Bab 19 Kelenjar Endokrin Perifer

Sebuah scintiscan kelenjar tiroid normal. Pada teknik diagnostik ini, aktivitas kelenjar tiroid dideteksi oleh kamera gama yang menunjukkan seberapa banyak pelacak kimia radioaktif yang disuntikkan terserap, dengan warna merah adalah daerah yang paling aktif dan warna biru adalah daerah yang kurang aktif. Perhatikan bahwa kedua lobus kelenjar endokrin ini berbentuk dasi kupu-kupu atau kupu-kupu. Kelenjar tiroid menyekresikan hormon yang mengontrol laju metabolik basal (kecepatan langsam) tubuh. I Kelenjar Endokrin Perifer Pokok-Pokok HomeostasisSEKILAS ISI JfTfM Sistem endokrin, melalui hormon yang disekresikannya ke dalam darah, secara19.1 Kelenjar Tiroid \" T umum mengatur aktivitas yang lebih memerlukan durasi dibandingkan19.2 Kelenjar Adrenal19.3 Respons Stres Terintegrasi f \ « f P kecepatan. Sebagian besar aktivitas sel target di bawah kontrol hormonal19.4 Pankreas Endokrin dan Kontrol Metabolisme Bahan diarahkan untuk mempertahankan homeostasis. Kelenjar endokrin perifer19.5 Bakar Kelenjar Paratiroid dan mencakup kelenjar tiroid, yang mengontrol laju metabolik basal tubuh; kelenjar adrenal, Kontrol Metabolisme Kalsium yang menyekresi hormon yang penting dalam mempertahankan keseimbangan garam, dalam memetabolisme moiekul nutrien, dan dalam beradaptasi terhadap stress; endokrin pankreas, yang menyekresi hormon yang penting dalam memetabolisme moiekul nutrien; dan kelenjar paratiroid, yang menyekresi hormon yang penting bagi metabolisme kalsium. 729

730 BAB 1 9 Lobus kanan Trakea Ismus Lobus kiri (a) Anatomi makroskopik kelenjar tiroid Sel C19.1! Kelenjar Tiroid Sel folikel KoloidKelenjar tiroid t e r d i r i d a r i d u a l o b u s j a r i n g a n e n d o k r i n y a n gdihubungkan d itengah oleh suatu bagian sempit kelenjar, (b) G a m b a r a n kelenjar tiroid di b a w a h mikroskop cahaya.ismus, s e h i n g g a o r g a n i n i t a m p a k s e p e r t i d a s i k u p u - k u p u(Gambar 19-la dan foto pembuka bab). Kelenjar bahkan Gambar 19-1 Anatomi kelenjar tiroid. (a) Anatomi makroskopikterletak di tempat yang sesuai u n t u k dasi kupu-kupu, berada kelenjar tiroid, pandangan anterior. Kelenjar tiroid terletak di atasdi leher di atas trakea tepat di bawah laring. Kelenjar tiroid trakea tepat di bawah laring dan terdiri dari dua lobus yang dihu-sering digambarkan dengan bentuk yang menyerupai kupu- bungkan oleh sebuah berkas tipis yang dinamai ismus. (b) Gambarankupu. kelenjar tiroid di bawah mikroskop cahaya. Kelenjar tiroid terutama terdiri dari bola-bola berisi koloid yang dikelilingi oleh satu lapisanSel utama yang mengeluarkan hormon sel folikel.tiroid tersusun membentuk folikel-folikel berisi koloid. yang terlibat dalam pembentukan, penyimpanan, transpor, dan sekresi h o r m o n tiroid.S e l - s e l s e k r e t o r i k u t a m a t i r o i d , y a n g d i k e n a l s e b a g a i sel folikel,tersusun membentuk bola-bola berongga, yang masing- Sebagian besar langkah pembentukan h o r m o n tiroid ber-m a s i n g m e m b e n t u k s a t u u n i t f u n g s i o n a l y a n g d i n a m a i folikel. langsung di moiekultiroglobulin di dalam koloid.TiroglobulinPada potongan mikroskopik (Gambar 19-lb), folikel tampak itu sendiri diproduksi oleh kompleks Golgi-retikulum endo-sebagai cincin yang terdiri dari satu lapisan sel-sel folikel yang plasma sel folikel tiroid. A s a m a m i n o tirosin m a s u k ke dalammengelilingi suatu lumen d ibagian dalam yang terisi oleh moiekul tiroglobulin yang jauh lebih besar sewaktu tiroglobulinkoloid, b a h a n y a n g b e r f u n g s i s e b a g a i t e m p a t p e n y i m p a n a n sedang diproduksi. Setelah terbentuk, tiroglobulinyang sudahekstrasel untuk h o r m o n tiroid. Perhatikan bahwa koloidd i m e n g a n d u n g tirosin diekspor d a l a m vesikel dari sel folikel kedalam l u m e n folikel berada d i ekstrasel (yaitu, d iluar sel dalam koloid melalui proses eksositosis (Gambar 19-2,tiroid), meskipun terletak d idalam bagian interior folikel. l a n g k a h O). T i r o i d m e n a n g k a p i o d i d a d a r i d a r a h d a n m e -Koloid tidak berkontak langsung dengan cairan ekstrasel yang m i n d a h k a n n y a k e d a l a m k o l o i d m e l a l u i pompa iodida—mengelilingi folikel, serupa dengan danau d itengah pulauyang tidak berhubungan langsung dengan lautan yangmengelilingi pulau tersebut. Konstituen utama koloidadalah suatu moiekul glikoproteinb e s a r y a n g d i k e n a l s e b a g a i tiroglobulin (Tg) y a n g d i d a l a m n y aterikat h o r m o n - h o r m o n tiroid dalam berbagai stadiumsintesis. S e l folikel menghasilkan d u a h o r m o n yangmengandung i o d i u m yang berasal dari asam amino tirosin:tetraiodotironin (T4, a t a u tiroksin) d a n tri-iodotironin (T3).A w a l a n tetra d a n tri s e r t a h u r u f b a w a h 4 d a n 3 m e n u n j u k k a njumlah atom i o d i u m yang terdapat di masing-masing h o r m o ni n i . K e d u a h o r m o n , y a n g secara k o l e k t i f d i s e b u t hormontiroid, a d a l a h r e g u l a t o r p e n t i n g l a j u m e t a b o l i k b a s a l ( L M B )keseluruhan. D i ruang interstisium d iantara folikel-folikelterselip sels e k r e t o r i k l a i n , sel C, y a n g m e n g e l u a r k a n h o r m o n p e p t i d akalsitonin. K a l s i t o n i n b e r p e r a n d a l a m m e t a b o l i s m e k a l s i u ms e r t a t i d a k b e r k a i t a n d e n g a n T4 d a n T3. D i s i n i k i t a m e m b a h a sT4 d a n T3 s e r t a m e m b i c a r a k a n k a l s i t o n i n k e m u d i a n , d a l a msuatu bagian yang membahas k o n t r o l e n d o k r i n ataskeseimbangan kalsium.Hormon tiroid disintesis dan disimpan dimoiekul tiroglobulin.C a m p u r a n baku u n t u k sintesis h o r m o n tiroid adalah tirosindan i o d i u m ,keduanya harus diserap dari darah oleh sel folikel.Tirosin, suatu asam amino, dibentuk dalam jumlah memadaioleh t u b u h sehingga bukan suatu zat esensial dalam makanan.Sebaliknya, i o d i u m yang dibutuhkan u n t u k sintesis h o r m o nt i r o i d h a r u s d i p e r o l e h d a r i m a k a n a n . Iodium ( I ) d a l a mm a k a n a n d i r e d u k s i m e n j a d i iodida ( I \" ) s e b e l u m d i s e r a p o l e husus halus. Kita sekarang akan membahas langkah-langkah

protein-protein pengangkut yang kuat d a n memerlukan Kelenjar Endokrin Perifer 731energi di m e m b r a n luar sel folikel (langkah 0 ) . P o m p a iodidaadalah suatu simporter yang dijalankan oleh gradien lisosom, yang enzim-enzimnya memisahkan hormon-hormonkonsentrasi Na+ yang diciptakan oleh pompa Na\"^-K^ pada t i r o i d y a n g a k t i f s e c a r a b i o l o g i s , T3 d a n T4, s e r t a M I T d a n D I Tm e m b r a n basolateral (membran luar sel folikular yang yang inaktif (langkah 0 ) . H o r m o n tiroid, karena sangatberkontak dengan cairan interstisial). Pompa iodida meng- lipofilik, m u d a h m e l e w a t i m e m b r a n luar sel folikel dan m a s u kangkut Na\"^ m e n u j u sel folikular m e n u r u n i gradien konsen- ke dalam darah (langkah @B).trasinya dan r ke d a l a m sel m e l a w a n gradien konsentrasinya.Hampir semua iodida di tubuh dipindahkan melawan gradien M I T dan D I T tidak memiliki fungsi endokrin. Sel-selkonsentrasi untuk disimpan d i tiroid untuk membentuk folikel mengandung suatu enzim, iodinase, yang secara cepathormon tiroid. Iodida biasanya 30kali lebih terkonsentrasi mengeluarkan iodida dari M I T dan D I T sehingga iodida yangdalam selfolikular tiroid daripada d idalam darah. Iodida telah bebas ini dapat didaur-ulang untuk membentuk lebihtidak memiliki fungsi lain di tubuh. banyak h o r m o n (langkah 03). E n z i m yang sangat spesifik ini akan mengeluarkan iodida hanya dari M I T dan DIT, bukan D i dalam selfolikular, iodida dioksidasi menjadi iodida d a r i T3 a t a u T4.\" a k t i f \" oleh e n z i m terikat m e m b r a n , t i r o p e r o k s i d a s e (TPO)yang terletak pada membran luminal, membran sel folikel Setelah dikeluarkan k e dalam darah, molekul-molekulyang berkontak dengan koloid (langkah 0 ) . Iodida aktif ini h o r m o n tiroid yang sangat lipofilik (dan karenanya tak-larutkeluar melewati saluran di membran luminal untuk memasuki air) cepat berikatan dengan beberapa protein plasma. Sebagiankoloid (langkah 0 ) . b e s a r T3 d a n T4 d i a n g k u t o l e h t h y r o x i n e - b i n d i n g g l o b u l i n , suatu protein plasma yang secara selektif berikatan hanya D i dalam koloid, T P O , tetap terikat membran, dengan dengan h o r m o n tiroid. Kurang dari 0,1% T 4 dan kurang daricepat melekatkan iodida k e tirosin d i dalam moiekul 1 % T 3 berada dalam bentuk bebas (tak-terikat). H a l ini luartiroglobulin. Perlekatan satu iodida k etirosin menghasilkan biasa karena hanya bentuk bebas h o r m o n dari keseluruhanm o n o i o d o t i r o s i n (MIT) ( l a n g k a h Wi). P e r l e k a t a n d u a i o d i d a h o r m o n tiroid yang m e m i l i k i akses ke reseptor sel sasaran danke t i r o s i n m e n g h a s i l k a n d i - i o d o t i r o s i n (DIT) (langkah @3). m e n i m b u l k a n efek.Setelah M I T dan D I T terbentuk, terjadilah proses pengga-bungan di dalam moiekultiroglobulin antara molekul-molekul Sebagian besar T4 yang disekresikantirosin yang telah beriodium untuk membentuk h o r m o n diubah menjadi T 3 di luar tiroid.tiroid. Penggabungan satu M I T (dengan satu iodida) dan satuD I T (dengan dua iodida) menghasilkan tri-iodotironin, atau Sekitar 90% produk sekretorik yang dibebaskan dari kelenjarT3 ( d e n g a n t i g a i o d i d a ) ( l a n g k a h ^ ) . P e n g g a b u n g a n d u a D I T t i r o i d a d a l a h d a l a m b e n t u k T4, t e t a p i T3 m e m i l i k i a k t i v i t a s(masing-masing mengandung dua atom iodida) menghasilkan biologik yang empat kali lebih kuat. N a m u n , sebagian besart e t r a i o d o t i r o n i n (T4^ atau t i r o k s i n ) , yaitu b e n t u k h o r m o n T4 y a n g d i s e k r e s i k a n d i u b a h m e n j a d i T3, a t a u diaktifkan,tiroid dengan empat iodida (langkah 08). Antara dua moiekul dengan ditanggalkannya satu iodida d iluar kelenjar tiroid,M I T tidak terjadi penggabungan. Semua produk ini tetap terutama d ihati dan ginjal. Sekitar 80% T 3dalam darahmelekat ke tiroglobulinmelalui ikatan peptida. H o r m o n tiroid berasal dari T 4 yang telah mengalami proses \"penanggalan\" ditetap tersimpan dalam bentuk ini di koloid hingga terurai dan perifer. Karena itu, T 3 adalah bentuk h o r m o n tiroid utamadisekresikan. Jumlah h o r m o n tiroid yang tersimpan normalnya yang aktif secara biologis d itingkat sel, m e s k i p u n kelenjardapat m e m e n u h i kebutuhan tubuh untuk beberapa bulan. t e r u t a m a m e n g e l u a r k a n T4.Untuk menyekresikan hormon tiroid, sel Hormon tiroid adalah penentu utama laju metabolik basal dan memiliki efekfolikel memfagosit koloid yang lain.mengandung tiroglobulin. H o r m o n tiroid tidak memiliki organ target tersendiri. Kelenjar ini memengaruhi hampir setiap jaringan yang ada di tubuh.Pelepasan h o r m o n tiroid k edalam sirkulasi sistemik adalah Seperti h o r m o n lipofilik lainnya, h o r m o n tiroid menembussuatu proses yang agak rumit karena dua alasan. Pertama, membran plasma dan terikat dengan reseptor intraselular,s e b e l u m p e m b e b a s a n n y a , T3 d a n T4 m a s i h t e r i k a t d i d a l a m dalam hal ini adalah suatu reseptor nuklear yang terikat padamoiekul tiroglobulin. Kedua, kedua hormon tersimpan d i elemen respons tiroid pada D N A . Pengikatan ini meme-tempat ekstrasel, di dalam koloid di l u m e n folikel, sehingga ngaruhi transkripsi m R N A spesifik dan karenanya sintesisharus diangkut seluruhnya menembus sel folikel untuk protein baru yang spesifik, khususnya enzim, yang m e m b a w amencapai kapiler yang berjalan di ruang interstisiumdi antara respons seluler. Reseptor h o r m o n tiroid inti m e m i l i k i afinitasfolikel-folikel. y a n g 1 0 k a U l e b i h b e s a r b a g i T3 d i b a n d i n g k a n T4. K a r e n a potensi h o r m o n bergantung pada seberapa kuat h o r m o n Pada proses sekresi h o r m o n tiroid, sel folikel \"menggigit terikat pada reseptor sel targetnya, T 3 lebih poten daripadaputus\" sepotong koloid, menguraikan moiekul tiroglobulin T4.m e n j a d i b a g i a n - b a g i a n n y a , d a n \" m e l u d a h k a n \" T3 d a n T4 y a n gtelah dibebaskan ke dalam darah. Pada stimulasi yang sesuai Dibandingkan dengan h o r m o n lain, kerja h o r m o n tiroidu n t u k sekresi h o r m o n tiroid, sel-sel folikel menginternalisasi relatif \"lamban\". Respons terhadap peningkatan h o r m o n tiroidsebagian kompleks tiroglobulin-hormondengan memfagosit baru terdeteksi setelah beberapa jam, dan respons maksimalsepotong k o l o i d ( G a m b a r 19-2, langkah B). D i d a l a m sel, belum terlihat dalam beberapa hari. Durasi respons jugabutir-butir koloidyang terbungkus membran menyatu dengan cukup lama, tidak hanya karena h o r m o n tiroid tidak cepat

732 BAB 1 9 DarahKUNCI Tg = t i r o g l o b u l i n DIT = D i - i o d o t y r o s i n e r = iodida T3 =tri-iodotironin = Transpor aktif primer T4 = t e t r a i o d o t i r o n i n TPO = T i r o p e r o k s i d a s e (tiroksin) } ^ = Transpor aktif sekunder MIT = m o n o i o d o t i r o s i n (simporter)Q Tg yang mengandung tirosin yang dihasilkan di dalam E 3 Periekatan dua iodida ke tirosin menghasilkan DIT.sel folikel tiroid oleh kompleks Golgi-retikulum endoplasmadiangkut ke dalam koloid melalui eksositosis. E I Penggabungan satu MIT dan satu DIT menghasilkan T3.Q Iodida dibawa oleh transpor aktif sekunder dari darah E 3 Penggabungan dua DIT menghasilkan T4.ke dalam koloid oleh simporter di membran basolateral selfolikel. Q Pada perangsangan yang sesuai, sel folikel tiroid menelan sebagian koloid yang mengandung T g melalui proses fagositosis.Q Di dalam sel folikel, iodida dioksidasi kebentuk aktifoleh T P O di membran luminal. Q Lisosom menyerang vesikel yang ditelan tersebut dan memisahkan produk-produk beriodium dari Tg.Q Iodida aktif keluar sel melalui saluran luminal untukmemasuki koloid. T3 dan T4 berdifusi ke dalam darah (sekresi).E l Dengan dikatalisis oleh T P O , perlekatan satu iodida ke 0 3 MIT dan DIT mengalami deiodinasi, dan iodida yang bebastirosin didalam moiekul T g menghasilkan MIT. didaur ulang untuk membentuk hormon baru.Gambar 19-2 Pembentukan, penyimpanan, dan sekresi hormon tiroid. Perhatikan bahwa organel tidak digambarsesuai dengan skala. Kompleks Golgi-retikulum endoplasma jauh lebih kecil.terurai, tetapi juga karena respons terhadap peningkatan ini secara keseluruhan. Peningkatanaktivitas metabolik m e -sekresi terus terjadi selama beberapa hari atau bahkan bebe- nyebabkan peningkatan produksi panas.rapa minggu setelah konsentrasi h o r m o n tiroid plasmakembali ke normal. i P A T O M I M E T I K Setiap efek yang serupa dengan yang ditimbulkan oleh sistem saraf simpatis dikenal sebagai S e m u a sel d i t u b u h terpengaruh langsung atau tak-lang- efek simpatomimetik (simpatomimetik b e r a r t i \" m e n y e r u p a is u n g o l e h h o r m o n t i r o i d . E f e k T3 d a n T4 d a p a t d i k e l o m p o k k a n simpatis\"). H o r m o n tiroid meningkatkan responsivitas selke dalam beberapa kategori yang saling tumpang-tindih. sasaran terhadap katekolamin (epinefrin dan norepinefrin), caraka kimiawi yang digunakan oleh sistem saraf simpatis danEFEKPA^^ penguatan hormonalnya dari medula adrenal.H o r m o n tiroidH o r m o n tiroid meningkatkan laju metabolik basal melaksanakan efek permisif i n i dengan menyebabkankeseluruhan tubuh, atau \"kecepatan langsam\" (lihat h. 677). proliferasi reseptor selsasaran katekolamin (lihat h . 704).H o r m o n i n i a d a l a h r e g u l a t o r t e r p e n t i n g l a j u k o n s u m s i O2 d a n Karena pengaruh ini, banyak efek yang diamati ketika sekresipengeluaran energi tubuh pada keadaan istirahat. hormon tiroid meningkat serupa dengan yang menyertai pengaktifan sistem saraf simpatis. Efek kalorigenik {kalorigenik b e r a r t i \" p e n g h a s i l p a n a s \" )h o r m o n tiroid berkaitan erat dengan efek metabolik h o r m o n

Kelenjar Endokrin Perifer 733EFEK PADA SISTEM KARDIOVASKULAR M e l a l u i e f e k n y a Stres Keadaan dingin pada bayidalam meningkatkan kepekaan jantung terhadap katekolamin,h o r m o n tiroid meningkatkan kecepatan jantung dan kekuatan Lkontraksi sehingga curah jantung meningkat (lihat h. 347). iJljjyBjl^' HipotalamusEFEK PADA PERTUMBUHAN DAN SISTEM SARAFH o r m o n tiroid esensial bagi pertumbuhan n o r m a l karena ^ Iefeknya pada h o r m o n pertumbuhan (GH) dan IGF-I (lihath .716). H o r m o n tiroid tidak saja merangsang sekresi G H d a n Thyrotropin-releasingmeningkatkan produksi IGF-I oleh hati,tetapi juga mendorong liormone (TRH)efek G Hdan I G F - I pada sintesis protein struktural baru danpada pertumbuhan tulang. A n a k dengan defisiensi tiroid Hipofisis anteriormengalami hambatan pertumbuhan yang dapat dipulihkandengan terapi sulih tiroid. N a m u n , tidak seperti kelebihan Thyroid-stimulatingG H , kelebihan h o r m o n tiroid tidak menyebabkan pertum- hormone (TSH)buhan yang berlebihan. Kelenjar tiroid H o r m o n tiroid berperan krusial dalam perkembangann o r m a l sistem saraf, k h u s u s n y a SSP, suatu efek y a n g terganggu ipada anak dengan defisiensi tiroid sejak lahir. H o r m o n tiroidj u g a esensial u n t u k a k t i v i t a s n o r m a l S S P p a d a o r a n g dev^^asa. Hormon tiroidHormon tiroid diatur oleh aksis olik dan produksi panas;hipotalamus-hipofisis-tiroid. peningkatan pertumbuhan dan perkembangan SSP; I peningkatan aktivitas simpatisT h y r o i d - s t i m u l a t i n g h o r m o n e (TSH), h o r m o n t r o p i k t i r o i ddari hipofisis anterior, adalah regulator fisiologik terpenting Gambar 19-3 Regulasi sekresi hormon tiroid.sekresi h o r m o n tiroid (Gambar 19-3)(lihat h . 709). T S Hbekerja dengan meningkatkan c A M P (lihat h. 131) di tirotrop. pajanan kecuaca dingin pada bayi baru lahir, suatu mekanismeH a m p i r setiap tahap dalam sintesis d a npelepasan h o r m o n yang sangat adaptif Peningkatan drastis sekresi h o r m o n tiroidtiroid dirangsang oleh T S H . yang menghasilkan panas membantu mempertahankan suhu tubuh sewaktu terjadi penurunan mendadak suhu lingkungan Selain meningkatkan sekresi h o r m o n tiroid, T S H juga saat lahir ketika bayi keluar dari t u b u h ibunya yang hangat k emempertahankan integritas struktural kelenjar tiroid. Tanpa udara lingkungan yang lebih dingin. Respons T S H serupaadanya T S H , tiroid mengalami atrofi (ukurannya berkurang) terhadap pajanan dingin tidak terjadi pada orang dewasa,dan mengeluarkan h o r m o n tiroid dalam j u m l a h sangat meskipun secara fisiologis masuk akal d a nm e m a n g terjadirendah. Sebaliknya, kelenjar mengalami hipertrofi (peningkat- pada banyak hewan. Beberapa bukti mengisyaratkan bahwaan u k u r a n setiap selfolikel) d a nhiperplasia (peningkatan pada jangka waktu yang lebih panjang selama aklimatisasi k ejumlah selfolikel) sebagai respons terhadap T S H yang berle- lingkungan dingin, konsentrasi h o r m o n - h o r m o n dalam aksisbihan. ini meningkat dalam upaya untuk meningkatkan L M B dan produksi panas. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) hipotalamus,melalui efek tropiknya, \"menyalakan\" sekresi T S H oleh hipo- Berbagai jenis stress, termasuk stres fisik, kelaparan, d a nfisis anterior (lihat h . 712), sementara h o r m o n tiroid, melalui infeksi, menghambat sekresi T S H dan h o r m o n tiroid, m u n g k i nmekanisme umpan-balik negatif, \"memadamkan\" sekresi melalui pengaruh saraf pada hipotalamus, meskipun m a k n aT S H dengan menghambat hipofisis anterior dan hipotalamus. adaptif inhibisi i n i masih b e l u m jelas.T R H b e r f u n g s i m e l a l u i j a l u r c a r a k a k e d u a D A G d a n IP3 ( h .132). Seperti lengkung umpan-balik negatif lainnya, Kelainan fungsi tiroid mencakupmekanisme antara h o r m o n tiroid d a n T S Hi n i cenderung hipotiroidisme dan hipertiroidisme.mempertahankan kestabilan sekresi h o r m o n tiroid. ^»«ns«,^^ K e l a i n a n f u n g s i t i r o i d a d a l a h s a l a h s a t u g a n g g u a n Umpan-balik negatif antara tiroid d a nhipofisis anterior endokrin yang paling sering ditemukan. Kelainan inimelaksanakan regulasi kadar h o r m o n tiroid bebas sehari-hari, tergolong k e d a l a m dua kategori utama—hipotiroi-sementara hipotalamus memerantarai penyesuaian jangka- disme d a n hipertiroidisme—yang m a s i n g - m a s i n gpanjang. Tidak seperti kebanyakan sistem h o r m o n lainnya,h o r m o n - h o r m o n d iaksis hipotalamus-hipofisis anterior- mencerminkan defisiensi d a nkelebihan sekresi h o r m o ntiroid pada orang dewasa tidak mengalami perubahan sekresiyang mendadak dan besar. Sekresi h o r m o n tiroid yang relatiftetap sesuai dengan respons lambat dan berkepanjangan yangdiinduksi oleh h o r m o n ini; peningkatan atau penurunanmendadak kadar h o r m o n tiroid plasma tidak memilikimanfaat adaptif Satu-satunya faktor yang diketahui meningkatkan sekresiT R H (dan karenanya, sekresi T S H dan h o r m o n tiroid) adalah

734 BAB 1 9 HIPERTIROIDISME P e n y e b a b t e r s e r i n g h i p e r t i r o i d i s m e a d a l a h penyakit Graves. I n i a d a l a h s u a t u p e n y a k i t a u t o i m u ntiroid. Sejumlah kausa spesifik dapat menyebabkan masing- ketika tubuh secara salah menghasilkan thyroid stimulatingmasing keadaan tersebut (Tabel 19-1). Apapun penyebabnya, i m m u n o g l o b u l i n (TSI) y a n g j u g a d i k e n a l d e n g a n l o n g - a c t i n gkonsekuensi dari sekresi h o r m o n tiroid yang terlalu sedikit thyroid s t i m u l a t o r (LATS), s u a t u a n t i b o d i y a n g sasarannyaatau terlalu banyak u m u m n y a dapat diperkirakan berdasarkan adalah reseptor T S H d i sel tiroid. (Penyakit a u t o i m u n adalahpengetahuan tentang fungsi h o r m o n tiroid. kondisi ketika sistem i m u n menghasilkan antibodi bagi salah satu jaringan tubuh sendiri.) T S I merangsang sekresi d a nHIPOTIROIDISME H i p o t i r o i d i s m e dapat t e r j a d i ( 1 ) k a r e n a pertumbuhan tiroid mirip dengan yang dilakukan oleh T S H .kegagalan primer kelenjar tiroid i t u sendiri; (2) sekunder N a m u n , tidak seperti T S H , T S Itidak dipengaruhi oleh inhibisikarena defisiensi T R H , T S H ,atau keduanya; atau (3) karena umpan-balik negatif h o r m o n tiroid sehingga sekresi d a nkurangnya asupan iodium dari makanan. pertumbuhan tiroid berlanjut tanpa kendali (Gambar 19-4). Meskipun lebih jarang, hipertiroidisme dapat terjadi karena Gejala hipotiroidisme u m u m n y a disebabkan oleh penu- kelebihan T R Hatau T S H atau berkaitan dengan hipersekresirunan aktivitas metabolik secara keseluruhan. Seorang pasien tumor tiroid.dengan hipotiroidisme antara lain mengalami penurunan lajumetabolik basal; memperlihatkan p e n u r u n a n toleransi terha- Seperti diperkirakan, pasien hipertiroid mengalami pe-dap dingin (kurangnya efek kalorigenik); memiliki kecende- ningkatan L M B . Peningkatan produksi panas yang terjadirungan mengalami pertambahan berat berlebihan (pembakar- menyebabkan keringat berlebihan d a nintoleransi panas. Beratan bahan bakar berlangsung lambat); mudah lelah (produksi tubuh biasanya turun karena tubuh menggunakan bahanenergi menurun); memiliki nadi yang lambat dan lemah bakar dengan kecepatan abnormal cepat. Terjadi penguraian(akibat berkurangnya kecepatan d a n kekuatan kontraksi neto simpanan karbohidrat, lemak, d a nprotein. Berkurangnyajantung danberkurangnya curah jantung); dan memperlihat- protein otot yang terjadi menyebabkan kelemahan. Berbagaikan perlambatan refleks dan responsivitas mental (karena efek kelainan kardiovaskular berkaitan dengan hipertiroidisme,pada sistem saraf). Efek mental ditandai oleh berkurangnya baik oleh efek langsung h o r m o n tiroid m a u p u n oleh interaksi-kesigapan, berbicara perlahan, dan penurunan daya ingat. nya dengan katekolamin. Kecepatan denyut dan kekuatan kontraksi dapat meningkat sedemikian besar sehingga Karakteristik lain yang mudah dikenali adalah kondisi individu mengalami palpitasi (jantung berdebar-debar). Efekedematosa akibat infihrasi kulit oleh molekul-molekul kar- pada SSP ditandai oleh peningkatan berlebihan kewaspadaanb o h i d r a t k o m p l e k s p e n a h a n a i r (glikosaminoglikan) y a n g mental hingga k e titik ketika pasien m u d a h tersinggung,produksinya oleh sel jaringan penyambung biasanya ditekan tegang, cemas, d a n sangat emosional.oleh h o r m o n tiroid. Gambaran sembab yang terjadi, terutamad i w a j a h , t a n g a n , d a n k a k i , d i k e n a l s e b a g a i miksedema. P a d a Gambaran mencolok pada penyakit Graves, tetapi tidakorang dengan hipotiroidisme sejak lahir timbul suatu keadaan d i j u m p a i p a d a h i p e r t i r o i d i s m e j e n i s l a i n a d a l a h eksoftalmosy a n g d i k e n a l s e b a g a i kretinisme. K a r e n a k a d a r h o r m o n t i r o i d (mata menonjol) (Gambar 19-5). Inflamasidanpembengkakanyang memadai esensial u n t u k pertumbuhan n o r m a l d a n otot mata danlemak dibelakang mata didalam orbita (ronggaperkembangan SSP, kretinisme ditandai oleh t u b u h dwarfisme mata d itulang tengkorak) mendorong bola mata k e depandan retardasi mental serta gejala-gejala u m u m lain defisiensi sehingga mereka menonjol dari tulang orbita, terkadangtiroid. Retardasi mental dapat dicegah jika terapi sulih segera hingga k e titik ketika kelopak mata tidak dapat tertutupdiberikan, tetapi tidak reversibel jika telah terbentuk selama sepenuhnya.beberapa bulan setelah lahir, meskipun kemudian diberih o r m o n tiroid. Tiga metode u m u m terapi dapat menekan kelebihan sekresi h o r m o n tiroid: pemakaian obat antitiroid yang secara Pada sebagian besar kasus, hipotiroidisme diobati dengan spesifik mengganggu sintesis h o r m o n tiroid (contoh, obat-menggunakan pil pengganti h o r m o n tiroid, kecuali pada obatan yang menghambat penyerapan I \" oleh simporter atauhipotiroidisme akibat defisiensi iodium, yang diobati denganpemberian iodium adekuat dalam makanan.- TABEL 19-1 Jenis-Jenis Disfungsi TiroidDisfungsi tiroid Penyebab Konsentrasi Plasma Hormon Relevan Ada Goiter?Hipotiroidisme ^^ T 3 dan T 4 , t TSH Ya Kegagalan primer kelenjar tiroid i T 3 dan T4, i TRH dan/atau i TSH TidakHipertiroidisme Sekunder karena kegagalan hipotalamus atau i T s dan T4, t TSH Ya hipofisis anterior t T s d a n T 4 , TSH Ya Kurangnya iodium dalam makanan Adanya thyroid-stimulating immunoglobulin {JS}) T T 3 dan T4, T TRH dan/atau t TSH Ya (penyakit Graves) Sekunder karena sekresi berlebihan hipotalamus TT3 danT4, I t S H Tidak atau hipofisis anterior Tumor tiroid dengan hipersekresi

