GI (misalnya, anoreksia, nausea, kasus torsade de pointes yang dipicu oleh kuinidin.muntah, keram, diare, konstipasi, kolesistitis, dan pan- KEGUNAAN TERAPEUTIK Diuretik tiazidadiguna-kreatitis), hematologis (misalnya, diskrasia darah), dan kan untuk mengobati edema yang berkaitan dengandermatologis (misalnya, fotosensitivitas dan'ruam). penyakit jantung (gagal jantungkongestif), hati (sirosis), dan gin.ial (sindrom nefrotik, gagal ginjal kronik, danAngka kejadian disfungsi ereksi lebih besar pada pema- glomerulonefritis akut). Kecuali mungkin metolazon dan indapamida, kebanyakan diuretik tiazida tidakkaian inhibitor simporter Na--Cl- daripada beberapa efektif bila GFR < 30-40 ml/menit.obat antihipertensi lain (misalnya, antagonis reseptor B,bloker saluran Ca2., inhibitor enzim pengubah angio- Diuretik tiazida menurunkan tekanan dalah padatensin, dan antagonis a,), tetapi umutnnya dapat di- penderira hipertensi dan banyak digunakan untuk pengobatan hipertensi, baik tunggal maupun dikombi-toleransi. Efek merugikan yang serius pada penggunaan nasikan dengan obat-obat antihiperten si lain (l i h at Bab 32). Da\am hal ini, diuretik r.iazida tidak mahal, samatiazida berkaitan dengan abnormalitas keseimbangan manjurnya dengan golongan obat antihipertensi lain, dan ditoleransi dengan baik. Tiazida dapat diberikancairan dan elektrolit, yang meliputi deplesi cairan ekstra-seluleq hipotensi, hipokalemia, hiponatremia, hipo- sekali sehari, tidak memerlukan pengukuran dan penye-kloremia, alkalosis metabolik, hipomagnesemia, hiper- suaian dosis terus-menerus, dan hanya memiliki sedikitkalsemia, dan hipelurisemia. Diuretik tiazida pernahmenyebabkan hiponatlemia fatal atau mendekati fatal; kontraindikasi; selain itu, obat-obat ini memiliki efekbeberapa pasien berisiko mengalami hiponatremia adisi atau sinergistik bila dikombinasikan dengan obat-kembali bila diberikan tiazida lagi. obat antihipertensi. Meskipun dapat sedikit mening- katkan risiko kematian mendadak dan karsinoma sel Diuretik tiazida juga menurunkan toleransi glukosa, ginjal, obat-obat tiazida umumnya aman dan menurun-yang terkadang menyingkap diabetes melitus yang ter-sembunyi. Mekanisme gangguan toleransi glukosa kan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular padatampak melibatkan penurunan sekresi insulin dan per- pasien hipertensi. Tiazida hanya dapat diberikan dalamubahan metabolisme glukosa; hipergiikemia berkurang dosis kecil untuk pengobatan hipertensi karena kgparah-bila K diberikan bersama dengan diuretik. Selain ber- an efek merugikan dazida meningkat secara progresifperan pada hiperglikemia, hipokalemia yang ditimbul- pada dosis di atas dosis antihipertensi yang efektifsecara maksimal. Dosis lazim untuk hipertensi adalah 25 mglkan tiazida membahayakan efek antihipertensi dan plo- hari untuk hidrokloroti azida atau ekuivalen untuk obat-teksi kardiovaskular yang diberikan oleh rtazida padapasien hipertensi. Diuretik dazida dapat meningkatkan obat tiazida