55. Hormon Hipofisis dan Hormon Pelepas Hipotalamik

HORMON HIPOFISIS DAN HORMON PELEPAS HIPOTALAMIKHormon hipofisis anterior diklasifikasikan menjadi tiga oksitosin berperan penting dalam proses persalinan dan melahirkan serta pengeluaran air susu ibu, seperti yangkelompok yang berbeda berdasarkan bentuk strukrurnya. dibahas selanjutnya.Hormon pertumbuhan (growth ltormone lGHl) dan pro- HORMON PERTUMBUHANlahtin Qtrolactin IPRLI) termasuk dalam famili somato- Hormon pertumbuhan, hormon hipofisis anterior yangtrop, yang pada manusia juga mencakup lahtogen paling berlimpah, disintesis dan disekresi oleh somato-p lasental. Hormon-hormon glikopr slsin-b6rm0n ?en- trop, yang membentuk sekitar 40o/o sel pensekresi-stimulasi tiroid (thyroid stimulating hzrmone [TSH], yang hormon pada hipofisis anterior. Karena pelekatanjuga disebut tirotropin), ltormon lutein (luteinizing alternatif pada gen GH, hipofisis anterior mensekresihormone [LH]), dan bormon penstimulasi folikel (follrcle campuran heterogen peptida GH; suatu fraksi GH yangstimulating hzrmzne [FSH])-mempunyai satu subunito umum yang sama, tetapi mempunyai subunit p yang cukup besar yang bersirkulasi terikat pada suatu protein yang berhubungan dengan domain ekstraselular reseptorberbeda yang menentukan aktivitas biologisnya yangberbeda. Human cltorionic gonadntropin (hCG) yang GH. GH yang terikat mempunyai t,,, biologis 10 kaliberasal dari plasenta juga merupakan anggota famili lipat daripada Gh yang tidak terikat, menunjukkan bahwa protein pengikat mungkin menyediakan suatuhormon glikoprotein. Kortiko trop in (adreno corticotrop ic reservoir yang mengurangi fluktuasi akut kadar GH'hormone TACTH]) dan hormon penstimulasi-melanosit a akibat sekresi berpulsanya. Obesitas dan terapi estrogen(a-melanocyte-stimulating hormone la-MSH]) meruPa-kan bagian dari famili.peptida yang berasal dari pro-opio' meningkatkan kadar protein pengikat GH yang ber-meknohortin (pro-opiomeknocortin [POMC]) melalui sirkulasi sehingga dapat memengaruhi respons klinis terhadap GH eksogen.proses proteolitik (lihat Bab 21). Hormon pelepas hipo-talamih, peptida yang dilepaskan oleh neuron hipo- Regulasi Sekresi Hormon Pertumbuhantalamus pada eminens median, secara positif mengatur Sekresi GH harian bervariasi sepanjang hidup; sekresi tinggi saat anak-anak, mencapai kadar maksimal saatsekresi hormon hipofisis anterior. Faktor pelepasan ini pubertas, kemudian menurun seiring bertambahnya usia saat masa dewasa. GH disekresi dalam pulsa yangmeliputi hormon pelepas hormon pertumbuhan (growth tidak teratur, tetapi berlainan. Besarnya pulsa sekresi terjadi maksimal pada malam hari; periode sekresi GHhormone-releaping hormone [GHRH]), ltormon pelepas- yang paling konsisten adalah segera setelah onset tiduringo n ado n op (go n ada trop in -re le as ing h o r m o n e IGnRH] ),hormon pelepas-tiroid (thyroid-releasing hormone [TRH]), nyenyak. dan hormon pe lepas-kortikonopin (cortico tropin-releasing Regulasi sekresi GH (Gambar 55-1) menggabungkanhormone [CRHI). Peptida hipotalamus somatostatin banyak ciri sistem umpan-balik negatif klasik yang(SST) secara negatif mengatur sekresi GH dan TSH dari terlihat dalam aksis endokrin lain. GH dan efektorhipofisis. perifer utamanya, faktor pertumbuhan- 1 mirip-insulin Kelenjar hipofisis posterior, juga dikenal sebagai (insulin-like growth factor-I [IGF-l]), bekerja dalamneurohipofisis, mengandung ujung-ujung akson sarafyang berasal dari populasi neuron yang berbeda dalamnukleus supraoptik dan paraventrikular yang mensintesisuasopresin arginin atau ohsitosin. Yasopresin argininberperan penting dalam homeostasis air (lihatBab 29);921

922 necnrv xrt Hormon dan Antagonis Flormonl-lip*kllamus SSTR atau sstr) mengikar SST dengan afinitas nano- molar; sedangkan tipe reseptor 1-4 (SSTR 1 -4) mengikatHlpofisis perHtuomrmbounhan <ts Greltn dua SST dengan afinitas yang |rampir sama, tipe 5Anleri0r (SSTR5) mempunyai selektivitas 10-15 kali lipat lebih besar untuk SST:-28. SSTR2 dan SSTR5 paling pentingJnringan \*' Otol untuk regulasi sekresi GH. SST memberikan efek lang- sung pada somarotrop dalam hipofisis dan efek tidaklnrit*t Adiposit langsung yang dperantarai melalui neuron GHRH dalam nukleus arkuar. Seperti yang dibahas selanjutnya, IGF-1 analog SST berperan urama dalam terapi sindrom kelebihan GH. ,t, Beberapa neurorransmiter, obar, metabolit, dan sti- Jaringan target sekunder mulus lain memodulasi pelepasan GHRH dan/arau SST sehingga memengaruhi sekresi GH. Dopamin,GAMBAR 55.1 Sekresi dan kerja hormon peftumbuhan (GH). Dua 5-hidroksitriptamin, dan agonis reseptor ar-adrenergikfaktor hipotalamik, grovth hormone+eleasing hormone (GHRH) dan menstimulasi pelepasan GH, seperti pada hipoglikemia, olahraga, stress, rangsangan emosi, dan asupan makanansomatostatin (SST), bekerja pada somatotrop dalam hipofisis anterior untuk kaya-protein. Sebaliknya, agonis reseptor p-adrenergik,mengatur sekresi GH. SST juga menghambat pelepasan GHRH GH asam lemak bebas, IGF- 1, dan GH sendiri menghambat pelepasan, seperti pada pemberian glukosa kepadamemberi efek langsung pada jaringan target dan efek tidak langsung yang subjek normal dalam tes toleransi glukosa oral.diperantarai oleh stimulasi pelepasan insulin-like growth factor-1 (lGF-1).Peptida gastrik grelin meningkatkan pelepasan GH, secara langsung dengan Pengamatan tersebut memL,enruk dasar unruk ujikerja pada hipofisis anterior dan secara tidak langsung dengan multipel kerja provokatif dalam menilai kemampuan hipofisis untukpada hipotalamus. IGF-1 memberi umpan-balik pada hipoflsis anterior untuk mensekresi GH. Stimulus provokatif mencakup Arg, glukagon, hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin,menghambat sekresi GH dan pada hipotalamus untuk menghambat klonidin, dan prekursor dopamin levodopa; masing- masing dapat meningkatkan kadar GH yang bersirkuiasipelepasan GHRH lebih lanjut. pada subjek normal dalam 45-90 menit.lingkaran umpan-balik negarif untuk menekan sekresi Basis Molekuler dan Seluler Kerja HormonGH, IGF-1 sebagian besar menghambat sekresi GHmelalui efek langsung pada kelenjar hipofisis anterior. PertumbuhanSomatostatin (SST) dan grelin juga berperan padaregulasi negatif GH. Semua efek GH dihasilkan dari interaksinya dengan reseptor GH, seperti yang dibuktikan dengan fenotipe Grelin merupakan pepdda dengan 28 asam amino,teroktanoilasi pada Ser3, yang disintesis oleh sel endok- yang parah pada sedikit pasien dengan mutasi homozigotrin dalam fundus lambung dan menstimulasi nafsu gen reseptor GH (sindrom Laron pada dwarfisme yang resisten GH). Reseptor GH 'merupakan reseptor per-makan dan asupan makanan melalui mekanisme sentral. mukaan sel yang terdistribusi luas yang termasuk pada SST disintesis oleh neuron yang terdistribusi luas, superfamili resepror sitokin. Seperti anggora lain daridan juga oleh sel neuroendokrin dalam saluran