Bab 31 Pemeliharaan Kadar Glukosa Darah

Pemeliharaan Kadar Glukosa Darah Beberapa jaringan di dalam tubuh, misalnya otak dan sel darah merah, bergantung pada glukosa untuk memperoleh energi. Dalam jangka panjang, sebagian besar ja-Kenyang Karbohidrat makanan ringan juga memerlukan glukosa untukfungsi lain misalnya membentuk gugus ri- bosa pada nukleotida atau bagian karbohidrat pada glikoprotein. Oleh karena itu, agar dapat bertahap hidup, manusia harus memiliki mekanisme untuk memelihara • Glukosa kadar gula darah. Setelah makan makanan yang mengandung karbohidrat, kadar glukosa darah Usus meningkat (Gbr. 31.1). Sebagian glukosa dalam makanan disimpan dalam hati se- bagai glikogen. Setelah 2 jam atau 3 jam berpuasa, glikogen ini mulai diuraikan oleh proses glikogenolisis, dan glukosa yang terbentuk dibebaskan ke dalam darah.Puasa Seiring dengan penurunan simpanan glikogen, juga terjadi penguraian triasilglise- rol di jaringan adiposa, yang menghasilkan asam lemak sebagai bahan bakar alter- j^'^'^Glikogen natif dan gliserol untuk sintesis glukosa melalui glukoneogenesis. Asam amino juga fSliseroU.J dibebaskan dari otot untuk berfungsi sebagai prekursor glukoneogenik. Setelah puasa satu malam, kadar glukosa darah dipertahankan baik oleh gliko- Jaringan genolisis maupun glukoneogenesis. Namun, setelah sekitar 30jam berpuasa, sim- lain panan glikogen hati habis. Sesudah itu, glukoneogenesis adalah satu-satunya sum- ber glukosa darah. Perubahan dalam metabolisme glukosa yang berlangsung selama perpindahanKelaparan dari keadaan kenyang ke keadaan puasa diatur oleh hormon insulin dan glukagon. j F Glukosa Insulin meningkat pada keadaan kenyang, dan glukagon meningkat selama puasa. Insulin merangsang transpor glukosa ke dalam sel tertentu misalnya sel otot danGliserol'/ jaringan adiposa. Insulin juga mengubah aktivitas enzim kunci yang mengatur me- A s a m ' Laktatg tabolisme, yang merangsang penyimpanan bahan bakar. Glukagon melawan efek amino Jaringan insulin, yang merangsang pelepasan simpanan bahan bakar dan perubahan laktat,iHatI lain asam amino, serta gliserol menjadi glukosa. Kadar glukosa darah dipertahankan tidak saja selama puasa, tetapijuga se- waktu kita berolahraga saat sel otot menyerap glukosa dari darah dan mengoksi-Gbr. 31.1. Sumber glukosa darah dalam kea- dasinya untuk memperoleh energi. Selama berolahraga, hati memasok glukosa kedaan kenyang, puasa, dan kelaparan. S D M = dalam darah melalui proses glikogenolisis dan glukoneogenesis.sel darah merah. Di Beatty tidak dapat ingat apakah ia sudah menerima dosis insulin pada jam 6 sore, walaupun pada kenyataannya ia sudah mendapatkannya. Sa- yangnya, ia memutuskan untuk memberi dosis sore tersebut (untuk kedua kalinya). Di Beatty tidak berespons terhadap alarm jam 6 pada pagi hari berikutnya, dan teman sekamamya tidak dapat membangunkannya. Teman tersebut memanggil ambulans dan Di dilarikan ke unit gawat darurat rumah sakit dalam keadaan koma. Denyut nadi dan tekanan darahnya normal. Kulitnya kemerahan dan sedikit lembab. Pemapasannya sedikit lambat. PrisciUa Twigg tetap menolak usaha psikiater dan dokter keluarga untuk meyakinkarmya agar ia meningkatkan asupan kalorinya. Berat badannya bervariasi antara 97 Ib (44 kg) dan 99 Ib (45 kg), jauh di bawah berat badan ideal untuk wanita setinggi 5 kaki 7 inci (170 cm). Walaupun ia berdiet ketat, kadar glukosa darah puasanya berkisar antara 55 mg/dL sampai 70 mg/dL. Ia menolak mengaku mengalami gejala hipoglikemik.462

B A B 31 / P E M E L I H A R A A N K A D A R G L U K O S A D A R A H 463 Ron Templeton m e m a t u h i p e m b a t a s a n k a l o r i d a l a m m a k a n a n d a n m e n g - 31.1: Tanda dan gejala apa ikuti program olahraga aerobik. Iakembali mengalami penurunan berat ba- yang dapat membantu untuk dan sebesar 7 Ib(3 kg) danmendekati berat badan idealnya yaitu 154Ib (70 membedakan koma yang dise-kg). Ia merasakan adanya peningkatan energi selama siang hari, dan tetap segar se- babkan oleh kelebihan glukosa dan badanlama kuliah danmampu menyerap bahan kuliah lebih baik dibandingkan sebelimi ia keton darah akibat defisiensi insulin (ke-mengikuti program olahraga dan penurunan berat. Ia berlari pagi selama 45 menit toasidosis diabetes (KAD)) dari koma yangsetiap pagi sebelum sarapan. disebabkan oleh penurunan glukosa darah yang mendadak (Roma hipoglikemik) aki- PERUBAHAN KADAR GLUKOSA DARAH bat penyuntikan insulin berlebihan yang ti- SETELAH MAKAN dak hati-hati—yaitu masalah yang saat ini dialami oleh Di Beatty?Transisi metabolik yang terjadi sewaktu seseorang makan danmenjalani berbagai ta- 12,0 mg/dLhap puasa dijelaskan secara rinci diB a b24 sampai 27. B a binimeringkaskan konsep- -225konsep yang dibahas di bab-bab sebelumnya. Karena pemahaman yang lengkap m e - _ 10.0 -200ngenai konsep i n i sangat penting bagi bidang kedokteran, ringkasan tidak saja diper- -175lukan tetapi juga penting. E -150 r 8.0 -125 Setelah makan makanan tinggi karbohidrat, kadar glukosa darah meningkat dari 2 -100kadar puasa sekitar 80-100 mg/dL ( - 5 m M ) ke kadar sekitar 120-140 mg/dL (8 m M ) -75dalam periode 30 menit sampai 1j a m (Gbr. 31.2). Konsentrasi glukosa dalam darah (0kemudian mulai menurun, kembali k e rentang puasa dalam w a k t u sekitar 2 j a m sete- •50lah makan (lihat juga B a b 24). 