lain. Banyak ahli memandang diuretikkadar kolesteroi LDL dan trigliserida dalam plasma. r)azida sebagai terapi awal paling bagus untuk hipertensiObat-obat ini dikontraindikasikan untuk pasien yang yang tidak berkomplikasi. Kekhawatiran tentang risiko diabetes seyogyanya tidak membuat dokter menghindarihipersensitif terhadap sulfonamida. penggunaan tiazida. pada pasien yang tidak menderita Diuretik riazida dapat menurunkan efek antikoa- diabetes.gulan, senyawa urikosurik yang digunakan untuk peng-obatan pirai, sulfonilurea, dan insulin,. tetapi mening- Diuretik iazida (yang menurunkan ekskresi Ca2.katkan efek anestetik, diazoksida, glikosida jantung, dalam urine) terkadang digunakan untuk mengobati nefrolitiasis kalsium dan kgmungkinan efektif untukiitium, diuretik loop, dan vitamin D. Keefektifan pengobatan osteoporosis (lihatBab 61). Diuretik dazida juga merupakan obat andalan untuk pengobatan dia-diuretik tiazida dapat berkurang akibat OAINS dan betes insipidus nefrogenik, yaitu mengurangi volumesekuestran asam empedu (absorpsi tiazida menurun). urine hingga 50%. Mekanisrne dari efekyang paradoksialAmfoterisin B dan kortikosteroid meningkatkan risikohipokalemia yang ditimbulkan oleh diuretik rtazida. ini belum diketahui. Karena halida lain diekskresi de- Interaksi berpotensi letal jika digunakan bersama ngan proses ginjal yang sama dengan Cl , diuretik obat-obat antiaritmia yang memperpanjang interval QT (repolarisasi ventrikel) seperti kuinidin. Perpanjang- tiazida kemungkinan juga efektif untuk penatalaksanaan an interyal QT dapat mengarah ke kondisi takikardia ventrikel polimorf (torsade de pointe) akibat pemicuan intoksikasi Br-. aktivitas yang berasal dari depolarisasi-hilir awal. (lihat Bab 34). Meikipun biasanya hilang sendiri, toriade de

458 necreN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularINHIBITOR SALURAN Na- EPITELIUM TUBULUS DISTAL UJUNGGINJAL (DIURETIK HEMAT K-) DAN SALURAN PENGUMPUL Tiiamteren (ovnnNruna) dan amilorida (uro-auon) ada- Na+lah dua obat dalam kelompok ini yang digunakan dalamklinis. Kedua obat ini menyebabkan sedikit peningkatan !11* ncorekskresi NaCl dan biasanya digunakan berdasarkan kerjaantikaliuretiknya untuk mengimbangi efek diuretik lain (1)yang meningkarkan ekskresi K.. Karena iru, rriamterendan amilorida, dan juga spironolakton (lihat bagtan ct-berikutnya), sering diklasifikasikan sebagai diuietih CO2 + f{26hemat halium (K-). Kedua obat ini merupakan basa jfI Ruangorganik, diangkut dengan mekanisme sekresi basa orga- nterstisialnik dalam tubulus proksimal, dan bekerja dengan -.k\"- Gambar 28.5 Reabsorpsi NaC I datam tubulus distal ujung dan salurannisme yang sama. Seperti diiltrstrasikan pada Garnbar pengumpul dan mekanisme kerja diuretik inhibitor sa/uran Na.. CA, karbonik anhidrasei S, simporter; CH, saluran ion. Angka dalam kurung28-5, sel-sel urarna di tubulus distal ujung dan saluranpengumpul memiliki saluran Na- epiteiium dalam mem- menunjukkan stoikiometri. BL dan LM menyatakan