gasrro- famili reseptor sitokin, reseptor GH ,mengandungintestinal (GI) dan pankreas. SST disintesis sebagai domain eksraselular yang mengikat GH, suatu daerahprekursor prohormon dan diproses melalui pemutusan di sepanjang membran runggal, dan suatu domainproteolitik untuk menghasilkan dua bentuk utama:SST-14 dan SST:28. Somatostatin memberikan efeknya intraseluler yang memperantarai transduksi sinyal. Akti-melalui pengikatan kepada dan mengaktivasi suatu vasi reseptor dihasilkan dari pengikatan molekul.GHfamili lima GPCR sejenis yang mengirim sinyal melalui tunggal pada dua molekul resepror yang identik, mem- bentuk dimer reseptor yang ditempati oleh ligan yangG untuk menghambat akumulasi AMP siklik dan sepertinya menyebabkan domain-domain intraseluler reseptor berdekatan untuk mengaktivasi komponenuntuk mengaktivasi kanal K. dan fosfotirosin fosfatase. sitosol yang penting untuk pensinyalan sel.Masing-masing subtipe reseptor SST (yang disingkat Dimer resepror yang ditempati oleh ligan tidak me- miliki aktivitas rirosin kinase, tetapi cukup memberikan tempat masuk untuk dua molekul JAK2, suatu rirosin kinase sitoplasmik pada famili Janus kinase. Penempat-

BAB 55 Hormon Hipofisis dan Hormon Pelepas uipotalamik 923 BGHGH )uqvi,;n, i;rtGAMBAR 55.2 Mekanisme keria GH dan prolaktin serta antagonisme reseptor GH. A. Pengikatan GHkepada dua molekul reseptor hormon pertumbuhan ( grovvth hornone recepfor[GHR]) menginduksi otofosforilasiJAK2 JAK2 kemudian memfosforilasi protein sitoplasmik yang mengaktiftan jalur downstream signaling,termasuk STAT5 dan mediator upstream protein kinase teraktivasi-mitogen (mitogen-activated protein kinase[MAPK]), yang akhirnya memodulasi ekspresi gen. Reseptor prolaktin yang berkaitan secara struktural jugamerupakan homodimer yang diaktivasi oleh ligan yang melibatkan jalur penyampaian sinyal JAK-STAT (/lhafteks untuk penjelasan Iebih rinci). GHR juga mengaktiftan IRS-1, yang dapat memperantarai peningkatanekspresi transpoder glukosa pada membran plasma. Diagram tidak menggambarkan lokalisasi molekulintraseluler, yang sepertinya berada dalam kompleks penyampaian sinyal multikomponen. B. Pegvisoman,suatu varian rekombinan GH manusia terpegilasi, mengandung mutasi yang meningkatkan aflnitas terhadapGHR, tetapi tidak mengaktifkan downstream signaling oleh GHR, Oleh sebab itu, pegvisoman menganggupenyampaiansinyal GHpadajaringantarget.JAK2,Januskinase2; IRS-1, insulinreceptorsubstrafe-1;Pl3K,phosphatidyl inositol-3 kinase, STAT, srgna/ transducer and activator of transcription; MAPK, mitogen-activatedprotein kinasei SHC, Src hornology containing.an dua molekul JAK2 secara berdampingan menye- stimulasi glukoneogenesis, tetapi efek anabolik danbabkan tranyfosfoilasi dan autoaktivasi JAK2, sehinggamengakibatkan fosforilasi tirosin pada protein sito- pemicu pertumbuhan diperantarai secara tidak langsungplasmik yang memperantarai downstream signaling melalui induksi IGF-1 (Gambar 55-2). FDA telah me- nyetujui penggunaan obat baru IGF-1 manusia rekom-euents (Gamb.ar 55-2). binan untuk menangani tinggi badan yang pendek padaEfek Fisiologis Hormon Pertumbuhan pasien yang resisten GH (lihat selanjutnya).Efek fisiologis GH yang paling menarik adalah stimulasi Kelainan Klinis Hormon Pertumbuhan Defisiensi dan kelebihan GH menyebabkan penyakitpertumbuhan longitudinal tulang. GH juga mening-katkan densitas mineral tulang setelah pertumbuhan terrenru pada manusia.Iongitudinal berhenti dan epifisis telah tertutup. GH INDIKASI UNTUK PENGOBATAN HORMON PER.menstimulasi diferensiasi mioblas (dalam hewan per-cobaan), meningkatkan massa otot (dalam subjek manu- TUMBUHAN Defisiensi GH pada anak-anak merupa- kan penyebab tinggi badan yang rendah yang dapatsia dengan defisiensi GH), meningkatkan laju filtrasi diterima; terapi sulih digunakan untuk menangani anak-anak dengan defisiensi GH parah. Terapi GHglomerulus, dan menstimulasi diferensiasi praadiposit telah diperluas untuk anak-anak dengan kondisi lainmenjadi adiposit. yang terjadi karena rendahnya tinggi badan meskipun GH bekerja secara langsung pada adiposit untukmeningkatkan lipolisis dan pada hepatosit untuk men-

924 nechN XII Hormon dan Antagonis Hormonproduksi GH memadai, termasuk sindrom Tirrner, untuk pasien dengan sindrom Turner, yang memilikisindro\"'- Prader-\X/illi (tanpa obesitas morbid atau resistensi GH parsial. Pada anak-anak dengan defisiensiobstructiue sleep apnea), insufisiensi ginjal kronis, anak- GH yang jelas, pengukuran kadar IGF- l serum diguna-anak yang terlahir kecil selama usia kehamilan, dananak-anak dengan tinggi badan rendah idiopatik (yaitu, kan untuk memantau respons awal dan kepatuhan;standar deviasi lebih dari 2,25 di bawah tinggi badan respons jangka panjang dipantau dengan evaluasi yangrata-rata sesuai usia dan jenis kelamin, tetapi kadar GH ketat terhadap tinggi badan, kadang-kadang bersamadalam pemeriksaan laboratorium normal). dengan pengukuran kadar IGF-1 serum. \Talaupun peningkatan paling terlihat dalam kecepatan per- Pada orang dewasa, defisiensi GH menyebabkan tumbuhan terjadi dalam 2 tahun pertama terapi, GH dilanjutkan sampai epifisis menyaru, dan juga dapatendokrinopati yang mencakup peningkatan mortalitas diperpanjang sampai periode transisi dari masa kanak-dari penyebab kardiovaskular, kemungkinan akibat kanak ke masa dewasa. Respons terhadap GH dapatperubahan yang mengganggu dalam distribusi lemak, bervariasi. Sebagian, variabilitas ini telah dihubungkanmeningkatnya lipid yang bersirkulasi, dan meningkatnya dengan ekspresi dua varian resepror GH sambunganinfamasi; menurunnya massa orot dan kapasitas olah-raga; menurunnya densitas tulang; dan gangguan fungsi yang berbeda pada populasi manusia yang berbedapsikososial. Pada orang dewasa yang kekurangan GH,konsensus adalah bahwa orang dewasa kekurangan GH dalam responsnya terhadap GH.yang terinfeksi paling parah akan paling mendapatmanfaatdari terapisulih GH. FDAjugatelah menyetujui Mengingat perhatian terhadap efek GH yangterapi GH untuk kerusakan yang disebabkan oleh AIDS meningkat pada densitas tulang dan manifestasi defi-dan untuk malabsorpsi yang berhubungan dengan siensi GH pada orang dewasa, beberapa ahli melanjut-sindrom .usus pendek. Pada kondisi sindrom ususpendek, GH diberikan sekali sehari selama 4 minggu. kan terapi sampai masa dewasa untuk anak-anak dengan defisiensi GH; penting untuk mengonfirmasi defisiensi GH meningkatkan mortalitas pada pasien denganpenyakit kritis akut karena komplikasi setelah operasi GH pada masa dewasa juga untuk mengidentifikasijantung atau abdomen, rrauma akibat kecelakaan ber- pasien-pasien yang akan memperoleh manfaat dari me-ulang, atau gagal pernapasan aliut dan tidak boleh di-gunakan pada kondisi-kondisi tersebut. GH juga tidak lanjutkan terapi GH. Respons klinis dipantau melaluiboleh digunakan pada pasien yang terbukti mengalami kadar IGF-1 serum, yang