1 -25•S Harus dicurigai adanya diabetes melitus (DM) apabila kadar glukosa plasma ^ 4.0 vena yang diambil tanpa memandang kapan saat makan terakhir (sampel \"acak/sewaktu\" glukosa darah) \"jelas meningkaf (yaitu, > 200 mg/dL), ter- 2.0utama pada penderita yang memperlihatkan tanda dan gejala klasik dari hiperglikemia 0 0kronik (polidipsia, poliuria, penglihatan kabur, nyeri kepala, penurunan berat badanyang cepat, kadang-kadang disertai mual dan muntah). Untuk memastikan diagnosistersebut, penderita hams berpuasa satu malam (10-16 jam), dan pengukuran gula da- 12 W^ktuGam)rah harus diulang. Nilai yang kurang dari 115 mg/dL dianggap nonnal. Nilai yang lebihbesar daripada 140 mg/dL mengisyaratkan diabetes melitus. Harus dilakukan peng-ukuran hemoglobin tergllkosilasi untuk menentukan tingkat hiperglikemia selama 4-8minggu terakhir. Nilai glukosa darah antara 115 mg/dL dan 140 mg/dL adalah perba- Gbr. 31.2. Konsentrasi glukosa darah dalam berbagai waktu setelah makan.tasan (borderlind), dan harus dilakukan pemeriksaan lebih lanjut untuk menentukanapakah individu ini mengidap gangguan toleransi glukosa (GTG) atau diabetes melitus.Walaupun uji toleransi glukosa oral(UTGO) dikontraindikasikan bagi pende- r I I —1— mg/dLrita yang jelas mengidap diabetes meli-tus, namun uji ini diterapkan bagi pende- 12,0 Keluarnya glukosa -225rita dengan glukosa darah puasa terda- - melalui urinpat dalam rentang gangguan toleransiglukosa (antara 115 mg/dL dan 140 mg/ 10.0 /\ 1 1 1 -200dL). Dalam uji ini, penderita yang tidak Ehamil dan telah puasa semalam minum f \ -17575 g glukosa dalam bentuk larutan. Dila- 8.0kukan pengambilan sampel darah sebe- -150lum pemberian glukosa oral dan pada 30, 6.0 Diabetes yang60,90, dan 120 menit kemudian. Apabila / \ tidak terkontrol -125salah satu dari sampel 30, 60, dan 90 O 4.0menit dan sampel 120 menit lebih besar -100daripada 200 mg/dL, diindikasikan ada- 2.0 - - ^^ormal -75 50 -25nya diabetes melitus. Diagnosis gangguan toleransi gluko- Waktu setelah pemberians a dan bentuk intoleransi glukosa yang glukosa oral (jam)lebih parah (diabetes melitus) didasarkan pada kadar glukosa karena tidak terdapatkarakteristik penyakit lain yang lebih spesifik. Perbedaan antara gangguan toleransiglukosa dan diabetes melitus menjadi kabur oleh kenyataan bahwa kadar glukosa da-rah seorang penderita dapat bervariasi secara bermakna apabila dilakukan pemerik-saan serial dengan kondisi diet dan aktivitas yang sama.

464 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Transpor maksimum tubulus ginjal pada rerata individu yang sehat adalah sede- mikian sehinggaglukosa tidak akan terdapatdi urin sampai kadar glukosadarah mele- bihi 180 mg/dL. Akibatnya, pita reagen (TesTape atau Dextrostix) yang dirancang un- tuk mendeteksi adanyaglukosadalam urin kurang peka untuk menegakkan diagnosis diabetes melitus.A 31.1: Penderita yang mengalami Kadar glukosa darah meningkat seiringan dengan pencemaan dan penyerapan koma ketoasidosis diabetesme- glukosa dari makanan. Pada individu sehat dan normal, kadar tersebut tidak melebihi ngeluarkan bau aseton (turunan sekitar 140 mg/dL karena jaringan akan menyerap glukosa dari darah, menyimpannya untuk digunakan kemudian atau mengoksidasinya untuk menghasilkan energi. Sete-badan keton asetoasetat) melalui napas. lah makanan dicerna dan diserap, kadar glukosa darah menurun karena sel terus me- metabolis glukosa.Selain itu penderita ketoasidosis diabetes Apabila kadar glukosa terus meningkat setelah makan, konsentrasi glukosa yangmemperlihatkan pernapasan yang dalam tinggi dapat menyebabkan keluarnya air dari jaringan akibat efek osmotik glukosa. Ja- ringan akan mengalami dehidrasi dan fungsinya akan terganggu. Dehidrasi otak dapatdan relatif cepat y a n g khas untuk p e n d e - menyebabkan koma hiperosmolar.rita asidosis ( p e r n a p a s a n Kussmaul). Per- D i pihak lain, apabila kadar glukosa darah terus turun setelah makan, jaringan yang bergantung pada glukosa akan menderita kekurangan energi. Apabila kadar glu-napasan ini timbul akibat perangsangan kosa turun secara mendadak, otak tidak akan m a m p u membentuk A T P dalam jumlah memadai. A k a n timbulpusing dan kepala terasa ringan, diikuti oleh mengantuk, dan,pusat pernapasan di otak oleh asidosis. akhirnya, koma. Sel darah merah tidak akan mampu menghasilkan A T P dalam jumlah cukup untuk mempertahankan integritas membrannya. Hemolisis sel ini akan menu-Untuk menurunkan jumlah asam di dalam runkan transpor oksigen ke jaringan tubuh. Akhirnya, semua jaringan yang menggan- tungkan diri pada oksigen untuk memperoleh energi akan terganggu fungsi nor- malnya. Apabila gangguan ini cukup berat, dapat terjadi kematian. Konsekuensi kelebihan atau kekurangan glukosa yang berbahaya dalam keadaan normal dihindari karena tubuh mampu mengatur kadar glukosa darahnya. Sewaktu konsentrasi glukosa darah mendekati rentang puasa normal yaitu 80-100 mg/dL seki- tar 2 j a m setelah makan, terjadi pengaktifan proses glikogenolisis d ihati. Glikogen hati merupakan sumber utama glukosa selama beberapa j a m pertama puasa. K e m u - dian glukoneogenesis mulai berperan sebagai sumber tambahan glukosa darah. Kar- bon untuk glukoneogenesis, suatu proses