membran basolateral danbran lumennya yang menjadi jalur kondukrif untukmasuknya Na\" ke dalam sel sehingga menurunkan membran Iumen.gradien elektrokimia yang diciptakan oleh pompa Na* lumen-negatif menurunkan laju ekskr.esi K*, H*, 6a2:,basolateral. Permeabilitas membran lumen ya\"g lebih fan Mg'z- karena perbedaan potensial lumen-negatiftinggi untuk Na. mendepolarisasi mernbran lumen biasanya meiawan reabsorpsi kation dan memfasifitasi(tetapi tidak mendepolarisasi membran basolater.al) se- sekresi kation. Penyusutan volume dapat meningkatkan reabsorpsi asam urat dalam tubulus proksimai; akibat-hingga menciptakan perbedaan potensial transepiteiium nya, pemberian amilorida dan triamteren jangka pan-lumen-negatif. Tegangan (voltase) transepitelium ini jang dapat menurunkan ekskresi asam ur.at. Amiloridamemberikan gaya dorong yang penting untuk sekresi K. dan triamteren sedikit atau tidak memiliki efek padake dalam lumen melalui saiuran K* (ROMK) di membran hemodinamika ginjal dan tidak rnengubah TGF.lumen. ABSORPSI DAN ELIMINASI Potensi relatif, bio- availabilitas oral, t,,, plasma,'dan rute eliminasi amilo- Amilorida dan triamteren memblok saluran Na. epi- rida dan tliamteren lercanrum pada Tabei 28-6. Amilo-telium dalam membran lumen sel-sel utama di tubulus rida terutama clieliminasi melalui ekskresi obat utuhdistal ujung dan saluran pengumpul, kemungkinan de- dalam urine. Triamteren dimetabolisme secara ekstensifngan bersaing dengan Na. untuk daerah bermuatannegatif di dalam pori-pori saluran Na.. Saiuran Na- menjadi metabolit aktif 4-hidroksitriamteren sulfat.yang sensitif pada amilorida (disebut ENaQ terdiri atastiga subunit (a, p, dan y). Meskipun subunit a cukup Metabolit ini juga diekskresi dalam urine. Oleh karenauntuk aktivitas saluran, permeabilitas Na. maksimal itu, toksisitas triamteren dapat meningkat pada penyakitterjadi bila kedga subunit ini diekspresikan bersama- hati (metaboiisme triamt.r..r -..ruru,r) dan gagal ginjal (ekskresi metabolit aktifdalam urine men uru-n)lsama dalam sel yang sama. Sindrom Liddle (pseudohi- TOKSISITAS, EFEK MERUGIKAN, KONTRAINDIKASI,peraldosteronisme) adalah bentuk aurosomal-dominandari hipertensi dengan volume membesar dan renin INTERAKSI OBAT Efetr< merugikan inhibitor saiuran Na. yang paling berbahaya adalah hiperkalemia, yaftgrendah akibat mutasi subunit B arau T, yang memicupeningkatan aktivitas basal ENaC. Amilorida sangarefektif untuk menangani hipertensi pada pasien yangmengalami mutasi ini. EFEK PADA EKSKRESI URINE Karena tubulusdistal ujung dan saluran pengumpul memiiiki kapasitasreabsorpsi zat terlarut yang terbatas, blokade saluranNa- di bagian nefron ini hanya sedikit meningkatkanlaju ekskresi Na. dan Cl- (-2%o dari muatan teisaring).Blokade saluran Na. menyebabkan membran luminmengalami hiperpolarisasi sehingga menurunkan vol-tase transepitelium lumen-negatif Penurunan voltase