Kelenjar Endokrin Perifer 735 Hipofisis anterior'^^l ^thyroid-stimulating immunoglobulin ( T S I ) (suatu antibodi) ,'idak ada TSH I + ^ ^ (tanpa stimulasi) Kelenjar tiroid I Hormon tiroidGambar 19-4 Peran tiiyroid-stimuiating immunoglobulin pada Gambar 19-5 Pasien penyakit Graves menunjukkan eksof- talmos. Pembengkakan abnormal otot dan lemak di belakang bolapenyakit Graves. Thyroid-stimulating immunoglobulin ( T S I ) , suatu mata menyebabkan bola mata menonjol ke depan.antibodi yang secara salah diproduksi pada penyakit autoimun Demikian juga, gondok m u n g k i n menyertai atau tidak menyertai hipertiroidisme:Graves, berikatan dengan reseptorTSH di kelenjar tiroid dan secara • Sekresi T S H berlebihan yang terjadi akibat defek hipo- talamus atau hipofisis anterior akan jelas disertai oleh goiterterus-menerus merangsang sekresi hormon tiroid di luar sistem d a n s e k r e s i b e r l e b i h a n T3 d a n T4 a k i b a t s t i m u l a s i p e r t u m b u h a n tiroid yang berlebihan.kontrol umpan-balik negatif yang normal. • Pada penyakit Graves, terjadi goiter dengan hipersekresi karena T S I mendorong pertumbuhan tiroid sekaligus m e -obat-obatan yang menghambat tiroperoksidase); pengang- n i n g k a t k a n s e k r e s i h o r m o n t i r o i d . K a r e n a k a d a r T3 d a n T4katan dengan bedah sebagian kelenjar hipertiroid yang yang tinggi menghambat hipofisis anterior, sekresi T S H i t usekresinya berlebihan; atau pemberian iodium radioaktif yang sendiri menjadi rendah.sesudah dipekatkan d ikelenjar tiroid oleh pompa iodida, • Hipertiroidisme yang terjadi akibat aktivitas berlebihansecara selektif merusak jaringan kelenjar tiroid. tiroid tanpa adanya overstimulasi, misalnya karena tumor tiroid yang tak-terkendali, tidak disertai oleh goiter. SekresiGoiter terjadi jika kelenjar tiroid s p o n t a n T3 d a n T4 d a l a m j u m l a h b e r l e b i h a n m e n e k a n T S Hdirangsang dengan berlebihan. sehingga tidak ada lagi sinyal stimulatorikyang mendorong Goiter adalah pembesaran kelenjar tiroid. Karena Gambar 19-6 Pasien goiter. tiroid terletak d i atas trakea, gondok m u d a h dirabat dan biasanya sangat terlihat (Gambar 19-6). Goiter terjadi ketika T S H atau T S I merangsang secara berlebihan kelenjar tiroid. Dari Tabel 19-1 dapatdiketahui bahwa gondok dapat menyertai hipotiroidisme atauhipertiroidisme, tetapi keadaan initidak harus adapada keduapenyakit tersebut. Dengan mengetahui aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid dan kontrol umpan-balik, kita dapat m e m -perkirakan tipe disfungsi tiroid apa yang akan menyebabkangoiter. M a r i l a h m u l a - m u l a kita membahas hipotiroidisme:• Hipotiroidisme akibat kegagalan hipotalamus atau hipo-fisis anterior tidak akan disertai oleh g o n d o k karena kelenjartiroid tidak dirangsang secara adekuat, apalagi dirangsangsecara berlebihan.• Pada hipotiroidisme yang disebabkan oleh kegagalankelenjar tiroid atau kekurangan iodium, goiter terjadi karenakadar h o r m o n tiroid dalam darah sedemikian rendahsehingga tidak terdapat inhibisi umpan-balik negatif d ihipofisis anterior d a n hipotalamus; d a n karenanya sekresiT S H meningkat. T S H bekerja pada tiroid untuk meningkatkanukuran d a nj u m l a h sel folikel d a n u n t u k meningkatkan lajusekresi mereka. Jika sel tiroid tidak dapat mengeluarkanh o r m o n karena kurangnya enzim esensial atau iodium,seberapapun jumlah T S H tidak akan m a m p u menginduksisel-sel i n i u n t u k mengeluarkan T 3 d a nT4. N a m u n , T S H tetapdapat menyebabkan hipertrofidanhiperplasia tiroid, dengankonsekuensi terjadinya pembesaran paradoks kelenjar (yaitu,goiter) meskipun produksi kelenjar tetap kurang.

736 BAB 1 9 2 . Glukokortikoid, t e r u t a m a kortisol, b e r p e r a n b e s a r d a l a m metabolisme glukosa serta metaboUsme protein dan lemakpertumbuhan tiroid. (Meskipun tidak terjadi goiter, suatu dan dalam adaptasi terhadap stres.tumor dapat menyebabkan pembesaran tiroid, bergantungpada sifat atau u k u r a n tumor.) 3 . Hormon seks i d e n t i k a t a u s e r u p a d e n g a n y a n g d i h a s i l k a n oleh gonad (testis pada pria, o v a r i u m pada wanita). H o r m o nPeriksa Pemahaman Anda 19.1 seks adrenokorteks yang paling banyak dan penting secara f i s i o l o g i s a d a l a h dehidroepiandrosteron, s u a t u a n d r o g e n , a t a u1. Definisikan folikel tiroid, koloid, tiroglobulin, MIT, DIT, T3, suatu h o r m o n seks \"pria\". dan T4. Ketiga kategori steroid adrenal diproduksi d i bagian-2. Gambarkan diagram alir yang menunjukkan efek dan regulasi bagian korteks adrenal yang berbeda akibat perbedaan sekresi hormon tiroid. distribusi enzim-enzim yang diperlukan untuk mengatalisis jalur-jalur biosintetik berbeda yang menyebabkan terbentuk-1 9 . 2 ! Kelenjar Adrenal nya steroid-steroid ini. Dari d u ah o r m o n adrenokorteks utama, aldosteron dihasilkan secara eksklusif d i zonaT e r d a p a t d u a kelenjar adrenal, m a s i n g - m a s i n g t e r b e n a m d i glomerulosa, sedangkan sintesis kortisol terbatas d i d u aa t a s m a s i n g - m a s i n g g i n j a l d a l a m s u a t u k a p s u l l e m a k [ad lapisan terdalam korteks, dengan zona fasikulata adalaha r t i n y a \" d i s a m p i n g \" ; renal a r t i n y a \" g i n j a l \" ) ( G a m b a r 1 9 - 7 a ) . sumber utama glukokortikoid ini (lihat Gambar 19-7b). Tidak ada jaringan steroidogenik lain yang memiliki k e m a m p u a nSetiap Icelenjar adrenal terdiri dari menghasilkan mineralokortikoid atau glukokortikoid. Seba-korteks yang menghasilkan steroid dan liknya, h o r m o n seks adrenal, yang juga diproduksi oleh duamedula yang menghasilkan katekolamin. zona korteks paling dalam, diproduksi jauh lebih banyak di gonad.Setiap kelenjar adrenal terdiri dari dua organ endokrin, satum e n g e l i l i n g i y a n g l a i n . L a p i s a n l u a r y a n g t e r d i r i d a r i korteks Karena h o r m o n adrenokortikal semuanya lipofilik danadrenal m e n g e l u a r k a n b e r a g a m h o r m o n s t e r o i d ; b a g i a n secara cepat berdifusi menembus m e m b r a n plasma dariseld a l a m , medula adrenal, m e n g e l u a r k a n k a t e k o l a m i n . K a r e n a steroidogenik m e n u j u darah setelah disintesis, laju sekresinyaitu, korteks dan medula adrenal mengeluarkan h o r m o n - diatur dengan mengontrol laju sintesisnya.hormon yang berbeda kategori kimiawinya dengan fungsi,mekanisme kerja, dan regulasi yang sama sekali berbeda. Kita Karena lipofilik, semua h o r m o n adrenokorteks diangkutpertama akan mengulas korteks adrenal sebelum mengalihkan dalam darah dalam keadaan terikat ke protein plasma. Kortisolperhatian ke medula adrenal. terikat terutama k e protein plasma yang spesifik untuknya y a n g d i n a m a i c o r t i c o s t e r o i d - b i n d i n g g l o b u l i n (transkortin),Korteks adrenal mengeluarkan sementara aldosteron dan dehidroepiandrosteron u m u m n y amineralokortikoid, glukokortikoid, dan terikat ke albumin, yang secara non-spesifik mengikat berbagaihormon seks. h o r m o n lipofilik lain.K o r t e k s a d r e n a l t e r d i r i d a r i t i g a l a p i s a n a t a u z o n a : zona Setiap h o r m o n steroid adrenokortikal berikatan denganglomerulosa, l a p i s a n t e r l u a r ; zona fasikulata, l a p i s a n t e n g a h reseptor yang spesifik u n t u k n y a di d a l a m sitoplasma sel targetd a n t e r b e s a r ; d a n zona retikularis, l a p i s a n p a l i n g d a l a m h o r m o n : M i n e r a l k o r t i k o i d t e r i k a t k e reseptor mineralokor-(Gambar 19-7b). Korteks adrenal mengeluarkan sejumlah tikoid [ m i n e r a l o c o r t i c o i d receptor, MR), g l u k o k o r t i k o i dhormon adrenokorteks b e r b e d a , y a n g s e m u a n y a a d a l a h t e r i k a t k e reseptor glukokortikoid ( g l u c o c o r t i c o i d r e c e p t o r ,steroid yang berasal dari moiekul prekursor bersama, koles- GR), d a n d e h i d r o e p i a n d r o s t e r o n t e r i k a t k e reseptor androgenterol. Semua jaringan steroidogenik (penghasil steroid) (androgen receptor, AR). Sebagaimana adanya u n t u k s e m u ap e r t a m a m e n g u b a h k o l e s t e r o l m e n j a d i pregnenolon, l a l u h o r m o n steroid, setiap kompleks reseptor-hormon bergerakmemodifikasi moiekul inti biasa ini oleh reaksi enzimatik ke nukleus dan terikat dengan elemen respons-hormon k o m -bertahap untuk menghasilkan h o r m o n steroid aktif Setiap p l e m e n t e r d i D N A , y a n g d i s e b u t elemen respons minera-jaringan steroidogenik memiliki enzim komplemen untuk lokortikoid, elemen respons glukokortikoid, d a n elemenmenghasilkan satu atau beberapa h o r m o n steroid tapi tidak respons androgen. P e n g i k a t a n i n i m e m i c u t r a n s k r i p s i g e nsemuanya (Gambar 19-8). Korteks adrenal menghasilkan spesifik yang mengarah pada sintesis protein baru yangvariasi h o r m o n yang lebih besar dibandingkan dengan jaring- membawa efek h o r m o n .an steroidogenik lainnya. Variasi kecil dalam struktur berbagaihormon adrenokorteks menyebabkan kemampuan masing- Efek utama mineralokortikoid adalahmasing h o r m o n berbeda. Berdasarkan efek kerja primernya,steroid adrenal dapat dibagi menjadi tiga kategori: keseimbangan Na^ dan K^ serta1 . Mineralokortikoid, t e r u t a m a aldosteron, memengaruhi homeostasis tekanan darah.keseimbangan mineral (elektrolit), khususnya keseimbanganNa+ dan K+. Kerja dan regulasi mineralokortikoid adrenokorteks utama, aldosteron, d i j e l a s k a n d e n g a n m e n y e l u r u h d i b a g i a n l a i n ( B a b 14 dan 15). Tempat kerja u t a m a aldosteron adalah d i tubulus distal dan koUgentes ginjal, tempat h o r m o n ini mendorong r e t e n s i N a ^ d a n m e n i n g k a t k a n e l i m i n a s i K\"^ s e w a k t u p r o s e s pembentukan urine. Retensi Na^ oleh aldosteron akan secara s e k u n d e r m e n g i n d u k s i r e t e n s i H2O, m e n i n g k a t k a n v o l u m e

CES (termasuk volume plasma) yang penting dalam regulasi Glukokortikoid memiliki efek metabolikjangka-panjang tekanan darah. dan berperan kunci dalam adaptasi terhadap stres. M i n e r a l o k o r t i k o i d b e r s i f a t esensial untuk hidup. T a n p aaldosteron, orang akan segera meninggal akibat syok sirkulasi Kortisol, g l u k o k o r t i k o i d u t a m a , b e r p e r a n p e n t i n g d a l a mkarena penurunan mencolok volume plasma akibat penge- metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein; memiliki efekl u a r a n b e r l e b i h a n N a ^ p e n a h a n H2O. P a d a s e b a g i a n b e s a r d e - permisif signifikan bagi aktivitas h o r m o n lain; dan membantufisiensi h o r m o n l a i n , k e m a t i a n t i d a k l a n g s u n g t e r j a d i , m e s k i - seseorang m e n a h a n stres.pun defisiensi kronik h o r m o n akhirnya dapat menyebabkankematian dini. EFEK METABOLIK E f e k k e s e l u r u h a n d a r i p e n g a r u h k o r t i s o l pada metabolisme adalah peningkatan konsentrasi glukosa Sekresi aldosteron ditingkatkan oleh (1) faktor-faktor yang darah dengan mengorbankan simpanan lemak dan protein.berkaitan dengan penurunan Na+ dan penurunan tekanan Secara spesifik, kortisol melakukan fungsi-fungsi berikut:darah melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)yang kompleks (lihat Gambar 14-16, h. 555), serta (2) stimulasi • K o r t i s o l m e r a n g s a n g glukoneogenesis d i h a t i , y a i t ulangsung korteks adrenal oleh peningkatan konsentrasi K + perubahan sumber-sumber non-karbohidrat (yaitu asamplasma (lihat Gambar 14-22, h . 563). Selain efeknya pada a m i n o ) m e n j a d i k a r b o h i d r a t (gluko a r t i n y a \" g l u k o s a \" ; neosekresi aldosteron, angiotensin mendorong pertumbuhan a r t i n y a \" b a r u \" ; genesis a r t i n y a \" p r o d u k s i \" ) . D i a n t a r a w a k t uzona glomerulosa, dengan cara serupa dengan efek T S H pada m a k a n atau selama puasa, ketika tidak ada nutrien baru yangt i r o i d . Hormon adrenokortikotropik (ACTH) d a r i h i p o f i s i s diserap k e dalam darah untuk digunakan dan disimpan,anterior mendorong sekresi kortisol, bukan aldosteron. glikogen (glukosa simpanan) d ihati cenderung berkurangKarena itu, tidak seperti regulasi kortisol, regulasi sekresialdosteron tidak bergantung pada kontrol hipofisis anterior.

738 B A B 1 9 KolesterolPregnenolon 17-Hidroksipregnenolon Dehidroepiandrosteron (hormon korteks adrenal) Progesteron 17-Hidroksiprogesteron Androstenedion Estron(hormon seks wanita) 11-Deoksikortikosteron Deoksikortisol Testoteron Estradiol Kortikosteron Kortisol Androgen Estriol Glukokortikoid (hormon seks pria) Estrogen Aldosteron (hormon korteks adrenal) (hormon seks wanita)Mineralokortikoid(hormon korteks adrenal)Gambar 19-8 Jalur steroidogenik untuk hormon-hormon steroid utama. Semua hormon steroid dihasilkan melalui serangkaian reaksienzimatik yang memodifikasi moiekul kolesterol, seperti dengan mengubah gugus samping yang melekat padanya. Setiap organ steroidogenikhanya dapat menghasilkan hormon steroid jika organ tersebut memiliki semua enzim yang diperlukan untuk memodifikasi kolesterol dengansesuai, setelah mengubahnya terlebih dahulu menjadi pregnenolon. Hormon aktif yang dihasilkan di jalur steroidogenik ini ditampilkan padagambar Hormon antara yang tidak aktif secara biologis pada manusia tidak ditampilkan.karena diuraikan untuk membebaskan glukosa k e dalam EFEKPERMISIF K o r t i s o l sangat p e n t i n g k a r e n a sifat p e r m i s i f -darah. Glukoneogenesis adalah faktor penting untuk meng- nya. Sebagai contoh, kortisolharus adadalam jumlah memadaiganti simpanan glikogen hati dan karenanya mempertahankan agar katekolamin dapat m e n i m b u l k a n vasokonstriksi (pe-kadar glukosa darah tetap n o r m a l d iantara waktu makan. H a l nyempitan pembuluh darah). Orang yang kekurangan kortisol,ini esensial karena otak hanya dapat menggunakan glukosa jika tidak diobati, dapat mengalami syok sirkulasi pada situasisebagai bahan bakar metabolik, tetapi jaringan saraf sama p e n u h stres yang m e m b u t u h k a n vasokonstriksi luas dalamsekali tidak dapat m e n y i m p a n glikogen. Karena itu, konsentrasi waktu cepat.glukosa dalam darah harus dipertahankan pada tingkat yangsesuai agar otak yang bergantung pada glukosa mendapat PERAN DALAM ADAPTASI TERHADAP STRES K o r t i s o lnutrien yang memadai. berperan k u n c i dalam adaptasi terhadap stres. Segala jenis stres merupakan salah satu rangsangan utama bagi peningkatan• Kortisol menghambat penyerapan danpemakaian glukosa sekresi kortisol. Meskipun peran persis kortisoldalam adaptasioleh banyak jaringan, kecuali otak, sehingga glukosa tersedia terhadap stres b e l u m diketahui, penjelasan yang spekulatifbagi otak, yang m e m b u t u h k a n bahan ini sebagai bahan bakar tetapi masuk akal adalah sebagai berikut: Manusia primitifmetabolik. Efek ini, seperti glukoneogenesis, meningkatkan atau hewan yang terluka atau menghadapi situasi yangglukosa darah. mengancam nyawa harus melupakan makan. Pergeseran dari penyimpanan protein dan lemak kepeningkatan simpanan• Kortisol merangsang penguraian protein dibanyak jaring- karbohidrat dan ketersediaan glukosa darah yang ditimbulkanan, khususnya otot. Dengan menguraikan sebagian protein oleh kortisol akan membantu melindungi otak dari malnutrisiotot menjadi konstituennya (asam amino), kortisol mening- selama periode puasa terpaksa tersebut. Asam-asam a m i n okatkan konsentrasi asam amino darah. Asam-asam amino yang dibebaskan oleh penguraian protein juga akan menjadiyang dimobilisasi ini tersedia untuk glukoneogenesis atau d i pasokan yang siap digunakan u n t u k memperbaiki jaringanmanapun mereka dibutuhkan, misalnya untuk memperbaiki jika terjadi cedera fisik. Karena i t u , terjadi peningkatanjaringan yang rusak atau sintesis struktur sel baru. cadangan glukosa, asam amino, d a n asam lemak yang dapat digunakan sesuai kebutuhan.• K o r t i s o l m e m p e r m u d a h lipolisis, p e n g u r a i a n s i m p a n a nlemak (lipid) d ijaringan adiposa sehingga asam-asam lemak EFEK ANTI-INFLAMASI DAN IMUNOSUPRESIF K e t i k ad i b e b a s k a n k e d a l a m d a r a h [lisis a r t i n y a \" p e n g u r a i a n \" ) . A s a m - stres ditemani oleh luka jaringan, respons i m u n d a n inflamasiasam lemak yang dimobilisasi ini tersedia sebagai bahan bakar a k a n m e n y e r t a i r e s p o n s s t r e s . K o r t i s o l m e m i l i k i e f e k anti-metabolik alternatif bagi jaringan yang dapat menggunakan inflamasi d a n imunosupresif u n t u k m e n o l o n g a g a r r e s p o n ssumber energi ini sebagai pengganti glukosa sehingga glukosadihemat untuk otak.

sistem imun ini berada dalam suatu keseimbangan. Respons Kelenjar Endokrin Perifer 739inflamasi yang berlebihan berpotensi menimbulkan bahaya.Kortisol turut berperan dalam setiap langkah inflamasi, aspirin dan ibuprofen, digunakan sebagai terapi antiinflamasiseperti dengan menekan migrasi neutrofil k etempat yang alternatifterluka dan ikut serta dalam aktivitas fagositiknya (lihat h .444) dan dengan menghambat sebagian produksi mediator Sekresi kortisol diatur oleh aksiskimia inflamasi. Kortisol menghambat respons i m u n dengan hipotalamus-hipofisis-korteks adrenal.mengganggu produksi antibodi oleh limfosit. Sekresi kortisol oleh korteks adrenal diatur oleh sistem u m - Dengan mengaburkan batas antara endokrin dan kontrol pan-balik negatif yang melibatkan hipotalamus dan hipofisisimun, limfosit yang telah terbukti menyekresi A C T H dan anterior (Gambar 19-9). A C T H dari kortikotrop hipofisisbeberapa sitokin (lihat h. 450) yang dilepaskan dari sel i m u n anterior, bekerja melalui jalur cAMP, merangsang korteksdapat merangsang aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal. M e - adrenal u n t u k menyekresikan kortisol. Karena bersifat tropiklalui mekanisme umpan balik, kortisol pada gilirannya bagi zona fasikulata dan zona retikularis, A C T H merangsangm e m l i k i dampak yang jelas dalam m e n u r u n k a n sistem imun. pertumbuhan dan sekresi kedua lapisan dalam korteks ini. Pada ketiadaan sejumlah A C T H yang adekuat, lapisan iniInteraksi yang terjadi antara sistem i m u n dan sekresi kortisol mengerut dan sekresi kortisol m e n u r u n secara drastis. Ingat kembali bahwa yang mempertahankan ukuran zona glome-ini membantu mempertahankan homeostasis imunitas, suatu rulosa adalah angiotensin, bukan A C T H . Seperti kerja T S H pada kelenjar tiroid, A C T H meningkatkan banyak langkaharea yang mulai diteliti. dalam sintesis kortisol. Sel penghasil A C T H nantinya hanya mengeluarkan produknya atas perintah corticotropin-relea-«tan«^4, Telah dikembangkan glukokortikoid (obat) sintetik sing h o r m o n e (CRH) dari hipotalamus. C R H merangsang yang memaksimalkan efek antiinflamasi dan i m u n o - kortikotrop melalui jalur cAMP. Lengkung kontrol umpan-~4t^ supresif steroid i n isambil m e m i n i m a l k a n efek balik menjadi lengkap oleh efek inhibisi kortisol pada sekresi I metaboliknya (lihat h. 451). Ketika diberikan untuk C R H dan A C T H masing-masing oleh hipotalamus dan hi- pofisis anterior. terapi pada kadar farmakologis (yaitu lebih tinggi Sistem umpan-balik negatif untuk kortisol mempertahan-d a r i p a d a k o n s e n t r a s i fisiologis), o b a t i n i e f e k t i f u n t u k m e n g - kan kadar sekresi h o r m o n ini relatif konstan di sekitar titikatasi kondisi-kondisi yang respons peradangannya itu sendiri patokan. Pada kontrol umpan-balik negatif dasar ini terdapatb e r s i f a t m e r u s a k , s e p e r t i artritis reumatoid. G l u k o k o r t i k o i d dua faktor tambahan yang memengaruhi konsentrasi kortisolyang digunakan dengan cara ini tidak memengaruhi proses p l a s m a d e n g a n m e n g u b a h t i t i k p a t o k a n : irama diurnal d a npenyakit yang mendasari; obat ini hanya menekan respons stres, k e d u a n y a b e k e r j a p a d a h i p o t a l a m u s u n t u k m e n g u b a htubuh terhadap penyakit. Karena glukokortikoid juga m e m i - tingkat sekresi C R H .liki banyak efek menghambat pada proses i m u n secara kese-luruhan, obat ini juga terbukti bermanfaat dalam mengatasi PENGARUH IRAMA DIURNAL PADA SEKRESI KORTISOLberbagai penyakit alergik (serangan i m u n yang tidak tepat) Ingat kembali bahwa konsentrasi kortisol plasma memper-dan dalam mencegah penolakan organ cangkokan (serangan lihatkan irama diurnal khas, dengan kadar tertinggi terjadii m u n m e l a w a n sel asing). pada pagi hari dan terendah pada malam hari (lihat Gambar 18-2, h . 703). Irama diurnal ini, yang diatur oleh nukleusN a m u n , steroid harus diberikan hanya sesuai indikasi dan suprakiasmatikum (jam biologis utama yang berfungsi sebagai pemacu bagi irama sirkadian tubuh; lihat h. 722), berkaitandalam j u m l a h terbatas, karena beberapa alasan penting. terutama dengan siklus bangun-tidur.Pertama, karena glukokortikokoid menekan respons pera- PENGARUH STRES PADA SEKRESI KORTISOL F a k t o r utama lain yang tidak bergantung pada, d a n dapatdangan dan imun normal yang menjadi tulang punggung mengalahkan, k o n t r o l u m p a n - b a l i k negatif adalah stres. Peningkatan drastis sekresi kortisol, yang diperantarai olehsistem pertahanan tubuh, orang yang diterapi obat ini meng- susunan saraf pusat melalui peningkatan aktivitas sistem C R H - A C T H - k o r t i s o l , terjadi sebagai respons terhadap segalaalami keterbatasan kemampuan untuk menahan infeksi. jenis situasi stres. Besar peningkatan konsentrasi kortisol plasma u m u m n y a setara dengan intensitas stimulasi stres:Kedua, efek lain yang kurang menguntungkan juga dapat Peningkatan sekresi kortisol yang lebih besar terjadi sebagai respons terhadap stres berat daripada stres ringan.ditemukan pada pemakaian jangka-panjang glukokortikoiddalam dosis yang lebih tinggi daripada normal. Efek-efek inimencakup timbulnya tukak lambung, tekanan darah tinggi,aterosklerosis, ketidakteraturan haid, dan penipisan tulang.Ketiga, glukokortioid eksogen dosis tinggi bekerja secaraumpan-balik negatif u n t u k menekan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang menjalankan sekresi n o r m a l gluko-kortikoid dan mempertahankan integritas korteks adrenal.Penekanan berkepanjangan sumbu ini dapat menyebabkanatrofi ireversibel sel-sel penghasil kortisol kelenjar adrenalsehingga tubuh dapat secara permanen tidak m a m p umenghasilkan kortisolnya sendiri. Hal ini yang menyebabkanmengapa obat anti-inflamasi n o n steroid (GAINS), seperti

740 B A B 1 9 1I r a m a d i u r n a Pada keadaan normal, androgen dan estrogen adrenal kurang banyak atau kurang kuat untuk menginduksi efek +> maskuUnisasi atau feminisasi. Satu-satunya h o r m o n seks Hipotalamus adrenal yang memiliki makna biologis adalah androgen dehidroepiandrosteron (DHEA). P r o d u k a n d r o g e n p r i m e r Corticotropin-releasing testis adalah testosteron yang poten, tetapi androgen adrenal hormone ( C R H ) yang paling banyak adalah D H E A yang lebih lemah. (Testoteron menimbulkan \"androgenisitas\" yang sekitar 100 Hormon adrenokorti- kali lebih besar daripada D H E A . ) D H E A adrenal dikalahkan kotropik (ACTH) oleh testosteron testis pada pria, tetapi m e m i l i k i m a k n a fisiologis pada wanita, yang hanya memiliki sedikit androgen. I. D H E A mengatur proses yang dependen-androgen pada wanita, seperti pertumbuhan rambut pubis dan ketiak, pe- Korteks adrenal nguatan lonjakan pertumbuhan masa remaja, serta perkem- bangan dan pemeliharaan dorongan seks wanita. r \"3Kortisol Selain mengontrol sekresi kortisol, A C T H (bukan h o r m o nBatian bakar metabolik t Glukosa darah gonadotropik hipofisis) mengontrol sekresi androgen adrenal.dan bahan pembentuk _ (dengan merangsang glukoneogenesis Secara u m u m , pengeluaran kortisol dan D H E A oleh korteksdasar yang tersedia dan menghambat penyerapan glukosa) adrenal sejajar satu sama lain. N a m u n , androgen adrenaluntuk membantu memberi umpan-balik di luar lengkung hipotalamus-hipofisis-menahan stres 1 Asam amino darah adrenal. D H E A , bukannya menghambat C R H , menghambat (dengan merangsang penguraian protein) gonadotropin-releasing hormone, s e p e r t i y a n g d i l a k u k a n o l e h androgen testis. Selain itu, kadang-kadang sekresi androgen t Asam lemak darah adrenal dan kortisol berbeda satu sama lain—sebagai contoh, (dengan merangsang lipolisis) pada saat pubertas sekresi androgen adrenal mengalami lon- jakan nyata, tetapi sekresi kortisol tidak berubah. PeningkatanGambar 19-9 Kontrol sekresi kortisol. sekresi i n i m e m i c u perubahan-perubahan dependen-andro- gen pada wanita. Pada pria, hal yang sama dilakukan terutamaKorteks adrenal menyekresikan hormon oleh sekresi androgen testis, yang juga meningkat saat puber- tas. Sifat sinyal pubertas ke kelenjar adrenal dan gonad m a s i hseks pria dan wanita pada kedua jenis belum diketahui.kelamin. Lonjakan sekresi D H E A dimulai saat pubertas d a n memuncak pada usia antara 25dan 30tahun. Setelah usia 30Pada kedua jenis kelamin, korteks adrenal menghasilkan tahun, sekresi D H E A mulai m e n u r u n hingga, pada usia 6 0androgen, a t a u h o r m o n s e k s \" p r i a \" , d a n estrogen, a t a u h o r m o n tahun, konsentrasi D H E A plasma kurang dari 15% kadarseks \"wanita\". Tempat utama produksi h o r m o n seks adalah puncaknya.gonad: testis u n t u k androgen dan o v a r i u m u n t u k estrogen.Karena itu, pada pria androgen darah mendominasi sementara Beberapa peneliti menyarankan bahwa penurunanpada wanita yang menonjol adalah estrogen. N a m u n , tidak D H E A dan h o r m o n lain misalnya G H yang terkait-ada h o r m o n yang bersifat unik bagi pria atau wanita (kecuali usia (lihat h. 721) berperan dalam beberapa masalahyang berasal dari plasenta selama kehamilan), karena korteks penuaan. Studi-studi awal dengan terapi sulihadrenal pada kedua jenis kelamin menghasilkan sejumlah D H E A memperlihatkan beberapa perbaikan fisik, misalnyakecil h o r m o n seks jenis kelamin lawannya. Sejumlah kecil peningkatan massa otot tanpa-lemak serta penurunan lemak,h o r m o n seks jenis kelamin yang berbeda datang dari sumber tetapi efek yang paling menonjol adalah peningkatan rasanonadrenal. Beberapa testosteron pada pria diubah menjadi sejahtera psikologis dan perbaikan k e m a m p u a n menghadapie s t r o g e n o l e h e n z i m aromatase, y a n g k h u s u s n y a d i t e m u k a n stres. Para penganjur terapi sulih D H E A tidak m e n y a t a k a npada jaringan adiposa (lihat h .792). Pada wanita, ovarium bahwa pemeliharaan kadar h o r m o n ini seperti masa mudamemproduksi androgen sebagai tahap antara dalam produksi akan memperpanjang usia, mereka menyarankan bahwa halestrogen (lihat Gambar 19-8). Sejumlah kecil androgen ini ini dapat membantu orang merasa dan berlaku lebih m u d adilepaskan k e dalam darah d a ntidak diubah menjadi daripada usia mereka. Para ilmuwan lain mengingatkanestrogen. bahwa bukti yang menunjang D H E A sebagai terapi anti- penuaan masih sedikit. Mereka juga khawatir mengenai suplementasi D H E A hingga obat i n i diteliti secara mendalam akan kemungkinan efek samping yang berbahaya. Sebagai contoh, sebagian peneliti mengisyaratkan bahwa wanita yang mendapat D H E A berpotensi mengalami peningkatan risiko penyakit jantung karena terjadi penurunan H D L , yaitu kolesterol \"baik\" (lihat h .356). Selain itu, sebagian pakar cemas bahwa suplementasi D H E A dapat meningkatkan ke- mungkinan kanker ovarium atau payudara pada wanita dan kanker prostat pada pria.