yang terjadi di hati, berasal dari jaringan lain. Otot yang beraktivitas dansel darah merah menghasilkan laktat melalui gli- kolisis; otot juga memberi asam amino melalui penguraian protein; dan terjadi pem- bebasan gliserol melalui mobilisasi simpanan triasilgliserol di jaringan adiposa. Bahkan pada puasa jangka panjang, kadar glukosa darah tidak turun secara drama- tis. D a l a m keadaan kelaparan selama 5-6 minggu, kadar glukosa darah hanya menu- run sampai sekitar 65mg/dL (Tabel 31.1).tubuh, terjadi peningkatan pengeluaranC O , : + H C O 3 ^ H , C 0 3 -» H p + C O ,(ekspirasi). KADAR GLUKOSA DARAH DALAM KEADAAN KENYANG Hiperglikemia berat pada ketoasidosis Faktor utama yang berperan dalam mengatur kadar glukosa darah adalah konsentrasidiabetes juga menimbulkan diuresis o s - glukosa darah itu sendiri dan hormon, terutama insulin dan glukagon.motik (yaitu, glukosa yang masuk k e da-lam urin m e m b a w a air bersamanya) yang, Sewaktu kadar glukosa darah meningkat setelah makan, peningkatan konsentrasipada gilirannya, menyebabkan kontraksi g l u k o s a t e r s e b u t m e r a n g s a n g s e l B ( a t a u P) p a n k r e a s u n t u k m e n g e l u a r k a n i n s u l i nvolume darah. Penurunan volume dapat (Gbr. 31.3). Asam amino tertentu, terutama arginin dan leusin, juga merangsang pe-diperberat oleh muntah-muntah, yang se- ngeluaran insulin dari pankreas.ring terjadi pada penderita ketoasidosisdiabetes. Ketoasidosis diabetesdapat me- Tabel 31.1. Kadar Glukosa Darah pada Berbagai Tahapan Puasanimbulkan dehidrasi (kulit kering), penu-runan tekanan darah, dan peningkatan ke- Glukosa, 700 g/hari iv Glukosa (mg/dt)cepatan denyut jantung. Pada penderita Puasa, 12 jamkoma hipoglikemik tidak dijumpaiganggu- Kelaparan, 3 hari 100an pernapasan d a nhemodinamik. Pada 80penderita k o m a hipoglikemik, kulit t a m p a k Kelaparan, 5-6 minggu 70basah dan merah yang berbeda dengan 65kulit y a n g kering pada penderita ketoasi-dosis diabetes. Sumber data: Ruderman NB. Aoki TT, Cahill GF Jr. Gluconeogenesis andits disorders in man. Dalam: Hanson RW, Mehiman MA, eds. Gluconeogenesis: its regulation in mammalian species. New York, John Wiley, 1976:517.

B A B 31 / P E M E L I H A R A A N K A D A R G L U K O S A D A R A H 465 Makan glukosa S e w a k t u Di Beatty d e n g a n k u - 0:5 200 \- i . rang hati-hati menyuntikkan in- |iioo sulin dalam jumlah berlebihan terjadi penurunan akut kadar glukosa da- 100 - r a h n y a 4-5 j a m k e m u d i a n s a a t i a t i d u r . l i . 50 - I Apabila saat itu ia terjaga, ia akan merasa- kan gejala yang disebabkan oleh hiperak- 50 - ^ tivitas sistim saraf simpatis yang dirang- 30 - sang oleh hipoglikemia (misal, berkeri- ngat, gemetar, berdebar-debar). Akhirnya, I I 1L 2 setelah hipogllkemianya menjadi semakin berat, ia akan mengalami gejala \"neuro- Jam glikopenia\" (kurangnya pasokan glukosa ke otak) misalnya kebingungan, gangguan Makan protein bicara, ketidakstabilan emosi, kemungkin- an aktivitas kejang, dan, akhirnya, koma. n 200 - S e m e n t a r a tidur, i a telah mencapai sta- 100 - d i u m neuroglikopenik dari hipoglikemik Ini dan tidak dapat dibangunkan pada jam 6 Ie pagi. 1 ^ 2200- i Prisciila Twigg, y a n g a s u p a n g l u k o s a dan prekursor glukosanya sangat kurang, 10 F tidak memperlihatkan gejala ini. Tidak adanya gejala hipoglikemik pada PrisciilaGbr. 31.3. K a d a r g l u k o s a , i n s u l i n , d a n g l u k a g o n d a l a m d a r a h s e t e l a h m a k a n m a k a n a n t i n g g i dapat dijelaskan oleh penurunan kadarkarbohidrat dan tinggi protein. glukosa darah yang sangat lambat seba- gai konsekuensi keadaan nyaris kelaparan dan kemampuannya untuk memelihara kadar glukosa darah dalam rentang puasa yang dapat diterima melalui glukoneoge- nesis hati. Selain itu, terjadi lipolisis tri- asilgliserol jaringan lemak yang mengha- silkan a s a m lemak. A s a m l e m a k ini digu- nakan sebagai bahan bakar dan diubah menjadi badan keton oleh hati. Oksidasi asam lemak dan badan keton menyebab- kan glukosa darah dapat dipertahankan. P a d a k a s u s Di Beatty, d o s i s i n s u l i n yang berlebihan m e n g h a m b a t lipolisis dan pembentukan badan keton, sehingga ba- h a n bakar alternatif ini tidak tersedia untuk mempertahankan kadar glukosa darah. Hi- poglikemia yang terjadi dengan cepat tidak dapat dikompensasi dengan segera oleh glukoneogenesis hati, yang dihambat oleh insulin, sehingga hipoglikemia berlanjut. P e m e r i k s a a n stat finger stick memper- lihatkan bahwa kadar glukosa darah kapi- l e r D i k u r a n g d a r i 20 m g / d L . D i d i b e r i i n f u s l a r u t a n g l u k o s a 50% i n t r a v e n a d a n d i l a k u - kan pemeriksaan kadar gula darah secara berkala. Setelah kesadarannya pulih,la- rutan intravena kemudian diganti dengan l a r u t a n g l u k o s a 10%. S e t e l a h 6 j a m , k a d a r glukosa darahnya menetap dibatas atas rentang normal, dan ia sudah dapat makan melalui mulut, la dipindahkan ke unit meta- bolik untuk pemantauan semalaman. Pagi hari berikutnya, rejimen pengobatan dia- betes sebelumnya dapat kembali diterap- kan. Dimendapat penjelasan mengenai penyebab mengapa iamengalami koma hipoglikemik, lalu ia dipulangkan untuk di- rawat oleh dokter keluarga.