harus kembali ke rentangneoplasia, dan terapi antitumor harus selesai sebelummemulai terapi GH. normall-pertengahan yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin. Karena estrogen meningkatkan kadar PENGOBATAN DEFISIENSI HORMON PERTUMBUHAN protein pengikat GH, wanita yang menggunakan estro-Manusia tidak merespon GH dari spesies nonprimata. gen oral, tetapi tidak secara transdermal, sering me-GH untuk penggunaan klinis sama ururannya dengan merlukan dosis GH yang lebih besar untuk mencapaihormon manusia dan dihasilkan oleh teknologi DNA kadar target IGF-1.rekombinan. Gangguan pertumbuhan juga dapat terjadi karena GH digunakan untuk terapi sulih pada anak-anak meningkatnya kadar GH dan resistensi GH, palingyang kekurangan GH, baik defisiensi bawaan maupun sering akibat mutasi pada reseptor GH (dwarfismedapatan. Menurut kaiAah, somatropin merupakan istilah Laron). Pasien-pasien ini dapat ditangani secara efektif dengan pemberian IGF-1 manusia rekombinan secarayang menunjukkan banyak sediaan GH yang urutannya subkutan (rNcnnrx, rnrrx). \Talaupun terapi ini jelassesuai dengan GH asli (cnNorRoprN, HUMATRoIE, menguntungkan dalam memicu pertumbuhan, regimenNORDITROPIN, NUTROPIN, OMNITROPE, SEROSTIM, TEV- yang optimal tetap ditentukan. Selain GH, sermorelin asetat (GErtET), suaru bentukTRopIN, zonnrrvr), sedangkan somatrem menunjukkanderivat GH dengan penambahan metionin pada ujung sintetik GHRH manusia yang mengandung residuamino (r,nornolrN). Untuk menyerupai pola normal l-29, disetujui oleh FDA untuk tujuan diagnostik.sekresi, sediaan-sediaan ini biasanya diberikan kepada Sermorelin yang digunakan secara terapeutik (30 pglanak-anak yang kekurangan GH pada dosis 40 Vglkgl kg/hari diberikan secara subkutan) kurang efektifdari- pada GH dalam uji klinis. Senyawa ini tidak akan ber-t',hari secara subkutan pada malam hari; walauputr guna pada pasien dengan defisiensi GH yang dihasilkansirkulasi GH hanya 20 menit, t,,, biologisnya sekitii dari kerusakan pada hipofisis anterior.9-77 jam, dan cukup diberikan sekali sehari. Dosis hari- Efek Samping Terapi GH Pada anak-anak, terapian yang lebih tinggi (misalnya 50 pglkg) digunakan GH menyebabkan beberapa efek samping yang ekstrem. Pasien jarang mengalami hipertensi intrakranial, dengan papiledema, perubahan penglihatan, sakit kepala, mual,

BAB 55 Hormon Hipofisis dan Hormon Pelepas uipotalamik 925danlatau muntah. Hal ini biasanya terjadi dalam 8 yang paling luas digunakan adalah oktreotida (seuoo-minggu pertama terapi, dan pemeriksaan funduskopik srarrN), suatu turunan sintetik somatostatin dengan 8 asam amino yang mempunyai tYz lebih panjang dandianjurkan pada awal terapi dan selanjutnya secara terikat kuat pada reseptor SSTR2 dan SSTR5. Oktreo.periodik. Leukernia pernah dilaporkan terjadi pada tida (100 pg) biasanya diberikan secara subkutan 3 kali sehari; bioaktivitasnya hampir 100%0, efek puncak ter-beberapa anak yang meneri,ma terapi GH; kondisi yang lihat dalam 30 menit, tr2 serum sekitar 90 menit, dan durasi kerjanya-l2jam. Target terapi adalah menurun-terjadi karena defisiensi GH (misalnya, Down's syndrome kan kadar GH menjadi <2 nglmL setelah tes toleransi glukosa oral dan untuk membuat kadar IGF-1 beradairadiasi kranial terhadap tumor di sistem saraf pusat dalam rentang normal sesuai usia dan jenis kelamin.'[WSSalPau])pumnundegmkiinkiamne, nkjeonlasseknasnushnuybauandgaalanh yang nyata, bahwa GH Selain efeknya terhadap seklesi GH, oktreotida dapat menurunkan ukuran tumot walaupun per-tidak boleh diberikan pada tahun pertama setelah peng- tumbuhan tumor biasanya dimulai lagi setelah peng-obatan tumor pediatrik, termasuk leukemia, atau se- gunaan oktreotida dihentikan. Oktreotida juga mem- punyai efek penghambatan yang penting pada sekresiIama 2 tahun pertama setelah terapi meduloblastoma tirotropin, dan merupakan pengobatan pilihan untukatau ependimoma. Telah dilaporkan terjadi peningkatan pasien yang mempunyai tirotrop adenoma yang menim-insiden diabetes melitus tipe 2. Akhirnya, pertumbuhan bulkan sekresiTSH yang berlebihan dan bukan kandidatyang terlalu cepat dapat menyebabkan epifisis yang ter- yang baik unilk pembedahan. Penggunaan oktreotidageser atau skoliosis. dalam gangguan GI dibahas padaBab 37. Pada orang dewasa, efek samping yang terjadi karena Efek samping Gl-meliputi diare, mual, dan nyeriinisiasi terapi GH meliputi edema perifer, sindrom perut terjadi sampai 50% pasien yang menerima oktreo-lorong karpal, artralgia, dan mialgia. Gelala-gejala ter- tida. Pada sebagian besar pasien, gejala-gejala ini ber-sebut, yang paling sering terjadi pada pasien yang lebih kurang seiringwaktu dan tidak memerlukan penghentian terapi. Sekitar 25o/o pasien yang menerima oktreotidatua atau lebih gemuk, biasanya merespons terhadap mengalami batu empedu, sepertinya disebabkan penu-penurunan dosis. runan kontraksi kantung empedu dan waktu transit GI.Sindrom Kelebihan GH Thnpa adanya gejala, batu empedu bukan merupakan Jika epifisis tidak brtusi, kelebihan GH menyebabkan meningkatnya peftumbuhan longitudinal, mengakibatkan kontraindikasi untuk melanjutkan penggunaan oktreo- gigantisme. Pada orang dewasa, kelebihan GH meng- tida. Dibandingkan dengan somatostatin, oktreotida akibatkan akromegali, Harapan hidup diperpendek pada mengurangi sejumlah kecil sekresi insulin dan jarang pasien-pasien ini disebabkan peningkatan insiden penya- hanya memengaruhi kontrol glikemik. kit kardiovaskular, obstruksi saluran napas atas, dan penyakit ganas pada Gl (kemungkinan), Karena pilihan Bentuk depot oktreotida kerja-panjang (seNoosra- pengobatan tradisional, pembedahan traqssfenoidal dan TIN r-A,R), dapat diberikan secara intramuskular setiap 4 radiasi, menimbttlkan komplikasi, perhatian yang lebih minggu sekali; dosis yang dianjurkan adalah 20 atau 30 te,lah diberikan untuk penanganan farmakologis akro- mg. megali, Lanreotida (souerurrNr r-a) adalah analog okta- ANALOG S0MATOSTATIN Terbentuknya analog peptida kerja-panjang lainnya dari somatostatin yangSST (Gambar 55-3) merevolusi pengobatan medis menyebabkan supresi sekresi GH yang diperlama ketikaakromegali. Analog SST aktif mempertahankan asam diberikan dalam dosis 30 mg secara intramuskular.amino pada posisi 7-10 IFWT(T] sebagai segmen intiyang dibatasi dalam struktur siklik. Analog somatostatinSomatostailn-28 (Prosomatostatin) SetrAla-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-GIy-Cys-Lys-Asn-Phe'phe\"Trp-l-y$-Ylrr-Phe-Thr-Ser-CylSomatostatin-14 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe.ph$\"Trp-ly$\"Ttrf -Phe-Thr-Ser-Cyr GAMBAR 55-3 Struktur somatostatinOKreotida D-Phe-Cys-Ph$\"D-Tr$-Ly$-ll.-Cys-Thr-ol dan analog yang tersedia secara klinis. Gambar ini memperlihatkan urutan asamLanreotida D-Nal-Cys-fyr.D-tI p\"-r$ v.l\"Cys-Thr-NH2 amino pada. analog somatostatin sintetik, oktreotida dan lanreotida. D-Nal, 3-(2- naftil)-D-alanil.