BAB 28 oiuretik 459Tabel 28-6lnhibitor Saluran Na- di Epitelium Ginjal (Diuretik Hemat K')Obat (r,rm oec,rr'rc) Struktur OralPotensi Relatif Availabilitas t,n fiam) Rute EliminasiAmilorida (ovner'rrurrr) o NH 15-25Y0 -Ll cr yZNy J-ru-8-ruH, *,*lV*r,*Triamteren (uronuon) -50% -4,2 MsTNGKATAN: R, ekskr6si obat utuh di renal; M, metabolisme; akan tetapi, triamteren diubah menjadi suatu metabolit aktifyang diekskresidalam urine,dapat mengancam jiwa. Karena itu, amilorida dan KEGUNAAN TERAPEUTIK Karena hanya meng-triamteren dikontraindikasikan pada pasien hiperkale- hasilkan natriuresis ringan, inhibitor saluran Na. jarangmia dan pada pasien yang berisiko tinggi mengalamihiperkalemia (contohnya, pasien gagal ginjal, pasien digunakan sebagai obat tunggal dalam pengobatanyang mendapat obat diuretik hemat-K. lain, pasienyang mengonsumsi inhibitor enzim pengubah-angio- edema atau hipertensi. Obat ini banyak digunakani..tr-i.t, atau pasien yang mengonsumsi suplemen K.). dalam hombinasi dengan diuretik lain. PenambahanBahkan OAINS dapat meningkatkan kemungkinan suatu inhibitor saluran Na. memperbesar respons diu-mengalami hiperkalemia pada pasien yang mendapatkan retik dan antihipertensi terhadap :iazida dan diuretik loop. Hal yang lebih penting, kemampuan inhibitorobat-inhibitoi salura.t Na-. timetoprim dosis tinggi saluran Na* mengurangi ekskresi K* cenderung meng-dan pentamidin sering digunakan untuk mengobati atasi efek kaliuretik dari tiazida dan diuretik loop;pneumonia Pneumoqtstis carinii pada pasien AIDS akibatnya, kombinasi inhibitor saluran Na. dengan(acquired immune defciency syndrome). Karena meng- tiazida atau diuretik loop cenderung menghasilkanhambat ENaC secara lemah, senyawa-senyawa ini juga kadar K. yang normal dalam plasma. Sindrom Liddle dapat diobati secara efektif dengan inhibitor salurandapat menyebabkan hiperkalemia; hal ini dapat men-jeliskan seringnya hiperkalemia terjadi pada pasien Na-. Sekitar 57o orangAfrika asli membawa polimorfi smeAIDS. Pasien penderita sirosis rentan mengalami mega- 7594M dalam subunit B dari EnaC, dan amiloridaloblastosis akibat defisiensi asam folat, dan triamteren secara khusus efektif untuk menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi yang memiliki polimorfisme ini.(suatu antagonis asam folat lemah) dapat meningka&an Amilorida dalam bentuk aerosol memperbaiki pem-kemungkinan terjadi efek merugikan ini._Triamteren bersihan mukosiliari pada pasien fibrosis sistik. Denganjuga dapat menurunkan toleransi glukosa dan memicu menginhibisi absorpsi Nal dari pelmukaan sel epitelium saluran napas, amilorida memperbesar hidrasi sekresifoior.niitit\"si, dan obat ini telah dikaitkan dengan respiratori sehingga meningkatkan pembersihan muko- nefrids interstisial dan batu ginjal. Kedua obat ini dapat siliiri. Amilorida juga efektif untuk mengobati diabetes menyebabkan efek merugikan pada SSB GI, muskulos- insipidus nefrogenikyang disebabkan oleh litium karena keleial, dermatologis, dan hematologis. Efek merugikan obai ini memblok transpor Li. ke dalam sel-sel di amilorida yang pali.tg sering terjadi adalah nausea' tubulus pengumpul. muntah, di\"te, di\" sakit k.p\"la; efek triamteren adalah nausea, muntah, keram tungkai, dan pusing.