466 BAGIAN V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Makan Makan Makan 120 r i ; Glukosa 100 - , plasma / mg/dL QQ \" / V ^ Glukagon 200 r plasma pg/mL O 5 10 15 20 [Glukosa] mM 40 -Gbr. 31.5. K e c e p a t a n r e a k s i g l u k o k i n a s e . Insulin 30 - plasma 20 - |lU/mL 10 - O pk.14.00 pk.20.00 pk.02.00 pk.08.00 \"pk.08.00 Gbr. 31.4. K a d a r g l u k o s a , i n s u l i n , dan g l u k a g o n d a l a m darah s e l a m a periode 2 4 - j a m pada i n d i - vidu normal yang makan makanan campuran. Dicetak ulang dengan izin dari Tasaka Y, Sekine M , W a k a t s u k i M , d k k . Horm Metab Res 1 9 7 5 ; 7 : 2 0 6 . H a k c i p t a © Thieme Medical Publishers, Inc. Kadar glukagon, yang disekresikan oleh sel A (atau a) pankreas, dalam darah mungkin meningkat atau menurun, bergantung pada isi makanan. Kadar glukagon menurun sebagai respons terhadap makanan tinggi karbohidrat, tetapi kadar glukagon meningkat sebagai respons terhadap makanan tinggi protein. Setelah makan makanan campuran khusus yang mengandung karbohidrat, protein, dan lemak, kadar glukagon relatif tetap, sedangkan kadar insulin meningkat (Gbr. 31.4). Nasib Glukosa Makanan di Hati :osa Gliserol VLDL Setelah makan, hati mengoksidasi glukosa untuk memenuhi kebutuhan energi segera. Gbr. 31.6. Setiap kelebihan glukosa diubah menjadi simpanan bahan bakar. Glikogen dibentukGlikogen dan disimpan di hati, dan glukosa diubah menjadi asam lemak dan menjadi gugus Hati gliserol yang bereaksi dengan asam lemak untuk menghasilkan triasilgliserol. Tri- asilgliserol ini dikemas dalam lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan diang- kut ke jaringan adiposa, tenipat asam lemak disimpan dalam triasilgliserol adiposa. Terdapat mekanisme pengatur yang meftgontrol perubahan glukosa menjadi ba- han bakar simpanan. Sewaktu konsentrasi glukosa meningkat di vena porta hepatika, konsentrasi glukosa di hati mungkin meningkat dari kadar puasa 80-100 mg/dL (--5 mM) menjadi kadar 180-360 mg/dL (10-20 mM). Akibatnya, kecepatan reaksi glu- kokinase meningkat karena enzim ini memiliki So,5 ( ^ m ) yang tinggi untuk glukosa (Gbr. 31.5). Glukokinase juga dirangsang oleh diet tinggi karbohidrat; jumlah enzim meningkat sebagai respons terhadap peningkatan kadar insulin. Insulin mendorong penyimpanan glukosa sebagai glikogen dengan melawan efek fosforilasi yang dirangsang oleh glukagon. Insulin mengaktifkan fosfatase yang mela- kukan defosforilasi terhadap glikogen sintase (yang menjadi terangsang) dan enzim pada penguraian glikogen (yang menjadi terhambat) (Gbr. 31.6). Insulin juga mendorong pembentukan triasilgliserol yang dikeluarkan dari hati ke dalam darah sebagai V L D L . Mekanisme pengatur untuk proses ini dijelaskan di Bab 33.Gbr. 31.6. E f e k i n s u l i n terhadap p e m b e n t u k a n Nasib Glukosa Makanan di Jaringan Periferdan penguraian glikogen danterhadap pem-bentukan V L D L di hati. A L =asam lemak;TG Hampir semua sel di dalam tubuh mengoksidasi glukosa untuk energi. Beberapa ja-= triasilgliserol; (+) = dirangsang oleh insulin; ringan penting, terutama otak, jaringan saraf lainnya, dan sel darah merah, sangat ber-(-) = dihambat oleh insulin.

B A B 31 / P E M E L I H A R A A N K A D A R GLUKOSA D A R A H 467gantung pada glukosa sebagai sumber energi. Selain itu,semua jaringan memerlukan Glukosaglukosa bagi jalur pentosa fosfat, dan banyak jaringan menggunakan glukosa untukmembentuk glikoprotein dan senyawa lain yang mengandung karbohidrat. Gbr. 31.7. M e t a b o l i s m e g l u k o s a p a d a o t o t t a n - pa aktivitasdalam keadaan kenyang. Transpor Insulin merangsang traaspor glukosa ke dalam jaringan adiposa dan selotot de- glukosa k e dalam sel dan pembentukan gliko-ngan mendorong pengerahan transporter glukosa ke membran sel.Jaringan lain, gen dirangsang (+) oleh insulinseperti hati, otak, dan sel darah merah, memiliki jenis transporter glukosa yang ber-beda yang tidak secara bermakna terpengaruh oleh insulin. D i otot, glikogen disintesis setelah makan melalui suatu proses yang serupa de-ngan proses yan^terjadi di hati (Gbr. 31.7). Terdapat perbedaan metabolik antara ke-dua jaringan ini(lihatBab 26), tetapi pada pokoknya, insulin merangsang pembentuk-an glikogen di otot dalam keadaan istirahat seperti yang berlangsung di hati. Perbeda-an pokok antara otot dan hati adalah bahwa insulin sangat merangsang transpor gluko-sa ke dalam sel otot tetapi hanya sedikit merangsang transpor glukosa ke dalam sel hati. D i jaringan lemak, insulin merangsang transpor glukosa ke dalam sel (Gbr. 31.8).Glukosa ini menghasilkan energi untuk sel dan juga membentuk gugus gliserol untuksintesis triasilgliserol. Glukosa juga dapat diubah menjadi asam lemak di jaringan adi-posa. Otak, jaringan saraf lain, dan sel darah merah memerlukan pasokan glukosa darahyang konstan, baik dalam keadaan kenyang maupun puasa. Otak memerlukan sekitar150 g glukosa per hari. Selain itu, jaringan dependen-glukosa lainnya memerlukan se-kitar 40g glukosa per hari. Otak dan jaringan saraf lain mengoksidasi glukosa men-jadi CO2 danH2O. Karena tidak memiliki mitokondria, seldarah merah mengubahglukosa menjadi laktat.Kembalinya Glukosa Darah ke Kadar PuasaSetelah makanan dicerna dan diserap, kadar glukosa darah meningkat mencapai pun-cak lalu mulai menurun. Penyerapan glukosa dari makanan oleh sel, terutama olehsel-sel di hati, otot, dan jaringan adiposa, menurunkan kadar glukosa darah. D u a j a msetelah makan, kadar glukosa darah kembali ke kadar puasa normal sekitar 80-100mg/dL (--5 m M ) . KADAR GLUKOSA DARAH PADA KEADAAN PUASA Glukosa VLDLPerubahan Kadar Insulin dan GlukagonSelama puasa, sewaktu kadar glukosa darah menurun, kadar insulin menurun, dan ka-dar glukagon meningkat. Perubahan hormon-hormon ini menyebabkan hati meng-uraikan glikogen melalui proses glikogenolisis dan membentuk glukosa melaluiproses glukoneogenesis sehingga kadar glukosa darah dapat dipertahankan.Stimulasi GlikogenolisisDalam beberapa jam setelah makan makanan tinggi karbohidrat, kadar glukagon mu- CO2 + H2O Triasilgliserol §lai meningkat. Glukagon berikatan dengan reseptor d ipermukaan seldan mengak-tifkan adenilat siklase, menyebabkan kadar c A M P d i dalam sel hati meningkat (Gbr. Sel adiposa31.9). c A M P mengaktifkan protein kinase A , yang melakukan fosforilasi dan inakti-vasi glikogen sintase. Oleh karena itu,sintesis glikogen menurun. Gbr. 31.8. M e t a b o l i s m e g l u k o s a d i j a r i n g a n adiposa dalam keadaan kenyang. (+) = dirang- Pada saat yang sama, protein kinase A merangsang penguraian glikogen melalui sang oleh insulin. A L = asam lemak; D H A P =mekanisme dua-langkah. Protein kinase A melakukan fosforilasi dan mengaktifkan dihidroksiaseton fosfat.fosforilase kinase. Enzim ini kemudian melakukan fosforilasi dan mengaktifkanglikogen fosforilase. Fosforilase mengkatalisis fosforolisis glikogen, menghasilkan glukosa 1-fosfat,yang diubah menjadi glukosa 6-fosfat. Defosforilasiglukosa 6-fosfat oleh glukosa 6-fosfatase menghasilkan glukosa bebas, yang kemudian masuk k edalam darah.