926 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon laktin juga disintesis oleh sel desidual dekat akhir fase luteal pada siklus menstruasi dan awal pada kehamilan;tValaupun efikasinya tampak sebanding dengan formu- sumber prolaktin pada kehamilan bertanggungjawablasi kerja-panjang oktreotida, durasi kerjanya lebih untuk kadar prolaktin yang sangar tinggi dalam cairanpendek; jadi, harus diberikan dalam interval 10 atau 14 amniotik selama trimester pertama.hari. Sediaan lanreotida 60 mg (souerurrur eurocnr)mengurangi frekuensi pemberian yang dibutuhkan Banyak faktor yang memengaruhi sekresi prolaktinmenjadi 4 minggu sekali. Lanreotida belum diizinkan sama dengan faktor-faktor yang memengaruhi sekresioleh FDA untuk digunakan di AS. GH. jadi, tidur, stres, hipoglikemia, olahraga, dan ANTAGONIS HORMON PERTUMBUHAN estrogen meningkatkan sekresi kedua hormon tersebur. Pegvisoman (souxmr) merupakan antagonis reseptor Seperti hormon hipofisis anterior lainnya, prolaktin GH yang diizinkan oleh FDA untuk' pengobatan akro- megali. Pegvisoman terikat pada reseptor GH, tetapitidak disekresi secara berpulsa. Prolaktin merupakan hormon meng aktiva si pensi nyal an J AK-STAT atau me n stimulasi yang khas di antara hormon-hormon hipofisis anterior sekresl IGF-1 (Gambar 55-2). Obat ini diberikan secara karena regulasi hipotalamus terhadap sekresinya sebagi- subkutan dengan dosis muatan 40 mg di bawah peng- an besar bersifat inhibitori. Regulator urama sekresi prolaktin adalah dopamin, yang dilepaskan oleh neuron awasan medik, diikuti dengan swamedikasi dengan dosls tuberoinfundibular dan berinteraksi dengan resepror 10 mg/ hari. Berdasarkan kadar IGF-1 serum, dosis dr- D, pada laktotrop unruk menghambat sekresi prolaktin. sesuaikan pada interual4 sampai6 minggu sampal dosis Sejumlah faktor-faktor yang diduga melepaskan pro- laktin telah diuraikan, tetapi peran fisiologisnya tidak maksimum 40 mg/ hai. Fungsi hati harus dipantau pada jelas. Pada kondisi patofisiologis rertenru, seperri hipo- tiroidisme primer parah, peningkatan kadar TRH yang seluruh pasien, dan pegvisoman tidak boleh digunakan persisten dapat menginduksi hiperprolaktinemia dan pada pasien dengan peningkatan kadar transaminase mengakibatkan galaktorea. hati. Karena adanya kaitan bahwa kurangnya umpan- balik negatif oleh GH dan IGF-1 dapat meningkatkan per- Basis Molekuler dan Seluler Kerja tumbuhan adenoma yang mensekresi GH, tindak lanjut harus dilakukan secara teliti pada hrpofisis dengan MRl. ProlaktinPROLAKTIN Efek prolaktin dihasilkan dari interaksi dengan reseptor spesifik yang terdistribusi luas di antara berbagai tipe selSekresi dalam banyak jaringan. Reseptor prolaktin dikode oleh suatu gen tunggal, sambungan alternatif pada gen ter-Prolaktin berkaitan secara struktural dengan GH. Kadar sebut menghasilkan berbagai bentuk reseptot termasukprolaktin serum tetap rendah sepanjang hidup pada bentuk terlarut yang ditemukan dalam sirkulasi yangpria normal, sebaliknya agak meningkat dalam siklus berhubungan dengan domain ekstraseluler reseptor.normal wanita. Kadar prolaktin sangat meningkat Reseptor prolaktin yang terikat membran secara struk-selama kehamilan, mencapai maksimum saat akhit dan tural berkaitan dengan reseptor GH dan beberapa sito-menurun setelah itu kecuali jika ibu menyusui 6ayinya. kin dan menggunakan mekanisme penyampaian sinyalPenyusuan atau manipulasi payudara pada ibu menyusuimenstimulasi kadar prolaktin yang bersirkulasi, yang yang sama. Seperti reseptor GH, reseptor prolaktindapat meningkat 10-100 kali lipat dalam 30 menit tidak memiliki aktivitas tirosin kinase intrinsik; pro-setelah stimulasi. Respons ini ditransmisikan melalui laktin menginduksi perubahan konformasi yang me- nyebabkan rekruitmen dan aktivasi JAKkinase (Gambarsistem sarpf dari payudara ke hipotalamus dan hal ini 55-2). Selanlutnya, JAK2 kinase yang teraktivasi meng-berbeda dengan pengeluaran air susu, yang diperantarai induksi fosforilasi, dimerisasi, dan translokasi'nukleus pada faktor transkripsi STAI5. Tidak seperti GHoleh pelepasan oksitosin dari kelenjar hipofisis posterior. manusia dan laktogen plasenta, yang terikat pada resep-Mekanisme yang tepat pada sekresi prolaktin yang di- tor prolaktin dan bersifat laktogenik, prolaktin terikatinduksi oleh penyusuan tidak diketahui, tetapi melibat- secara spesifik pada reseptor prolaktin dan tidak mem- punyai aktivitas somatotropik (menyerupai GH).kan penurunan sekresi dopamin oleh neuron tuber-oinfundibular dan kemungkinan peningkatan pelepasan Efek Fisiologis Prolaktinfakto r-fakto r yan g mens timulas i sekresi p r olaktin (li h a t Prolaktin berperan penting dalam menginduksi per- tumbuhan dan diferensiasi epitelium duktus dan lobulo-selanjutnya). Respons penyusuan menjadi kurang ter-lihat setelah beberapa bulan menyusui, dan konsentrasiprolaktin pada akhirnya menurun sampai seperti kadarsebelum kehamilan. Prolaktin terdeteksi dalam darah ibu dan bayi yangmasing-masing berasal dari hipofisis ibu dan bayi. Pro-

BAB 55 Hormon Hipofisis dan Hormon Pelepas uipotalamrk 977alveolar, yang penting untuk laktasi. Reseptol prolaktin mimpi buruk, atau insomnia. Penggunaan awal denganterdapat dalam banyak tempat lain; akan tetapi, efek dosis rendah (1,25 mg), yang diberikan pada waktu akan tidur, dapat mengurangi efek samping ini. Jika geialafisiologis prolaktin pada tempat ini sedikit terkarak- klinis tetap ada atau kadar prolaldin serum tetap mening- kaf, dosls dapat ditingkatkan secara bertahap, setiap 3-7terisasi. hai, menjadi 5 mg dua kali sehari atau 2,5 mg tiga kali sehari bila dapat ditoleransl. Pasien sering mengalamiObat-obat yang Digunakan untuk toleransi terhadap efek samping bromokriptin, Orang'Mengobati Sindrom Kelebihan Prolaktin orang yang tidak bereaksi dengan bromokriptin atau yang mengalami efek samping yang sulit hilang dapat bereaksiProlaktin tidak digunakan untuk