Kelenjar Endokrin Perifer 741 Ironisnya, meskipun Food a n d DrugAdministration (FDA) melarang penjualanD H E A sebagai obat bebas pada tahun 1985karena kekhawatiran akan risiko nyata disertaim i n i m n y a bukti manfaat, p r o d u k tersebut saatini tersedia luas sebagai suplemen makananyang tidak berada d i bawah regulasi. D H E Adapat dipasarkan sebagai suplemen makanantanpa persetujuan F D A selama label produktidak menyatakan klaim medis spesifik.Korteks adrenal dapatmengeluarkan hormonnyadalam jumlah terlalu banyakatau terlalu sedikit. (a) Anal< laki-laki muda sebelum awitan kondisi ini (b) Hanya empat bulan setelahnya, anak laki-laki yang sama menunjukkan \"moon f a c e \" y a n g khas padao\"\"'\"?*''\"* Meskipun jarang, terdapat sejumlah gangguan yang mengenai fungsi sindrom Gushing. a d r e n o k o r t e k s . D a p a t t e r j a d i s e k r e s i Gambar 19-10 Pasien dengan sindrom Gushing.berlebihan dari setiap kategori h o r m o nadrenokorteks: hipersekresi aldosteron, hiper-sekresi kortisoi, dan hipersekresi androgen adrenal.HIPERSEKRESI ALDOSTERON K e l e b i h a n sekresi a l d o s t e r o n (wajah bulan) (Gambar 19-10). Sementara itu,anggota badandapat disebabkan oleh (1) t u m o r adrenal, disertai hipersekresi, tetap kurus, karena terjadi penguraian otot.y a n g d i b e n t u k o l e h s e l p e n g h a s i l a n d r o g e n (hiperaldoste-ronisme primer, a t a u sindrom Conn) a t a u ( 2 ) p e n i n g k a t a n Selain efek-efek yang berkaitan dengan kelebihan produksib e r l e b i h a n a k t i v i t a s S R A A (hiperaldosteronisme sekunder). giukosa, efek lain timbul karena mobilisasi luas asam-asamPenyebab yang kedua dapat disebabkan oleh sejumlah penyakit amino dari protein tubuh u n t u k digunakan sebagai prekursoryang menyebabkan penurunan kronik aliran darah arterike giukosa. Berkurangnya protein otot menyebabkan kelemahanginjal sehingga terjadi pengaktifan berlebihan SRAA. Salah otot dan kelelahan. Kulit abdomen yang kekurangan proteinsatu contohnya adalah aterosklerosis yang menyempitkan dan menipis menjadi teregang berlebihan oleh endapan lemak,arteri renalis. membentuk garis-garis ireguler ungu kemerahan. Berku- rangnya protein struktural d i dinding pembuluh halus Gejala hiperaldosteronisme primer atau sekunder ber- menyebabkan pasien mudah memar. Penyembuhan lukakaitan dengan efek aldosteron yang berlebihan—yaitu, retensi terhambat karena pembentukan kolagen, protein strukturalN a \" ^ (hipernatremia) d a n d e p l e s i K + (hipokalemia) d a l a m utama d ijaringan parut, tertekan. Selain itu, berkurangnyaj u m l a h besar. Tekanan darah tinggi (hipertensi) biasanya ada, rangka kolagen tulang memperlemah tulang sehingga dapatpaling tidak secara parsial karena retensi Na^ dan cairan yang terjadi fraktur spontan atau karena cedera ringan.berlebihan. HIPERSEKRESI ANDROGEN ADRENAL K e l e b i h a n sekresiHIPERSEKRESI KORTISOL S e k r e s i k o r t i s o i y a n g b e r l e b i h a n androgen adrenal, suatu penyakit yang menyebabkan mas-(sindrom Gushing) d a p a t d i s e b a b k a n o l e h ( 1 ) s t i m u l a s i kulinisasi, lebih sering dijumpai daripada penyakit kelebihanberlebihan korteks adrenal oleh C R H , A C T H , atau keduanya, sekresi estrogen adrenal yang menyebabkan feminisasi yang(2) t u m o r adrenal yang mengeluarkan kortisoi dengan tak- s a n g a t j a r a n g d i j u m p a i . K e d u a p e n y a k i t i n i d i s e b u t sindromterkendali tanpa bergantung pada A C T H , atau (3) tumor adrenogenital, y a n g m e n e k a n k a n m e n o n j o l n y a e f e k k e l e b i h a npenghasil A C T H yang terletak d iluar hipofisis, terutama d i h o r m o n seks adrenal pada genitalia d a nkarakteristik seksparu. Gambaran yang menonj ol pada sindrom ini berkaitan terkait.dengan efek berlebihan glukokortikoid,dengan gejala utamayang disebabkan oleh glukoneogenesis yang berlebihan. Jika Gejala yang terjadi karena sekresi androgen berlebihanterlalu banyak asam amino yang diubah menjadi giukosa, bergantung pada jenis kelamin dan usia ketika hiperaktivitastubuh mengalami kelebihan giukosa (giukosa darah tinggi) ini dimulai.dan kekurangan protein. Karena hiperglikemia dan glukosuria(giukosa di urine) yang terjadi mirip dengan diabetes mellitus, • Pada wanita dewasa. K a r e n a a n d r o g e n m e n i m b u l k a n e f e kp e n y a k i t i n i k a d a n g d i s e b u t diabetes adrenal. O l e h s e b a b - maskulinisasi, wanita dengan penyakit i n i cenderungsebab yang b e l u m jelas, sebagian giukosa ekstra i n i mengendap mengalami pola pertumbuhan rambut seperti laki-laki, suatusebagai lemak tubuh di lokasi-lokasi yang khas u n t u k penyakit k e a d a a n y a n g d i s e b u t hirsutisme. P a s i e n b i a s a n y a j u g aini, yaitu abdomen, d iatas tulang belikat, d a n d i wajah. memperlihatkan karakteristik seks sekunder pria misalnyaDistribusi abnormal lemak di dua lokasi terakhir ini masing- suara menjadi lebih berat serta lengan dan tungkai berotot.m a s i n g d i s e b u t \"buffalo hump\" ( p u n u k s a p i ) d a n \"moon face\" Payudara m u n g k i n mengecil dan haid berhenti akibat supresi androgen pada aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium u n t u k sekresi h o r m o n seks-wanitanya sendiri.

742 BAB 19 bagaimana sistem-sistem h o r m o n saling berkaitan, akan sulit dipahami bagaimana pemberian glukokortikoiddapat secara• Pada bayi perempuan baru lahir. B a y i p e r e m p u a n b a r u dramatis m e m u l i h k a n gejala maskulinisasi dan sterilitas.lahir dengan sindrom adrenogenital memperlihatkan genitaliaeksterna mirip pria, karena sekresi androgen berlebihan telah INSUFISIENSI ADRENOKORTEKS Jika s a t u k e l e n j a r a d r e n a lterjadi secara dini selama masa janin d a n memengaruhi non-fungsional atau diangkat, organ sehat yang satunya akanperkembangan genitalia mereka sesuai garis pria, serupa mengambil alih fungsi keduanya dengan meiakukan hipertrofidengan pembentukan pria di bawah pengaruh androgen testis dan hiperplasia. Karena itu, kedua kelenjar harus terkena(lihat h .786). Klitoris, yang merupakan homolog penis pada sebelum terjadi insufisiensi adrenokorteks.wanita, membesar di bawah pengaruh androgen dan tampakseperti penis sehingga pada sebagian kasus mula-mula sulit P a d a insufisiensi adrenokorteks primer, y a n g j u g a d i k e n a lditentukan jenis kelamin bayi. Karena itu, kelainan h o r m o n s e b a g a i penyakit Addison, s e k r e s i s e m u a l a p i s a n k o r t e k si n i a d a l a h s a l a h s a t u k a u s a u t a m a pseudohermafroditisme adrenal berkurang. Keadaan ini paling sering disebabkan olehwanita, suatu keadaan ketika gonad wanita (ovarium) perusakan autoimun korteks akibat pembentukan secara salahterbentuk, tetapi genitalia eksterna mirip dengan pria. antibodi yang menyerang korteks adrenal, dalam hal ini terjadi(Hemafrodit sejati m e m i l i k i gonad kedua jenis kelamin.) d e f i s i e n s i a l d o s t e r o n d a n k o r t i s o i . Insufisiensi adrenokorteks sekunder d a p a t t e r j a d i k a r e n a k e l a i n a n h i p o f i s i s a t a u h i p o -• Pada pria prapubertas. S e k r e s i a n d r o g e n a d r e n a l y a n g talamus sehingga menyebabkan insufisiensi sekresi A C T H .berlebihan pada anak laki-laki prapubertas menyebabkan D a l a m h a lini, hanya kortisoi yang kurang karena sekresimereka mengalami pembentukan karakteristik seks sekunder aldosteron tidak bergantung pada stimulasi A C T H .secara lebih dini—misalnya, suara menjadi lebih berat,janggut, penis membesar, d a ndorongan seks. Keadaan i n i Gejala yang berkaitan dengan defisiensi aldosteron padad i s e b u t pseudopubertas prekoksia u n t u k m e m b e d a k a n n y a penyakit Addison merupakan gejala yang paling mengancamdari pubertas sejati, yang terjadi karena peningkatan aktivitas nyawa. Jika cukup parah, penyakit i n im e m a t i k a n karenatestis. Pada pseudopubertas prekoksia, sekresi androgen dari aldosteron esensial u n t u k kehidupan. N a m u n , berkurangnyakorteks adrenal tidak disertai oleh produksi sperma atau fungsi adrenal mungkin berlangsung lambat d a n samaraktivitas gonad lain karena testis masih berada dalam keadaan sehingga sekresi aldosteron m u n g k i n subnormal, tetapi masihprapubertas non-fungsional. ada. Pasien dengan defisiensi aldosteron memperlihatkan r e t e n s i K\"^ (hiperkalemia) a k i b a t b e r k u r a n g n y a p e n g e l u a r a n• Pada pria dewasa. A k t i v i t a s b e r l e b i h a n a n d r o g e n a d r e n a l K ^ d i u r i n e , d a n d e p l e s i N a ^ (hiponatremia) a k i b a t p e n g e l u a r -pada pria dewasa tidak m e n i m b u l k a n efek yang jelas karena an berlebihan Na\"^ di urine. H i p e r k a l e m i a mengganggu iramasemua efek maskulinisasi dipicu oleh D H E A yang lemah, jantung. Hiponatremia mengurangi volume CES, termasukmeskipun dalam jumlah berlebihan, tidak bermakna volume darah, yang nantiya menurunkan tekanan darahdibandingkan dengan efek maskulinisasi yang ditimbulkan (hipotensi).oleh testosteron testis yang lebih poten dan lebih banyak. Gejala-gejala defisiensi kortisoi adalah seperti yang Sindrom adrenogenital paling sering disebabkan oleh diperkirakan: kurangnya respons terhadap stres, hipoglikemiadefek e n z i m herediter d i jalur steroidogenik kortisoi. Jalur (giukosa darah rendah) akibat penurunan aktivitas glukoneo-u n t u k sintesis androgen bercabang dari jalur biosintetik genesis, dan kurangnya efek permisif u n t u k banyak aktivitasnormal untuk kortisoi (lihat Gambar 19-8). Ketika terjadi metabolik. Bentuk primer penyakit juga menyebabkan hiper-defisiensi suatu enzim yang secara spesifik esensial u n t u k pigmentasi (kulit lebih gelap) akibat sekresi berlebihan A C T H .sintesis kortisoi,sekresi kortisoi berkurang. Penurunan sekresi Karena hipofisis normal, penurunan sekresi kortisoi menye-kortisoi menghilangkan efek umpan-balik negatif pada babkan peningkatan pengeluaran A C T H (akibat berkurangnyahipotalamus dan hipofisis anterior sehingga kadar C R H dan umpan balik negatif). Ingat kembali bahwa A C T H d a n aA C T H meningkat bermakna (Gambar 19-11). Korteks adrenal melanocyte-stimulating hormone ( a - M S H , h o r m o n p e n g g e l a pyang defektif tidak m a m p u berespons terhadap peningkatan kulit yang mendorong penyebaran pigmen melanin) ke-A C T H dengan meningkatkan sekresi kortisoi, tetapi meng- duanya dapat dipecah dari molekul prekursor yang sama, pro-alihkan prekursor-prekursor kolesterolnya kejalur androgen. opiomelanokortin (tetapi tidak dalam waktu yang sama atauAkibatnya adalah produksi D H E A yang berlebihan. Androgen organ yang sama; lihat h . 709). N a m u n , karena sangatyang berlebihan ini tidak menghambat A C T H , tetapi meng- berkaitan, A C T H berkadar tinggi juga dapat berikatan denganhambat gonadotropin. Karena produksi gamet tidak terang- reseptor a - M S H d ikulit d a n menyebabkan kulit menjadisang tanpa adanya gonadotropin, orang dengan sindrom gelap.adrenogenital menjadi steril. T e n t u saja mereka juga m e m -perlihatkan gejala-gejala defisiensi kortisoi. Setelah menyelesaikan pembahasan tentang korteks adrenal, kini kita akan mengalihkan perhatian k e medula Gejala virilisasi adrenal, sterilitas, d a ndefisiensi kortisoi adrenal.semua dapat diatasi dengan pemberian glukokortikoid. Pem-berian glukokortikoideksogen menggantikan defisit kortisoi Medula adrenal terdirl dari neurondan, yang lebih drastis, menghambat hipotalamus dah hipofisisanterior sehingga sekresi A C T H tertekan. Jika sekresi A C T H pascaganglion simpatis termodifikasi.telah berkurang, korteks adrenal tidak lagi dirangsang secaraterus-menerus dan sekresi androgen akan turun secara nyata. Medula adrenal sebenarnya adalah suatu bagian modifikasiBerkurangnya androgen adrenal dalam j u m l a h besar dari dari sistem saraf simpatis. Jalur simpatis terdiri dari d u asirkulasi memungkinkan ciri maskulinisasi mereda d a n neuron dalam rangkaian. N e u r o n praganglion yang berasalsekresi gonadotropin kembali normal. Tanpa mengetahui dari S S P memiliki serat akson yang berakhir d i neuron

Kelenjar Endokrin Perifer 743 o kecuali bahwa epinefrin juga memiliki satu gugus metil. Hipotalamus Epinefrin dan norepinefrin disintesis hampir GnRH CRH seluruhnya d i d a l a m sitosol sel sekretorik m e d u l a adrenal. Setelah diproduksi, katekolamin i n i 1+ d i s i m p a n d a l a m granula kromafin, y a n g s e r u p a dengan vesikel penyimpanan transmiter di ujung Hipofisis anterior saraf simpatis. Segregasi katekolamin dalam granula kromafin melindungi bahan i n i dari kerusakan oleh enzim-enzim sitosol sewaktu pe- nyimpanan. Gonad SEKRESI KATEKOLAMIN DARI MEDULA II ADRENAL K a t e k o l a m i n d i s e k r e s i k a n k e d a l a m darah oleh eksositosis granula kromafin. ~ N Tidak ada Pelepasan bahan ini analog dengan mekanisme ^ enzim pelepasan vesikel sekretorik yang mengandung h o r m o n peptida atau pelepasan norepinefrind iTidak ada produksi hormon seks Tidak ada terminal pascaganglion simpatis.(androgen atau estrogen) produksi gamet Dari seluruh katekolamin adrenomedula,KUNCI epinefrin membentuk 80%-nya dan norepinefrin 20%-nya. Sementara epinefrin dibentuk secara = Jalur normal yang tidak terjadi FSH = Follicle stimulating hormone eksklusif oleh medula adrenal, sebagian besar norepinefrin dihasilkan oleh serat pascaganglionACTH = Hormon adrenokortikotropik LH = L u e t i n i z i n g hormone simpatis. Norepinefrin adrenomedula u m u m n y aGnRH dikeluarkan dalam jumlah yang terlalu kecil = Gonadotropin-releasing hormone CRH = Corticotropin-releasing hormone untuk menimbulkan efek signifikan pada sel sasaran. Karena itu, u n t u k kepentingan praktisGambar 19-11 Hubungan berbagai hormon pada sindrom adrenogenital. S e l - s e l kita dapat menganggap bahwa efek norepinefrin terutama diperantarai langsung oleh sistem sarafadrenokorteks yang seharusnya menghasiikan kortisoi malah menghasiikan androgen simpatis d a n efek epinefrin secara eksklusifkarena adanya defisiensi enzim spesifik yang esensial untuk menghasiikan kortisoi. ditimbulkan oleh medula adrenal.Karena tidak terjadi sekresi kortisoi untuk meiakukan umpan-balik negatif, kadar C R Hdan A C T H meningkat. Korteks adrenal berespons terhadap peningkatan ACTH dengan Epinefrin dan norepinefrinmeningkatkan sekresi androgen lebih lanjut. Kelebihan androgen ini menimbulkan berbeda afinitasnya terhadapvirilisasi d a nmenghambat jalur gonadotropin, yang menyebabkan gonad berhenti berbagai jenis reseptormemproduksi hormon seks dan gamet. adrenergik.pascaganglion kedua yang terletak d i perifer, yang akhirnya Epinefrin dan norepinefrin memiliki afinitas berbeda terhadapberakhir di organ efektor (lihat h. 256). Neurotransmiter yang e m p a t t i p e r e s e p t o r y a n g b e r b e d a : r e s e p t o r a d r e n e r g i k ai, a2,dibebaskan oleh serat pascaganglion simpatis adalah nore- (3i, d a n ^2 ( l i h a t T a b e l 7 - 2 d a n 7 - 3 u n t u k m e n g u l a s d i s t r i b u s ipinefrin, yang berinteraksi secara lokal dengan organ yang berbagai jenis reseptor i n i di antara berbagai organ sasaran).disarafi melalui pengikatan dengan reseptor sasaran spesifikyang dikenal sebagai reseptor adrenergik. N o r e p i n e f r i n t e r u t a m a b e r i k a t a n d e n g a n r e s e p t o r a d a n |3i yang terletak dekat dengan terminal serat simpatis pasca- Medula adrenal terdiri dari neuron simpatis pascaganglion gangHon. H o r m o n epinefrin, yang dapat mencapai semuam o d i f i k a s i y a n g d i s e b u t sel kromafin k a r e n a t e r w a r n a i o l e h reseptor a d a n (Jj m e l a l u i sirkulasi, b e r i n t e r a k s i d e n g a npewarnaan i o n k r o m i u m . Tidak seperti neuron simpatis reseptor yang sama. Norepinefrin memiliki afinitas yangpascaganglion biasa, selk r o m a f i n tidak m e m i l i k i serat akson s e d i k i t l e b i h b e s a r d a r i p a d a e p i n e f r i n u n t u k r e s e p t o r a, d a nyang berakhir d i organ efektor. Jika distimulasi oleh serat kedua h o r m o n memiliki potensi yang hampir sama padapraganglion, selkromafin mengeluarkan bahan transmiter r e s e p t o r (3i. K a r e n a i t u , e p i n e f r i n d a n n o r e p i n e f r i n m e n i m -kimiawi langsung kedalam darah (lihat Gambar 7-2,h . 274). bulkan efek serupa d i banyak jaringan, dengan epinefrinD a l a m hal ini,bahan transmiter ini dianggap sebagai h o r m o n u m u m n y a memperkuat aktivitas saraf simpatis. Selain itu,d a n b u k a n neurotransmiter. S e p e r t i s e r a t s i m p a t i s , m e d u l a e p i n e f r i n m e n g a k t i f k a n r e s e p t o r |32, y a n g s a n g a t s e d i k i tadrenal mengeluarkan norepinefrin, tetapi produk sekresi d i p e n g a r u h i o l e h s i s t e m s a r a f s i m p a t i s . B a n y a k r e s e p t o r P2utamanya adalah suatu caraka kimiawi serupa yang dinamai yang pada hakikatnya eksklusif untuk epinefrin terletak d iepinefrin. B a i k e p i n e f r i n m a u p u n n o r e p i n e f r i n t e r m a s u k jaringan yang bahkan tidak mendapat persarafan simpatis,dalam golongan katekolamin, yang berasal dari asam amino tetapi dicapai oleh epinefrin melalui darah. Contohnya adalahtirosin (lihat h. 128). Epinefrin dan norepinefrin adalah sama otot rangka, tempat epinefrin m e n i m b u l k a n efek metabolik seperti mendorong penguraian simpanan glikogen, dan otot

744 BAB 19 Karena pengaruhnya yang besar pada jantung d a n pembuluh darah, sistem simpatis dan epinefrin juga berperanpolos bronkiolar, tempat epinefrin menyebabkan bronkodi- penting dalam pemeliharaan tekanan darah arteri.latasi. Epinefrin (tetapi bukan norepinefrin) menyebabkan dila- Epinefrin kadang-kadang, melalui pengaktifan eksklusif tasi saluran napas u n t u k mengurangi resistensi yang dihadapir e s e p t o r P2. m e n i m b u l k a n e f e k b e r b e d a d a r i y a n g d i t i m b u l k a n oleh aliran udara masuk dan keluar paru. Epinefrin dan no-oleh norepinefrin dan epinefrin melalui pengaktifan bersama repinefrin juga mengurangi aktivitas pencernaan dan meng-reseptor adrenergik lain. Sebagai contoh, norepinefrin d a n hambat pengosongan kandung kemih, yaitu dua aktivitasepinefrin menimbulkan efek vasokonstriksi generalisata yang yang dapat \"ditunda\" selama situasi berjuang-atau-lari.diperantarai oleh stimulasi reseptor a i . Sebaliknya, epinefrinmenyebabkan vasodilatasi pembuluh darah yang mengaliri EFEK METABOLIK E p i n e f r i n m e n i m b u l k a n b e b e r a p a e f e ko t o t r a n g k a d a n j a n t u n g m e l a l u i p e n g a k t i f a n r e s e p t o r ^2 ( l i h a t metabolik penting. Secara u m u m , epinefrin menyebabkanh. 383). mobiUsasi cepat simpanan karbohidrat d a n lemak u n t u k menyediakan energi yang dapat segera digunakan u n t u k Namun, perlu disadari bahwa epinefrin berfungsi hanya menunjang kerja otot. Secara spesifik, epinefrin meningkatkanpada perintah sistem saraf simpatis, yang bertanggung jawab kadar giukosa darah melalui beberapa mekanisme berbeda.atas stimulasi sekresinya dari medula adrenal. Sekresi epine- P e r t a m a , h o r m o n i n i m e r a n g s a n g g l u k o n e o g e n e s i s d a n gli-frin selalu menyertai lepas muatan sistem saraf simpatis kogenolisis d i h a t i , d e n g a n y a n g t e r a k h i r a d a l a h p e n g u r a i a ngeneralisata sehingga aktivitas simpatis secara tak-langsung simpanan glikogen menjadi giukosa, yang dibebaskan k emengontrol kerja epinefrin. Dengan memiliki lebih banyak dalam darah. Epinefrinjuga merangsang glikogenolisis di ototepinefrin yang setiap saat dapat diaktifkan, sistem saraf rangka. N a m u n , karena terdapat perbedaan dalam kandungansimpatis memiliki cara untuk memperkuat efek neuro- enzim antara hati dan otot, glikogen otot tidak dapat diubahtransmiternya sendiri ditambah cara untuk m e n i m b u l k a n langsung menjadi giukosa. Penguraian glikogen otot membe-efek pada jaringan yang tidak disarafinya secara langsung. baskan asam laktat ke dalam darah. Hati mengeluarkan asam laktat dari darah dan mengubahnya menjadi giukosa, sehingga Katekolamin menjalankan efeknya melalui jalur caraka efek epinefrin pada otot rangka secara tak-langsung m e m b a n t ukedua. Efeknya berasal dari pengikatan k ekedua reseptor p meningkatkan kadar giukosa. Epinefrin d a n sistem sarafy a n g d i p e r a n t a r a i o l e h p e n i n g k a t a n c A M P , k e r e s e p t o r 02 simpatis juga dapat memperkuat efek hiperglikemik ini lebihmelalui penurunan cAMP, d a n k e reseptor a j melalui lanjut dengan menghambat sekresi insulin, yaitu h o r m o np e n i n g k a t a n IP3 d a n D A G . pankreas yang terutama bertanggung jawab untuk member- sihkan giukosa dari darah, dan dengan merangsang glukagon,Epinefrin memperkuat sistem saraf yaitu h o r m o n pankreas lainnya yang mendorong glikogeno-simpatis dan menimbulkan efek lisis dan glukoneogenesis d ihati. Selain meningkatkan kadarmetabolik tambahan. giukosa darah, epinefrin juga meningkatkan kadar asam lemak darah dengan mendorong lipolisis.H o r m o n - h o r m o n adrenomedula tidak esensial u n t u k hidup,tetapi hampir semua organ d i tubuh dipengaruhi oleh Efek metabolik epinefrin sesuai u n t u k situasi berjuang-katekolamin ini. H o r m o n - h o r m o niniberperan penting dalam atau-lari. Peningkatan kadar giukosa dan asam lemak meng-melaksanakan respons stres, mengatur tekanan darah arteri, hasiikan tambahan bahan bakar untuk menjalankan aktivitasdan mengontrol metabolisme bahan bakar. Bagian berikut otot yang diperlukan dalam situasi ini d a njuga menjaminakan membahas efek-efek utama epinefrin, yang dicapai kecukupan nutrisi bagi otak saat krisis ketika tidak ada n u t r i e ndalam kerja sama dengan transmiter simpatis norepinefrin baru yang dikonsumsi. Otot dapat menggunakan asam lemakatau sendirian untuk melengkapi respons simpatis langsung. untuk menghasiikan energi, tetapi otak tidak.EFEK PADA SISTEM ORGAN B e r s a m a s a m a , s i s t e m s a r a f Karena efeknya yang luas, epinefrin juga meningkatkansimpatis d a nepinefrin adrenomedula memobiUsasi sumber laju metabolik keseluruhan. D i bawah pengaruh epinefrin,d a y a t u b u h u n t u k m e n u n j a n g a k t i v i t a s fisik p u n c a k d a l a m banyak jaringan meiakukan metabolisme secara lebih cepat.situasi darurat atau p e n u h stres. Efek simpatis dan epinefrin Sebagai contoh, kerja jantung dan otot pernapasan meningkat,membentuk respons berjuang-atau-lari yang mempersiapkan dan kecepatan metabolisme d ihati bertambah. Karena itu,seseorang menghadapi suatu lawan atau lari dari bahaya (lihat epinefrin serta h o r m o n tiroid meningkatkan laju metabolik.h. 260).Secara spesifik, sistem simpatis d a nepinefrin m e -ningkatkan kecepatan d a n kekuatan kontraksi jantung, EFEK LAIN E p i n e f r i n b e k e r j a p a d a s u s u n a n s a r a f p u s a t u n t u kmeningkatkan curah jantung, d a n efek vasokonstriktor menimbulkan keadaan terjaga d a nmeningkatkan kewaspa-generalisatanya menyebabkan peningkatan resistensi perifer daan. H a li n im e m u n g k i n k a n kita \"berpikir cepat\" untuktotal. Bersama-sama, efek-efek tersebut meningkatkan m e m b a n t u mengatasi ancaman kedaruratan. Banyak obattekanan darah sehingga tersedia cukup gaya dorong u n t u k yang digunakan sebagai stimulan atau sedatif m e n i m b u l k a nmemaksa darah ke organ-organ yang paling vital dalam efeknya dengan m e n g u b a h kadar k a t e k o l a m i n d i SSP.menghadapi situasi darurat. Sementara itu,vasodilatasi arterikoronaria dan pembuluh darah otot rangka yang dipicu oleh Baik epinefrin maupun norepinefrin menyebabkan penge-epinefrin dan faktor metabolik lokal menggeser darah ke otot luaran keringat, yang membantu tubuh membuang panas tam-rangka dan jantung dari bagian tubuh lain yang mengalami bahan yang dihasilkan oleh aktivitas otot. Epinefrin juga be-vasokonstriksi sehingga darah memintas ke area yang paling kerja pada otot polos d i dalam mata untuk menyebabkanmembutuhkan. dilatasi pupil dan pendataran lensa. Efek-efek i n i menyesuaikan