460 mcreN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjar dan KardiovaskularANTAGONIS RESEPTOR noiakton. Konsentrasi terapeudk spironolakton mem-MINERALOKORTIKOID (DIURETIK bloksa.luran K. hum.a.n ohtr-a-go-go-ielatedgrne(HERG),ALDosTERoN)HEMA[K', ANTAGONIS dan inilah kemungkinat y\"ttglJ.ry\"babkan spi.o.,ol\"k- ffiff:,:? fri:Jf\"l.fi|T\"il'1'\"19 T:;i;.ilff-Mineralokortikoid ganggu blsintesis sreroid dengandan meningkatkan menyebabkan rerensi garam dan air enzim CYP (lihat Ba6 59). -.\"ginhlbiri enzim- ekskresi K- dan H' deriean berikatanffi*,:'r:lfiilffii',:i:.TlHl;glff'hY);i:; ABSoRpsr DAN ELTMTNAST spironorak,on diab-yon dan tpterenon; dua. obat lainnya ,;;j;'d, ;.;;;, ;orpsi, sebagian , (-650/o), dan dimetabolisme dalamlain (Thbil 28-7). Sel-sel epitelium pna\" ,u6utu;;il;i hl\"aTt1i)\",nmbeensgaar.l(abmahikarensiprkaudlaaswi aeknttuerpoehmeaprantaikk,asliamngealrinbtaesr-iujung dan smaelumrainlikpiean6gnuimr\"prurlin-g.nggi\"\"unndruukng\"rlRdoMrr;.;ron.solik yang p(n1-ito1\"1lja't\"91,kingrj.oa^dnmee)nrf)nge. kaeN.nmbaiipmolir_,okuloitnger,.isnt,k,,ia,pdn-ira1roen6nn,omo5lnaejkam(tm-oi.lntikrs.ibehMro,i,ni,.;g*iygriaa\"ipkn.uignifnli.n,-tpgpidlk..rorak--tAldosteron memasuki sel epite\"fum ka;\";.pi -i;.i-liRr\"M; -basolateral dan berikaran d.n!.n RM,aldosteron pindah ke nulcle.i, rempar k#;i.k..-i;iaaTiluldedsanotlsrgaarhacstriumokrnaeenne-iikbnnsedgpbukrerearrsrdakipapbanreodrbkutroag;g\"ainaatdniauptekprfr)oer.nkdCAuNrkiIa-p.;.,.Up\"E\"\"fd'y.za[\"sd\";lk;e;;h;;-;;i..;;i\"A;*;I-\"p di1ig,\"unda',kAamnesreikcaaraSekrliinkaist,. kanrenon dan kan.enoat juga Kanrenoat sendiri ridak rlci\"flumen dan aktivitas pompa natrium pada memb.an retapi diuba.h.menjadi kantenon di dalam rubuh. Eple- lmr\"eefntnojnao,dm:iaem*m\"e\"itlaik\bri o,rkl.iet.-t5einlsajeakdmtiiaf,aontleerohurtaCalm\yryaa3nAgde4bnahgikeapndaatdinkik.doinevleimrsii-basolateral. Alibatnya, rranspor NaCl t.\".,r.fi;;lt;;$l';rffi:;:Ti:i',:'\"'*$',i'lnr;nll*:1[?xl lI,aN.,rT-nEl,gRafAn:rKtraSTgIoAnqsisB, R{ElMF-ESdKaaMmpaEatR' dmUeGennTgyKaeAnbNa,dbKiku.NarnTeRthiAkipTNehrD.k-Ta\"KlreA-mtS<Tia., r;Jk-;J;t'il;;n-egatif'meningk\"tf,\"., -ga'ya dorong\"H. ke lumen tubulus. yang menga\".T_j]Y\"._Hiperkalemia memang risiko tl:,\"In' antagonis RM. Oleh karena itu, obat-obat ini Spironolakton dan eplerenon secara kompetitif dikontraindikasikan pada pasien hiperkalemia dan padasmeepnegrhtiakmobmatp_lepkesnigMik-aatladnos\"tledroor.tr.,rokno.p,aipdal.Rk\"ttnl.vt-id.pa;\"k-nolakton tidak dapat memicu sintesis afn f<\"'r.\"\" P\":1t,\" yang berisiko tinggi mengalami hiperkd#ia,Jrnmemblok efek biologis aldosreron, rplronolrk,on ob,baaikt,flaa5inn'aA.nnetnaygaokniitsaR_taMuPjuungakadreanpa\"pi enggunaaansiodboasris- -tt:?91iu pada pasien sirosis.-.