terapi. Hiperprolak- dengan agonis dopamin yang berbeda. Walaupun se- bagian besar dosrs oral bromakriptin diabsorpsi, hanyatinemia adalah abnormalitas endokrin yang relatif umurn 7% dosis mencapai sirkulasisistemilr karena metabalis-yang paling sering disebabkan oleh adenoma hipofisis me lintas-peftama hepatik yang luas. Bromokiptin mem-yang mensekresi prolaktin. Hiperprolaktinemia juga punyait,,retiminasi yang pendek (2-8 iam). Bentuk keria-dapat dihasilkan dari: gangguan hipotalamus atau hipo- panjang bromokiptin sudah dikembangkan, tetapi tidakfisis yang mengganggu pengiriman sinyal inhibitori tersedia untuk penggunaan di AS. Pada konsentrasilebihdopaminergik; hipotiroidisme primer yang terjadi karena tinggi, bromokriptin digunakan dalam penatalaksanaanmeningkatnya kadar TRH; gagal ginjal; pengobatan de- akromegalidan masih pada konsentrasiyang lebih tinggingan antagonis reseptor dopamin. Manifestasi kelebihan digunakan untuk penatalaksanaan penyakit Par4nson,prolaktin pada wanita meliputi galaktorea, amenorea Pasien dengan prolaktinoma yang ingin hamilmem' bentuk suatu subkelompok khusus pasien hiperprotak-dan infertilitas. Pada pria, hiperprolaktinemia menyebab- tinemik. Karena bromokriptin telah digunakan lebih luaskan hilangnya libido, impotensi, dan infertilitas. daripada agonis reseptor D, lain, bromokripti n direkomen- dasikan sebagal pengobatan lini peftama pada kondisi Pilihan terapeutik untuk pasien dengan prolaktino- ini, Bromokriptin mengurangi efek inhibitori prolaldin padama mencakup pembedahan transsfenoidal, radiasi, dan ovulasi dan memungkinkan sebagian besar pasien de-pengobatan dengan agonis reseptor dopamin yang me- ngan prolaktinoma menjadi hamil tanpa efek meng-nekan produksi prolaktin melalui aktivasi reseptor ganggu yang nyata pada kehamilan atau perkembangandopamin Dr. Karena tingkat penyembuhan pada pem- janin.bedahan awll hanya 50-70o/o pada mikroadenoma dan30o/o padamakroadenoma, sebagian besar pasien dengan PERGOLIDAprolaktinoma pada akhirnya memerlukan terapi obat.Oleh sebab itu, agonis reseptor dopamin telah menjadi Pergolida (eenuax), suatu turunan ergot yang telah di-pengobatan awal pilihan untuk banyak pasien. Obat ini setujui oleh FDA untuk pengobatan penyakit Parkrnson,biasanya menurunkan sekresi prolaktin dan ukuran juga digunakan \"off label\" (tidak digunakan sesuai indikasiadenoma sehingga memperbaiki abnormalitas endok- dalam label) untuk mengobati hiperprolaktinemia. Per-rin, dan juga gqala neurologis yang disebabkan secara golida menginduksi efek samping yang sama denganlangsung oleh adenoma (termasuk pengurangan bidang bromokriptin, tetapi d apat dibeikan sekali sehai, dimulaipenglihatan). Akan tetapi, penting untuk mengetahui dengan 0,025 mg pada waktu akan tidur dan ditingkatkanbahwa obat ini biasanya tidak bersifat kuratif. secara beftahap sampaidosis harian maksimum 0,5 mg. BROMOKRIPTIN KABERGOLIN Bromokriptin (cnntoort) merupakan agonis resepfo r dopa- Kabergolin (oosnvrx) adalah suatuturunan ergot dengan min dan ryenjadi pembanding dengan obat-obat yang lebih baru. Bromokiptin adalah alkaloid ergot semisintetik tnyang lebih lama (-65 iaml, afinitas lebih tinggi, dan yang beinteraksi dengan reseptor dopamin D, untuk (4selektivitas lebih besar terhadap reseptor D, kali lebih menghambat pelepasan prolaktin yang spontan dan di' kuat) daripada bromokriptin. Kabergolin disetuiui oleh induksi TRH; obat ini juga mengaktivasi sebagian kecil FDA untuk pengobatan hiperprolaktinemia dan kemung- reseptor D,. Bromokriptin menormalkan kadar prolaldin kinan akan meningkatkan peranannya dalam pengobatan serum pada 70-80 % pasien dengan prolaktinama dan sindrom ini. Dibandingkan dengan bromokriptin, kaber- menurunkan ukuran tumor pada lebih dari 50% pasien, golin mempunyai kecenderungan yang lebih rendah untuk menginduksi mual, walaupun tetap dapat menye- termasuk pasien-pasien dengan makroadenoma. babkan hipotensi dan pening. Pada beberapa uii klinis, kabergolin sudah lebih efel<tif daripada bromokiptin Efek samping bromokriptin yang seing muncul metiputi mual dan muntah, sakit kepata, dan hipotensi postural-terutama pada penggunaan awal. Efek saryiPing yang lebiih jarang terjadi meliputi kongesli nasal,'vaso- spasrnus dlg ital, d an efe k SSP seperti psrkosls, halusinasi

928 sechN XII Hormon dan Antagonis Hormondalam menurunkan prolaktin serum pada pasien dengan holmon plasenta yang terkait, hCG, termasuk ke dalamhiperprolaktinemia, walaupun hal ini dapat menunjukkanmeningkatnya kepatuhan terhadap terapi karena menu- gonadotropin karena kerjanya pada gonad. Regulasirunnya efek samping. Terapi diawali pada dosls 0,25 mg sekresi gonadotropin dijelaskan secara rinci padaBab 57dua kali seminggu atau 0,5 mg sekali seminggu. Jika dan 58.'LH dan FSH disintesis dan disekresi olehprolaldin serum tetap meningkat, dosis dapat ditingkatkan gonadotrop; hCG disintesis oleh sinsitiotrofoblast dalamsampai maksimum 1,5-2 mg dua atau tiga kali seminggubila ditoleransi; akan tetapi, dosistidak boleh ditingkatkan plasenta. Produksi gonadotropin hipofisis distimulasi oleh GnRH Qonadotropin-releasing hormone) dan se-lebih sering dai sekali setiap 4 minggu. lanjutnya diregulasi melalui efek umpan-balik pada horrrion gonad (Gambar 55-4; lihat jugaGambar 57-2).KUINAGOLIDAKuinagolida (Noneaouc) adalah agonis dopamin D, non- REGULASI PELEPASAN GnRH GnRH merupakanergot dengan waktu paruh 22 jam. Kuinagolida diberikansekali sehai pada dosls 0,1-0,5 mg/hari. Obat initidak dekapeptida dengan ujung karboksil dan amino yangdisetujui oleh FDA, tetapitelah digunakan secara luas di diblok (Tabel 55-7) yang diperoleh dari pemutusanEropa. proteolitik prekursor peptida dengan 92 asam amino. Pelepasan GnRH bersifat berjeda dan diatur oleh generator pulsa neural hipotalamik, terutama dalamHORMON PELEPAS-GONAD OTROPIN nukelus arkuat, yang mengontrol frekuensi dan jumlah pelepasan GnRH. Pelepasaq berjeda