750 B A B 19 tetapi diubah menjadi giukosa dan asam lemak, yang akhirnya berakhir dengan disimpan sebagai trigHserida.Karena asupan makanan bersifatberkala, nutrien harus disimpan untuk Karena itu, tempat utama penyimpanan kelebihan energidigunakan di antara waktu makan. dari ketiga kelas adalah jaringan lemak. D a l a m keadaan normal, trigliserida yang tersimpan d itubuh cukup untukAsupan bahan bakar dari makanan bersifat berkala, tidak menghasiikan energi u n t u k kebutuhan sekitar dua bulan,terus menerus. Akibatnya, kelebihan energi harus diserap dengan lebih banyak simpanan pada orang yang kelebihanselama makan dan disimpan untuk digunakan selama periode berat. Karena itu, selama masa puasa yang lama, asam-asampuasa di antara waktu makan, ketika makanan sebagai sumber lemak yang dibebaskan dari katabolisme trigiliserida berfungsibahan bakar tidak tersedia. Meskipun asupan energi bersifat sebagai sumber primer energi bagi sebagian besar jaringan.berkala, p e r m i n t a a n sel t u b u h terhadap energi bersifat terus- Katabolisme trigHserida simpanan membebaskan ghserolmenerus dan berfluktuasi. Karena itu, energi harus tersedia serta asam lemak, tetapi dari segi kuantitatif, asam lemak j a u hsecara konstan bagi sel u n t u k digunakan sesuai yang diper- lebih penting. Katabolisme lemak simpanan menghasiikanlukan tidak peduli apapun status asupan makanannya. Energi 90% asam lemak dan 10% gliserol berdasarkan berat. Gliserolyang tersimpan mengisi waktu luang d iantara dua waktu (bukan asam lemak) dapat diubah menjadi giukosa oleh hatimakan. Penyimpanan energi dibagi dalam tiga bentuk (Tabel dan ikut berperan, meskipun kecil, dalam mempertahankan19-4): giukosa darah selama puasa.• Kelebihan giukosa dalam darah d i s i m p a n d i h a t i d a n o t o t Sebagai cadangan energi ketiga, energi dalam jumlahs e b a g a i glikogen, y a i t u s u a t u m o l e k u l b e s a r y a n g t e r d i r i d a r i s u b s t a n s i a l t e r s i m p a n s e b a g a i protein struktural, t e r u t a m a d imolekul-molekul giukosa yang saling berhubungan (lihat otot, yaitu massa protein paling banyak d itubuh. N a m u n ,Gambar 2-20, h. 48, dan 16-1, h. 621). Glikogen yang disimpan protein bukan pilihan pertama u n t u k digunakan sebagaidi otot rangka secara kolektif lebih banyak dua kali lipat sumber energi karena protein memiliki fungsi esensial yangdaripada yang disimpan di hati. Karena glikogen merupakan lain; sebaliknya, cadangan glikogen dan trigliserida semata-simpanan energi yang relatif kecil, j u m l a h energi yang ter- mata merupakan depot energi.simpan dalam bentuk inikurang dari kebutuhan energi dalamsehari. Jika simpanan glikogen hati dan otot sudah \"penuh\", Otak harus terus-menerus diberigiukosa sisanya diubah menjadi asam lemak dan gliserol, yang giukosa.d i g u n a k a n u n t u k m e m b e n t u k trigliserida ( g l i s e r o l d e n g a ntiga asam lemak melekat padanya), terutama d i jaringan Faktor kedua yang memperumit metabolisme bahan bakaradiposa (lemak). (selain asupan nutrien yang berkala dan perlunya nutrien disimpan) adalah bahwa otak dalam keadaan normal• Kelebihan asam lemak dalam darah y a n g b e r a s a l d a r i bergantung pada penyaluran giukosa darah dalam jumlahmakanan juga diubah menjadi trigliserida. memadai sebagai satu-satunya sumber energinya. Karena itu, konsentrsi giukosa darah harus dipertahankan di atas suatu• Kelebihan asam amino dalam darah y a n g t i d a k d i p e r l u k a nuntuk sintesis protein tidak disimpan sebagai protein ekstra« TABEL 19-4 Bahan Bakar Metabolik Simpanan di TubuhBahan Bakar Bentuk dalam Bentuk Tempat Persentase iMetabolik Penyimpanan Kandungan Darah Simpanan Utama Energi (dan Kapasitas Cadangan PeranKarbohidrat Kalori*) Tubuh Giukosa Glikogen Hati, otot Total Mengandung energi Sumber energi 1%(1500 kalori) untuk kebutuhan pertama; esensialLemak Asam lemak Trigliserida Jaringan lemak kurang dari sehari bagi otakProtein bebas 77% (143.000 Protein tubuh Otot kalori) Mengandung energi Cadangan energi Asam amino untuk kebutuhan utama; sumber 22% (41.000 sekitar dua bulan energi selama puasa kalori) Kematian terjadi jauh Sumber giukosa sebelum kapasitas untuk otak selama digunakan secara puasa; cadangan penuh karena terakhir untuk gangguan struktural memenuhi dan fungsional kebutuhan energi lain

Kelenjar Endokrin Perifer 751batas kritis. Konsentrasi giukosa darah biasanya adalah 100 - TABEL 19-5 Perbandlngan Keadaanm g glukosa/100 m L plasma d a n normalnya dijaga dalam Absorptif dan Pasca-Absorptifkisaran sempit 70hingga 110mg/100 mL^. Glikogen hatiadalah cadangan penting untuk mempertahankan giukosa Bahan Bakar Keadaan Absorptif Keadaan Pasca-darah selama masa puasa singkat. N a m u n , glikogen hati cepat Metabolik Absorptifhabis sehingga pada puasa yang lebih lama mekanisme lainharus memenuhi kebutuhan energi otak yang dependen- Karbohidrat Giukosa menjadi Penguraian danglukosa tersebut. Pertama, ketika tidak ada giukosa makanan sumber energi utama deplesi glikogenyang masuk ke darah, jaringan yang tidak harus menggunakangiukosa akan mengubah mekanisme metaboliknya untuk Sintesis dan Penghematanmembakar asam lemak, mencadangkan giukosa untuk otak. penyimpanan giukosa untukAsam-asam lemak disediakan melalui katabolisme simpanan glikogen menyediakan giukosatrigliserida sebagai sumber energi alternatif bagi jaringan yang bagi otaktidak dependen-glukosa. Kedua, asam-asam amino dapat Lemak Kelebihan diubah dan Pembentukandiubah menjadi giukosa oleh glukoneogenesis, sementara disimpan sebagai giukosa baru melaluiasam lemak tidak. Karena itu, jika simpanan glikogen terkuras lemak trigliserida glukoneogenesismeskipun giukosa telah dihemat, pasokan baru giukosa untuk Pembentukan dan Katabolismeotak berasal dari katabolisme protein tubuh dan perubahan penyimpanan trigliseridaasam amino bebas menjadi giukosa. trigliserida Asam lemak menjadiBahan bakar metabolik disimpan selama Protein Sintesis protein sumber energi utamakeadaan absorptif dan dimobilisasi untukjaringan yangselama keadaan pasca-absorptif. Kelebihan diubah dan tidak dependen disimpan sebagai giukosaDari pembahasan sebelumnya seharusnya telah jelas bahwa lemak trigliserida Katabolisme proteindisposisi molekul-molekulorganik bergantung pada kebutuh-an metabolik tubuh. D u a keadaan metabolik fungsional—/ce- Asam aminoadaan absorptif Aan keadaan pasca-absorptif—masmg-mzsm^ digunakan untukberkaitan dengan siklus makan dan puasa (Tabel 19-5). glukoneogenesisKEADAAN ABSORPTIF Setelah m a k a n , n u t r i e n diserap d a n diserap cepat dikeluarkan dari darah dan disimpan; selamam a s u k k e d a l a m d a r a h s e l a m a keadaan absortif, a t a u kenyang. keadaan pasca-absorptif, simpanan ini dikataboUsme untukSelama periode ini, giukosa berlimpah dan merupakan sumber mempertahankan konsentrasi darah pada tingkat yang sesuaienergi utama. Hanya sedikit lemak d a nasam amino yang untuk memenuhi kebutuhan energi jaringan.diserap digunakan untuk energi selama keadaan absorptifkarena sebagian besar sel cenderung menggunakan giukosa PERAN JARINGAN KUNCI DALAM STATUS METABOLIKjika tersedia. Nutrien tambahan yang tidak segera digunakan Selama perubahan status metabolik ini, berbagai jaringanuntuk energi atau perbaikan struktural disalurkan menjadi meiakukan peran berbeda, seperti diringkaskan berikut ini:simpanan dalam bentuk glikogen atau trigliserida. • Hati b e r p e r a n u t a m a d a l a m m e m p e r t a h a n k a n k a d a rKEADAAN PASCA-ABSORPTIF M a k a n a n y a n g m a s u k biasa- giukosa darah yang normal. Hati menyimpan glikogen ketikanya diserap secara tuntas dalam waktu sekitar empat jam. terjadi kelebihan giukosa, membebaskan giukosa k e dalamKarena itu,pada pola m a k a n tiga kali sehari tidak ada nutrien darah saat dibutuhkan, dan m e r u p a k a n tempat utama inter-yang diserap dari saluran cerna pada akhir pagi dan sore serta konversi metabolik misalnya glukoneogenesis.s e p a n j a n g m a l a m . W a k t u - w a k t u i n i m e r u p a k a n keadaanpasca-absorptif, a t a u puasa. S e l a m a k e a d a a n i n i , s i m p a n a n • Jaringan lemak b e r f u n g s i s e b a g a i t e m p a t p e n y i m p a n a nenergi endogen dimobiUsasi untuk menghasiikan energi, energi utama dan penting untuk mengatur kadar asam lemaksementara glukoneogenesis dan penghematan giukosa m e m - dalam darah.pertahankan giukosa pada kadar yang sesuai untuk m e m b e r im a k a n otak. Sintesis protein dan lemak dihentikan. Simpanan • Otot a d a l a h t e m p a t u t a m a p e n y i m p a n a n a s a m a m i n o d a nmolekul-molekul organik ini dikatabolisme masing-masing merupakan pemakai energi yang utama.untuk m e m b e n t u k giukosa dan menghasiikan energi. Sintesiskarbohidrat tetap terjadi melalui glukoneogenesis, tetapi • Otak d a l a m k e a d a a n n o r m a l h a n y a d a p a t m e n g g u n a k a npemakaian giukosa untuk energi sangat berkurang. giukosa sebagai sumber energi, tetapi jaringan i n i tidak menyimpan glikogen sehingga kadar giukosa yang adekuat Perhatikan bahwa konsentrasi nutrien dalam darah tidak dalam darah harus dipertahankan.banyak berfluktuasi antara keadaan absorptif d a n pasca-absorptif Selama keadaan absorptif, nutrien berlimpah yang Sumber energi yang lebih kecil digunakan sesuai kebutuhan.'Konsentrasi giukosa darah kadang dinyatakan dalam molaritas, dengan kadarn o r m a l g i u k o s a d a r a h b e r k i s a r s e k i t a r 5 raM ( l i h a t h . A - 7 ) . Beberapa zat antara organik lain ikut berperan lebih kecil se- bagai sumber energi—yaitu, gliserol, laktat, dan badan keton. • Seperti telah disebutkan, gliserol yang berasal dari hidrolisis trigliserida dapat diubah menjadi giukosa oleh hati.

752 BAB 19 PULAU LANGERHANS Pankreas a d a l a h s u a t u o r g a n y a n g terdiri dari jaringan eksokrin dan endokrin. Bagian eksokrin• D e m i k i a n juga, laktat, yang dihasilkan dari katabolisme mengeluarkan larutan encer alkaUs serta e n z i m pencernaantak-sempurna giukosa melalui glikolisis di otot (lihat h. 294), melalui duktus pankreatikus kedalam lumen saluran cernajuga dapat diubah menjadi giukosa oleh hati. (lihat h .637). D i antara sel-sel eksokrin d iseluruh pankreas tersebar k e l o m p o k - k e l o m p o k , atau \"pulau\", sel e n d o k r i n yang• Badan keton ( y a i t u , aseton, asam asetoasetat, d a n asam d i k e n a l s e b a g a i pulau Langerhans ( G a m b a r 1 9 - 1 5 a ) . P u l a u^-hidroksibutirat) a d a l a h s e k e l o m p o k s e n y a w a y a n g d i h a s i l k a n Langerhans membentuk 1 - 2 % total massa pankreas. Seloleh hati selama penghematan giukosa. Tidak seperti jaringan e n d o k r i n p a n k r e a s y a n g t e r b a n y a k a d a l a h sel (3 (beta), t e m p a tlain, ketika hati menggunakan asam lemak sebagai sumber s i n t e s i s d a n s e k r e s i insulin s e r t a m e r u p a k a n 6 0 % m a s s a t o t a lenergi, organ ini mengoksidasi asam lemak tersebut hanya p u l a u . Sel a (alfa) m e n g h a s i i k a n h o r m o n glukagon d a nhingga asetil k o e n z i m A (asetil K o A ) dan tidak m a m p u m e m - m e r u p a k a n 2 5 % m a s s a p u l a u . Sel D (delta) a d a l a h t e m p a tproses lebih lanjut melalui siklus asam sitrat untuk ekstraksi s i n t e s i s somatostatin. S e l p u l a u y a n g p a l i n g j a r a n g , sel F,lebih banyak energi (lihat h. 37). Karena itu,hati tidak meng- m e n y e k r e s i polipeptida pankreas, y a n g m u n g k i n b e r p e r a nu r a i k a n a s a m l e m a k h i n g g a CO2 d a n H2O u n t u k m e n g h a s i i k a n dalam mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, yangenergi maksimal. Organ i n imengekstraksi secara parsial kurang dipahami, dan tidak akan dibahas lebih lanjut. (Sisaenergi yang tersedia dan mengubah m o l e k u l asetil K o A sisa- 4% massa pulau terdiri dari jaringan penyambung, pembuluhnya menjadi badan keton, yang kemudian dibebaskan ke darah, d a n saraf) Kita akan secara singkat membahasdalam darah. Badan keton berfungsi sebagai sumber energi somatostatin sekarang dan kemudian beralih k einsulin danalternatif untuk jaringan yang m a m p u mengoksidasi bahan glukagon, yaitu h o r m o n - h o r m o n terpenting dalam regulasiini lebih lanjut melalui siklus asam sitrat. metabolisme bahan bakar. Selama kelaparan yang lama, otak mulai menggunakan f - O M A T O S T A T I N D e n g a n b e k e r j a s e b a g a i h o r m o n , soma-badan keton menggantikan giukosa sebagai sumber energi tostatin p a n k r e a s m e n g h a m b a t s a l u r a n c e r n a d a l a m b e r b a g a iutama. Karena kematian akibat kelaparan biasanya lebih dise- cara, dengan efek keseluruhan adalah menghambat pencerna-babkan oleh terkurasnya protein daripada hipoglikemia (gula an nutrien d a n mengurangi penyerapannya. Somatostatindarah yang rendah), untuk mempertahankan hidup pada ke- dikeluarkan oleh selD pankreas sebagai respons langsungadaan tanpa asupan kalori maka glukoneogenesis perlu dijaga terhadap peningkatan giukosa darah dan asam amino darahseminimal mungkin selama kebutuhan energi untuk otak selama penyerapan makanan. Dengan menimbulkan efektidak terganggu. Protein sel, d a l a m persentase yang b e r m a k n a , inhibisi, somatostatin pankreas bekerja melalui mekanismedapat dikatabolisme tanpa menyebabkan malfungsi sel yang umpan-balik negatif untuk mengerem kecepatan pencernaanserius, tetapi akhirnya akan tercapai tahap ketika sel yang dan penyerapan makanan sehingga kadar nutrien dalamdikanibal tidak lagi dapat berfungsi dengan baik. U n t u k plasma tidak berlebihan. Somatostatin pankreas juga berperanmenghindari tahap kegagalan fatal tersebut selama m u n g k i n sebagai parakrin dalam mengatur sekresi h o r m o n pankreas.sewaktu kelaparan, otak mulai menggunakan keton sebagai Keberadaan lokal somatostatin mengurangi sekresi insulin,sumber energi utama sehingga pemakaian giukosa berkurang. g l u k a g o n , d a n s o m a t o s t a t i n i t u s e n d i r i , t e t a p i m a k n a fisiologikPemakaian asam lemak \"remah-remah\" oleh otak sisa dari fungsi parakrin i n i b e l u m jelas.\"makanan\" yang disantap hati i n i membatasi keharusanmobilisasi protein untuk menghasiikan giukosa untuk m e m - Somatostatin juga dihasilkan oleh sel-sel yang melapisiberi m a k a n otak. Kedua adaptasi metabolik terhadap k e - bagian dalam saluran cerna, tempat zat i n ibekerja lokal secaralaparan berkepanjangan ini—penurunan katabolisme protein parakrin untuk menghambat sebagian besar proses pencernaandan pemakaian keton oleh otak—menjadi penyebab tingginya (lihat h . 633). Selain itu, somatostatin (disebut juga G H I H )kadar keton dalam darah. Otak menggunakan keton hanya diproduksi oleh hipotalamus, tempat zatini menghambatketika kadar keton darah tinggi. Kadar keton yang tinggi juga sekresi h o r m o n pertumbuhan d^n T S H (lihat h. 703).secara langsung menghambat penguraian protein d i otot.Karena itu, keton menghemat protein tubuh sekaligus m e - Kita selanjutnya akan membahas insulin d a n kemudianmenuhi kebutuhan energi otak. glukagon, diikuti oleh diskusi tentang bagaimana insulin dan glukagon berfungsi sebagai unit endokrin u n t u k mengubahHormon pankreas, insulin dan glukagon, proses metabolik antara keadaan absorptif d a n pasca-sangat penting untuk mengatur absorptifmetabolisme bahan bakar. Insulin menurunkan kadar giukosa, asamBagaimana tubuh \"mengetahui\" kapan mengubah prosesmetabolik dari sistem anabolisme neto d a n penyimpanan lemak, dan asam amino darah sertanutrien menjadi sistem katabolisme neto dan penghematangiukosa? Aliran nutrien organik sepanjang jalur-jalur meta- mendorong penyimpanannya.bolik dipengaruhi oleh berbagai h o r m o n , termasuk insulin,glukagon, epinefrin, kortisoi, d a n hormon pertumbuhan. Insulin m e m i l i k i e f e k p e n t i n g p a d a m e t a b o l i s m e k a r b o h i d r a t ,Pada u m u m n y a , h o r m o n pankreas, insulin d a n glukagon, lemak, dan protein. H o r m o n ini menurunkan kadar giukosa,adalah regulator h o r m o n dominan yang mengubah jalur-jalur asam lemak, d a nasam amino darah serta mendorong pe-metabolik dari anabolisme neto menjadi katabolisme neto nyimpanan bahan-bahan tersebut. Sewaktu molekul nutriendan penghematan giukosa, masing-masing bergantung pada ini masuk ke darah selama keadaan absorptif, insulin mendo-apakah tubuh berada dalam keadaan m a k a n atau puasa. rong penyerapan bahan-bahan i n ioleh sel dan pengubahannya masing-masing menjadi glikogen, trigliserida, d a nprotein.









Kelenjar Endokrin Perifer 757 t Konsentrasi giukosa yang kolaps pada k o m a diabetes sebagai pemabuk darah yang pingsan karena m i n u m a n keras. (Situasi i n i menggambarkan pentingnya pasien memilikiI Hormon gastrointestinal Konsentrasi asam tanda pengena/peringatan kesehatan). Pengidap (inkretin) amino darah Kontrol utama diabetes tipe 1jauh lebih rentan mengalami ketosis daripada pengidap tipe 2.Asupanmakanan KONSEKUENSI YANG BERKAITAN DENGAN EFEK PADA METABOLISME PROTEIN E f e kStimulasi Sel p pulau Stimulasi simpatis kurangnya insulin pada metabolisme proteinparasimpatis ingerhans (dan epinefrin) adalah pergeseran neto menuju katabolisme protein. Penguraian protein-protein otot menye- babkan otot rangka lisut dan lemah, serta penurun- Sekresi insulin a n b e r a t b a d a n ( l a n g k a h IB) d a n , p a d a a n a k y a n g mengidap diabetes, penurunan pertumbuhan se- cara keseluruhan. Berkurangnya penyerapan asam i Giukosa darah amino disertai meningkatnya penguraian protein i Asam lemak darah menyebabkan asam amino dalam darah meningkat i Asam amino darah ( l a n g k a h IB). P e n i n g k a t a n a s a m a m i n o d a r a h i n i t Sintesis protein i Simpanan bahan bakar dapat digunakan untuk glukoneogenesis sehinggaGambar 19-18 Faktor yang mengontrol sekresi insulin. hiperglikemia menjadi bertambah parah (langkah IB). Seperti yang dapat dengan m u d a h A n d a pahami dari gambaran ringkas ini, diabetes melitus adalah suatu penyakit rumit yang dapat mengganggu metabolismeosmotik dari sel k e dalam cairan ekstrasel yang hipertonik karbohidrat, lemak, d a nprotein serta keseimbangan cairan(langkah © ) . Sel-sel otak sangat peka terhadap penciutan dan asam-basa. Penyakit ini juga dapat berdampak padasehingga dapat terjadi m a l f u n g s i sistem saraf ( l a n g k a h 0) sistem pernapasan, ginjal, sistem sirkulasi, dan sistem saraf(lihat h . 593). Gejala khas lain pada diabetes melitus adalah PENYULIT JANGKA-PANJANG S e l a i n k o n s e k u e n s i - k o n s e -polidipsia ( r a s a h a u s b e r l e b i h a n ) ( l a n g k a h (B) y a n g s e b e n a r - kuensi akut potensial pada diabetes yang tidak ditangani, yangnya adalah mekanisme kompensasi untuk melawan dehidrasi. dapat dijelaskan berdasarkan efek metabolik jangka-pendekKisah ini belum lengkap. Pada defisiensi giukosa intrasel, insulin, banyak penyulit jangka-panjang penyakit ini timbuln a f s u m a k a n m e n i n g k a t s e h i n g g a t e r j a d i poUfagia ( a s u p a n setelah 15hingga 2 0tahun meskipun pasien diberi terapim a k a n a n b e r l e b i h a n ) ( l a n g k a h CD). N a m u n , m e s k i p u n a s u p a n untuk mengatasi efek jangka-pendek. Komplikasi-komplikasimakanan bertambah, terjadi penurunan berat akibat efek kronik ini, yang menjadi penyebab memendeknya usia harap-defisiensi insuhn pada metabolisme lemak dan protein. an hidup pengidap diabetes, terutama melibatkan degenerasi pembuluh darah dan saraf Lesi kardiovaskular adalah kausaKONSEKUENSI YANG BERKAITAN DENGAN EFEK PADA tersering kematian dini pasien diabetes. Insiden penyakitMETABOLISME LEMAK Sintesis t r i g l i s e r i d a b e r k u r a n g jantung dan stroke lebih tinggi pada pasien diabetes daripadasementara lipolisis meningkat, menyebabkan mobilisasi besar- pasien nondiabetes. Karena lesi vaskular sering timbul d ibesaran asam-asam lemak dari simpanan trigliserida (langkah ginjal dan retina mata, diabetes adalah penyebab utama gagalIB). P e n i n g k a t a n a s a m l e m a k d a r a h s e b a g i a n b e s a r d i g u n a k a n ginjal dan kebutaan di A m e r i k a Serikat. Gangguan penyaluranoleh selsebagai sumber energi alternatif Peningkatan pema- darah keekstremitas dapat menyebabkan jaringan mengalamikaian asam lemak oleh hati menyebabkan pelepasan badan- gangren, d a n jari kaki atau bahkan keseluruhan tungkaibadan keton secara berlebihan k edalam darah, menyebabkan m u n g k i n perlu diamputasi. Selain masalah sirkulasi, lesiketosis ( l a n g k a h CB). B a d a n - b a d a n k e t o n m e n c a k u p b e b e r a p a degeneratif d i saraf menimbulkan neuropati multipel yangjenis asam, misalnya asam asetoasetat, yang terbentuk karena menyebabkan disfungsi otak, korda spinalis, dan saraf perifer.penguraian tak-sempurna lemak sewaktu produksi energi Disfungsi saraf perifer u m u m n y a ditandai oleh nyeri, baal,oleh hati. Karena itu, ketosis yang terjadi ini menyebabkan dan kesemutan, khususnya di ekstremitas.a s i d o s i s m e t a b o l i k p r o g r e s i f ( l a n g k a h IB). A s i d o s i s m e n e k a n Pemajanan regular jaringan k egiukosa darah yang berle-otak dan, jika cukup parah, dapat menyebabkan k o m a diabetes bihan dalam waktu lama menyebabkan perubahan jaringand a n k e m a t i a n ( l a n g k a h IB). yang menjadi penyebab penyulit degeneratif vaskular d a nTindakan kompensatorik untuk asidosis metabolik adalah saraf Karena itu, penanganan terbaik untuk diabetes melitusmeningkatkan ventilasi untuk mengeluarkan lebih banyak adalah terus menjaga kadar giukosa darah dalam batas-batasCO2 p e m b e n t u k a s a m ( l a n g k a h IB). P e n g e l u a r a n s a l a h s a t u normal untuk mengurangi insiden berbagai kelainan kronikbadan keton, aseton, melalui hembusan napas menyebabkan ini. N a m u n , kadar giukosa darah pada pengidap diabetes yangnapas berbau \"buah\" yang beraroma seperti kombinasi mendapat terapi tradisional biasanya sangat berfluktuasipermen Juicy Fruit d a npembersih kuteks. Kadang, karena dalam kisaran lebar sehingga jaringan tubuh terpajan ke kadarbau ini, orang yang kebetulan lewat salah menyangka pasien giukosa yang agak tinggi paling tidak selama beberapa jam