-icueplerenon lugaRM merupakan disebut antagonis ald)sreron. riRdankrr\"gpoenrliu; satu-sarunyi diuretik yangmasuk ke lumen tubulus untuk menimbrlir;Jir;.r* Salisilat dapat menurunkan seklesi rubulus dan me- ngurangi efikasi. diuretik spiionolakton; spironolakton Rlv{EFEK PADA EKSKRESI URINE EGk anragonis Kdaapreant am*e..ni.g.rugbaarh,rh.pirreosfiel pbteorrssihtearn\"iagTlik\"oi\"s,ridpair.;lr;nH,;u;nt\"g.pada ekskresi urine sangat mirip dengatr.f.liyang di-timbulkan oleh sinehpiebrittioilnlhailubriatonr gi;;d. dapat menyebibkan ginekomastia, impotensi, libido Na.-epiteliu- menurun, d\"o -er,.triasi tidak ,.r\",ur.'Spirorrol\"kro'lldjliTnisuann,tat.gidoaniks .aluran Na-, Jfikasi RM merupakan_fungsi dari kadal aldo- iuga dapat menyebabkan diare, gastritis. p..i\"r.hrn l^--steron endogen. Semakin tinggi kadar aldosteron endci- bung, dan ulser peptik (obat ini dikontraindikJk ;gen, semakin besar efek antagonis RM pada ekskresi pada pasien p..rd.rit\" ulser peptik). Efek m.rueik;.,urine. Antagonis RM sedikit itau tidak memiliki efek pada SSP mdaenli'psuaktiit,\"ker.\"pakl.\"anSiuptir,olneotalar.fgltio, \"\"r6r;k;:-;k;--TGF.pada hemodinamika ginjal dan tidak mengubah bingungan,KERJA,LATN Spironorakton memiliki annitas ter- ff3flt:T#nj*:;-:H-;i:,fn':\"**;:;r:1rutentu untuk resepror progesreron dan androgen sehingga ,piro^oi\"Lo.. 4(t1ihPa\"t, mengimbas malignansi. Inhibitori-ii-mengimbas efek samping seperti ginekom'astia, Bab 5s d^p^tmeningkatkan kadar tiu\"i cw;a<tensi' dan menstruasi tidak-teratrir. Karena memiiiklgugus 9'1l-epoksida, eplerenon memiliki afinitas yang qn].A.\" dalam plasmai obar golongan ini tidak boleh diberikan p^ada pasien yang mendapat eplerenon dandaisangat rendah untuk resep.ror progesreron (<lo/o)' s.-^b.aliknya.'Selain hiperkll.rii\"lr^gangguan CI, ringkarandrogen (<0,1o/o) jika Jibaniinikan dengan spiro- efek meiugik\". .plJ..rror, ,\"-\" a.r,g\"., plasebo.

BAB 28 oiuretik 461Tabel 28-7Antagonis Reseptor Mineralokortikoid (Diuretik Hemat-K*, Antagonis Aldosteron)Obat (reure oecrruc) Struktur Availabilitas Oral 0am) Rute EliminasiSpironolakton (nLoncroxe) o -65%Kanrenon- DTL -16,5Kalium kanrenoat- DTL DTLEplerenon (rr'rsenn) DTL -5'Tidak tersedia di Amerika Serikat.STNGKATAN: M, metabolisme; DTL, data tidak lengkap. KEGUNAAN TERAPEUTIK Spironolakton sering yang sulit disembuhkan yang disebabkan oleh aldo-diberikan bersama dengan tiazida atau diuretik loo[ steronisme sekunder (gagal jantung, sirosis hati, sin- drom nefrotik, dan asites parah). Spironolakton di-pada pengobatan edema dan hipertensi. Kombinasi ini anggap sebagai diuretik pilihan untuk pasien sirosismenghasilkan mobilisasi cairan edema yang lebih baik hati. Spironolakton, dimasukkan dalam rerapi srandar,dan lebih sedikit mengganggu homeostatiJ K.. Spiro-nolakton khususnya .iJk,iF\"u.rruk pengobatar h'ip..- pada dasarnya menurunkan morbiditas dan mortalitasaldosteronisme primer (baik karena adenomd adrinal serta aritmia ventrikel pada pasien gagal jantun g (lihatataupun karena hiperplasia adrenal bilateral) dan edema Bab 34).