GnRH pentingDAN GONADOTROPIN untuk sintesis dan pelepasan gonadotropin yang tepat;LH dan FSH awalnya dinamai berdasarkan kerjanya pemberian kontinu GnRH menyebabkan desensitisasidalam ovarium. Hormon hipofisis ini, bersama dengan dan penurunan jumlah reseptor GnRH pada gonadotrop l\",lip$t*lemus sHipcfisis ff*n{erinr J*ring*n @I l*rg*l I I , I I t \ xs'{ Jaring*n targel sskunri*r GAMBAR 55-4 Sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad. Faktor pelepasan hipotalamik tunggal, GnRH, mengontrol sintesis dan pelepasan kedua gonadotropin (LH dan FSH) pada pria dan wanita. Hormon steroid gonad (androgen, estrogen, dan progesteron) menyebabkan penghambatan umpan-balik pada tingkat hipofisis dan hipotalamus. Lonjakan estrogen secara mendadak pada praovulasi juga dapal memberikan efek stimulatori pada tingkat hipofisis dan hipotalamus. lnhibin, hormon polipeptida yang diproduksi oleh gonad, secara spesifik menghambat sekresi FSH melalui hipofisis.

BAB 55 Hormon Hipofisis dan Hormon lelepas uipotalamik 929Tabel 55-l Bentuk Sediaan pada hipofisis untuk menghambat sekresi FSH secara selektif tanpa memengaruhi sekresi LH.GnRH dan Analog GnRH IV, SK lM, depot SK Basis Molekuler dan Seluler KerjaAnalog (Nrur oromo) SK,IN Gonadotropin INAgonrs SK, depot lM Gonadoropin (LH, FSH, dan hCG) merupakan hetero- GnRH (recrneL) SK dimer terglikosilasi, masing-masing mengandung a-sub- Leuprolida (ruenon, eucnno, vrnoun) IM unit biasa dan p-subunit yang berbeda yang memberi Buserelin (suenrrncr) lmplan SK spesifisitas kerja. t,,, hCG yang lebih lama mempunyai Nafarelin (svrlnneL) hubungan klinis untuk penggunaannya dalam teknologi Deslorelin (souncnno) SK reproduksi terbantu (lih at selanjutnya) . Histrelin (sueneLrr'r) SK Depot SK Kerja LH dan hCG diperantarai oleh reseptor LH, Triptorelin (tRelsrnn oeeor, u) sedangkan FSH diperantarai oleh reseptor FSH. Resep- Goserelin (zoLnoex) tor-reseptor ini bergabung dengan G. untuk mengaktif- kan jalur adenilil siklase-AMP sildik dan sebagian besar,Antagonis jika tidak semua, kerja gonadotropin dapat ditiru oleh Setroreliks (cernorroe) analog AMP siklik. Ganireliks (,t'rreeon) Abareliks (cLer,rnxrs)STNGKATAN: lM,intramuskular; lN, intranasal; lV, intravena; SK, subkutan. Efek Fisiologis Gonadotropinhipofisis. Penurunan jumlah reseptor ini menjadi dasar Pada pria, LH bekerja pada sel L.ydig testikular untukpenggunaan klinis analog GnRH kerja-panjang untukme nekan sekresi go nado tro p i n (l i h at selanj utnya). menstimulasi sintesis de nouo testosteron dari kolesterol. BASIS MOLEKULER DAN SELULER KERJA GNRH Testosteron diperlukan untuk gametogenesis dalamSinyal GnRH melewati suatu GPCR spesifik pada tubulus seminiferus dan untuk pemeliharaan libido dan ciri seksual sekunder pria (lihat Bab 5B). FSH bekerjagonadotrop yang mengaktifkan G\",,, dan menstimulasi pada sel Sertoli untuk menstimulasi produksi proteinjalur PLC-IP r-Caz. (lihar Bab t), nienghasilkan pening- dan nutrisi yang diperlukan untuk pematangan spermakatan sintesis dan sekresi LH dan FSH. sehingga secara tidak langsung mendukung pematangan REGULATOR LAIN PADA PRODUKSI GONADOTROPIN sel benih.Steroid gonad mengatur produksi gonadotropin pada Pada wanita, kerja FSH dan LH lebih rumit, FSHtingkat hipofisis dan hipotalamus; tetapi efek padahipotalamus menonjol. Efek umpan-balik pada steroid menstimulasi pertumbuhan folikel ovarium dan meng-gonad tergantung pada jenis kelamin, dosis, dan waktu. induksi ekspresi reseptor LH pada sel teka dan sel granu-Pada wanita, kadar estradiol dan progesteron yang losa. FSH juga mengatur aktivitas aromatase pada selrendah menghambat produksi gonadotropin, sebagian granulosa sehingga menstimulasi produksi estradiol.besar melalui 'kerja opioid pada generator pulsa neuronyang mengontrol sekresi GnRH. Kadar estradiol yang /rLH bekerja pada sel teka untuk menstimulasi sintesislebih tinggi dan lebih terkendali mempunyai efek nouo androstenedion, suatu prekursor utama estradiolunrpan-balik positif yang akhirnya mengakibatkan ovarian pada wanita pramenopause (lihat Gambarlonjakan gonadotropin secara mendadak yang men- 57-I).LH juga diperlukan untuk ruptur folikel utamadahului ovulasi. Pada pria, testosteron menghambat selama ovulasi dan untuk sintesis progesteron olehsekresi gonadotropin, secara langsung dan setelah kon-versinya menjadi estradiol. korpus luteum. Sekresi gonadoropin juga diatur oleh inhi.bin, yang PENGGUNAAN KLINIS GnRHmerupakan anggota famili protein morfogenetik tulangpada protein pensinyalan yang disekresi. Inhibin dibuat GnRH sintetik (gonadorelin hidroklorida) dan analogoleh sel granulosa dalam ovarium dan sel Sertoli dalam GnRH digunakan secara klinis (Thbel 55-1). Analogtestis sebagai respons terhadap gonadotropin dan faktor menunjukkan potensi yang lebih kuat dan durasi kerja yang diperlama dibandingkan dengan GnRH, yangpertumbuhan lokal. Inhibin bekerja secara langsung mempunyai t1n2-4 menit. Kerja analog yang diperlama bertindak untuk mendesensitisasi reseptor GnRH ter- hadap GnRH sehingga menyebabkan penurunan jum- lah sekresi gonadotropin. Antagonis GnRH murni juga sudah terbentuk; hal ini tidak menyebabkan peningkatan awal sekresi gona-