468 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Patofisiologi yang menyebab- Membran. kan peningkatankadar glukosa sel darah setelah makan berbedaantara penderita diabetes melitus depen- protein-den-insulin (IDDM) dengan penderita dia-betes melitus nondependen-insulin Onakt,f) Q ^ pengatur-cAMP ^ gnkogen( N I D D M ) . Di Beatty, y a n g m e n g i d a p sintase -©IDDM, tidak dapat menghasilkan insulin fosforilase A T^ P protein kinase A aktif & ADP (inaktif)dalam jumlah yang memadai sebagai res- kinase ^ \ -ATPpons terhadap makanan karena kerusak- glikogena n p a d a s e l B ( a t a u (3) p a n k r e a s . (inaktif) \ / \ sintase (aktif) D i p i h a k lain, Ann Sulin m e n g i d a pNIDDM. Pada bentuk gangguan ini, etio- fosforilaselogi intoleransi glukosa jauh lebih kom- kinasepleks, yang melibatkan paling sedikit per-lambatan pelepasan insulin dalam jumlah (ak1yang relatif sesuai setelah m a k a n disertairesistensi otot rangka dan adiposit terha-dap kerja insulin. Terjadi glukoneogenesisyang berlebihan di hati walaupun kadarglukosa darah meningkat. ADP ^ Plasma Glukosa fosforilase b fosforilase a Transporter (inaktif) (aktiO(^ Glukosa -1-P •Glukosa-6-P Hati Glukosa darah Glukosa — . . ^ Gbr. 31.9. P e n g a t u r a n g l i k o g e n o l i s i s d i h a t i .G-6-Pase GKv.-: Glukosa 6-PF-1.6-Pase Fruktosa 6-P pp^.^ Stimulasi Glukoneogenesis A Empat j a m setelah makan, hati menyalurkan glukosa k e dalam darah tidak saja me- kinase/pase lalui proses glikogenolisis tetapi juga melalui proses glukoneogenesis. Perubahan hormon menyebabkan jaringan perifer mengeluarkan prekursor yang menyediakan •c- \" F 2 . 6 - P karbon untuk glukoneogenesis, khususnya laktat, asam amino, dan gliserol. F-1.6-P Mekanisme pengatur mendorong perubahan prekursor glukoneogenik menjadi Triosa fosfat glukosa (Gbr. 31.10). Mekanisme ini mencegah terjadinya siklus yang sia-sia, yang akan dengan tiada hentinya mengubah substrat menjadi produk dan memakai energiPEPCK PEP PK^0cAMP tanpa memberi hasil yang bermanfaat. OAA Piruvat J\ Mekanisme pengatur ini menyebabkan enzim glikolitik yaitu piruvat kinase, PK-'P fosfofruktokinase-1 (PFK-1), dan glukokinase menjadi tidak aktif selama puasa dan (inaktif) mendorong aliran karbon menjadi glukosa melaluijalur glukoneogenesis. Mekanis- me ini bekerja di tiga langkah di mana glikolisisdan glukoneogenesis berbeda: Laktat Alanin 1. Piruvat (berasal dari laktat d a n alanin) diubah melalui jalur glukoneogenikGbr. 31.10. Pengaturan glukoneogenesis. G K menjadi fosfoenoipiruvat (PEP). Fosfoenoipiruvat tidak diubah kembali men-= glukokinase; G-6-Pase = glukosa 6-fosfata- jadi piruvat (yang dapat menimbulkan siklus yang sia-sia) karena fosforilasise; P K = piruvat kinase; O A A = oksaloasetat; yang dirangsang oleh glukagon menyebabkan piruvat kinase menjadi tidak ak-PEPCK = fosfoenoipiruvat karboksikinase; F- tif Oleh karena itu, fosfoenoipiruvat membalikkan langkah glikolisisdan1,6-Pase = fruktosa 1,6-bisfosfatase; F-2,6-Pa- membentuk fruktosa 1,6-bisfosfat.se = fruktosa 2,6-bisfosfatase; P F K - 1 = fos-fofruktokinase-1. 2. Fruktosa 1,6-bisfosfat diubah menjadi fruktosa 6-fosfat oleh suatu bisfosfa- tase. Karena enzim glikolitik fosfofruktokinase-1 menjadi relatif tidak aktif terutama karena rendahnya kadar fruktosa 2,6-bisfosfat, fruktosa 6-fosfat tidak diubah kembali menjadi fruktosa 1,6-bisfosfat, dan dapat dihindari terjadinya siklus sia-sia kedua. Fruktosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat.