462 secuN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular TUBULUS DISTAL UJUNG farmakologis yang paling ideal untuk menangani edema DAN SALURAN PENGUMPUL dan hipertensi dan harus diupayakan; namun, kepatuhan *\"-orooJroo merupakan kendala urama strategi ini. Karena iru, @tr-.\", diuretik terap merupakan landasan urama pengobatan \ mRNA .. , edema atau beban volume cairan berlebih, terutama K+ yang disebabkan oleh gagal jantung kongestif, asites, Na+ gagal ginjal kronik, atau sindrom nefrotik.GAMBAR 28-6, Efek aldosteron pada tubulus distal akhir dan saluran Situasi idinis akan mengarahkan apakah pasien perlupengumpul serta mekanisme diuretik antagonis aldosferon. AlP, protein- mendapat diuretik dan regimen terapeutik apa yangprotein yang dipicu oieh aldosteron;ALDO, aldosteron; RM, reseptor mineral- harus diberikan (yaitu jenis diuretik, dosis, rure pem-okortikoid; CH, saluran ion; 1, aktivasi saluran Na- yang terikat padamembran; 2, redistribusi saluran Na- dari sitosol ke membran; 3, sintesis de berianr dan kecepatan rnobilisasi cairan). Edema parunovo saluran Na'; 4, aktivasi Na-, KrATPase yang terikat pada membran; 5,redistribusi Na-, K--ATPase dari sitosol ke membran; 6, sintesis de noyo Na-, akut pada pasien gagaljantung sebelah kiri merupakanKt-ATPase; 7, perubahan permeabilitas taulrapat; 8, peningkatan produksiATP di mitokondria, BL dan LM menyatakan membran basolateral dan keadaan darurat medis yang memerlukan penangananmembran lumen. segera dan agresif, yang meliputi pernberian diuretik loop secara intravena. Dalam kondisi seperti ini, pem- Pengalaman klinis dengan eplerenon belum banyak; berian diuletik orai atau diuretik yang kurang potenobat ini tampaknya merupakan obat antihipeltensi tidak tepat. Sebaliknya, diuretik tiazida atau diuretik loop oral paling baik digunakan untuk menanganiyang aman dan efektif. Penambahan eplerenon pada kongesti vena dan paru ringan yang disebabkan olehterapi medis yang optimal sangat menurunkan morbi- gagaljantung kronik. Dalam kondisi ini dosis diuretikditas dan mortaiitas pada pasien penderita infark mio- riazida atau diuretik loop oral perlu diukur dan disesuai-kardial akut yang berkomplikasi dengan disfungsi sis- kan secara saksama untr-rk memaksimalkan rasio man-tolik ventrikel kiri. faat-risiko. Diuretik ioop dan diuretik tiazida menurun- kan morbiditas dan mortalitas pada gagal janrung;RJNGKASAN PENGGUNAAN DIURETIK antagonis RM juga menurunkan morbiditas dan morta-Diuretik digunakan secara klinis untuk menangani litas pada pasien gagal jantung yang mendapatkan terapihipertensi (lihatBab 32) dan untuk mengurangi edema optimal yang terdiri atas obat-obat lain. Pemberianyang disebabkan oleh gangguan jantung, ginjal, dan diuretik secara berkala pada pasien sirosis hati yanghati. Ada tiga strategi dasar untuk memobilisasi cairanedema, yaitu atasi penyakit penyebab, batasi asupan mengalami asites dapat meniadakan kebutuhan para-Na*, dan berikan diuretik. Tindakan yang paling di-harapkan tentunya adalah mengatasi penyakit utama; sentesis atau mengurangi interval di antara par-asentesisakan tetapi, hal ini sering kali tidak mungkin dilakukan. sehingga lebih memberikan kenyamanan pada pasienPembatasan asupan Na* merupakan pendekatan non- dan menghemat cadangan protein yang hilang selama parasentesis. Meskipun diuretik dapat mengurangi edema yang disebabkan oleh gagal ginjal kronik, biasa, nya diperlukan diuretik loop yang lebih kuat dengan dosis yang lebih tinggi. Respons terhadap diuretik pada sindrom nefrotik sering kali mengecewakan. Edema tidak memiliki risiko kesehatan segera pada gagalginjal kronik dan sirosis. Namun, rasa tidak nyaman, rasa sesak, dan/atau perubahan bentuk akibat edema dapat sangat menurunkan kualitas hidup, dan keputusan untuk menangani kondisi ini sebagian akan didasarkan pada masalah kualitas hidup. Dalam kasus seperti ini, hanya sebagian cairan edema perlu dikeluarkan, dan cairan itu harus dimobilisasi secara perlahan dengan suatu regimen diuretik yang memenuhi kebutuhan ter- sebut dengan sesedikit mungkin mengganggu fisiologi normal. Gambar 28-7 menunjukkan prosedur terapi diuretik pada pasien edema yang disebabkan oleh gang- guan ginjal, hati, atau jantung. Resistensi diuretih menunjukkan edema yang sulit diatasi dengan diuretik tertentu. Apabila terjadi resistensi diuretik terhadap diuretik yang kurang manjur, dapat