Pengidap Diabetes dan Insulin: Ada yang Punya Ada yang Tidak liMliiHiMiiiiiilU ERDAPAT DUA JENIS DIABETES MELITUS. Diabetes melitus tipe sensltivitas terhadap insulin. Responsivitas otot rangka dan hati terhadap 1 (dependen-insulin, atau awitan-anak) (DMT1) yang insulin dapat dimodifikasi oleh adipokin (hormon yang dikeluarkan oleh membentuk sekitar 10% semua kasus diabetes, ditandai oleh sel lemak) darah. Sebagai contoh, jaringan lemak, khususnya lemak visera yang meradang dan bermasalah (lihat h. 679), mengeluarkan hor-I kurangnya sekresi insulin. Karena sel (3 pankreas mereka tidak mon resistin, yang mendorong resistensi insulin dengan mengganggu menghasiikan insulin, pengidap diabetes tipe 1 memerlukan insulin kerja insulin. Produksi resistin meningkat pada obesitas. Sebaliknya, eksogen untuk bertahan hidup. Karena itu penyakit bentuk ini memiliki adiponektin meningkatkan sensltivitas terhadap insulin dengan me- nama alternatif diabetes melitus dependen-insulin. Pada diabetes ningkatkan efek insulin, tetapi produksi hormon ini berkurang pada melitus tipe 2 (non-dependen-insulin, atau awitan dewasa) (DMT2), obesitas. Selain itu, banyaknya makrofag yang tertarik ke lemak yang sekresi insulin mungkin normal atau bahkan meningkat, tetapi sel terinflamasi menyekresikan sinyal inflamatorikyang akan meningkatkan sasaran insulin kurang peka terhadap hormon ini dibandingkan dengan inflamasi. Selain itu, kelebihan asam-asam lemak bebas yang dikeluarkan sel normal. Sembilan puluh persen pengidap diabetes mengalami dari jaringan lemak dapat menumpuk secara abnormal di otot dan diabetes melitus tipe 2. Meskipun kedua tipe dapat muncul pada semua mengganggu kerja insulin di otot. Kelebihan asam lemak yang terdeposit usia, tipe 1 lebih prevalen pada anak sedangkan tipe 2 umumnya muncul di hati dapat berperan terhadap hiperglikemia dengan merangsang pada masa dewasa, karenanya nama keduanya berkaitan dengan usia. produksi giukosa hepatikyang tidak sesuai. Kelebihan asam lemak juga Kedua tipe diabetes saat ini mengenai lebih dari 20 juta orang di Amerika dapat secara tak-langsung memicu apoptosis sel (3. Giukosa dan asam Serikat, menelan biaya sekitar $ 132 miliar per tahun untuk perawatan lemak bebas berkadar tinggi juga dapat memacu inflamasi dan kesehatannya. Penyakit ini menghabiskan 10% dari dana perawatan kegagalan progresif sel P di pulau Langerhans pankreas dengan memacu kesehatan di Amerika Serikat. Angka kematian terkait-diabetes di AS produksi lokal IL-ip. Ini hanya sebagian mekanisme jaringan yang terlibat dalam DMT2 yang sedang ditelili oleh peneliti.I telah meningkat 30% sejak tahun 1980, terutama karena insiden penyakit ini meningkat. Karena diabetes sedemikian prevalen dan menimbulkan Pada awal pembentukan penyakit, penurunan kepekaan terhadap beban ekonomi yang sangat besar, disertai oleh kenyataan bahwa insulin diatasi oleh peningkatan sekresi insulin. Namun, pengaktifan berlebihan pankreas yang terus-menerus akhirnya menghabiskan kapa-I penyakit ini memaksa perubahan gaya hidup para pasien dan sitas sekresi cadangan sel P yang secara genetis telah lemah. Meskipun menempatkan mereka pada risiko tinggi mengalami berbagai penyulit sekresi insulin mungkin normal atau bahkan meningkat, timbul gejala yang mengganggu dan bahkan mengancam nyawa, banyak riset insufisiensi insulin karena jumlah insulin tetap kurang memadai untuk dilakukan untuk memperoleh pemahaman yang lebih baik serta mencegah hiperglikemia. Gejala pada diabetes melitus tipe 2 biasanya penanganan dan pencegahan kedua tipe penyakit. muncul lebih lambat dan lebih ringan daripada tipe 1. :\da D i a b e t e s . T i p araoi Diabetes Diabetes tipe 1 adalah suatu proses autoimun yang melibatkan destruksi Terapi untukdiabetestipe 1 adalah keseimbangan terkontrol penyuntikan insulin secara teratur di sekitar waktu makan, penanganan jumlah danI selektif sel (3 pankreas oleh limfosit T aktif (lihat h. 471). Kausa pasti jenis makanan yang dikonsumsi, dan oiahraga. Insulin diberikan melalui serangan imun yang merusak diri sendiri ini masih belum jelas. Beberapa suntikan karena jika ditelan maka hormon peptida ini akan dicerna oleh pasien memiliki kerentanan genetik untuk mengidap diabetes tipe 1. enzim-enzim proteolitik di lambung dan usus halus. Oiahraga juga Pemicu lingkungan juga tampaknya berperan penting, tetapi para pe- bermanfaat untuk mengatasi kedua jenis diabetes melitus karena otot neliti belum mampu mengidentifikasi secara pasti penyebab pastinya. yang aktif tidak dependen insulin. Otot yang aktif akan menyerap dan menggunakan sebagian dari kelebihan giukosa dalam darah, mengu- Berbagai faktor genetik dan gaya hidup tampaknya penting dalam rangi kebutuhan insulin secara keseluruhan.I pembentukan diabetes tipe 2. Obesitas adalah faktor risiko terbesar; 90% Sementara pengidap diabetes tipe 1 bergantung seumur hidup pada pengidap diabetes tipe 2 mengalami obesitas. insulin, pengidap diabetes tipe 2 mungkin hanya memerlukan kontrol Banyak pengidap diabetes tipe 2 mengalami sindrom metabolik, atau diet dan penurunan berat untuk mengatasi seluruh gejala. Saat ini tersedia enam golongan obat untuk digunakan sesuai kebutuhan dalamI sindrom X, sebagai pendahulu diabetes. Sindrom metabolik mencakup menangani diabetes tipe 2 bersama dengan diet dan oiahraga. Obat- sekelompok gambaran yang menyebabkan seseorang rentan mengalami obat ini membantu tubuh pasien menggunakan insulin mereka secara diabetes tipe 2 dan aterosklerosis (lihat h. 358). Gambaran ini mencakup lebih efektif, masing-masing dengan mekanisme berbeda, sebagai obesitas, lingkar pinggang yang besar (bentuk\"apel\"; lihat h. 707), kadar berikut: trigliserida yang tinggi, kadar HDL (kolesterol \"baik\"; lihat h. 356) yang rendah, kadar giukosa yang tinggi, dan tekanan darah tinggi. Diperkirakan 1. Dengan merangsang sel P untuk mengeluarkan lebih banyak insulin 20% populasi AS mengalami sindrom metabolik (hingga 45% untuk daripada yang dilakukannya sendiri {sulfonylurea; misalnya, Glu- cotrol)I mereka yang berusia lebih dari 50 tahun). Kausa paling mendasar pada diabetes tipe 2 masih belum diketahui meskipun telah dilakukan penelitian intensif, tetapi para peneliti telah mengidentifikasi sejumlah keterkaitan antara obesitas dan penurunanHl^niBii^hiHififii

Kelenjar Endokrin Sentral 7592. Dengan menekan produksi giukosa oleh hati (metformin; misalnya, Riset-riset saat ini di berbagai bidang dapat secara drastis mengubah Glucophage) pendekatan terhadap terapi diabetes di masa mendatang. Terapi-terapi baru berikut ini sudah mulai dicoba:3. Dengan menghambat enzim-enzim yang mencerna karbohidrat kompleks sehingga penyerapan giukosa ke dalam darah lebih lambat • Sebagian metode yang sedang dikembangkan menghindari keharusan dan tidak terjadi lonjakan giukosa segera setelah makan {inf)ibitor penyuntikan insulin dengan menggunakan rute alternatif pemberian alfa-glikosidase; misalnya, Precose) yang memintas enzim-enzim saluran cerna. Contohnya mencakup penggunaan semprotan insulin oral yang dapat diabsorpsi di mulut atau4. Dengan membuat sel lemak dan otot lebih peka terhadap Insulin menggunakan USG untuk mendesak insulin masuk ke kulit melalui suatu {tiazolidinedion; misalnya, Actos). tempelan yang mengandung insulin. Pendekatan yang berkaitan adalah untuk melindungi tablet insulin dari perusakan oleh enzim saluran cerna,5. Dengan meniru aksi inkretin alami (mimetik inkretin; contohnya, contohnya, dengan menempelkan insulin oral ke vitamin B^, yang Byetta). Inkretin adalah kelompok hormon yang dikeluarkan oleh melindungi insulin dari enzim pencernaan hingga kompleks vitamin- saluran cerna sebagai respons terhadap adanya makanan, yang insulin diserap oleh endositosis yang dipicu faktor intrinsik pada ileum bekerja secara umpan maju pada endokrin pankreas untuk terminalis (lihat h. 640). menurunkan antisipasi peningkatan kadar giukosa darah. Obat pertama dari golongan ini yang ada di pasaran, Byetta, menyerupai • Suatu vaksin baru yang menghilangkan secara selektif sel T yang glucagon-like peptide I (GLP-1, lihat h. 681) yang dikeluarkan oleh bertanggung jawab dalam autoimunitas yang menghancurkan sel p usus. GLP-1 dibebaskan dari usus halus sebagai respons terhadap (meninggalkan sel T lain tetap utuh untuk meiakukan fungsinya) berada asupan makanan dan memiliki berbagai efek yang menurunkan pada tahap akhir uji klinis. giukosa darah. GLP-1 itu sendiri hidup terlalu singkat untuk dapat dianggap obat. Byetta, yaitu versi suatu peptida yang ditemukan • Beberapa meneliti pengganti potensial insulin yang dapat diberikan dalam dapat Gila monster, harus disuntikkan. Seperti GLP-1, obat ini oral—yaitu senyawa kimia nonprotein yang terikat dengan reseptor merangsang sekresi insulin ketika giukosa darah tinggi tetapi tidak insulin dan meiakukan respons intraseluler yang sama dengan yang ketika giukosa berada dalam kisaran normal. Byetta juga menekan dilakukan oleh insulin. Karena bukan merupakan suatu protein, insulin produksi glukagon (lihat h. 761) yang meningkatkan giukosa, mimetik tidak akan dihancurkan oleh enzim pencernaan proteolitik jika memperlambat pengosongan lambung, menimbulkan rasa kenyang dimakan dalam bentuk pil. (rasa penuh) sehingga menurunkan berat badan dan bahkan merangsang regenerasi sel p pankreas. • Harapan lain adalah transplantasi pulau pankreas. Para ilmuwan telah mengembangkan beberapa tipe alat yang mengisolasi sel-sel pulau6. Dengan meningkatkan kadar GLP-1 endogen [inhibitor dipeptidil donor dari sistem imun penerima. Imunoisolasi sel-sel pulau semacam ini peptidase-4, atau DPP4; misalnya, Januvia). Golongan obat terbaru ini memungkinkan pemakaian tandur dari hewan lain, mengatasi keter- meningkatkan kadar GLP-1 endogen dengan menghambat DPP-4, batasan sel donor manusia. Sel pulau babi akan menjadi sumber yang suatu enzim yang menguraikan GLP-1, sehingga memperpanjang sangat baik karena insulin babi hampir identik dengan insulin manusia. aksi inkretin ini. Aktivitas pemanjangan GLP-1 ini memacu sekresi insulin hingga kadar giukosa kembali ke normal. Januvia juga me- • Beberapa peneliti berharap bahwa mereka akan mampu mengarahkan nekan pelepasan giukosa oleh hati dan memperlambat pencernaan. sel punca untuk membentuk sel penghasil insulin yang kemudian dapat diimplantasikan. Karena tidak satupun obat-obat ini yang memberi insulin baru bagitubuh, merekatidakdapat menggantikan suntikan insulin bagi pengidap • Dalam suatu pendekatan terkait, para ilmuwan lain beralih ke rekayasadiabetes tipe 1. Selain itu, kadang sel p yang telah melemah pada peng- genetik untuk mengembangkan pengganti sel p pankreas. Salah satuidap diabetes tipe 2 akhirnya rusak dan tidak lagi dapat memproduksi contoh adalah pemrograman ulang sel endokrin usus halus yanginsulin. Pada kasus semacam ini, pasien yang semula non-dependen menghasiikan GIP (lihat h. 669). Tujuannya adalah menyebabkan sel-selinsulin harus mendapat terapi insulin. non-p ini mengeluarkan insulin dan GIP saat makan.Pendekatan Saw ds^am Penatalaksanaan DIabete? • Pendekatan lain yang sedang dikembangkan adalah \"pankreas artifisial\" pendeteksi giukosa dan penghasil insulin yang secara terus-menerusSaat ini tersedia beberapa pendekatan baru untuk pengidap diabetes memantau kadar giukosa darah pasien serta menyalurkan insulin sesuaidependen-insulin yang membebaskan mereka dari keharusan meiaku- kebutuhan.kan satu atau dua kali penyuntikan insulin dalam sehari. • Sekitar 400 jenis obat baru untuk diabetes, sebagian besar untuk DMT2,• Pompa insulin yang ditanam dapat menyalurkan insulin dalam jumlah sedang dikembangkan. Salah satu obat yang paling menjanjikan, yang yang telah ditentukan secara teratur, tetapi pemakainya harus menen- sedang dalam uji klinis, adalah suatu obat yang menghambat ko- tukan waktu makan dengan cermat agar sesuai dengan penyaluran transporter giukosa dan natrium yang ditemukan hampir seluruhnya di otomatis insulin tersebut. ginjal (suatu inhibitor SGLT-2, seperti dapagliflozin). Obat baru ini me- nekan reabsorpsi giukosa oleh tubulus ginjal sehingga menurunkan• Transplantasipankreas saat ini juga lebih sering dilakukan dengan angka giukosa darah dengan meningkatkan ekskresi kelebihan giukosa di urine. keberhasilan meningkat. Di sisi buruknya, penerima cangkok pankreas Obat ini juga memacu penurunan berat badan karena giukosa yang harus memakal obat imunosupresif seumur hidup untuk mencegah hilang melalui urine tidak lagi tersedia sebagai sumber energi bagi penolakan organ donor. Pasokan organ donor juga terbatas. tubuh.

760 BAB 19 Defisiensi Insulin f T Sintesis Lipolisis T Penguraian trigliserida protein t Pengeluaran I Penyerapan \ Penyerapan asam giukosa oleh amino oleh sel hati jgiukosa oleh sel^ Hiperglikemia Defisiensi Asam Penciutan giukosa lemak ||otot •i intrasel darah Penu! Glukosuria berat i Polifagla Sumber energi Glukoneogenesis alternatif Diuresis osmotik Hiperglikemia tambah parah ol Poliuria j^H^PI^^ > Jfpolidipsia (0 _ J 1Ketosis 0 \"\"fenciutan CD 03 Peningkatan ventilasi m 0 sel Asidosis metabolik i Volume darah ol , Malfungsi sistem' saraf Kegagalan Penurunan aliran IKoma darah otak sirkulasi diabetes perifer Kematian Gagal ginjalGambar 19-19 Efek akut diabetes melitus. K o n s e k u e n s i - k o n s e k u e n s i a k u t d i a b e t e s m e l i t u s d a p a t d i k e l o m p o k k a n s e s u a i e f e k k u r a n g n y apengaruh insulin pada metabolisme karbohidrat, lemak, danprotein. Efek-efek ini akhirnya menyebabkan kematian melalui berbagai jalur. Lihath. 749 u n t u k p e n j e l a s a n m e n g e n a i a n g k a - a n g k a .dalam sehari. Untungnya, berbagai kemajuan dalam pema- Kelebihan insulin menyebabkanhaman tentang bagaimana memanipulasi defek molekular hipoglikemia yang memengaruhi otak.mendasar pada diabetes memberi harapan bahwa akan ter-cipta terapi yang lebih efektif sehingga penyakit yang sudah ^,^.w\"t/,,,^ M a r i l a h k i t a m e l i h a t h a l y a n g b e r l a w a n a n d e n g a ntimbul dapat dikelola atau bahkan disembuhkan d a n kasus diabetes melitus, kelebihan insulin, yang ditandaib a r u m u n g k i n d a p a t d i c e g a h . ( L i h a t fitur d a l a m k o t a k t e n t a n gdiabetes d ih .758-759 untuk strategi-strategi terapi yang ada * o l e h hipoglikemia ( g i u k o s a d a r a h r e n d a h ) d a n d a p a tsekarang dan kemungkinannya di masa mendatang.) m u n c u l dalam dua cara. Pertama, kelebihan insulin dapat terjadi pada pasien diabetes ketika insulin disuntikkan

terlalu banyak untuk asupan kalori dan tingkat olahraga K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 761p a s i e n , m e n i m b u l k a n syok insulin. K e d u a , k a d a r i n s u l i ndarah dapat meningkat abnormal pada orang non-diabetes Glukagon umumnya melawan efeky a n g sel (3-nya t e r l a l u p e k a t e r h a d a p g l u k o s a , s u a t u k o n d i s i insulin.y a n g d i s e b u t hipoglikemia reaktif. S e l (3 i n i m e n g e l u a r k a ninsulin jauh lebih besar daripada yang dibutuhkan, sebagai Meskipun insulin berperan kunci dalam mengontrol penye-respons terhadap peningkatan glukosa darah setelah diet suaian metabolik antara keadaan absorptif dan pasca-ab-tinggi karbohidrat. Insulin yang berlebih ini mendorong s o r p t i f , p r o d u k s e k r e t o r i k sel a p u l a u p a n k r e a s , glukagon,terlalu banyak glukosa m a s u k k e d a l a m sel sehingga terjadi juga penting. Banyak ahli i l m u faal m e m a n d a n g sel p penghasilhipoglikemia. insulin dan sel a penghasil glukagon sebagai sistem e n d o k r i n berpasangan yang kombinasi sekresinya adalah faktor utama Konsekuensi kelebihan insulin terutama adalah manifestasi dalam mengatur metabolisme bahan bakar.efek hipoglikemia pada otak. Ingat kembali bahwa otak me-merlukan pasokan glukosa yang terus-menerus sebagai Glukagon memengaruhi banyak proses metabolik yangnutrisinya dan bahwa penyerapan glukosa oleh otak tidak juga dipengaruhi oleh insulin, tetapi pada sebagian besarbergantung pada insulin. Pada kelebihan insulin, glukosa yang kasus efek glukagon adalah berlawanan dengan efek insulin.terdorong masuk ke dalam sel-sel dependen-insulin jauh lebih Tempat utama kerja glukagon adalah hati, tempat h o r m o n inibanyak daripada seharusnya. Akibatnya adalah penurunan menimbulkan berbagai efek pada metabolisme karbohidrat,kadar glukosa darah sehingga tidak tersedia cukup glukosa di lemak, dan protein. Glukagon bekerja dengan meningkatkandarah untuk disalurkan ke otak. Pada hipoglikemia, otak pada cAMPhakikatnya mengalami kelaparan. Karena itu,gejala terutamaberkaitan dengan depresi fungsi otak yang, jika cukup parah, EFEK PADA KARBOHIDRAT E f e k k e s e l u r u h a n g l u k a g o ndapat cepat berkembang menjadi kehilangan kesadaran dan pada metabolisme karbohidrat menyebabkan peningkatankematian. O r a n g dengan sel pyang terlalu peka biasanya tidak produksi dan pelepasan glukosa oleh hati sehingga kadarmengalami hipoglikemia hingga tahap yang serius, tetapi glukosa darah meningkat. Glukagon melaksanakan efek hipo-mereka tetap memperlihatkan gejala-gejala depresi ringan glikemiknya dengan m e n u r u n k a n glikogenesis, mendorongaktivitas SSP. glikogenolisis, dan merangsang glukoneogenesis. Insidensi yang sebenarnya hipoglikemia reaktif masih di- EFEK PADA LEMAK G l u k a g o n j u g a m e l a w a n e f e k i n s u l i nperdebatkan karena sulitnya mendiagnosis tanpa mengon- pada metabolisme lemak dengan mendorong lipolisis sertafirmasi a d a n y a g l u k o s a d a r a h y a n g r e n d a h s e l a m a w a k t u menghambat sintesis trigliserida. Glukagon meningkatkantimbulnya gejala. Gejala ringan pada fungsi SSP yang tertekan, produksi keton hati (ketogenesis) dengan mendorong per-misalnya tremor, rasa lelah, mengantuk, dan kesulitan ber- ubahan asam lemak menjadi badan keton. Karena itu, kadarkonsentrasi, bersifat non-spesifik dan dapat disebutkan oleh asam lemak dan keton darah meningkat di bawah pengaruhmasalah emosional dan faktor lain. Oleh sebab itu, diagnosis glukagon.pasti sulit ditegakkan jika hanya didasarkan pada gejala. EFEK PADA PROTEIN G l u k a g o n m e n g h a m b a t s i n t e s i s p r o t e i n Terapi hipoglikemia bergantung pada penyebabnya. Saat di hati serta mendorong penguraian protein hepatik. Stimulasimunculnya tanda awal serangan hipoglikemia akibat kelebihan glukoneogenesis memperkuat lebih jauh efek katabolik gluka-dosis insulin, pengidap diabetes harus m a k a n atau m i n u m gon pada metabolisme protein di hati. Glukagon mendorongsesuatu yang manis. Hipoglikemia berat harus segera diterapi katabolisme protein di hati, tetapi tidak berefek nyata padauntuk mencegah kerusakan otak. Perhatikan bahwa pengidap kadar asam amino darah karena h o r m o n ini tidak meme-diabetes dapat kehilangan kesadaran dan meninggal karena ngaruhi protein otot, yaitu simpanan protein utama di tubuh.k o m a ketoasidosis diabetes akibat defisiensi insulin yangberkepanjangan atau hipoglikemia akut karena syok insulin. Sekresi glukagon meningkat selamaUntungnya, gejala dan tanda lain cukup berbeda d i antara keadaan pasca-absorptif.kedua keadaan sehingga petugas kesehatan dapat memberiterapi yang sesuai, insulin atau glukosa. Sebagai contoh, k o m a Sekresi glukagon meningkat selama keadaan pasca-absorptifketoasidosis disertai oleh bernapas dalam dan cepat (sebagai dan m e n u r u n selama keadaan absorptif, tepat berlawanankompensasi u n t u k asidosis metabolik) dan napas berbau buah dengan sekresi insulin. Pada kenyataannya, insulin kadang(dari ekshalasi badan keton) sementara syok insulin tidak. disebut sebagai \" h o r m o n pesta\" dan glukagon sebagai \" h o r m o n puasa\". Insulin cenderung menyebabkan p e n y i m p a n a n nutrien Ironisnya, meskipun hipoglikemia reaktif ditandai oleh ketika kadar mereka di darah tinggi, misalnya setelah makan,kadar glukosa darah yang rendah, orang dengan gangguan ini sementara glukagon mendorong katabolisme simpananditerapi dengan pembatasan asupan gula dan karbohidrat lain nutrien di antara waktu makan untuk menjaga kadar nutrienp e n g h a s i l g l u k o s a u n t u k m e n c e g a h s e l (3 b e r e a k s i b e r l e b i h a n dalam darah, khususnya glukosa darah.terhadap asupan glukosa yang tinggi. Memberikan sesuatuyang manis pada orang dengan hipoglikemia reaktif yang Seperti pada sekresi insuhn, faktor utama yang mengaturmemperlihatkan gejala akan mengatasi gejala secara temporer. sekresi glukagon adalah efek langsung konsentrasi glukosaKadar glukosa darah secara transien pulih ke n o r m a l sehingga darah pada pankreas e n d o k r i n . D a l a m hal i n i , sel a pankreaskebutuhan energi otak kembali terpenuhi. N a m u n , segera meningkatkan sekresi glukagon sebagai respons terhadapsetelah glukosa ekstra i n i m e m i c u pelepasan insulin lebih penurunan glukosa darah. Efek hiperglikemik h o r m o n inilanjut, situasi malah menjadi lebih parah. cenderung meningkatkan kadar glukosa kembali k enormal.

762 BAB 19Sebaliknya, peningkatan konsentrasi glukosa darah, misalnya Kelebihan glukagon dapat memperparahsetelah makan, menghambat sekresi glukagon, yang cenderungmenurunkan kadar glukosa darah kembali ke normal. rhiperglikemia pada diabetes mellitus. B e l u m diketahui adanya kelainan klinis yang dise-Insulin dan glukagon bekerja sebagai babkan hanya oleh defisiensi atau kelebihansatu tim untuk mempertahankan kadar glukagon. N a m u n , diabetes melitus sering disertai oleh kelebihan sekresi glukagon karena insulinglukosa dan asam lemak darah. diperlukan u n t u k m a s u k n y a glukosa k ed a l a m sel a , tempatDengan demikian, terdapat hubungan umpan-balik negatif zat i n i dapat m e l a k u k a n kontrol atas sekresi glukagon. Akibat-langsung antara konsentrasi glukosa darah dan laju sekresi sel nya, pengidap diabetes sering memperlihatkan peningkatan(3 d a n s e l a , t e t a p i d a l a m a r a h b e r l a w a n a n . P e n i n g k a t a n k a d a r laju sekresi glukagon bersamaan dengan defisiensi insulinglukosa darah merangsang sekresi insulin, tetapi menghambat karena peningkatan glukosa darah tidak dapat menghambatsekresi glukagon, sementara penurunan kadar glukosa darah sekresi glukagon seperti dalam keadaan normal. Karenamenyebabkan penurunan sekresi insulin dan peningkatan glukagon adalah h o r m o n yang meningkatkan glukosa darah,sekresi glukagon (Gambar 19-20). Karena insulin m e n u r u n k a n kelebihannya akan memperparah hiperglikemia diabetesdan glukagon meningkatkan glukosa darah, perubahan sekresi melitus. Karena itu, sebagian pengidap diabetes dependenkedua h o r m o n pankreas ini sebagai respons terhadap per- insulin berespons baik terhadap kombinasi terapi insulin danubahan glukosa darah bekerja sama secara homeostatis untuk somatostatin. Dengan menghambat sekresi glukagon, soma-memulihkan kadar glukosa darah ke normal. tostatin secara tak-langsung m e m b a n t u penurunan konsentrasi glukosa darah lebih baik daripada yang dapat Demikian juga, penurunan konsentrasi asam lemak darah dicapai hanya dengan terapi insulin saja.secara langsung menghambat pengeluaran insulin dan me-rangsang pengeluaran glukagon oleh pankreas, keduanya Epinefrin, kortisol, dan hormonadalah mekanisme kontrol umpan-balik negatif untuk m e m u -lihkan kadar asam lemak darah ke normal. pertumbuhan juga menimbulkan efek Efek berlawanan yang ditimbulkan oleh konsentrasi glu- metabolik langsung.k o s a d a n a s a m l e m a k d a l a m d a r a h p a d a s e l a d a n (3 p a n k r e a sadalah efek yang sesuai untuk mengatur kadar molekul- H o r m o n - h o r m o n pankreas adalah regulator terpenting meta-molekul nutrien ini dalam darah karena efek insulin dan bolisme bahan bakar normal. N a m u n , beberapa h o r m o n lainglukagon pada metabolisme karbohidrat dan lemak saling juga memiliki efek metabolik langsung, meskipun kontrolberlawanan. Efek konsentrasi asam amino darah pada sekresi sekresi mereka dikaitkan dengan faktor-faktor di luar transisikedua h o r m o n ini adalah cerita yang berbeda. Peningkatan dalam metabolisme antara keadaan kenyang dan puasa (Tabelkonsentrasi asam amino darah merangsang sekresi balk 19-6).insuhn maupun glukagon. Mengapa hal ini tampak paradoks, H o r m o n - h o r m o n stres, epinefrin dan kortisol, m e n i n g -karena glukagon tidak berpengaruh apapun pada konsentrasi katkan kadar glukosa dan asam lemak darah melalui berbagaiasam amino darah? Efek identik kadar asam amino yang efek metabolik. Selain itu, kortisol memobilisasi asam aminotinggi pada sekresi insulin dan glukagon masuk akal jika A n d amemperhatikan efek kedua h o r m o n ini pada kadarglukosa darah (Gambar 19-21). Jika, selamapenyerapan makanan kaya-protein, peningkatanasam amino darah hanya merangsang sekresi I Glukosa darahinsulin maka dapat terjadi hipoglikemia. Karenahanya sedikit tersedia karbohidrat untuk diserap JLsetelah konsumsi diet tinggi-protein, peningkatansekresi insuhn yang dipicu oleh asam amino akanmendorong sebagian besar glukosa masuk k edalam sel sehingga terjadi p e n u r u n a n m e n d a d a kkadar glukosa darah. N a m u n , peningkatan simul-tan sekresi glukagon yang dipicu oleh peningkatankadar asam amino darah meningkatkan produksiglukosa oleh hati. Karena efek hiperglikemik glu-kagon melawan efek hipoglikemik insulin, hasilakhir adalah terpeliharanya kadar normal glukosa I Glukosa darah t Glukosa darahdarah (dan pencegahan kelaparan hipoglikemik ke normal ke normalotak) selama absorpsi makanan yang kaya protein,tetapi rendah karbohidrat. G a m b a r 19-20 Interaksi komplementer glukagon dan insulin.