r, B A B 3 1 / P E M E L I H A R A A N K A D A R G L U K O S A D A R A H 469 3. Glukosa 6-fosfat mengalami defosforilasi oleh glukosa 6-fosfatase, mengh^ ^ „ s i l k a n g l u k o s a b e b a s . K a r e n a g l u k o k i n a s e m e m i l i k i So,5 (^m) y a n g t i n g g i u n t u k . glukosa, dan konsentrasi glukosa relatif rendah di dalam sel hati selama puasa, terjadi pembebasan glukosa ke dalam darah. Oleh karena itu, tidak terjadi siklus sia-sia ketiga. Enzim yang berperan dalam glukoneogenesis, tetapi tidak berperan dalam gliko-lisis, menjadi aktif dalam keadaan puasa. Piruvat karboksilase diaktifkan oleh asetilK o A , yang berasal dari oksidasi asam lemak. Fosfoenoipiruvat karboksikinase, fruk-tosa 1,6-bisfosfatase, dan glukosa 6-fosfatase terinduksi, sehingga kuantitas enzim-enzim tersebut meningkat. Fruktosa 1,6-bisfosfatase juga aktif karena kadar fruktosa2,6-bisfosfat, inhibitor enzim tersebut, adalah rendah.Perangsangan LipolisisPerubahan hormon yang terjadi selama puasa merangsang penguraian triasilgliseroljaringan adiposa (lihat Bab 3, 33, dan 36). Akibatnya, terjadi pelepasan asam lemakdan gliserol kedalam darah (Gbr. 31.11). Gliserol berfungsi sebagai sumber karbonuntuk glukoneogenesis. Asam lemak menjadi bahan bakar utama dalam tubuh dandioksidasi menjadi CO2 dan H2O oleh berbagai jaringan, yang memungkinkan jaring-an ini untuk mengurangi pemakaian glukosa. Asam lemak juga dioksidasi menjadiasetil K o A di dalam hati. Namun, dalam hal ini, sebagian besar asetil K o A tidakmasuk ke dalam siklus asam trikarboksilat ( A T K ) , tetapi diubah menjadi badan keton,yang kemudian masuk ke dalam darah dan berfungsi sebagai sumber bahan bakartambahan. Oksidasi-P dari asam lemak dihati menghasilkan A T P yang diperlukanuntuk menjalankan glukoneogenesis.Gbr. 31.11. H u b u n g a n t i m b a l - b a l i k a n t a r j a r i n g a n s e l a m a p u a s a . B K = b a d a n k e t o n ; A L = a s a m l e m a k ; A A = a s a m a m i n o ; T G = t r i a s i l g l i s e r o l .

470 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T 'KADAR GLUKOSA DARAH SELAMA PUASA ^^^JANG^P^NJANG (KELAPARAN) Selama puasa jangka panjang, terjadi sejumlah perubahan dalam pemakaian bahan bakar. Perubahan ini menyebabkan jaringan lebih sedikit menggunakan glukosa di- bandingkan dalam keadaan puasa singkat dan lebih banyak menggunakan bahan bakar yang berasal dari triasilgliserol adiposa (yaitu, asam lemak dan turunannya, ba- dan keton). Oleh karena itu, kadar glukosa darah tidak turun secara drastis. Sebe- narnya, bahkan setelah kelaparan 5-6minggu, kadar glukosa darah tetap dalam ren- tang 65mg/dL (Gbr. 31.12). Perubahan besar yang terjadi selama kelaparan adalah peningkatan kadar badan keton yang mencolok didalam darah setelah 3-5hari puasa (lihat Gbr. 31.12). Pada kadar ini, otak dan jaringan saraf lainnya mulai menggunakan badan keton dan, aki- batnya, oksidasi glukosa di jaringan-jaringan iniberkurang menjadi sepertiganya (se- kitar 40 g/hari) dibandingkan dalam keadaan normal. Akibatpengurangan pemakaian glukosa, kecepatan glukoneogenesis di hati menurun, demikian juga pembentukan urea (lihat Gbr. 31.12). Oleh karena itu,protein dari otot dan jaringan lain dapat dise- lamatkan karena kebutuhan akan asam amino untuk glukoneogenesis berkurang. Protein tubuh, terutama protein otot, sebenarnya bukan merupakan bentuk sim- panan bahan bakar seperti halnya glikogen atau triasilgliserol; protein memiliki banyak fungsi selain sebagai bahan bakar simpanan. Misalnya, protein berfungsi se- bagai enzim dan dalam kontraksi otot. Apabila protein jaringan mengalami peng- uraian dalam j u m l a h yang terlalu besar, fungsi tubuh dapat mengalami gangguan be- rat. Apabila kelaparan berlanjut dan tidak terdapat masalah lain, misalnya infeksi, in- dividu yang menderita kelaparan biasanya meninggal akibat kehilangan protein yang hebat yang menyebabkan malfungsi organ utama, misalnya jantung. Oleh karena itu, peningkatan kadar badan keton yang menyebabkan protein tubuh dapat diperta- T 11 p-hidroksibutirat dan Hari puasa . Gbr. 31.12. P e m b a h a n n bahan bakar d i d a l a m darah s e l a m a puasa. Satuan u n t u k asam l e m a k , glukosa, dan badan keton adalah milimeter (di sebelah kiri) dan satuan untuk nitrogen serta a m o n i a d i d a l a m u r i n adalah g r a m / h a r i ( d i sebelah k a n a n ) . D i m o d i f i k a s i d a r i L i n d e r M C . Nutri- t i o n a l biochemistry and metabolism. E d 2 . S t a m f o r d C T : Appleton & L a n g e , 1991; 103. © 1991 Appleton & L a n g e .

B A B 31 / P E M E L I H A R A A N K A D A R G L U K O S A D A R A H 471hankan memungkinkan individu bertahan hidup untuk jangka panjang tanpa mene- E Glukosa yang dimakanrima makanan. ^ 40 RINGKASAN SUMBER GLUKOSA DARAH 1Segera setelah makan, karbohidrat dalam makanan berfungsi sebagai sumber utamaglukosa darah (Gbr. 31.13). Sewaktu kadar glukosa darah kembali kerentang puasa •gdalam 2 j a m setelah makan, glikogenolisis dirangsang dan mulai memasok glukosa kedarah. Kemudian, glukosa juga dihasilkan melalui glukoneogenesis. % 20 Glikogenolisis Glukoneogenesis Selama puasa 12-jam, sumber utama glukosa darah adalah glikogenolisis. Dengan CDdemikian, glikogenolisis adalah jalur utama penghasil glukosa dalam keadaan basal C(setelah puasa 12-jam). Namun, setelah puasa sekitar 16jam, glikogenolisis dan (Oglukoneogenesis memiliki peran sama dalam memelihara glukosa darah. >» Tigapuluh j a m setelah makan, simpanan glikogen di dalam hati habis. Akibatnya, COglukoneogenesis adalah satu-satunya sumber glukosa darah. I ^ ' f I I 1 r^\"\"\">r.