930 necuN XII Hormon dan Antagonis Hormondotropin yang terlihat pada p.enggunaan agonis GnRH terapeutiknya tetap ditentukan. Untuk alasan keamanan, distribusi abareliks terbatas pada dokter yang tergabungkerja-panjang. dalam program peresepan dari pabrik pembuat obat.Penggunaan Terapeutik Analog GnRH PENANGANAN INFERTILITAS Dua antagonis GnRH, ganireliks (eNrecoN) dan setroreliks (cernonoe) (Thbel SUPRESI TERHADAP SEKRESI GONADOTROPIN 55-1), sudah digunakan untuk menekan peningkatanAgonis GnRH kerja-panjang sangat menghambat LH secara mendadak sehingga mencegah luteinisasisekresi gonadotropin dan menurunkan produksi steroid folikular prematur dalam protokol stimulasi-ovarium yang merupakan bagian teknik reproduksi terbantu.gonad dengan cara mendesensitisasi jalur pensinyalan Penggunaan Terap eutik GonadotropinGnRH. Pensterilan farmakologis ini berguna untuk Gonadotropin dimurnikan dari urine manusia araugangguan yang bereaksi terhadap reduksi steroid gonad. dibuat dengan teknologi DNA rekombinan. Gonado-Indikasi yang jelas terhadap terapi ini adalah pada anak- tropin horionlA (r,nrcNvr, NovAREL, pRoFASr, lainJain), yang menyerupai kerja LH, dihasilkan dari urine wanitaanak dengan pubertas terlalu dini yang tergantung- hamil, Urine dari wanita pascamenopause juga merupa- kan sumber menotropin (r,nncoNeL, nnlnoNex), yangGnRH, yang pematangan sei<sual prematur dapat di- mengandung FSH dan LH dalam jumlah yang kira-kiratangani dengan efek samping minimal oleh pemberian setara, dan juga sejumlah protein urinari lainnya. Karenaagonis GnRH secara terus-menerus. kemurniannya yang relatif rendah, menotropin diberi- kan secara intramuskular untuk menurunkan insiden Agonis GnRH kerja-panjang digunakan untuk reaksi hipersensitivitas. Uofo litropin (ursH; nn wrrrr)terapi paiiatif tumor yang responsif secara hormonal(misalnya, kanker prostat atau kanker payudara), biasa- adalah FSH dengan kemurnian tinggi yang dibuatnya bersama dengan obat-obat yang memblok biosin-tesis atau kerja steroid untuk menghindari efek pening- melalui imunokonsentrasi dengan antibodi monoklonalkatan kadar hormon sementara (lihatBab 51). Karenaobat ini tidak meningkatkan produksi steroid seks de- dan cukup murni untuk diberikan secara subkuran, sebagai sediaan FSH dan LH yang dimurnikan yangngan cepat, bentuk antagonis GnRH lepas-diper- berasal dari urine.panj ang, ab are li hs (r,reNaxrs), dipas3rkan untuk di guna- Sediaan rekombinan gonadotropin semakin banyakkan pada pasien kanker prostat yang mengalami akibat digunakan dalam praktii< ldinis. bua sediaan rFSHmerugikan yang serius yang menyertai stimulus per- yang tersedia (folinopin a [coNar-r] dan folitropin ptumbuhan tumor (misalnya, pada pasien dengan meta, [nuRncoN, rorusrllr]) menunjukkan variabilitas yangstase spinalis kordata yang peningkatan pertumbuhan antarbets rendah daripada sediaan yang dimurnikantumornya dapat mengakibatkan paralisis). dari urine dan dapat diberikan secara subkutan, karena lebih murni. Keuntungan relatif sediaan rekombinan Agonis GnRH juga digunakan untuk menekan (yaitu, efikasi, frekuensi efek samping yang lebih rendah seperti hiperstimulasi ovarium) belum dipastikan meski-kondisi yang responsif terhadap steroid seperti endo-metriosis, leiomioma uterus, dan porfiria intermiten pun banyak dibahas dalam literatur yang telah di-akul Nafarellz (srNenrr) diberikan melalui semprot terbitkan.hidung untuk endometriosis. Sediaan depot goserelin Bentuk rekombinan hCG (korio gonadotropin alfa;(zou.nrx), leuprolida (rulnoN DEpor, ELEGARD), atau ovrnnrl) dan LH (ruvnn:s, rneor) juga tersedia.triptorelin (rnErsren u), yang dapat diberikan secara KRIPTORKIDISME Kriptorkidisme, kegagalan r\"tusubkutan atau intramuskular setiap bulan atau setiap 3 atau kedua testes untuk menurun ke skrotum, meme- ngaruhi sampai 3o/o bayi laki-laki yang cukup bulan,bulan, dapat digunakan pada kondisi ini dan mungkin menjadi lebih jarang terjadi dengan meningkatnya usiasangat berguna untuk pensterilan farmakologis pada setelah kelahiran. Testes kriptorkid mengalami spermato, genesis yang tidak sempurna dan memiliki risiko lebihgangguan beperti parafilia, yang kepatuhan ketat pasien besar terjadinya tumor sel benih, Oleh sebab itu, pen- dekatan terbaru adalah untuk reposisi testet sedinimenjadimasalah. mungkin, biasanya pada usia I tahun, tetapi sebelum Agonis kerja-panjang biasanya ditoleransi baik, danefek samping dapat diperkirakan terjadi ketika steroido- usia 2 tahun. Kerja lokal androgen menstimulasi turun-genesis gonad dihambat (misalnya, ruam panas, penge-ringan vagina dan atrofi, densitas tulang yang menurun).Karena efek-efek ini, terapi pada penyakit yang tidakfatal seperti endometriosis atau leiomioma ,t.rui bi\"r\"-nya dibatasi hingga 6 bulan kecuali jika terapi balik-tambahan dengan estrogen danlatau progestin di-gabungkan ke dalam regimen. Selain efek-efek yangdapat diprediksi ini, abareliles telah menyebabkan insi-den reaksi hipersensitivitas yang penting, dan peran

BAB 55 Hormon Hipofisis dan Hormon Pelepas Hipotalamik 931nya resres; jadi, hCG dapat digunakan untuk meng- penurunan pada penyampaian sinyal reseptor pro-induksi turunnya testes jika kriptorkidisme bukan me- gesteron pada akhir kehamilan dapat berperan terhadap inisiasi nolmal proses kelahiran manusiarupakan akibat blokade anatomis..Terapi biasanya ter- PAYUDARA Oksitosin berperan fisiologis pentingdiri dari injeksi hCG (3000 IU/m2 luas permukaan dalam pengeluaran air susu ibu. Stimulasi payudaratubuh) secara intramuskular setiap 2 hari untuk 6 dosis. akibat penyusuan atau manipulasi mekanis menginduksiOKSITOSIN sekresi oksitosin, menyebabkan kontraksi mioepitelium yang mengelilingi kanal alveolar pada kelenjar mamae.Biosintesis Olisitosin Kerja ini mendorong air susu ibu dari kanal alveolar ke dalam sinus pengumpul besar, tempat bayi menyusu.Ohsitosin adalah nonpeptida siklik yang berbeda dari Mekanisme Kerjavasopresin hanya pada 2 asam amino (lihat Bab 29), Pada miometrium manusia, oksitosin bekerja melaluiOksitosin disintesis sebagai molekul prekursor yang GPCR spesifik, bersama dengan G\" dan G,,, untuklebih besar dalam badan sel nukleus paraventrikular,dan sebagian kecil, pada nukleus supraoptik dalam mengaktivasi jalur PLCp-IPr-Ca'. dln meningkatkanhipotalamus. Prekursor cepat dikonversi melalui proteo-lisis menjadi hormon aktif dan neurofisinnya, dikemas aktivasi kanal Ca2. yang sensitif terhadap tegangan.dalam granul sekretori sebagai suatu kompleks oksitosin- Oksitosin juga meningkatkan produksi prostaglandinneurofisin, dan disekresi dari ujung-ujung saraf yang lokal, yang kemudian menstimulasi