K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 763 Diet tinggi protein ^ e d i k i t karbohidratj^ I t Konsentrasi asam ammo darah (7 \ t Glukagon f t InsulinMendorong penyerapan JLdan asimilasi asam aminooleh sel '\" i l l TPenyerapan I Pengeluaran t Pengeluaran glukosa oleh sel glukosa oleh hati g l u k o s a o l e h h a t i ^^ppp^ J Hipoglikemia (Efek salingmeniadakan) Hiperglikemia L_ \i __J Glukosa darah tetap normalG a m b a r 19-21 Efek berlawanan glukagon dan insulin p a d a g l u k o s a darah s e l a m a penyerapan m a k a n a n tinggi-protein.dengan mendorong katabolisme protein. Kedua h o r m o n tidak glukagon, epinefrin, kortisol, dan G H semua meningkatkanberperan penting dalam mengatur metabolisme bahan bakar kadar nutrien-nutrienini dalam darah. Karena itu, h o r m o n -pada kondisi istirahat, tetapi keduanya penting untuk respons h o r m o n l a i n i n i d i a n g g a p s e b a g a i antagonis insulin. P e n y e b a bmetabolik terhadap stres. utama diabetes melitus m e n i m b u l k a n konsekuensi metabolik yang sangat merugikan adalah bahwa tidak ada lagi mekanis- G H (bekerja melaluiIGF-1) memiliki efek anabolik protein me pengontrol yang mendorong anabolisme ketika aktivitasdi otot. Bahkan, ini adalah salah satu dari karakteristik pe- insulin kurang memadai sehingga reaksi-reaksi katabolikrangsang pertumbuhan h o r m o n ini. Meskipun dapat mening- yang digerakkan oleh h o r m o n - h o r m o n lain tersebut berlang-katkan kadar glukosa dan asam lemak darah, G H dalam sung tanpa kendali. Satu-satunya pengecuahan adalah ana-keadaan normal kurang penting untuk regulasi keseluruhan bolisme protein yang dirangsang oleh G H .metabolisme bahan bakar. T i d u r lelap (berperan dalam pe-ningkatan m e n c o l o k d i u r n a l G H d i m a l a m hari), stres, Hipotalamus berperan dalamolahraga, dan hipoglikemia berat merangsang sekresi G H , mengontrol homeostasis glukosa.m u n g k i n u n t u k menyediakan asam lemak sebagai sumberenergi dan menyisakan glukosa untuk otak pada keadaan- Selain h o r m o n yang memegang peranan kunci dalam meng-keadaan ini. atur glukosa darah secara perifer, bukti terkini m e n u n j u k k a n b a h w a SSP, k h u s u s n y a h i p o t a l a m u s , secara langsung m e n g - Meskipun h o r m o n tiroid meningkatkan laju metabolik indrai nutrien dalam darah (glukosa dan asam lemak) dankeseluruhan dan memiliki efek anabolik dan katabolik, per- hormon yang terkait dengan manajemen nutrisi (insulin,ubahan sekresi h o r m o n tiroid biasanya tidak penting dalam leptin, dan GLP-1) dan menggunakan informasi ini untukhomeostasis bahan bakar, karena dua alasan. Pertama, kontrol memengaruhi baik secara langsung m a u p u n tidak langsungsekresi h o r m o n tiroid tidak ditujukanu n t u k mempertahankan tiga regulator penting pada homeostasis glukosa—sekresikadar nutrien dalam darah. Kedua, awitan h o r m o n tiroid insulin dan glukagon pankreas, keluaran glukosa hepatik, danterlalu lambat u n t u k m e n i m b u l k a n efek bermakna pada pe- penyerapan glukosa oleh otot rangka—untuk membantunyesuaian cepat yang diperlukan u n t u k mempertahankan mempertahankan kestabilan kadar glukosa darah sebagaikadar nutrien darah dalam batas normal. respons terhadap asupan makanan. Lonjakan penelitian ter- kini yang terkait dengan peranan SSP dalam mempertahankan Perhatikan bahwa, kecuali efek anabolik G H pada metabo- homeostasis glukosa menunjukkan bahwa jalur-jalur yanglisme protein, semua efek metabolik h o r m o n - h o r m o n iniberlawanan dengan efek insulin. Insulin sendirian dapat me-nurunkan kadar glukosa dan asam lemak darah, sementara

764 BAB 19TABEL 19-6 Rjngkasan Kontrol Hormon pada Metabolisme Bahan Bakar EFEK METABOLIK UTAMA KONTROL SEKRESIHormon Efek pada Glukosa Efek pada Efek pada Efek pada Rangsangan Reran Utama dalamInsulin Darah Asam Lemak Asam Amino Protein Otot Utama untuk Metabolisme Darah Darah SekresiGlukagon t 1 i i -nSintesis protein t Glukosa Regulator utama +Penyerapan glukosa -i-Sintesis +Penyerapan darah siklus absorptif dan +Gllkogenesis trigliserida asam amino -Penguraian T Asam amino pasca-absorptif -Glikogenolisis -Lipolisis protein darah -Glukoneogenesis Tidak ada efek t t Tidak ada efek i Glukosa Regulasi siklus H-Glikogenolisis -i-Lipolisis darah absorptif dan H-Glukoneogenesis -Sintesis T Asam amino pasca-absorptif -Glikogenesis trigliserida darah bersama dengan insulin; proteksi terhadap hipoglikemiaEpinefrin t t Tidak ada efek Tidak ada efek Stimulasi Menyediakan energi -i-Glikogenolisis -nLipolisis simpatis saat untuk keadaanKortisol -i-Glukoneogenesis stres dan darurat dan olahraga -Sekresi insulin olahragaHormon -i-Sekresi g l u k a g o npertumbuhan t T i Stres Mobilisasi bahan T -i-Lipolisis -i-Penguraian bakar metabolik dan -i-Glukoneogenesis -nPenguraian bahan baku selama -Penyerapan glukosa protein protein adaptasi terhadap oleh jaringan selain stres otak; penghematan glukosa t i 4-Sintesis protein Tidur lelap Mendorong -nLipoiisis -i-Penyerapan -Penguraian Stres pertumbuhan; dalam t asam amino protein Olahraga keadaan normal -Penyerapan glukosa Hipoglikemia berperan kecil d a l a m oleh otot; -nSintesis D N A metabolisme; penghematan dan RNA mobilisasi bahan glukosa bakar plus penghematan glukosa dalam situasi meringankanT = m e n i n g k a t ; 4- = m e n u r u nterlibat bertumpang tindih secara signifikan dengan jalur SSP 19.51 Kelenjar Paratiroid danyang mempertahankan keseimbangan energi d a nberat ba-dan. Contohnya, nukleus arkuatus d i hipotalamus terlibat da- Kontrol Metabolismelam mengindrai glukosa (setelah glukosa diubah menjadipiruvat) dan dalam mengatur produksi glukosa hepatik, selain Kalsiummerupakan tempat neuron N P Yyang merangsang nafsumakan dan neuron P O M C yang menekan nafsu makan (lihat Selain mengatur konsentrasi molekul nutrien organik dalamh. 678). Penelusuran jalur ini dapat m e n u n t u n kita pada terapi darah dengan memanipulasi jalur anabolik d a n katabolik,baru dalam memerangi faktor-faktor terkait-obesitas dalam sistem endokrin juga mengatur konsentrasi sejumlah elektrolitperkembangan diabetes tipe 2. inorganik dalam plasma. Seperti yang sudah Anda ketahui, aldosteron m e n g o n t r o l konsentrasi Na\"^ dan di d a l a m CES.Periksa Pemahaman Anda 19.4 T i g a h o r m o n lain—hormon paratiroid, kalsitonin, d a n vitamin D — m e n g o n t r o l m e t a b o l i s m e k a l s i u m (Ca^\"^) d a n fosfat1. D e f i n i s i k a n glikogenesis, glikogenolisis, dan ( P 0 4 ^ ) . H o r m o n - h o r m o n i n i melakukan regulasi atas Ca^+ plasma dan, dalam prosesnya, P04^' plasma juga dipertahan-glukoneogenesis. k a n . K o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a a d a l a h salah satu v a r i a b e l y a n g d i k o n t r o l p a l i n g ketat d i t u b u h . P e r l u n y a regulasi Ca^\"^ p l a s m a2. J e l a s k a n e f e k - e f e k m e t a b o l i k i n s u l i n d a n g l u k a g o n . yang ketat i n iberakar dari pengaruhnya yang besar pada banyak aktivitas tubuh.3. B a n d i n g k a n e f e k p e n i n g k a t a n g l u k o s a d a r a h p a d a s e l a d a n s e lP pankreas.

Ca^^ plasma harus diatur secara ketat K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 765untuk mencegah perubahan eksitabilitas 3 . Penggabungan stimulus-sekresi. M a s u k n y a Ca^\"^ k e d a l a m sel sekretorik, yang disebabkan oleh peningkatan permeabilitasneuromuskulus. terhadap Ca^^ sebagai respons terhadap rangsangan yang sesuai, m e m i c u pelepasan p r o d u k sekretorik melalui prosesSekitar 99% Ca^^ d it u b u h (sekitar 1000 g) berada dalam eksositosis. Proses ini penting u n t u k sekresi neurotransmiterb e n t u k k r i s t a l d i t u l a n g d a n gigi. D a r i Ca^\"^ sisanya, sekitar oleh sel saraf serta u n t u k sekresi h o r m o n hidrofilik oleh sel0,9% (9 g) d i t e m u k a n di d a l a m sel jaringan lunak; k u r a n g dari endokrin.0. 1 . ( 1 g)terdapat d i CES. Sekitar separuh Ca^^ CES terikatke protein plasma dan karenanya terbatas d i plasma atau 4 . Penggabungan eksitasi-sekresi. P a d a s e l (3 p a n k r e a s ,berikatan dengan P04^' sehingga tidak bebas ikut serta dalam m a s u k n y a Ca^\"^ d a r i C E S sebagai r e s p o n s t e r h a d a p d e p o l a r i s a s ir e a k s i - r e a k s i k i m i a . S e p a r u h Ca^\"^ C E S l a i n n y a dapat b e r d i f u s i m e m b r a n menyebabkan sekresi insulin.bebas dan m u d a h berpindah dari plasma k e dalam cairani n t e r s t i s i u m d a n b e r i n t e r a k s i d e n g a n sel. Ca^\"^ bebas d a l a m 5 . Pemeliharaan taut erat antara sel-sel. K a l s i u m m e m b e n t u kplasma d a n cairan interstisium dianggap sebagai satu bagian dari semen intrasel yang menyatukan sel-sel tertentuk u m p u l a n . H a n y a Ca^\"^ C E S b e n t u k bebas i n i l a h y a n g secara secara erat.biologis aktif dan berada di bawah kontrol; jumlah ini m e m -bentuk k u r a n g dari seperseribu Ca^+ total d i tubuh. 6 . Pembekuan darah. K a l s i u m b e r f u n g s i s e b a g a i k o f a k t o r dalam beberapa tahap pada jenjang reaksi yang menyebabkan F r a k s i bebas Ca^\"^ d a l a m C E S y a n g k e c i l i n i b e r p e r a n pembekuan darah.penting dalam sejumlah aktivitas esensial, termasuk yangberikut: S e l a i n f u n g s i Ca^\"^ bebas C E S d i atas, Ca^\"^ i n t r a s e l ber- fungsi sebagai caraka kedua di banyak sel d a n berperan d a l a m1 . Eksitabilitas neuromuskulus. B a h k a n v a r i a s i m i n o r m o t i l i t a s d a n g e r a k a n silia. P a d a a k h i r n y a , Ca^\"^ d i t u l a n g d a nk o n s e n t r a s i Ca^\"^ bebas d i C E S dapat m e n i m b u l k a n d a m p a k gigi merupakan unsur esensial bagi integritas struktural danyang besar d a n segera pada sensitivitas jaringan peka- fungsional kedua jaringan ini.rangsang. Penurunan Ca^^ bebas menyebabkan saraf dan ototsangat m u d a h t e r a n g s a n g ; s e b a l i k n y a , p e n i n g k a t a n Ca^\"^ bebas Karena besarnya efekpenyimpangan Ca^^ bebas, khususnyamenekan eksitabilitas neuromuskulus. Efek-efek ini terjadi pada eksitabilitas neuromuskulus, konsentrasi elektrolit inik a r e n a p e n g a r u h Ca^\"^ p a d a p e r m e a b i l i t a s m e m b r a n t e r h a d a p dalam plasma diatur dengan ketepatan yang luar biasa.Na\"^. P e n u r u n a n Ca^\"^ bebas m e n i n g k a t k a n p e r m e a b i l i t a s Na\"^ Marilah kita lihat caranya.yang menyebabkan influks Na+ dan bergesernya potensiali s t i r a h a t m e n d e k a t i a m b a n g . A k i b a t n y a , p a d a hipokalsemia Kontrol metabolisme Ca^^ mencakup(Ca^\"^ d a r a h y a n g r e n d a h ) , j a r i n g a n p e k a - r a n g s a n g dapat d i - regulasi homeostasis Ca^^ danbawa k eambang oleh rangsangan fisiologis yang normalnya keseimbangan Ca^^.tidak efektif sehingga otot rangka melepaskan muatan danberkontraksi (mengalami spasme) \"secara spontan\" (tanpa Pemeliharaan konsentrasi Ca^+ bebas yang tepat d a l a mrangsangan normal). Jika cukup parah, kontraksi spastik otot p l a s m a b e r b e d a d a r i r e g u l a s i Na\"^ d a n K\"^ d a l a m d u a a s p e kp e r n a p a s a n m e n y e b a b k a n k e m a t i a n a k i b a t a s f i k s i a . Hiperkal- penting: (1) Homeostasis Na\"^ dan K+ dipertahankan terutamasemia ( p e n i n g k a t a n Ca^\"^ d a r a h ) j u g a m e n g a n c a m n y a w a dengan mengatur ekskresi kedua elektrolit ini d i urinekarena menyebabkan aritmia jantung dan penurunan u m u m sehingga pengeluaran yang terkontrol menyamai pemasukaneksitabilitas neuromuskulus. y a n g t a k - t e r k o n t r o l . M e s k i p u n e k s k r e s i Ca^\"^ d i u r i n e d i k o n t r o l o l e h h o r m o n , b e r b e d a d a r i N a + d a n K + , t i d a k s e m u a Ca^\"^2 . Penggabungan eksitasi-kontraksi di otot jantung dan otot yang tertelan akan diserap oleh saluran cerna; tingkatpolos. M a s u k n y a Ca^\"^ C E S k e d a l a m s e l o t o t j a n t u n g d a n o t o t penyerapan dikontrol oleh h o r m o n dan bergantung padap o l o s , a k i b a t p e n i n g k a t a n p e r m e a b i l i t a s Ca^\"^ sebagai r e s p o n s status Ca^\"^ t u b u h . ( 2 ) T u l a n g b e r f u n g s i sebagai c a d a n g a nterhadap suatu potensial aksi, m e m i c u mekanisme kontraksi. Ca^+ yang besar yang dapat diambil u n t u k m e m p e r t a h a n k a nKalsium juga dibutuhkan untuk penggabungan eksitasi- k o n s e n t r a s i Ca^\"^ bebas p l a s m a d a l a m batas-batas s e m p i t y a n gk o n t r a k s i d i serat o t o t r a n g k a , t e t a p i d a l a m h a l i n i Ca^\"^ sesuai dengan kehidupan seandainya asupan dari makanand i b e b a s k a n d a r i s i m p a n a n Ca^\"^ i n t r a s e l sebagai r e s p o n s ter- terlalu rendah. Pertukaran Ca^+ antara C E S dan tulang jugahadap potensial aksi. Sebagian besar dari peningkatan Ca^+ di berada d ibawah kontrol hormon. Simpanan serupa tidaksitosol sel otot jantung ini juga berasal dari simpanan d i m i l i k i o l e h Na\"^ d a n K\"^.internal. Regulasi metabolisme Ca^^ bergantung pada kontrol P e r h a t i k a n b a h w a p e n i n g k a t a n C a ^ + sitosol d i d a l a m s e l h o r m o n pada pertukaran antara CES dan tiga kompartemenotot menyebabkan kontraksi, sementara peningkatan Ca^^ l a i n : tulang, ginjal, d a n usus. K o n t r o l m e t a b o l i s m e Ca^\"^ m e n -bebas dalam CES m e n u r u n k a n e k s i t a b i l i t a s n e u r o m u s k u l u s cakup dua aspek:serta mengurangi k e m u n g k i n a n kontraksi. Jika hal i n i tidakselalu d i i n g a t m a k a a k a n s u l i t d i p a h a m i m e n g a p a k a d a r Ca^\"^ • R e g u l a s i homeostasis kalsium m e l i b a t k a n p e n y e s u a i a n -p l a s m a y a n g r e n d a h m e m i c u h i p e r a k t i v i t a s o t o t p a d a h a l Ca^\"^ penyesuaian cepat yang diperlukan u n t u k mempertahankandiperlukan untuk mengaktifkan perangkat kontraktil. Kita konsentrasi Ca^^ bebas plasma yang konstan dari menit k eberbicara tentang dua k o m p a r t e m e n Ca^^ yang berbeda, yang menit. H a l i n i terutama dilaksanakan oleh pertukaran cepatmemiliki efek berlainan. antara tulang dan CES serta, dengan tingkat yang lebih rendah, o l e h m o d i f i k a s i e k s k r e s i Ca^\"^ d i u r i n e .

766 BAB 19 Trakea• R e g u l a s i keseimbangan kalsium m e l i b a t k a n p e n y e s u a i a n - d i p e r b a r u i . Deposisi tulang ( p e m b e n t u k a n ) d a n resorpsipenyesuaian yang berlangsung lebih lambat yang diperlukan tulang ( p e n g e l u a r a n ) d a l a m k e a d a a n n o r m a l b e r l a n g s u n guntuk mempertahankan j u m l a h total Ca^^ d itubuh yang bersamaan sehingga tulang secara terus-menerus mengalamik o n s t a n . K o n t r o l k e s e i m b a n g a n Ca^\"^ m e n j a m i n b a h w a a s u p a n remodeling, s e p e r t i o r a n g m e r e n o v a s i b a n g u n a n d e n g a nCa^\"^ e k u i v a l e n d e n g a n e k s k r e s i Ca^\"^ d a l a m j a n g k a p a n j a n g merobohkan dinding dan menggantinya dengan yang baru.(mingguan hingga bulanan). Keseimbangan kalsium diperta- M e l a l u i remodeling, t u l a n g m a n u s i a d e w a s a d i g a n t i s e l u r u h n y ah a n k a n o l e h p e n y e s u a i a n d a l a m t i n g k a t p e n y e r a p a n Ca^\"^ d i s e t i a p s e k i t a r 1 0 t a h u n . Remodeling t u l a n g m e m i l i k i d u au s u s d a n e k s k r e s i Ca^\"^ d i u r i n e . tujuan: (1) menjaga tulang agar tetap efektif dalam fungsi m e k a n i s n y a , d a n (2) m e m b a n t u m e m p e r t a h a n k a n k a d a r Ca^\"^ H o r m o n p a r a t i r o i d , r e g u l a t o r u t a m a m e t a b o l i s m e Ca^\"^, plasma. M a r i l a h kita teliti secara lebih terperinci mekanismebekerja secara langsung atau tak-langsung pada ketiga tempat yang mendasari dan faktor pengontrol untuk masing-masingefektor tersebut. P T H adalah h o r m o n utama yang bertanggung tujuan tersebut.j a w a b d a l a m p e m e l i h a r a a n h o m e o s t a s i s Ca^\"^ d a n esensialu n t u k m e m p e r t a h a n k a n k e s e i m b a n g a n Ca^\"^, m e s k i p u n Ingat kembali bahwa di tulang terdapat tiga jenis sel tulangv i t a m i n D juga berperan dalam keseimbangan Ca^^. H o r m o n ( l i h a t h . 7 1 6 d a n 7 1 8 ) . Osteoblas m e n g e l u a r k a n m a t r i k sk e t i g a y a n g m e m e n g a r u h i Ca^\"^, k a l s i t o n i n , t i d a k esensial organik ekstrasel tempat mengendapnya kristal Ca3(P04)2.untuk mempertahankan homeostasis atau keseimbangan Osteosit a d a l a h \" p e n s i u n a n \" o s t e o b l a s y a n g t e r p e r a n g k a p d iCa^\"^. H o r m o n i n i b e r f u n g s i sebagai c a d a n g a n p a d a k e a d a a n dalam dinding bertulang yang diendapkannya sendiri.hiperkalsemia ekstrem yang jarang terjadi. Kita sekarang akan Osteoklas m e n y e r a p t u l a n g d i d a e r a h s e k i t a r n y a . O s t e o k l a smeneliti efek-efek spesifik masing-masing sistem h o r m o n ini multinukleus dan besar melekat ke matriks organik dan m e m -dengan lebih terperinci. bentuk \"membran kerut\" yang meningkatkan luas area per- mukaannya yang berkontak dengan tulang. Setelah melekat,Hormon paratiroid meningkatkan kadar osteoklas menyekresi H C l secara aktif yang melarutkan kristalCa^^ bebas plasma melalui efeknya pada Ca3(P04)2 dan enzim yang menguraikan matriks organik.tulang, ginjal, dan usus. Setelah menciptakan suatu rongga, osteoklas bergerak pada tempat kerja yang berdekatan untuk menggali lubang lainnya.Hormon paratiroid (PTH) a d a l a h h o r m o n p e p t i d a y a n g Osteoblas bergerak k e dalam rongga yang kosong d a nd i s e k r e s i k a n o l e h kelenjar paratiroid, e m p a t k e l e n j a r s e u k u r - menyekresi osteoid untuk mengisi lubangnya. Mineralisasian bulir padi yang terletak di permukaan belakang kelenjar selanjutnya pada matriks organik ini menghasilkan tulangtiroid, satu di setiap sudut (Gambar 19-22). Seperti aldosteron, baru menggantikan yang terlarut oleh osteoklas. Karena itu,P T H bersifat esensial bagi kehidupan. E f e k k e s e l u r u h a n P T H di tulang terjadi \"tarik-tambang\" selyang terus-menerus,a d a l a h m e n i n g k a t k a n k o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a ( d a n , k a r e n a - dengan osteoblas pembentuk tulang melawan upaya osteoklasnya, CES keseluruhan) sehingga mencegah hipokalsemia. Jika m e n g h a n c u r k a n tulang. Kedua sel p e m b e n t u k dan penghancurP T H tidak ada sama sekali, kematian timbul dalam beberapa tulang ini,yang bekerja berdampingan, secara terus-menerushari, biasanya akibat asfiksia karena spasme hipokalsemikotot-otot pernapasan. Oleh efeknya pada tulang, ginjal, danusus, P T H m e n i n g k a t k a n kadar Ca^+ plasma saat kadartersebut mulai turun sehingga dalam keadaan normal hipo-kalsemia dan segala efeknya dapat dicegah. H o r m o n i n i jugamenurunkan konsentrasi P04^' plasma. Kita membahasmasing-masing mekanisme ini, dimulaidari gambaran singkatremodeling t u l a n g d a n e f e k P T H p a d a t u l a n g .Tulang terus-menerus mengalamiremodeling.K a r e n a 9 9 % Ca^\"^ t u b u h a d a d i t u l a n g , t u l a n g b e r f u n g s i sebagaid e p o t p e n y i m p a n a n u n t u k Ca^\"^. T u l a n g a d a l a h s u a t u j a r i n g a nh i d u p y a n g t e r d i r i d a r i m a t r i k s e k s t r a s e l o r g a n i k a t a u osteoid(lihat h. 7 1 6 ) y a n g d i k e r a s k a n o l e h kristal hidroksiapatityang terutama terdiri dari endapan garam kasium fosfat(Ca3(P04)2). Dalam keadaan normal, garam Ca3(P04)2 larutdalam CES, tetapi kondisi-kondisi d idalam tulang sesuaiuntuk garam ini mengendap (menjadi kristal) di sekitar seratkolagen d i matriks. Dengan memobilisasi sebagian daris i m p a n a n Ca^\"^ d i t u l a n g i n i , P T H m e n i n g k a t k a n k o n s e n t r a s iCa^\"^ p l a s m a saat k o n s e n t r a s i tersebut m u l a i t u r u n .REMODELING T U L A N G M e s k i p u n t u l a n g t a m p a k s e p e r t ibenda mati, konstituen-konstituennya secara terus-menerus

K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 767m e l a k u k a n remodeling t u l a n g . P a d a s e t i a p s a a t , s e k i t a r s a t u Osteoblas danjuta tempat kerja berukuran mikroskopik di seluruh rangka prekursornyamengalami resorpsi atau deposisi. D ihampir seluruh usiadewasa, laju pembentukan dan resorpsi tulang hampir sama IIsehingga massa tulang total relatif konstan. (menyekresikan) (menyekresikan) Osteoblas d a n osteoklas berasal dari s u m s u m tulang.Osteoblas berasal dari sel stroma, sejenis sel jaringan ikat di Ligan RANK Osteoprotegerins u m s u m tulang, sementara osteoklas berdiferensiasi dari (RANKL) (OPG)makrofag, yaitu t u r u n a n m o n o s i t (sejenis sel darah p u t i h ; lihath. 422) yangberada di jaringan. Dalam suatu sistem komunikasi -RANKyang unik, osteoblas d a n prekursor-prekursor imaturnyamenghasilkan dua sinyal kimiawi yang mengatur perkem- Makrofag/ RANKL yang terikatbangan dan aktivitas osteoklas dalam cara yang berlawanan- osteoklas ke O P G tidakligan R A N K d a n osteoprotegerin—sebagai b e r i k u t ( G a m b a r19-23): JL dapat berikatan dengan RANK• Ligan RANK (RANKL) m e n i n g k a t k a n a k t i v i t a s osteoklas. (dipicu oleh(Ligan adalah molekul kecil yang berikatan dengan molekul pengikatan RANKL Menghambatprotein yang lebih besar; salah satu contoh adalah caraka kerja RANK_.kimiawi ekstrasel yang berikatan dengan reseptor m e m b r a n dan RANK)plasma). Seperti dusyaratkan oleh namanya, ligan R A N K I I Aktivitasb e r i k a t a n d e n g a n R A N K ( u n t u k receptor activator O/NF-KB), fe D i f e r e n s l a s i Supresi osteoklasj^Hsuatu protein reseptor d ipermukaan m e m b r a n makrofag P makrofag apoptossekitar. Pengikatan i n i m e m i c u makrofag u n t u k berdiferen- ' menjadi osteoklas osteoklassiasi menjadi osteoklas dan m e m b a n t u n y a hidup lebih lamadengan menekan apoptosis. Akibatnya, resorpsi tulang L iditingkatkan dan massa tulang berkurang. 1• Alternatifnya, osteoblas sekitar dapat menyekresikanosteoprotegerin (OPG) y a n g s e b a l i k n y a m e n e k a n a k t i v i t a s ] oAsktteiov ki tlaass Hosteoklas. O P G yang disekresikan ke dalam matriks berfungsisebagai reseptor pengecoh yang berikatan dengan R A N K L . Efek osteoklas IDengan memperdayai R A N K L sehingga menyebabkannya mengalahkantidak dapat berikatan dengan reseptornya ( R A N K ) , O P G efek osteoblas Efek osteoblasmencegah R A N K L mengaktifkan aktivitas osteoklas mere- mengalahkansorpsi tulang. Akibatnya, osteoblas penghasil matriks menga- 11 M a s s a t u l a n glahkan osteoklas penyerap tulang sehingga massa tulang osteoklasbertambah. Karenanya, keseimbangan antara R A N K L danO P G adalah penentu penting densitas tulang. Jika osteoblas Jmenghasilkan lebih banyak R A N K L , aktivitas osteoklas me-ningkat dan massa tulang berkurang. Jika osteoblas lebih t Massa tulangbanyak menghasilkan O P G , aktivitas osteoklas berkurang danmassa tulang bertambah. Para i l m u w a n saat i n i berupaya G a m b a r 19-23 Reran o s t e o b l a s d a l a m mengatur p e r k e m b a n g a nmengungkapkan berbagai faktor yang memengaruhi keseim- dan aktivitas osteoklas.bangan ini. Sebagai contoh, h o r m o n seks wanita estrogenmerangsang aktivitas gen penghasil O P G d iosteoblas dan oleh suatu tulang, semakin tinggi kecepatan pengendapanjuga mendorong apoptosis oskteoklas, yaitu kedua mekanisme tulang. Sebagai contoh, tulang atlet lebih kuat dan lebih masifyang digunakan oleh h o r m o n ini mempertahankan massa daripada orang yang tidak banyak beraktivitas fisik.tulang. Sebaliknya, massa tulang berkurang dan tulang melemahStres mekanis mendorong deposisi jika resorpsi tulang mengalahkan pengendapan tulang sebagaitulang. respons terhadap hilangnya stres mekanis. Sebagai contoh, massa tulang berkurang pada orang yang menjalani tirahSewaktu anak tumbuh, pembentuk tulang berjalan lebih cepat baring berkepanjangan atau mereka yang berada d i ruangdaripada penghancur tulang d ibawah pengaruh G H dan angkasa. Astronot-astronot dulu kehilangan hingga 20% ma-IGF-I (lihat h. 717 dan 718). ssa t u l a n g m e r e k a s e w a k t u berada d i orbit. O l a h r a g a terapeutik dapat mengurangi atau mencegah pengurangan tulang ter- Stres mekanis juga menggeser keseimbangan k e arah sebut.pengendapan tulang, menyebabkan massa tulang bertambahdan tulang menjadi lebih kuat. Faktor mekanis menyesuaikan Massa tulang juga dapat berkurang seiring dengankekuatan tulang sebagai respons terhadap beban yang diha- penuaan. Kepadatan tulang memuncak pada usiadapinya. S e m a k i n besar stres dan tekanan fisik yang diterima 30-an, kemudian mulai turun setelah usia 4 0 tahun. Pada usia 50hingga 60tahun, resorpsi tulang sering melebihi pembentukan tulang. Akibatnya adalah p e n u r u n a n m a s s a t u l a n g y a n g d i k e n a l s e b a g a i osteoporosis (berarti \"tulang berpori\"). Keadaan penipisan tulang ini di- tandai oleh berkurangnya pengendapan matriks tulang organik yang lebih disebabkan oleh menurunnya aktivitas osteoblas, peningkatan aktivitas osteoklas, atau keduanya daripada kelainan kalsifikasi tulang. Kausa yang mendasari