//L-J [ 11 I I Mekanisme tersebut yang menyebabkan lemak digunakan sebagai bahan bakarutama danyang memungkinkan kadar glukosa darah dipertahankan selama masa CD 8 1 6 2 4 2 8 1 6 2 4 3 2 4 0kekurangan makanan menyebabkan protein tubuh dapat dipertahankan. Karena itu, • Jam Harimanusia dapat bertahan hidup tanpa mendapat makanan dalam jangka lama, seringmelebihi satu bulan atau bahkan lebih. Ke- Puasa Kelaparan nyang Gbr. 31.13. S u m b e r g l u k o s a d a r a h d a l a m k e - adaan kenyang, puasa, dan kelaparan. Perhati- kan bahwa skala berubah dari j a m ke hari. Dari Ruderman N B , dkk.Dalam: Hanson R W , M e h i m a n M A , e d . Gluconeogenesis: its regu- l a t i o n i n m a m m a l i a n species. 1 9 7 6 : 5 1 8 . © John Wiley & Sons.KADAR GLUKOSA DARAH SELAMA OLAHRAGA ^Selama olahraga, bekerja mekanisme yang sangat serupa dengan mekanisme yangdigunakan selama puasa untuk memelihara kadar glukosa darah.Penggunaan Bahan Bakar Endogen Penelitian epidemiologis telah menghubungkan hasil uji tole-Pada awalnya, otot yang bekerja menggunakan bahan bakar endogen, bahan bakar ransi glukosa oral dengan ke-dari simpanannya sendiri. Sewaktu otot berkontraksi, A T P mengalami hidrolisis. beradaan dan pembentukan kemudianPada awalnya, selotot menghindari penurunan kadar A T P yang bermakna dengan penyulit mikrovaskular diabetes melitus dimembentuk kembali A T P dari kreatin fosfat. Namun, sewaktu berolahraga jumlah mata (retinopati diabetes) dan di ginjal (ne-kreatin fosfat dalam sel otot hanya dapat bertahan selama beberapa milidetik. Oleh fropati diabetes). Pembentukan penyulit-karena itu,simpanan glikogen otot juga mulai terurai, memasok glukosa yang kemu- penyulit tersebut biasanya terbatas padadian dioksidasi di dalam otot untuk menghasilkan A T P . penderita yang kadar glukosa darah pua- sanya melebihi 1 4 0 mg/dL ( 7 , 8 mM) dan/ Sewaktu A T P diubah menjadi A D P selama otot berkontraksi, terjadi pembentuk- atau yang kadar glukosa darah 2 jam pas-an kembali A T P melalui reaksi adenilat siklase yang dalam prosesnya menghasilkan camakan melebihi 2 0 0 mg/dL ( 1 1 , 1 mM).A M P . A M P mengaktifkan glikolisis dengan merangsang fosfofhiktokinase-l. A M Pjuga mengaktifkan fosforilase b, yang kemudian dapat menguraikan glikogen otot Akibatnya, keberhasilan terapi dengan(Gbr. 31.14). Fosforilase b juga dapat diaktifkan melalui fosforilasi yang menghasil- diet semata atau dengan diet ditambah obat hipoglikemik oral sering ditentukan -0 Glikogen dengan mengukur kadar glukosa darah fosforilase b ^ selama puasa, sebelum sarapan, dan 22 ADP A T P + j A M P f h'^.^ jam setelah makan. Untuk penderita yang adenilat siklase Glukosa 1-P mendapat insulin kerja-sedang (interme- Kontraksi d i a t e - a c t i n g ) , juga dapat dilakukan peng- otot Glukosa 6-P ukuran kadar glukosa pada waktu lain, mi- \" ^ ( i PFK-1 ^ salnya sewaktu kerja insulin diperkirakan memuncak setelah penyuntikannya (mi- Pimvat sal, sekitar jam 5 sore pada hari yang s a - ma apabila diberikan insulin kerja-sedang pada jam 7 pagi).-ADpV^PiGbr. 31.14. P e n g a k t i f a n g l i k o g e n o l i s i s d a n g l i k o l i s i s o t o t o l e h A M P . S e w a k t u o t o t b e r k o n - • Ingatlah bahwa glikogen otot ti-t r a k s i , A T P d i u b a h m e n j a d i A D P d a n Pi. P a d a r e a k s i adenilat siklase, 2 A D P bereaksi u n t u k dak digunakan untuk memeli-membentuk A T P dan A M P . A T P digunakan untuk kontraksi. Peningkatan konsentrasi A M P hara kadar glukosa darah.mengaktifkan glikogenolisis dan glikolisis.

472 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T kan fosforilase a. Fosforilasi terhadap fosforilase b juga dirangsang oleh kalsium, yang dibebaskan dari retikulumsarkoplasma sewaktu otot berkontraksi. Ca^^ berikat- an dengan kalmodulin,dan kompleks inimengaktifkan fosforilase kinsae, yang mela- kukan fosforilasi terhadap dan mengaktifkan fosforilase. Jumlah simpanan glikogen di otot hanya cukup untuk menunjang olahraga seperti push-up a t a u a n g k a t b e r a t d a l a m w a k t u s i n g k a t ( s e k i t a r 2 m e n i t p a d a r e r a t a i n d i v i d u ) . Selama olahraga berat, terjadi pelepasan hormon epinefrin ke dalam darah. Epinefrin berikatan dengan reseptor d i membran sel otot danmengaktifkan adenilat siklase (Gbr. 31.15). Sewaktu kadar c A M P meningkat, terjadi pengaktifan protein kinase A yang memfosforilasikan fosforilase kinase. Fosforilase kinase kemudian melakukan fosforilasi terhadap glikogen fosforilase. Fosforilase b diubah menjadi bentuk terfos- forilasi yang lebih aktif, fosforilase a. Fosforilase a mengkatalisis perubahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat, yang melalui reaksi fosfoglukomutase, diubah menjadi glu- kosa 6-fosfat. Glukosa 6-fosfat masuk ke dalam jalur glikolisis. D i otot yang memiliki banyak serat glikolitik kejang yang cepat, misalnya otot pektoralis d idada, A T P ter- utama dihasilkan melalui glikolisis, dengan laktat sebagai produk utama. Penggunaan Bahan Bakar dari Darah Berlainan dengan olahraga berat, olahraga sedang sampai ringan dapat dipertahankan untuk jangka waktu yang sangat lama. Individuyang terlatih, misalnya, dapat berlari selama berjam-jam. Otot-otot tungkai bawah yang digunakan memiliki banyak serat oksidatif kejang yang lambat. Otot yang memiliki serat kejang yang lambat cenderung Epinefrin Membran ATP cAMP fosforilase kinase A (inaktif)C a ^ - \" * ' - k a l m o d u l i n -'^ fosforilase kinase-© (aktif) Glikogen A M P Glukosa 1-P > Glukosa 6-P Otot L a k t a t a t a u CO2 + H2OGbr. 31.15. Perangsangan g l i k o g e n o l i s i s d i d a l a m otot.