kontraksi uterus.berakhir terutama pada kelenjar hipofisis posterior.Selain itu, neuron oksitosinergik yang meregulasi sistem Penggunaan Klinis Oksitosinsaraf otonom memproyeksikan ke daerah hipotalamus,batang otak, dan spinalis kordata. Tempat sintesis oksi- INDUKSI KELAHIRAN Oksitosin (r,rrocrN, syNro-tosin lainnya meliputi sel luteal pada ovarium, endo- crNoN) adalah obat pilihan untuk induksi kelahiran.metrium, dan plasenta. Indikasi untuk induksi kelahiran mencakup keadaan Sfrmu/us untuk sekresiokslfosrn mencakup sflmu/us sen- ketika risiko kehamilan berlanjut terhadap ibu atau soik yang muncul dari dilaslse/vlks dan vagina dan dari penyusuan pada payudara. Estradiol menstimulasi sek- fetus lebih besar daripada risiko persalinan atau induksi resl oks/tosln, sedangkan polipeptida ovarium relaksin farmakoiogis. Keadaan seperti itu meliputi ruptur mem- menghambat pelepasannya, Faktor-faktor lain yang paling bran yang prematur> isoimunisasi, restriksi peltumbuh- memengaruhi sekresi vasopresin juga mempunyai bebe- an fetus, dan insufisiensi uteroplasental (seperti pada rapa dampak pada pelepasan oksftosin (misalnya, etanol diabetes, preeklampsia, atau eklampsia). Sebelum meng- menghambat pelepasan, sedangkan nyer| dehidrasi, induksi kelahiran, penting untuk memastikan bahwa paru-paru fetus cukup matang dan tidak ada kontra- hemoragi, dan hipovolemia menstimulasi pelep asan). indikasi yang potensial (misalnya, posisi fetus yang abnormal, adanya gangguan pada fetus,, abnormalitasPeran Fisiologis Oksitosin plasenta, atau pembedahan uterus sebelumnya yang UTERUS Karena hilangnya oksitosin hipofisis memengaruhi robeknya uterus).tampaknya tidak membahayakan kelahiran dan per- Oksitosin diberikan dalam bentuk infus intravenasalinan, peran fisiologis oksitosin pada kehamilan sudah larutan encer (umumnya 10 mIU/mL), lebih disukaisering diperde6atkan; akan tetapi, penemuan bahwa dengan pompa infus. Jika hiperstimulasi uterus terladi,antagonis oksitosin, atosiban (rnecroctre), efektif yang ditandai dengan kontraksi yang terlalu sering ataudalam menekan kelahiran dini (lihat selanjutnya), men- terjadinya tetani uterus, oksitosin harus segera dihenti-dukung pentingnya oksitosin secara fisiologis dalamkondisi ini. Oksitosin eksogen menstimulasi frekuensi kan. t,,, oksitosin intravena singkat (-3 menit); olehdan kekuatan pada kontraksi uterus. Keresponsifan sebab itu, efek hiperstimulatori oksitosin akan meng-terhadap oksitosin kira-kira sebanding dengan pening- hilang dalam beberapa menit setelah infus dihentikan.katan pada aktivitas spontans yang menginisiasi kelahir- Karena strukturnya mirip dengan vasopresin, oksitosinan dan sangat tergantung pada estrogen, yang mening- pada dosis yang lebih tinggi mengaktifkan reseptor V,katkan ekspresi reseptor oksitosin. Oleh sebab itu, vasopresin sehingga menyebabkan efek antidiuretik.uterus lebih responsif terhadap oksitosin pada akhir Jika cairan hipotonis (misalnya, dekstlosa dalam air)kehamilan daripida awal kehamilan. Progesteron meng- diinfuskan terlalu bebas, intoksikasi air dapat dihasilkan sehingga menyebabkan konvulsi, koma, dan bahkanantagonis efek stimulan oksitosin secara in uitro, dan kematian. Oksitosin juga diketahui menimbulkan efek

932 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormonvasodilasi, terutama pada dosis tinggi, yang dapat me- berikan segera setelah persalinan untuk membantumicu hipotensi dan takikardia refeks. Anestesi yangdalam dapat memperbesar efek hipotensif oksitosin de- mempertahankan kontraksi dan tonus urerus. Sebagaingan cara mencegah takikardia refeks. alternatif, 20 IU oksitosin diencerkan dalam I L larutan PENGUATAN KELAHIRAN YANG DISFUNGSIONAL intravena dan diinfuskan pada kecepatan l0 ml/menitUntuk memperkuat kontraksi hipotonik pada proses sampai uterus berkontratsi. Selanjutnya, kecepatankelahiran yang disfungsional, kadang perlu melebihkan infus dikurangi menjadi l-2 ml/menit sampai ibu siapkecepatan infus 10 mlU/menit, dan dosis >20 mIU/ dipindahkan ke unit pascapersalinan. Jika ini tidakmenit jarang efektif jika kadar yang lebih rendah gagal. efektii alkaloid ergor seperti ergonouin maleat (enco-Komplikasi potensial stimulasi yang berlebihan men- TRATE) atau analog metil-nya, yaitu metilergonouincakup trauma pada ibu atau fetus karena paksaan untuk maleat (unnrnncrNr) atau analog prostaglandin, yaitubergerak melalui serviks yang berdilatasi tidak sem-purna, robeknya uterus, dan oksigenasi fetus berbahaya misoprostol, dapat digunakan pada pasien bertekananyang diakibatkan menurunnya perfusi uterus. Oksitosin darah normal. Alkaloid ergot dibahas lebih detail padabiasariya efektifketika terdapat fase laten dilatasi serviks Bab 11; prostaglandin dibahas padaBab 25.yang diperlama dan ketika, tanpa adanya disproporsisefalopelvik, atau berkurang. Antagonis Reseptor Oksitosin TAHAP KETIGA KELAHIRAN DAN PUERPERIUM Analog peptida yang secara kompetitif menghambat interaksi oksifosln dengan reseptor membrannya, ato-Hemoragi pascapersalinan merupakan masalah penting siban (rmcrocrc), telah diperkenalkan pada sejumlahdalam negara-negara maju dan bahkan lebih penting negara untuk penanganan persalinan dini. Atosibanpada negara-negara miskin. Setelah persalinan fetus mengurangi frekuensi kontraksi uterus dan meningkatkanatau setelah aborsi terapeutik, uterus yang berkontraksi jumlah wanita yang tidak jadi melahirkan. Efikasinyadan kencang sangat mengurangi insiden dan tingkat sebanding dengan agonis B-adrenergik, tetapi insidenhemoragi. Oksitosin (10 IU intramuskular) sering di- efek samping lebih rendah, Akan tetapi, perlu dicatat bahwa studi saat ini gagal untuk membuktikan perbaikan hasil yang signifikan pada bayi ketika persalinan dini teftunda.9Thfe-rapeButiibcsli,olglrtahfi eledn.' gaktaaup G4o\"opdTmadnili&haGt ilpmaadna Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Online di www.accessmedicine.com.