Osteoporosis: Kutukan Kerapuhan Tulang STEOPOROSIS, PENURUNAN DENSITAS TULANG y a n g Tulang normal Tulang osteoporotik disebabkan oleh berkurangnya pengendapan matriks organik tulang (lihat gambar penyerta), adalah suatu masalah kesehatan Perbandingan tulang normal dan osteoporotik. P e r h a t i k a n b e r -besar yang mengenai 38 juta orang d iAmerika Serikat. Keadaan ini kurangnya kepadatan tulang trabekular yang osteoporotik diban-terutama banyak dijumpai pada wanita perimenopause d a n dingkan dengan tulang trabekular normal.pascamenopause. (Perimenopause adalah masa peralihan dari daur haidnormal k e perhentian haid akibat menurunnya fungsi ovarium. Berikut ini adalah berbagai kelas obat baru yang telah disetujui olehMenopause adalah penghentian haid secara permanen.) Selama w a k t u Food and Drug Administration atau yang sedang diteliti u n t u k m e n g o -ini, wanita mulai kehilangan 1 % a t a u lebih densitas tulangnya per t a h u n . bati osteoporosis:Kepadatan tulang wanita lanjut usia biasanya hanya 5 0 % hingga 8 0 %kepadatan puncak mereka pada usia 35 tahun, sementara tulang pria • Alendronat ( F o s a m a x ) , s u a t u b i f o s f o n a t , a d a l a h o b a t o s t e o p o r o s i s n o n -lanjut usia m e m p e r t a h a n k a n 8 0 % hingga 9 0 % kepadatan masa m u d a h o r m o n pertama. Obat ini bekerja dengan m e n g h a m b a t efek perusakanmereka. t u l a n g osteoklas. Pil a l e n d r o n a t harus d i m l n u m setiap hari, atau jenis yang baru dapat diminum setiap minggu. Bifosfonat yang baru bahkan Osteoporosis adalah penyebab tingginya Insiden frakturtulang pada d a p a t d i m i n u m d e n g a n i n t e r v a l y a n g l e b i h l a m a , s e p e r t i ibondronatwanita usia lebih dari 50 t a h u n jika dibandingkan dengan populasi pada ( B o n i v a ) ( s a t u b u l a n s e k a l i ) d a n asam zoledronat ( i n f u s i n t r a v e n a s e t a h u numumnya. Karena massa tulang berkurang, tulang menjadi lebih rapuh sekali).dan lebih rentan patah akibat jatuh, terpukul,atau mengangkat sesuatuyang normalnya tidak akan memengaruhi tulang normal. Untuk setiap • Kalsitonin ( M i a c a l c i n ) , h o r m o n s e l C t i r o i d y a n g m e m p e r l a m b a t a k t i v i t a spengurangan 1 0 % massa tulang, risiko fraktur berlipat dua. Di Amerika osteoklas, digunakan untuk mengobati osteoporosis stadium lanjut.S e r i k a t , o s t e o p o r o s i s a d a l a h k a u s a y a n g m e n d a s a r i s e k i t a r 1,5 j u t a f r a k t u rsetiap tahun, dengan 530.000 di antaranya adalah fraktur vertebra dan227.000 fraktur panggul. Biaya perawatan dan rehabilitasinya adalah 14miliar dollar per tahun. Biaya nyeri, penderitaan, dan hilangnya inde-pendensi tak-terhitung.Separuh wanita Amerika mengalami nyeri dandeformitas tulang belakang pada usia 75 tahun.Terapi Obat untuk OsteoporosisT e r a p i s u l i h e s t r o g e n , s u p l e m e n t a s i Ca^\"^, d a n p r o g r a m o l a h r a g a a n g k a t -beban yang teratur secara tradisional menjadi pendekatan terapeutikyang paling sering dilakukan untuk memperkecil atau memulihkankerapuhan tulang. Estrogen memperlambat kehilangan tulang denganm e m a c u apoptosis ( b u n u h diri sel) osteoklas dan m e n i n g k a t k a n aktivitasosteoblas. Namun, terapi estrogen dilaporkan berkaitan dengan pening-katan risiko kanker payudara dan penyakit kardiovaskular, dan pemberianCa^+ saja tidak efektif d a l a m m e n g h e n t i k a n penipisan t u l a n g sepertiyang semula diharapkan.o s t e o p o r o s i s m a s i h b e l u m d i k e t a h u i . K a d a r Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ e f l u k s c e p a t Ca-^\"^ k e d a l a m p l a s m a d a r i kumpulan labil Ca^\"^plasma normal, demikian juga P T H . Osteoporosis terjadi yang jumlahnya terbatas di cairan tulang. Kedua, dengan me-lebih sering pada wanita pascamenopause karena berkurang- rangsang pelarutan tulang, hormon ini mendorong pemin-nya estrogen. (Untuk keterangan lebih terperinci tentang d a h a n Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ ' d a r i kumpulan stabil m i n e r a l t u l a n g d iosteoporosis, lihat fitur dalam kotak, Melihat Lebih Dekat dalam tulang itu sendiri secara perlahan k e dalam plasma.pada Fisiologi Olahraga.) A k i b a t n y a , remodeling t u l a n g b e r g e s e r k e a r a h r e s o r p s i t u l a n g dibandingkan pengendapan tulang. Marilah kita teliti secaraPTH meningkatkan Ca^^ plasma dengan l e b i h m e n d a l a m e f e k P T H d a l a m m e m o b i l i s a s i Ca^\"^ d a r imenarik Ca^^ dari bank tulang. k u m p u l a n labil dan kumpulan stabil di tulang.Selain faktor-faktor yang ditujukan untuk mengontrol efek- Efek segera PTH adalah mendorongtivitas mekanis tulang, sepanjang hidup P T H menggunakan pemindahan Ca^^ dari cairan tulang ket u l a n g sebagai \" b a n k \" u n t u k m e n a r i k Ca^\"^ s e s u a i k e b u t u h a n dalam plasma.agar kadar Ca^^ plasma dapat dipertahankan. H o r m o n para-tiroid memiliki dua efek besar pada tulang yang meningkat- Tulang kompakta m e m b e n t u k b a g i a n l u a r t u l a n g y a n g p a d a t .k a n k o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a . P e r t a m a , h o r m o n i n i m e m i c u S p i k u l a a n t a r k o n e k s i p a d a tulang trabekular m e m b e n t u k

K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 769 tetapi obat ini harusdisuntikkan setiap hari, suatu kendala bagi kepatuhan sinyal sitoplasma estrogen untuk m e n g h a m b a t apoptosis osteoblas. Kata pasien. Kini kalsitonin tersedia dalam bentuk semprot hidung yang lebih ANGELS merujuk kepada pengaktifan jalur non-gen ini, berbeda dari disukai pasien (Fortical). SERM, yang mengaktifkan jalur tradisional estrogen dinukleus sel.• Raloksifen ( E v i s t a ) t e r g o l o n g d a l a m s u a t u k e l o m p o k o b a t b a r u y a n g Meskipun terdapat kemajuan dalam terapi osteoporosis, terapi tersebut d i k e n a l s e b a g a i selective estrogen receptor modulators (SERM). R a l o k s i f e n u m u m n y a kurang m e m u a s k a n , d a n semua obat saat ini berkaitan tidak berikatan dengan reseptor estrogen d iorgan reproduksi, tetapi dengan efek samping yang tidak diinginkan. Karena itu, pencegahan berikatan dengan reseptor estrogen di luar sistem reproduksi, misalnya sejauh ini masih merupakan pendekatan terbaik untuk menangani di tulang. Melalui pengikatan reseptor yang selektif ini, raloksifen meniru penyakit ini.Tindakan pencegahan terbaik tampaknya adalah pemben- efek positif estrogen pada tulang untuk menghasilkan proteksi terhadap tukan tulang yang kuat sebelum menopause melalui olahraga yang osteoporosis dengan menekan aktivitas osteoklas sambil menghindari adekuat d a n diet kaya Ca^+. Besarnya cadangan t u l a n g pada usia kemungkinan efek samping berbahaya estrogen pada organ reproduksi, pertengahan dapat m e m p e r l a m b a t manifestasi klinis osteoporosis pada misalnya peningkatan risiko kanker payudara. usia lanjut. Aktivitas fisik yang berlanjut s e u m u r hidup t a m p a k n y a m e m p e r l a m b a t atau mencegah pengeroposan tulang, bahkan pada usia• Teriparatid ( F o r t e o ) a d a l a h o b a t o s t e o p o r o s i s t e r b a r u d a n m e r u p a k a n lanjut. terapi pertama yang merangsang pembentukantulang(bukan mencegah pengurangannya, seperti yang dilakukan oleh obat lain). Teriparatid, Telah banyak dibuktikan bahwa osteoporosis dapat disebabkan oleh yang harus disuntikkan, adalah fragmen aktif h o r m o n paratiroid (PTH). pengistirahatan—yaitu, akibat berkurangnya beban mekanis pada Meskipun pajanan berkepanjangan k e PTH, seperti pada hiperpara- tulang. Perjalanan di luarangkasa jelas memperlihatkan bahwa ketiadaan tiroidisme, meningkatkan aktivitas osteoklas dan karenanya mendorong gravitasi menyebabkan penurunan densitas tulang. Studi-studi pada penguraian tulang, bukti-bukti mengisyaratkan bahwa, sebaliknya, atlet, sebaliknya, m e m p e r l i h a t k a n b a h w a aktivitas fisik yang m e n i m b u l - pemberian berkala P T H(atau fragmen teriparatidnya yang aktif) kan beban meningkatkan kepadatan tulang. D i dalam kelompok- m e n i n g k a t k a n p e m b e n t u k a n osteoblas d a n m e m p e r l a m a usia sel-sel kelompok atlet, densitas tulang berkorelasi langsung dengan beban pembentuk tulang ini dengan m e n g h a m b a t apoptosis osteoblas. yang harus dipikul tulang. Jika kita melihat tulang paha (femur) atlet, densitas tulang tertinggi ditemukan pada atlet angkat beban, diikuti• Statin ( c o n t o h n y a , L i p i t o r ) a d a l a h k e l o m p o k o b a t l a i n y a n g m e m b e r i secara berurutan oleh pelontar martil, pelari, pemain bola, dan akhirnya harapan dalam pengobatan osteoporosis. Statin telah u m u m digunakan perenang. Pada kenyataannya, densitas perenang tidak berbeda dari sebagai obat penurun kolesterol. Obat golongan ini juga merangsang kontrol non-atlet. Berenang tidak menimbulkan beban bagi tulang. aktivitas osteoblas, mendorong pembentukan tulang d a n mengurangi Densitas tulang pada lengan aktif pemain tenis pria d i t e m u k a n lebih angka fraktur, yaitu manfaat lain selain efeknya pada kolesterol, Obat ini besar 3 5 % daripada lengannya yang tak-bermain; pemain tenis wanita belum secara spesifik disetujui u n t u k digunakan dalam pencegahan terbukti memiliki densitas lengan bermain 2 8 % lebih besar daripada kehilangan tulang. lengan satunya. Satu penelitian mendapatkan bahwa aktivitas yang sangat ringan penghuni panti wreda, yang usianya rerata 82 tahun, tidak• ANGELS (activators of nongenomic estrogen-like signaling) a d a l a h k e l a s hanya memperlambat pengurangan tulang tetapi bahkan menyebabkan peningkatan tulang selama periode 36 bulan. Karena itu,olahraga adalahbaru obat osteoporosis yang sedang dikembangkan. Sebagian besar cara terbaik u n t u k m e l a w a n osteoporosis.efek estrogen ditimbulkan oleh pengikatan estrogen kereseptornya dinukleus sel sasaran sehingga mengaktifkan gen-gen tertentu, sepertiyang dilakukan oleh semua steroid (lihat h. 135). Namun, para ilmuwanbaru-baru ini menemukan bahwa estrogen menghambat apoptosisosteoblas dengan menggunakan jalur yang berbeda. Pada jalur sinyalsitoplasma alternatifini, u n t u k m e n i m b u l k a n efeknya, estrogen berikatandengan suatu reseptor di sitoplasma d a n bukan berikatan denganreseptor di nukleus. Estren, obat ANGELS pertama, mengaktifkan jalurlapisan inti tulang yang lebih menyerupai renda (Gambar 19- b e r i s i c a i r a n , kanalikulus, y a n g m e m u n g k i n k a n p e r t u k a r a n24a). Jaringan tulang bagian dalam yang menyerupai sarang bahan antara osteosit yang terperangkap tersebut dan sirkulasi.lebah memungkinkan tulang menjadi kuat tanpa menjadi Saluran-saluran halus ini juga mengandung juluran-juluranterlalu berat. Tulang kompakta tersusun membentuk unit- panjang halus, atau \"lengan\", osteosit dan osteoblas yang ber-u n i t osteon, y a n g m a s i n g - m a s i n g n y a t e r d i r i d a r i s a t u kanalis hubungan satu sama lain, seolah-olah sel-sel tersebut sahngsentralis y a n g d i k e l i l i n g i o l e h lamela y a n g t e r s u s u n k o n s e n t r i s \"berpegangan tangan\". \"Tangan\" seld isebelahnya dihubung-(Gambar 19-24b). Lamela adalah lapisan osteosit yang kan oleh taut celah, yang memungkinkan komunikasi d a nterkubur d i dalam tulang yang mereka endapkan d i sekitar pertukaran material d iantara sel-sel tulang ini. A n y a m a n selmereka sendiri (Gambar 19-24b dan c). Osteon biasanya ber- y a n g s a l i n g b e r h u b u n g a n i n i , y a n g d i s e b u t membran tulangjalan sejajar dengan sumbu panjang tulang. Pembuluh darah osteositik-osteoblastik, m e m i s a h k a n t u l a n g b e r m i n e r a l i t umenembus tulang dari permukaan luar atau rongga sumsum sendiri dari pembuluh darah d i dalam kanalis sentralisdan berjalan melalui kanalis sentralis. Osteoblas terdapat d i ( G a m b a r 1 9 - 2 5 a ) . K u m p u l a n l a b i l Ca^\"^ y a n g t e r b a t a s i n isepanjang permukaan luar tulang dan di sepanjang permukaan b e r a d a d i cairan tulang y a n g b e r a d a d i a n t a r a m e m b r a ndalam yang melapisi kanalis sentralis. Osteoklas juga terdapat tulang ini dan tulang di sebelahnya, keduanya berada di dalamdi permukaan tulang yang sedang mengalami resorpsi. kanalikulus dan d isepanjang permukaan kanalis sentralis.Osteoblas permukaan d a n osteosit yang terkubur tersebutdihubungkan oleh anyaman ekstensif saluran-saluran halus P T H menjalankan efeknya melalui cAMP. Kerja paling awal P T H adalah mengaktifkan p o m p a Ca^+ terikat-membran



osteoklas sambil secara transien menghambat aktivitas K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 771osteoblas pembentuk tulang. Tulang mengandung sedemikianbanyak Ca^+ dibandingkan dengan plasma (lebih dari 1000 Efek penting ketiga P T H pada ginjal (selain meningkatkankali lebih banyak) sehingga meskipun P T H mendorong reabsorpsi Ca^\"^ dan m e n u r u n k a n reabsorpsi P04^\") adalahpeningkatan resorpsi tulang, tidak terlihat efek nyata yang meningkatkan pengaktifan vitamin D oleh ginjal.segera pada tulang karena proporsi tulang yang terkena sangatkecil. N a m u n , j u m l a h Ca^\"^ y a n g \" d i p i n j a m \" d a r i b a n k t u l a n g , PTH secara tak-langsung mendorongmeskipun sangat kecil, dapat menyelamatkan nyawa karena penyerapan Ca^^ dan P04^~ oleh usus.m e m u l i h k a n k a d a r Ca^\"^ p l a s m a k e n o r m a l . Ca^^ y a n g d i -pinjam kemudian kembali diendapkan di tulang di lain waktu Meskipun P T H tidak memiliki efek langsung pada usus,k e t i k a p a s o k a n Ca^\"^ k e m b a l i b e r l i m p a h . S e m e n t a r a i t u , k a d a r h o r m o n ini secara tak-langsung meningkatkan penyerapanCa^\"^ p l a s m a tetap d i p e r t a h a n k a n t a n p a m e n g o r b a n k a n i n t e g - Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ \" d a r i u s u s h a l u s d e n g a n m e m b a n t u m e n g a k -ritas tulang. N a m u n , sekresi berlebihan P T H yang terus-me- tifkan vitamin D. Vitamin i n i nantinya secara langsung me-nerus selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun akhirnya n i n g k a t k a n p e n y e r a p a n Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ \" d i usus, s u a t u t o p i kmenyebabkan terbentuknya rongga-rongga di seluruh tulang yang segera kita bahas secara lebih lengkap.yang terisi oleh osteoklas yang sangat besar dan banyak. Regulator utama sekresi PTH adalah Ketika P T H mendorong pelarutan kristal Ca3(P04)2 d i konsentrasi Ca^^ bebas di plasma.tulang u n t u k m e m a n e n kandungan Ca^^nya, baik Ca^^ m a u -pun P04^\" dibebaskan k edalam plasma. Peningkatan P04^\" Semua efek P T H m e n i n g k a t k a n konsentrasi Ca^+ plasma.plasma merupakan hal yang tidak diinginkan, tetapi P T H Karena itu, sekresi P T H meningkat sebagai respons terhadapmenghadapi dilema ini dengan kerjanya pada ginjal. p e n u r u n a n k o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a d a n m e n u r u n o l e h peningkatan kadar Ca^+ plasma. Sel-sel sekretorik kelenjarPTH bekerja pada ginjal untuk p a r a t i r o i d p e k a t e r h a d a p p e r u b a h a n k a d a r Ca^\"^ bebas d a l a mmenghemat Ca^* dan mengeluarkan plasma. Karena P T H mengatur konsentrasi Ca^\"^ plasma, hubungan ini membentuk lengkung umpan-balik negatifPO43- sederhana u n t u k mengontrol sekresi P T H tanpa melibatkan intervensi saraf atau h o r m o n lain (Gambar 19-26).H o r m o n p a r a t i r o i d m e r a n g s a n g k o n s e r v a s i Ca^\"^ d a n m e n -dorong eliminasiP04^' oleh ginjal selama pembentukan urine. Kalsitonin menurunkan konsentrasi Ca^^D i bawah pengaruh P T H , ginjal dapat meningkatkan reab- plasma, tetapi tidak penting dalams o r p s i Ca^\"^ y a n g t e r f i l t r a s i s e h i n g g a Ca^^ y a n g l o l o s k e u r i n e kontrol normal metabolisme Ca^^.l e b i h sedikit. E f e k i n i m e n i n g k a t k a n k a d a r Ca^\"^ p l a s m a d a nm e n u r u n k a n pengeluaran Ca^+ d iurine. ( A k a n sia-sia jika Kalsitonin, s u a t u h o r m o n y a n g d i p r o d u k s i o l e h sel C k e l e n j a rt u l a n g d i r e s o r p s i u n t u k m e m p e r o l e h l e b i h b a n y a k Ca^\"^ y a n g tiroid (lihat Gambar 19-lb, h. 730), juga memiliki pengaruhkemudian keluar melalui urine.)Sebaliknya, P T H menurunkan pada kadar Ca^^ plasma. Seperti P T H , kalsitonin memilikireabsorpsi P04^\" sehingga ekskresi P04^\" di urine meningkat. d u a e f e k p a d a t u l a n g , t e t a p i d a l a m h a l i n i k e d u a e f e k n y a menu-Akibatnya, P T H menurunkan kadar P04^\" plasma bersamaan runkan k a d a r Ca^\"^ p l a s m a : D a l a m j a n g k a p e n d e k , k a l s i t o n i nd e n g a n e f e k n y a y a n g m e n i n g k a t k a n k o n s e n t r a s i Ca^\"^. m e n u r u n k a n perpindahan Ca^+ dari cairan tulang k e d a l a m plasma. D a l a m jangka panjang, kalsitonin m e n u r u n k a n re- Pengeluaran P04^' ekstra yang dipicu oleh P T H dari cairan sorpsi tulang dengan menghambat aktivitas osteoklas melaluitubuh ini penting untuk mencegah pengendapan kembali jalur cAMP. Penekanan resorpsi tulang menurunkan kadarCa^\"^ y a n g d i b e b a s k a n d a r i t u l a n g . B a i k Ca^^ m a u p u n P 0 4 ^ \" P 0 4 ^ \" serta m e n g u r a n g i k o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a . K a l s i t o n i ndilepaskan dari tulang ketika P T H memacu disolusi tulang. j u g a m e n g h a m b a t r e a b s o r p s i Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ \" d a r i t u b u l u sKarena P T H disekresi hanya ketika kalsium plasma turun di ginjal selama pembentukan urine, meningkatkan lebih lanjutbawah normal,pelepasan kalsium diperlukanuntuk mengem- efek hipokalsemik dan hipofosfatemiknya. H o r m o n ini tidakbalikan konsentrasi kalsium plasma k e normal, tetapi pele- berefek pada usus.pasan P04^\" cenderung meningkatkan konsentrasi P04^\"plasma d i atas n o r m a l . Karena karakteristik kelarutan garam Seperti pada P T H , regulator utama pelepasan kalsitoninCa3(P04)2, hasil kali konsentrasi Ca^^ plasma dan konsentrasi a d a l a h k o n s e n t r a s i Ca^\"^ bebas d a l a m p l a s m a , t e t a p i t i d a kP04-'\" plasma harus kira-kira konstan. Karena itu, terdapat seperti P T H , peningkatan Ca^+ plasma merangsang sekresih u b u n g a n t e r b a l i k a n t a r a k o n s e n t r a s i Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ \" p l a s m a . kalsitonin dan penurunan Ca^+ plasma menghambat sekresiJika kadar P04-'\" plasma meningkat di atas n o r m a l , sebagian kalsitonin (Gambar 19-26). Karena kalsitonin menurunkanCa^\"*\" p l a s m a d i p a k s a k e m b a l i m a s u k k e t u l a n g m e l a l u i kadar Ca^+ plasma, sistem i n i m e m b e n t u k k o n t r o l u m p a n -pembentukan kristal hidroksiapatit sehingga produk kalsium b a l i k n e g a t i f s e d e r h a n a k e d u a atas k o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a ,fosfat dijaga k o n s t a n . R e d e p o s i s i Ca^\"^ i n i a k a n m e n u r u n k a n sistem yang berlawanan dengan sistem P T H .konsentrasi kalsium plasma, tepat berkebalikan dengan efekyang diinginkan. Karena itu, P T H bekerja pada ginjal untuk N a m u n , kalsitoninberperan sedikit atau sama sekali tidakmenurunkan reabsorpsi P04^\" oleh tubulus ginjal. Hal ini berperan dalam k o n t r o ln o r m a l metabolisme Ca^+ atau P 0 4 ^ \"meningkatkan ekskresi P04^\" di urine dan menurunkan kon- . Meskipun kalsitoninmelindungi dari hiperkalsemia, kondisisentrasinya dalam plasma, meskipun terjadi pembebasan ini jarang terjadi pada keadaan normal. Selain itu, pengang-P04^\" ekstra dari tulang ke dalam darah. katan tiroid atau tumor penghasil kalsitonin tidak mengubah k a d a r Ca^\"^ a t a u P 0 4 ^ \" , m e n g i s y a r a t k a n b a h w a h o r m o n i n i

772 BAB 19 bahwa kalsitonin mungkin mempercepat p e n y i m p a n a n Ca^\"^ y a n g b a r u d i s e r a p setelah Osteoblas makan.Osteoklas Vitamin D sebenarnya adalah suatu hormon yang meningkatkan penyerapan kalsium di usus. Faktor terakhir yang terlibat dalam peng- a t u r a n m e t a b o l s i m e Ca?^ a d a l a h kolekal- siferol, a t a u vitamin D, s u a t u s e n y a w a mirip-steroid yang esensial bagi penyerapan Tulang(a) Membran tulang osteositik-osteoblastik Di kanalis sentralis Q Pada pertukaran cepat, Ca^+ di usus. V i t a m i n D sebenarnya diang- termineralisasi: Di kanalikulus Ca2+ dipindahkan dari gap sebagai suatu h o r m o n karena tubuh kumpulan labil di cairan dapat memproduksinya d i kulit dari pre-•kumpulan stabil Ca^'^ Cairan tulang: tulang ke dalam plasma kursor yang berkaitan dengan kolesterol kumpulan labil melalui pompa Ca2+ yang (7-dehidrokolesterol) pada pajanan k e sinar Ca2+ diaktifkan oleh PTH yang matahari. Zat ini kemudian dibebaskan k e terletak di m e m b r a n tulang dalam darah untuk bekerja di tempat jauh, o osteositik-osteoblastik. usus. Karena itu, kulit sebenarnya adalah suatu kelenjar endokrin d a nvitamin D adalah suatu h o r m o n . N a m u n , secara tradi- sional caraka kimiawi ini dianggap sebagai v i t a m i n karena dua alasan. Pertama, zat i n i pertama kali ditemukan dan diisolasi dari (Disolusi Q Pada pertukaran lambat, sumber makanan d a n dinamai vitamin. tulang) Ca^* dipindahkan dari Kedua, meskipun kulit m a m p u menghasilkan kumpulan stabil di tulang vitamin D dalam j u m l a h memadai jika ter- Membran tulang osteositik-osteoblastik yang termineralisasi ke pajan ke sinar matahari yang cukup, berdiam (dibentuk oleh penjuluran tipis sitoplasma osteosit dalam plasma melalui diri dalam ruangan dan memakai baju karena dan osteoblas yang saling berhubungan) disolusi tulang oleh osteoklas udara dingin dan kebiasaan sosial di Amerika yang dipicu oleh PTH.(b) Pertukaran cepat dan lambat Ca2+ antara tulang dan plasma Serikat dan di banyak bagian lain d i duniaG a m b a r 19-25 Pertukaran cepat d a n lambat Ca^'^ m e n e m b u s m e m b r a n tulang hampir setiap waktu tidak memungkinkanosteositik-osteoblastik. (a) O s t e o s i t y a n g t e r k u b u r d a n o s t e o b l a s p e r m u k a a n s a l i n g b e r h u - kulit terpajan ke sinar matahari. Karena itu,b u n g a n melalui tonjolan panjang sitoplasma yang menjulur dari sel-sel inidan saling paling tidak sebagian dari vitamin D yangberhubungan didalam kanalikulus. A n y a m a n sel yang saling berhubungan ini, m e m b r a n esensial ini harus berasal dari makanan.tulang osteositik-osteoblastik, m e m i s a h k a n tulang termineralisasi dari plasma di kanalissentralis. Cairan tulang terletak di antara m e m b r a n dan tulang termineralisasi. (b) Pertukaran AKTIVASI VITAMIN D D a r i m a n a p u ncepat Ca^\"\" a n t a r a tulang d a n p l a s m a d i l a k u k a n oleh p o m p a Ca^* d i m e m b r a n tulang sumbernya, vitamin D secara biologis inaktifosteositik-osteoblastik yang m e m i n d a h k a n Ca^* dari cairan tulang ke sel-sel tulang ini, yang ketika pertama kali masuk k edalam darahmemindahkan Ca^* k edalam plasma. Pertukaran lambat Ca^* antara tulang dan plasma dari kulit atau saluran cerna. Zat ini harusdilakukan oleh pelarutan osteoklas pada tulang. diaktifkan oleh d u a proses biokimiawi berurutan yang melibatkan penambahan dua gugus hidroksil ( — O H ) (Gambar 19-27). Reaksi pertama terjadi di hati dan yang kedua di ginjal. Hasil akhir adalah produksi vitamin D b e n t u k a k t i f , l,25-(OH)2-vitamin D3, yang juga dikenaldalam keadaan normal tidak esensial untuk mempertahankan s e b a g a i kalsitriol. E n z i m - e n z i m g i n j a l y a n g t e r l i b a t d a l a mhomeostasis Ca^^ atau P04^ . N a m u n , kalsitonin m u n g k i n tahap kedua pengaktifan vitamin D dirangsang oleh P T Hberperan dalam melindungi integritas tulang ketika terjadi sebagai respons terhadap p e n u r u n a n Ca^+ plasma. D e n g a np e n i n g k a t a n besar k e b u t u h a n Ca^\"^, m i s a l n y a s e w a k t u k e h a - tingkat yang lebih rendah, penurunan P04^\" plasma jugamilan atau menyusui. Selain itu, sebagian pakar berspekulasi meningkatkan proses pengaktifan ini.

K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 773 \ vitamin D disebabkan oleh aktivasi V D R yang ditemukan d i banyak organ di seluruh tubuh. Vitamin D, pada konsentrasiG a m b a r 19-26 L e n g k u n g umpan-balik negatif y a n g mengontrol darah yang lebih tinggi daripada yang diperlukan untuksekresi hormon paratiroid (PTH) dan kalsitonin. melindungi tulang, tampaknya menambah kekuatan otot dan juga penting dalam metabolisme energi dan kesehatan imun.FUNGSI VITAMIN D E f e k p a l i n g d r a m a t i k d a r i v i t a m i n D J V i t a m i n D harus ada u n t u k pengaktifan sel T, yaitu sel daraha k t i f a d a l a h p e n i n g k a t a n p e n y e r a p a n Ca^\"^ d i usus. T i d a k putih yang bertanggung jawab bagi imunitas yang diperantaraiseperti sebagian besar konstituen makanan, Ca^^ dalam oleh sel yang targetnya adalah sel yang terinfeksi virus d a n selmakanan tidak diserap secara serta-merta oleh usus. Pada kanker (lihat h.463). Vitamin Dmemacu produksi antioksidank e n y a t a a n n y a , s e b a g i a n b e s a r Ca^^ y a n g t e r t e l a n b i a s a n y a yang m e m e r a n g i radikal bebas, yaitu m o l e k u l penghancur seltidak diserap dan keluar melalui tinja. Ketika dibutuhkan, yang tidak stabil dan sangat reaktif (lihat h. 154). Vitamin Dl e b i h b a n y a k Ca^\"^ m a k a n a n y a n g diserap k e d a l a m p l a s m a d i membantu menghambat terjadinya diabetes mellitus dan danbawah pengaruh vitamin D . Bentuk aktif vitamin D , terlepas menghambat penyakit autoimun seperti sklerosis multipel.d a r i e f e k n y a p a d a t r a n s p o r Ca^\"^, j u g a m e n i n g k a t k a n p e n y e - Vitamin Dmungkin membantu membersihkan amiloid pdarirapan P04^\". Selain itu,vitamin D meningkatkan kepekaan plak otak yang terkait dengan penyakit alzheimer (lihath .tulang terhadap P T H . Karena itu,vitamin D dan P T H saling 178). Para peneliti terus mencari mekanisme yang mendasaribergantung secara erat. Seperti h o r m o n steroid, vitamin D vitamin D dalam menimbulkan efek-efek protektifnya ini.m e n j a l a n k a n e f e k n y a d e n g a n b e r i k a t a n d e n g a n reseptor Karena efek-efek yang baru diketahui ini, para ilmuwan danvitamin D { v i t a m i n D receptor, VDR) d i i n t i , d e n g a n ahli gizi kini melakukan evaluasi ulang terhadap kecukupankompleks i n imengatur transkripsi gen pada sel target dengan h a r i a n a n j u r a n {recommended dietary allowance, R D A ) u n t u kb e r i k a t a n p a d a elemen respons-vitamin D d i d a l a m D N A . vitamin D dalam makanan, khususnya jika pajanan sinar matahari kurang memadai. R D A kemungkinan akan diting- P T H pada dasarnya bertanggung jawab mengontrol katkan, tetapi nilai optimalnya masih perlu ditentukan denganhomeostasis Ca^+ karena efek vitamin D terlalu lambat u n t u k studi-studi lebih lanjut.berperan secara signifikan dalam regulasi menit-ke-menitkonsentrasi Ca^^ plasma. N a m u n , baik P T Hm a u p u n vitamin Metabolisme fosfat dikontrol olehD esensial bagi keseimbangan Ca^+, proses yang m e n j a m i nb a h w a , d a l a m j a n g k a p a n j a n g , p e m a s u k a n Ca^\"^ k e d a l a m mekanisme yang sama dengan yangt u b u h e k u i v a l e n d e n g a n p e n g e l u a r a n Ca^\"^. Jika a s u p a n Ca^\"^d a r i m a k a n a n b e r k u r a n g , p e n u r u n a n t r a n s i e n k a d a r Ca^\"*\" mengontrol metabolisme Ca^^.plasma merangsang sekresi P T H . Peningkatan P T H memilikid u a efek p e n t i n g u n t u k m e m p e r t a h a n k a n k e s e i m b a n g a n Ca^\"^: Fosfat intraselular penting dalam ikatan fosfat berenergi tinggi( 1 ) m e r a n g s a n g r e a b s o r p s i Ca^^ o l e h g i n j a l s e h i n g g a p e n g e - pada ATP, berperan kunci dalam pengaturan fosforilasiluaran Ca^+ berkurang; d a n (2) mengaktifkan vitamin D , yang protein yang dirancang dalam jalur caraka kedua, dan m e m -m e n i n g k a t k a n efisiensi p e n y e r a p a n Ca^\"^ m a k a n a n . K a r e n a bantu membentuk tulang belakang molekul D N A . Fosfat yangP T H juga mendorong resorpsi tulang, akan terjadi pengu- terekskresi merupakan dapar urine yang penting. Pada CES,rangan substansial mineral tulang jika asupan Ca^+ berkurang konsentrasi P04^~ plasma tidak dikontrol seketat konsentrasiuntuk waktu yang lama, meskipun tulang tidak secara langsung Ca^+ plasma. Fosfat diatur secara langsung oleh v i t a m i n Dterlibat dalam mempertahankan keseimbangan pemasukan d a n secara t a k - l a n g s u n g o l e h l e n g k u n g u m p a n - b a l i k Ca^\"^-dan pengeluaran Ca^+. P T H plasma. Sebagai gambaran, penurunan konsentrasi P04^\" plasma menimbulkan efek ganda u n t u k membantu Sejumlah besar penelitian dalam dekade-dekade terakhir meningkatkan kadar P04^\" kembali kenormal (Gambar 19-menunjukkan bahwa fungsi vitamin Djauh lebih luas daripada 28). Pertama, karena hubungan terbalik antara konsentrasie f e k n y a pada p e n y e r a p a n Ca^\"^ d a n P 0 4 ^ \" m a k a n a n . E f e k luas P04^\" d a n Ca^+ d i plasma, p e n u r u n a n P04^\" plasma m e n i n g - k a t k a n Ca^\"^ p l a s m a , y a n g secara l a n g s u n g m e n e k a n sekresi P T H . Dengan berkurangnya P T H , reabsorpsi P04^\" di ginjal meningkat, mengembalikan konsentrasi P04^\" plasma k e arah normal. Kedua, penurunan P04^\" plasma juga mening- katkan pengaktifan vitamin D ,yang kemudian mendorong penyerapan P04^\" di usus. H a l i n iikut membantu mengatasi hipofosfatemia pemicu. Perhatikan bahwa perubahan-per- u b a h a n i n it i d a k m e n g g a n g g u k e s e i m b a n g a n Ca^\"^. M e s k i p u n peningkatan vitamin D aktif merangsang penyerapan Ca^^ dari usus, penurunan P T H yang kemudian terjadi meng- h a s i l k a n p e n i n g k a t a n k o m p e n s a t o r i k ekskresi Ca^\"^ d i u r i n e k a r e n a reabsorpsi Ca^\"^ y a n g t e r f i h r a s i b e r k u r a n g . K a r e n a i t u , k o n s e n t r a s i Ca^\"^ p l a s m a t i d a k b e r u b a h s e m e n t a r a k o n s e n t r a s i fosfat plasma meningkat ke arah normal.