BAB 28 ailuLretik 463 GAMBAR 28-7 \"Prosedur Brater\" untuk terapi diuretik pada gagal ginjal kronik, sindrom nefrotik, gagal jantung kongestif, dan sirosis. lkuti prosedur ini sampai diper- oleh respons yang memadai. Bila tidak diper- oleh respons yang memadai, lanjutkan ke tahap berikutnya. Sebagai contoh, diuretik tiazida yang digunakan dalam prosedur Brater adalah hidroklorctiazida (HCTZ). Diuretik lain dari jenis tiazida dapat digunakan dengan penyesuaian dosis yang tepat sehingga ekui- valen secara farmakologi dengan dosis anjur- an untuk HCTZ. Jangan kombinasikan dua diuretik hemalK\" karena dapat menyebabkan hiperkalemia. CrCl mengindikasikan bersihan kreatinin dalam ml/menit; ceilrng dose menun- jukkan dosis terkecil diuretik yang menghasil- kan efek mendekati maksimal, Ceiling dose untuk diuretik loop dan regimen pendosisan untuk infus intravena kontinu diuretik loop ber- sifat spesifik sesuai status penyakit; lihat Brater (1998) untuk dosis anjuran. Dosis hanya untuk orang dewasa.digantikan dengan diuretik lain yang lebih poten dapat memulihkan respons; akan tetapi, tidak diperoleh(misalnya, diuretik loop menggantikan tiazida). Namun manfaat lebih bila dosis dinaikkan di atas dosis yang memberikan efek diuletik mendekati maksimal (ceilingdemikian, resistensi terhadap diuretik loop dapat terjadi dose). Pemberian dosis lebih kecil, tetapi lebih sering,karena beberapa penyebab. OAINS memblok pening- atau infus intravena kontinu suatu diuletik loop akan raemperpanjang waktu diuretik berada di tempat kerjakatan RBF yang diperantarai prostagiandin dah mening- dalam konsentrasi efektif. Terapi kombinasi untuk memblok lebih dari saru rempar di nefron secara ber-katkan ekspresi simporter Na--K.-2Cl- pada TAI; halini menyebabkan terjadi resistensi terhadap diuretik urutan dapat menghasilkan interaksi sinergistik antalaloop. Pada gagal ginjal kronik, penurunan RBF menu- dua diuretik. Sebagai contoh, kombinasi anrara diuretikrunkan penghantaran diuretik ke ginjal, dan akumulasi loop dan diuretik hemat-K' atau diuretik tiazida dapatasam organik endogen bersaing dengan diuretik loop meningkatkan respons terapeutik. Namun demikian,untuk pengangkutan pada tubulus proksimal. Akibat- kerja sinergis tidak terjadi pada pemberian dua obatnya, terjadi penurunan konsentrasi diuretik pada tempat dari jenis diuretik yang sama. Diuretik uaztda yang memiliki efek yang signifikan pada tubulus proksimalaktif dalam lumen tubulus. Pada sindrom nefrotik, (misalnya, metolazon) sangar cocok untuk blokadepengikatan diuretik pada protein dapat membatasi beruntun bila diberikan bersama dengan diuretik loop.respons obat. Pada kondisi sirosis hati, sindrom nefrotik,atau gagal jantung, nefron dapat mengalami penurunan Dengan mengurangi asupan garam, retensi Na. pasca- diuretik akan menurun sehingga dapat meniadakanrespons terhadap diuretik karena reabsorpsi Na- tubulusproksimal meningkat; hal ini menyebabkan penurunan peningkatan ekskresi Na* sebelumnya. Pemberian diu- retik segera sebelum makan akan memberikan konsen-penghantaran Na* ke nefron distal. trasi obat yang efektif dalam lumen tubulus ketika Klinisi memiliki beberapa pilihan ketika menghadapi muatan garam berada paling tinggi.resistensi terhadap diuretik loop. Tirah baring dapatmemulihkan respons terhadap obat dengan memper-baiki sirkulasi ginjal. Peningkatan dosis diuretik loopDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmart's The Phannacological Basis ofTherapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online at www.accessmedicine.com.