774 BAB 19Prekursor di kulit Vitamin D makanan Berikut ini adalah kemungkinan-kemungkinan{7-dehidrokolesterol) yang dapat terjadi: Sinar matahari f • Hiperkalsemia m e n u r u n k a n eksitabilitas ja- ringan saraf dan otot, menyebabkan gangguan > saraf dan kelemahan otot, termasuk penurunan kewaspadaan, kurangnya daya ingat, dan depresi. Vitamin Do Juga dapat terjadi gangguan jantung.Gugus hidroksil ( O H ) • Mobilisasi berlebihan Ca^^ dan P04^\" dari simpanan d itulang menyebabkan penipisan 25-OH-vitamin D , tulang, yang dapat menyebabkan deformitas tulang dan peningkatan insiden fraktur. • Terjadi peningkatan insiden batu ginjal yang mengandung Ca-^ karena Ca^^ yang terfiltrasi melalui ginjal dapat mengendap dan membentuk batu. Batu ini dapat mengganggu fungsi ginjal. Mengalirnya batu melalui ureter menyebabkan nyeri hebat. Karena berbagai kemungkinan ini, h i p e r p a r a t i r o i d i s m e d i n a m a i p e n y a k i t \"bones, stones, and abdominal groans\" • H a l y a n g j u g a m e n y e b a b k a n \"abdominal groans\" t e r s e b u t a d a l a h b a h w a h i p e r k a l s e m i a dapat menyebabkan tukak peptik, mual,d a n konstipasi.Gugus hidroksil Karena hubungan anatomik kelenjar paratiroid yang berdekatan dengan tiroid, kausa tersering defisiensi sekresi P T H , P T H Ca2+ plasma a t a u hipoparatiroidisme, a d a l a h p e n g a n g k a t a n tak-sengaja kelenjar paratiroid (sebelum dokter nzim ginjal % mengetahui keberadaannya) sewaktu pengang- katan kelenjar tiroid (untuk mengobati penyakit i PO43-plasma tiroid). Jika semua jaringan paratiroid terangkat, pasien tentu saja meninggal karena P T H esensial 1,25-(OH)2-vitamin D3 bagi kehidupan. Para dokter bingung mengapa (vitamin D aktif) sebagian pasien meninggal segera setelah tiroid mereka diangkat sedangkan yang lain tidak. Kini I setelah lokasi d a n peran kelenjar paratiroid - ft diketahui, para ahli bedah lebih berhati-hati untuk menyisakan jaringan paratiroid ketika Mendorong penyerapan Ca^* mengangkat tiroid. Meskipun jarang, hiposekresi d a n PO43- di u s u s P T H dapat terjadi karena serangan autoimunG a m b a r 19-27 A k t i v a s i v i t a m i n D. terhadap kelenjar paratiroid. H i p o p a r a t i r o i d i s m e m e n y e b a b k a n hipokalse- mia d a n hiperfosfatemia. G e j a l a t e r u t a m a d i s e b a b k a n o l e hGangguan metabolisme Ca^^ dapat meningkatnya eksitabilitas neuromuskulus akibat ber- k u r a n g n y a k a d a r Ca^\"^ bebas d a l a m p l a s m a . Jika P T H s a m aterjadi akibat kelainan kadar PTH atau sekali tidak ada, pasien akan cepat meninggal. Pada defisiensivitamin D. relatif P T H , m u n c u l gejala-gejala ringan peningkatan eksitabilitas neuromuskulus. K r a m dan kedutan otot timbulGangguan primer yang memengaruhi metabohsme akibat aktivitas spontan di saraf motorik, sementara kesemutanCa^\"^ a d a l a h P T H y a n g t e r l a l u b a n y a k a t a u t e r l a l u dan sensasi seperti ditusuk terjadi karena aktivitas spontansedikit atau defisiensi vitamin D. saraf sensorik. Perubahan mental mencakup iritabilitas dan paranoia. K e l e b i h a n s e k r e s i P T H , a t a u hiperpara-tiroidisme, y a n g b i a s a n y a d i s e b a b k a n o l e h t u m o r d e n g a n utHbiti'iiSI Konsekuensi utama defisiensihipersekresi d isalah satu kelenjar paratiroid, ditandai oleh v i t a m i n D a d a l a h g a n g g u a n p e n y e r a p a n Ca^\"^ d i usus. D a l a mhiperkalsemia d a n hipofosfatemia. P a s i e n m u n g k i n a s i m t o - m e n g h a d a p i p e n u r u n a n p e n y e r a p a n Ca^\"^, P T H m e m p e r t a -matik atau gejala dapat parah, bergantung pada besar masalah. hankan kadar Ca^^ dengan mengorbankan tulang. Akibatnya,

K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 775 Mengatasi i PO43- plasma (Karena hubungan terbalik antara konsentrasi P O 4 3 - dan Ca^* plasma akibat karakteristik kelarutan garam kalsium fosfat) i- J^M G i n j a l Jm^^ V i t a m i n j s ' I k t i f ' ' ' | | |Kelenjar paratiroid \ iPTH I L_.... ^ . . „ .t Reabsorpsi PO43- . I Reabsorpsi Ca2+ t E k s k r e s i Ca^* t Absorpsi Ca2+ di urine di usus (saling meniadakan)i Ekskresi PO43- Tidak ada perubahan pada Ca^* plasma t Absorpsi PO43- di urine di usus tPO^- p l a s m aG a m b a r 19-28 Kontrol fosfat plasma.matriks tulang mengalami gangguan mineralisasi karena ti-d a k t e r s e d i a g a r a m - g a r a m Ca^^ u n t u k d i e n d a p k a n . T u l a n gyang mengalami demineralisasi menjadi lunak dan berubahbentuk, melengkung di bawah tekanan beban, khususnya pa-d a a n a k . K e a d a a n i n i d i k e n a l s e b a g a i riketsia p a d a a n a k d a nosteomalasia p a d a d e w a s a ( G a m b a r 1 9 - 2 9 ) .Periksa Pemahaman Anda 19.5 G a m b a r 19-29 Riketsia.1. Jelaskan distribusi Ca^+ di tubuh dan berbagai fungsi Ca^+ bebas di CES.2. Diskusikan efek PTH pada tulang, ginjal, dan usus.

776 B A B 19 • Kortisol, glukokortikoid utama yang disekresikan oleh korteks adrenal, meningkatkan konsentrasi glukosa, asamHomeostasis: Bab dalam lemak, d a n asam a m i n o plasma di atas normal. MeskipunPerspektif menyebabkan destabilisasi konsentrasi molekul-molekul tersebut dalam lingkungan internal, efek-efek inisecara tak- Sejumlah kelenjar endokrin yang terletak d i perifer langsung ikut berperan dalam homeostasis dengan segera berperan kunci dalam mempertahankan homeostasis, menyediakan molekul-molekul sebagai sumber energi atau t e r u t a m a melalui pengaruh mereka pada laju berbagai bahan baku untuk perbaikan jaringan yang membantu reaksi metabolik d a n pada keseimbangan elektrolit. t u b u h beradaptasi menghadapi situasi stres.Semua kelenjar endokrin ini mengeluarkan h o r m o n sebagairespons terhadap rangsangan spesifik. H o r m o n - h o r m o n ter- • H o r m o n s e k s y a n g d i k e l u a r k a n o l e h k o r t e k s a d r e n a l fidaksebut nanfinya menimbulkan efek yang bekerja secara umpan- berperan dalam homeostasis.balik negatif untuk m e n a h a n perubahan yang memicu sekresimereka, sehingga stabilitas lingkungan internal dapat diper- • H o r m o n utama yang disekresikan oleh medula adrenal,tahankan. Kontribusi spesifik kelenjar endokrin perifer untuk epinefrin, u m u m n y a m e m p e r k u a t aktivitas sistem sarafhomeostasis mencakup yang berikut: simpafis. H o r m o n iniikut serta langsung dalam homeostasis melalui perannya pada regulasi tekanan darah. Epinefrin• D u a h o r m o n terkait-erat yang disekresikan oleh kelenjar juga berkontribusi untuk homeostasis secara tak-langsung firoid, t e t r a i o d o f i r o n i n ( T 4 ) d a n t r i - i o d o t i r o n i n ( T 3 ) , m e n i n g - dengan m e m b a n t u t u b u h m e m p e r s i a p k a n diri u n t u k respons k a t k a n l a j u m e t a b o l i k k e s e l u r u h a n . E f e k i n i fidak s a j a m e m e - fisik p u n c a k d a l a m s i t u a s i b e r j u a n g - a t a u - l a r i . H a l i n i m e n - ngaruhi laju pemakaian m o l e k u l nutrien d a n O 2 oleh sel d i cakup peningkatan konsentrasi glukosa dan asam lemak di dalam lingkungan internal, tetapi juga menghasilkan panas, atas normal, yang menyediakan tambahan sumber energi yang membantu mempertahankan suhu tubuh. b a g i a k f i v i t a s fisik y a n g a k a n m e n i n g k a t .• K o r t e k s a d r e n a l m e n g e l u a r k a n figa k e l a s h o r m o n . • D u a h o r m o n utama oleh pankreas endokrin, insulin dan Aldosteron, mineralokortikoid utama, esensial untuk glukagon, penting untuk mengubah jalur metabolik antara keseimbangan Na+ d a n K+. Karena efek o s m o f i k Na'^, keadaan absorpfif dan pasca-absorpfif, yang memperta- keseimbangan Na+sangat penfing untuk mempertahankan hankan kadar molekul nutrien yang sesuai dalam plasma. v o l u m e CES yang sesuai d a n tekanan darah arteri. Efek ini esensial bagi kehidupan. Tanpa efek aldosteron yang • H o r m o n paratiroid dari kelenjar paratiroid sangat penfing menghemat Na+ dan H 2 O , akan sangat banyak plasma untuk mempertahankan konsentrasi Ca^^ plasma. P T H yang keluar di urine sehingga kematian segera datang. esensial u n t u k h i d u p k a r e n a e f e k Ca^\"^ p a d a eksitabilitas Pemeliharaan keseimbangan K+ esensial bagi homeostasis neuromuskulus. Tanpa P T H , kematian segera terjadi akibat karena perubahan pada K+ ekstrasel berpengaruh besar asfiksia yang difimbulkan oleh spasme hebat otot-otot pada eksitabilitas neuromuskulus dan mengganggu fungsi pernapasan. normal jantung, di antara berbagai efek merusak lainnya.SOAL LATIHANJawaban dimulai di h. A-50. 10. adalah p e r u b a h a n glukosa m e n j a d i glikogen. adalah perubahan glikogen menjadi glukosa.Pertanyaan Objektif adalah perubahan asam amino menjadi glukosa.1. Respons terhadap h o r m o n tiroid dapat dideteksi dalam 11. Tiga jaringan utama yang tidak bergantung pada i n s u h nb e b e r a p a m e n i t s e t e l a h s e k r e s i n y a . (Benar atau salah?) untuk menyerap glukosa adalah , , dan2. H o r m o n s e k s \" p r i a \" d i p r o d u k s i b a i k o l e h p r i a m a u p u nw a n i t a d i k o r t e k s a d r e n a l . (Benar atau salah?) 12. T i g a k o m p a r t e m e n y a n g m e l a k u k a n p e r t u k a r a n Ca^\"^ C E S3. Hipersekresi a n d r o g e n adrenal disebabkan oleh defisiensi adalah , ,dan .s u a t u e n z i m y a n g k r u s i a l u n t u k s i n t e s i s k o r t i s o l . (Benar 13. D i antara sel-sel tulang, adalah pembentuk tulang,atau salah?) adalah pelarut tulang, dan dikubur.4. Kelebihan glukosa dan asam a m i n o serta asam lemak 1 4 . M a n a d a r i h o r m o n b e r i k u t y a n g tidak m e m i l i k i e f e kd a p a t d i s i m p a n s e b a g a i t r i g l i s e r i d a . (Benar atau salah?) metabolik langsung?5. I n s u l i n adalah satu-satunya h o r m o n y a n g dapat a. e p i n e f r i nm e n u r u n k a n k a d a r g l u k o s a d a r a h . (Benar atau salah?) b. h o r m o n p e r t u m b u h a n6. K o n s e k u e n s i p a l i n g m e n g a n c a m n y a w a d a r i h i p o k a l s e m i a c. a l d o s t e r o na d a l a h b e r k u r a n g n y a p e m b e k u a n d a r a h . (Benar atau d. kortisolsalah?) e. h o r m o n t i r o i d7. S e m u a Ca^'^ y a n g d i t e l a n a k a n diserap t a n p a p a n d a n g 15. M a n a d a r i y a n g b e r i k u t y a n g m e r u p a k a n k a r a k t e r i s t i kb u l u d i u s u s . (Benar atau salah?) pada keadaan pasca-absorptif? (Tunjukkan semua yang8. K r i s t a l t u l a n g C a 3 ( P 0 4 ) 2 m e m b e n t u k k u m p u l a n labil termasuk.)yang dapat cepat diekstraksi Ca^^-nya di bawah pengaruh a. g l i k o g e n o l i s i sP T H . (Benar atau salah?) b. glukoneogenesis9. L u m e n folikel tiroid terisi oleh yang protein besar c. l i p o l i s i sutama pembentuknya dikenal sebagai . d. glikogenesis

e. sintesis p r o t e i n K e l e n j a r E n d o k r i n P e r i f e r 777 f. sintesis trigliserida g. penguraian p r o t e i n 8 . D e f i n i s i k a n stres. J e l a s k a n r e s p o n s s a r a f d a n h o r m o n h. peningkatan sekresi insulin terhadap stresor. i. peningkatan sekresi glukagon j. penghematan glukosa 9 . D e f i n i s i k a n metabolisme bahan bakar, anabolisme, d a n katabolisme.Pertanyaan Esai 10. Sebutkan b e n t u k u t a m a d a l a m darah dan b e n t u k ter-1. Jelaskan tahap-tahap sintesis h o r m o n tiroid. simpan masing-masing ketiga kelas nutrien organik.2. A p a efek T 3 dan T 4 ? M a n a yang lebih kuat? D a r i m a n a 11. Bedakan antara keadaan absorptif dan pasca-absorptif sebagian besar T 3 dalam darah berasal? dalam kaitannya dengan penanganan molekul nutrien.3. Jelaskan regulasi h o r m o n tiroid.4. Bahaslah penyebab d a ngejala hipotiroidisme d a n 12. Sebutkan dua jenis u t a m a sel di p u l a u Langerhans, d a n sebutkan produk h o r m o n masing-masing. hipertiroidisme. U n t u k setiap kausa, t u n j u k k a n apakah timbul gondok atau tidak, dan jelaskan mengapa. 13. B a n d i n g k a n fungsi d a n k o n t r o l sekresi insulin dengan5. A p a h o r m o n - h o r m o n y a n g d i k e l u a r k a n oleh korteks fungsi dan kontrol sekresi glukagon. adrenal? Apa fungsi dan kontrol masing-masing h o r m o n tersebut? 14. A p a konsekuensi diabetes melitus? Bedakan antara6. Bahaslah penyebab d a n gejala m a s i n g - m a s i n g jenis diabetes melitus tipe 1dan tipe 2. disfungsi adrenokorteks.7. A p a h u b u n g a n m e d u l a adrenal d e n g a n sistem saraf 15. M e n g a p a Ca^^ plasma harus diatur secara ketat? simpatis? Apa fungsi epinefrin? Bagaimana pengeluaran 16. Jelaskan bagaimana osteoblas m e m e n g a r u h i fungsi o s - epinefrin dikontrol? teoklas. 17. Bahaslah k o n t r i b u s i h o r m o n paratiroid, kalsitonin, d a n v i t a m i n D p a d a m e t a b o l i s m e Ca^\"^. Jelaskan s u m b e r d a n kontrol masing-masing hormon ini. 18. Bahaslah gangguan-gangguan u t a m a pada m e t a b o h s m e Ca2+.UNTUK DIRENUNGKAN apa yang dapat m e n i m b u l k a n apa yang disebut sebagai tanda Chvostek i n i ?1. l o d i u m secara alami terdapat di air laut dan banyak dite- 5. Segera setelah t e k n i k p e n g u k u r a n k a d a r Ca^\"^ p l a s m a m u k a n di tanah sepanjang pantai. Ikan dan kerang yang dikembangkan pada tahun 1920-an, para dokter hidup d ilaut dan t u m b u h a n yang t u m b u h d i pesisir mengamati bahwa hiperkalsemia terjadi pada berbagai menyerap iodium dari lingkungannya. Air tawar tidak kanker. Para peneliti terdahulu menyarankan bahwa mengandung iodium dan tanah semakin kekurangan besi hiperkalsemia terkait-keganasan i n i berasal dari sel t u m o r jika terletak semakin jauh dari laut. Dengan mengetahui metastatik (lihat h. 472) yang menginvasi dan merusak hal ini, jelaskan mengapa Amerika Serikat bagian tengah- tulang sehingga terjadi pembebasan Ca^+ ke d a l a m darah. barat dahulu dikenal sebagai daerah endemik goiter. Pandangan ini disangkal ketika dokter mengamati bahwa Mengapa daerah ini tidak lagi menjadi daerah gondok hiperkalsemia sering terjadi tanpa adanya kelainan tulang. endemik meskipun tanahnya masih kekurangan iodium? Selain itu, pasien kanker sering memperlihatkan hipo- fosfatemia selain hiperkalsemia. Temuan ini mendorong2. Mengapa dokter m e n g a n j u r k a n bahwa orang yang alergi para peneliti mencurigai bahwa tumor mungkin meng- terhadap sengatan lebah dan karenanya berisiko meng- hasilkan bahan m i r i p - P T H . Jelaskan bagaimana mereka alami syok anafilaktik (lihat h . 478) membawa ampul hingga pada kesimpulan ini. Pada t a h u n 1987, bahan i n i epinefrin u n t u k segera disuntikkan jika mereka tersengat t e r i d e n t i f i k a s i d a n d i n a m a i parathyroid hormone-related lebah? peptide (PTHrP) y a n g b e r i k a t a n d e n g a n d a n m e n g a k t i f k a n reseptor P T H .3. Mengapa suatu infeksi cenderung m e n i n g k a t k a n kadar glukosa darah pada orang diabetes?4. Pengetukan nervus fasialis di sudut rahang pada pasien dengan hiposekresi moderat h o r m o n tertentu memicu seringai khas d isisi wajah tersebut. Kelainan e n d o k r i nPERTIMBANGAN KLINIS mengalami hiperglikemia. Dokternya mengatakan bahwa ia m e n g i d a p s u a t u p e n y a k i t e n d o k r i n y a n g d i j u l u k i \"diabetes ofN a j m a G pergi berobat setelah daur haidnya berhenti dan ia bearded ladies\". A p a d e f e k y a n g m e n u r u t A n d a m e n d a s a r imulai mengalami pertumbuhan rambut wajah yang berle- kondisi Najma ini?bihan. Ia juga menjadi lebih haus daripada biasanya dan seringberkemih. Evaluasi klinis mengungkapkan bahwa Najma

Kartu Belajar19.1 Kelenjar Tiroid (h. 730-736) untuk memperbaiki jaringan yang rusak. Sekresi kortisol diatur oleh lengkung umpan-balik negatif yang melibatkan CRH hipotalamus dan• Kelenjar tiroid yang berbentuk dasi kupu-kupu mengandung dua ACTH hipofisis. Stres adalah perangsang paling kuat untuk peningkatan aktivitas aksis CRH-ACTH-kortisol. Kortisol juga memperlihatkan iramajenis selsekretorik endokrin: (1)selfolikel, yang menghasilkan hormon d i u r n a l k h a s . {Lihat Gambar 18-2, h. 703; 18-6, h. 713; 19-9;yang m e n g a n d u n g iodide, T4 (tiroksin atau tetraiodofironin) dan T3 (tri- serta 19-13 dan Tabel 19-2, h. 746.) ' Dehidroepiandrosteron (DHEA) mengatur dorongan seks d a niodotironin) yang secara kolektif dikenal sebagai hormon tiroid; dan (2) pertumbuhan rambut pubis dan aksila pada wanita. DHEA tidak memiliki efek yang nyata pada laki-laki, yang terkalahkan efeknya oleh tes-s e l C , y a n g m e n y i n t e s i s h o r m o n p e n g a t u r C a ^ ^ k a l s i t o n i n . {Lihat toteron. DHEA berada dibawah kontrol CRH-ACTH, tetapi menimbulkan umpan-balik negatif ke lengkung gonadotropin.Gambar 19-1 dan pembul<a bab.) • Medula adrenal terdiri dari neuron-neuron pascaganglion simpatis yang telah mengalami modifikasi yang disebut sel kromafin, yang m e -* Sebagian besar tahap dalam sintesis hormon tiroid berlangsung di ngeluarkan katekolamin epinefrin ke dalam darah sebagai respons t e r h a d a p s t i m u l a s i s i m p a t i s . {Lihat Gambar 7-2, h. 257.) E p i n e f r i nmolekul besar tiroglobulin di dalam koloid, suatu lokasi ekstrasel memperkuat efek sistem saraf simpatis dalam menghasilkan respons \"berjuang-atau-lari\" dan dalam mempertahankan tekanan darah arteri.\"inland\" y a n g t e r l e t a k d i b a g i a n i n t e r i o r f o l i k e l t i r o i d . l o d i u m m a k a n a n Epinefrin juga meningkatkan glukosa dan asam lemak darah. Perang- sang utama peningkatan sekresi epinefrin adalah pengaktifan sistemditranspor sebagai iodida (1\") oleh pompa iodida (suatu simporter s i m p a t i s o l e h s t r e s . {Lihat Gambar 19-13 dan Tabel 19-2.)dependen-energi) dari darah ke dalam selfolikel. Dari selfolikel, Iodidamemasuki koloid tempat iodida mengiodinasi asam amino tirosin didalam tiroglobulin, menghasilkan monoiodotironin (MIT) d a n di-iodotironin (DIT). Penggabungan M I Td a n DIT menghasilkan T3; peng-gabungan duaDIT menghasilkan T4. Hormon tiroid disekresikan melaluiproses fagositosis sekeping koloid oleh sel folikel yang menyebabkanp e m b e b a s a n T 4 d a n T 3 , y a n g m a s u k k e d a l a m d a r a h . {Lihat Gambar19-2.)• Hormon tiroid adalah penentu utama laju metabolik basal tubuh.Dengan mempercepat laju metabolik, hormon ini meningkatkan 19.3 I Respons Stres Terintegrasi (h. 745-748)produksi panas. Hormon tiroid juga meningkatkan kerja katekolamin • K a t a stres m e r u j u k k e p a d a r e s p o n s n o n - s p e s i f i k g e n e r a l i s a t a t u b u hsimpatis d a n merupakan hormon yang esensial bagi pertumbuhan terhadap setiap faktor yang mengalahkan, atau mengancam untuknormal danbagi perkembangan dan fungsi sistem saraf mengalahkan, kemampuan kompensasi tubuh untuk mempertahankan• Sekresi hormon tiroid diatur oleh sistem umpan-balik negatif antara h o m e o s t a s i s . K a t a stresor m e r u j u k k e p a d a s e m u a r a n g s a n g a n p e n g -T R H h i p o t a l a m u s , T S H h i p o f i s i s a n t e r i o r , d a n T3 d a n T4 k e l e n j a r t i r o i d . g a n g g u y a n g m e m i c u r e s p o n s s t r e s . {Lihat Gambar 19-12.)Lengkung umpan-balik ini mempertahankan kadar hormon tiroid relatif • Selain respons spesifik terhadap berbagai stresor, semua stresorkonstan. Pajanan dingin pada neonatus adalah satu-satunya masukan menimbulkan respons stres generalisata yang serupa: (1) meningkatkanke hipotalamus untuk meningkatkan TRH dan, dengan demikian, sekresi aktivitas simpatis danepinefrin, yang mempersiapkan tubuh untukh o r m o n t i r o i d . {Lihat Gambar 19-3.) respons berjuang-atau-lari; (2)pengaktifan aksis CRH-ACTH-kortisol,19.2 I Kelenjar Adrenal (h. 736-745) yang membantu tubuh menghadapi stres dengan memobilisasi sumber\" Masing-masing (dari sepasang) kelenjar adrenal terdiri dari d u a daya metabolik; (3)peningkatan glukosa dan asam lemak darah melaluiorgan endokrin berbeda—korteks adrenal disebelah luar yang meng- penurunan sekresi insulin dan peningkatan sekresi glukagon; dan (4)hasilkan steroid dan medula adrenal di sebelah dalam yang menghasilkan pemeliharaan volume dan tekanan darah melalui peningkatan aktivitask a t e k o l a m i n . {Lihat Gambar 19-7.) SRAA dan vasopresin. Semua efek ini dikoordinasikan oleh hipotalamus.' Setiap hormon steroid dihasilkan dari modifikasi bertahap kolesterol {Lihat Gambar 19-13 dan Tabel 19-2.)melalui enzim spesifik yang terdapat di kelenjar endokrin steroidogenik 19.41 Pankreas Endokrin dan Kontroltertentu. Korteks adrenal memiliki berbagai enzim untuk menghasilkan IVIetabolisme Bahan Bakar (h. 748-764)tiga kategori hormon steroid: mineralokortikoid (terutama aldosteron), • Metabolisme antara atau bahan bakar, secara kolektif, adalah sintesis (anabolisme), penguraian (katabolime), dan transformasi ketigaglukokortikoid (terutama kortisol), dan hormon seks adrenal (terutama kelas nutrien organik kaya-energi—karbohidrat, lemak, d a n p r o t e i n — di dalam tubuh. Glukosa d a n asam lemak yang masing-masing berasala n d r o g e n l e m a h , y a i t u d e h i d r o e p i a n d r o s t e n e d i o n ) . {Lihat Gambar dari karbohidrat dan lemak terutama digunakan sebagai bahan bakar metabolik, sementara asam amino yang berasal dari protein terutama19-8.) u n t u k s i n t e s i s p r o t e i n s t r u k t u r a l d a n e n z i m . {Lihat Gambar 19-14' Aldosteron mengatur keseimbangan Na+ danK+ dan penting untuk dan Tabel 19-3 dan 19-4.)homeostasis tekanan darah, yang dicapai secara sekunder oleh efekosmotik Na+ dalam mempertahankan volume plasma, suatu efek yang • S e l a m a keadaan absorptif s e t e l a h m a k a n , n u t r i e n y a n g d i s e r a pmenyelamatkan nyawa. Kontrol sekresi aldosteron berkaitan dengan dan berlebihan serta tidak segera digunakan untuk menghasilkan energikeseimbangan Na+dan K+ serta dengan regulasi tekanan darah dan atau sintesis protein akan disimpan dalam jumlah terbatas sebagaitidak dipengaruhi oleh ACTH. Aldosteron dikontrol oleh sistem renin- glikogen di hati d a notot, tetapi umumnya sebagai trigliserida diangiotensin-aldosteron (SRAA) danoleh efek langsung K+pada korteks jaringan lemak. Selama keadaan pasca-afasorpf/fantara waktu makan ketika tidak ada nutrien baru yang masuk kedarah, simpanan glikogena d r e n a l . {Lihat Gambar 14-22, h. 563.) dan trigliserida dikatabolisme untuk membebaskan molekul nutrien ke dalam darah. Jika dibutuhkan, protein tubuh diuraikan untuk membe-• Kortisol membantu mengatur metabolisme bahan bakar dan pentingdalam adaptasi stres. Hormon ini meningkatkan kadar glukosa, asamamino, danasam lemak darah serta menyisakan glukosa untuk diguna-kan oleh otak yang dependen-glukosa. Molekul-molekul organik yangdimobilisasi initersedia untuk digunakan sebagai sumber energi atau778