BAB 31 / PEMELIHARAAN KADAR GLUKOSA DARAH 473m e n g o k s i d a s i b a h a n b a k a r m e n j a d i CO2 d a n H2O k a r e n a o t o t t e r s e b u t m e m i l i k i l e b i h 31.1: Apabila Ron Templetonbanyak mitokondria daripada otot yang terutama terdiri dari serat glikolitik kejang berlari dengan kecepatan sede-yang cepat. mikian di mana otot-ototnya me- merlukan sekitar 500 kalori per jam, be- Pada awalnya, saat olahraga ringan sampai sedang dimulai, digunakan kreatin fos- rapa lama ia dapat berlari dengan hanyafat dan glikogen untuk menghasilkan A T P . N a m u n , seiring dengan peningkatan aliran menggunakan glukosa yang terdapat da-darah ke otot yang bekerja, suatu proses yang memerlukan waktu sekitar 5-10 menit, lam peredaran darahnya?bahan bakar bergerak k e otot melalui darah. Otot menyerap bahan bakar ini, yangterutama terdiri dari glukosa dan asam lemak, dan mengoksidasinya untuk memper-oleh A T P (Gbr. 31.16). Pada setiap saat selama puasa, darah mengandung hanya sekitar 2 0 g glukosa,yang hanya cukup untuk menunjang seseorang berlari dengan kecepatan sedang se-lama beberapa menit. Oleh karena itu, pasokan glukosa darah harus diisi lagi. Hatimelakukan fungsi ini melalui proses yang serupa dengan proses yang digunakan se-lama puasa. Hati menghasilkan glukosa dengan menguraikan simpanan glikogennyadan melalui glukoneogenesis. Sumber utama karbon untuk glukoneogenesis selamaolahraga, tentu saja, adalah laktat, yang dihasilkan oleh otot selama berkontraksi,tetapi asam amino dan gliseroljuga digunakan (Gbr. 31.17). Epinefrin yang dilepas-kan selama olahraga merangsang hati melakukan glikogenolisisdan glukoneogenesismelalui peningkatan konsentrasi cAMP. Jelaslah, asam lemak dan sejumlah kecil badan keton terdapat di dalam darah, danotot mengoksidasi bahan bakar ini selain memanfaatkan glukosa (lihat Gbr. 31.16).Asam lemak dan badan keton dibentuk akibat lipolisis triasilgliserol jaringan adiposa.Selama olahraga jangka panjang, asam lemak menjadi bahan bakar utama yang digu-nakan oleh otot yang berkontraksi.• P ^ V K O M E N T A R K L I N I S . Peningkatan kadar glukosa dalam darah yang ber-l^^j l a n g s u n g k r o n i k m u n g k i n b e r p e r a n m e n i m b u l k a n p e n y u l i t m i k r o v a s k u l a r pada diabetes melitus,misalnya, kerusakan retina, kerusakan ginjal, dan ke-rusakan saraf, serta penyulit makrovaskular seperti insufisiensi serebrovaskular, vas-kular perifer, dan vaskular koroner. Mekanisme pasti bagaimana hiperglikemia jang-ka panjang mencetuskan gangguan vaskular ini masih belum diketahui. Salah satu mekanisme yang diajukan adalah bahwa glikasi (glikosilasi) nonenzi-matik protein di jaringan vaskular mengubah struktur dan fungsi protein ini. Proteinyang terpajan secara kronis terhadap kadar glukosa yang tinggi secara kovalen akanmengikat glukosa, suatu proses yang disebut glikasi atau glikosilasi. Proses ini tidakdiatur oleh enzim (lihat Bab 8). Protein yang mengalami glikosilasi nonenzimatikinis e c a r a p e r l a h a n - l a h a n m e m b e n t u k adduct p r o t e i n b e r i k a t a n s i l a n g ( j u g a s e r i n g d i s e -but sebagai produk glikosilasilanjut), di dalam mikrovaskular dan makrovaskular.Glikogen otot Asam lemak yang berasal dari darah . Glukosa yang berasal dari darah Kelelahan 2 Jam-Gbr. 31.16. Bahan bakar yang digunakan selama olahraga. Pola penggunaan bahan bakar ber-ubah seiring dengan lama olahraga. Dari Felig P, dkk. Endocrinology & metabolism. NewYork: McGraw-Hill, 1981:796.

474 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT 2.01 Ron Templeton mampu berlari ® Glikogen selama 45 menit sebelum sara- pan tanpa mengalami gejala hi- 1.5-poglikemia walaupun terjadi peningkatanpenggunaan glukosa oleh otot rangka se- clama olahraga, la mempertahankan kadarglukosa darah dalam rentang yang mema- I 1.01dai melalui glikogenolisis dan glukoneo-genesis hati. E E 0,5- - Piruvat ^y f=r^GliseroK Piruvat y / A s a m amino- liseroK -Asamamino^ 23% — Laktat- • 45% 25% -Laktat' 240 menit 1 40 menit Basa! -Olahraga- Gbr. 31.17. Pembentukan glukosa darah oleh hati dari berbagai prekursor selama istirahat dan olahraga berkepanjangan. Daerah abu-abu mewakili kontribusi glikogen hati terhadap glukosa darah, dan daerah warna putih mewakili kontribusi glukoneogenesis. Dari Wahren J, dkk. Da- lam: Howald H, Poortmans JR, eds. Metabolic adaptation to prolonged physical exercise. Cambridge, MA: Birkhauser, 1973:148. Dengan membentuk ikatan silang berbagai protein matriks vaskular dan protein plasma, hiperglikemia kronik dapat menyebabkan penyempitan garis tengah lumen pembuluh halus di retina (menyebabkan retinopati diabetes), glomerulus ginjal (me- nyebabkan nelropati diabetes), dan pembuluh halus yang memperdarahi serat saraf perifer dan autonom (menyebabkan neuropati diabetes). Proses yang sama didalilkan ikut mempercepat terbentuknya kelainan aterosklerotik di makrovaskular, terutama di o t a k ( m e n y e b a b k a n stroke), a r t e r i k o r o n a r i a ( m e n y e b a b k a n s e r a n g a n j a n t u n g ) , d a n arteri-arteri perifer (menyebabkan insufisiensi arteri perifer dan gangren). Metabo- lisme lemak yang abnormal yang berkaitan dengan diabetes melitus yang tidak terkontrol juga ikut berperan mempercepat timbulnya aterosklerosis yang berkaitan dengan penyakit metabolik ini (lihat Bab 33 dan 34). Dahulu diperkirakan bahwa pengontrolan kadar glukosa darah yang sangat teliti pada penderita diabetes tidak mencegah atau bahkan memperlambat timbulnya pe- n y u l i t h i p e r g l i k e m i a k r o n i k i n i . N a m u n , p u b l i k a s i Diabetes Control and Complica- tions Trial m e n g i s y a r a t k a n b a h w a p e m e l i h a r a a n e u g l i k e m i a ( k a d a r g l u k o s a d a r a h normal) dalam waktu lama pada penderita diabetes akan memperlambat perkembang- an glikasi protein yang tidak teratur serta memperbaiki dislipidemia. Dengan cara ini, kontrol yang cermat dapat memperlambat perjalanan penyulit mikrovaskulardan m a k r o v a s k u l a r p a d a p e n d e r i t a d i a b e t e s m e l i t u s s e p e r t i Di Beatty d a n Ann Sulin. 31.1: • K O M E N T A R B I O K I M I A . Tumbuhan adalah sumber utama glukosa bagi Pada 500 kalori per jam, Ron b u m i . T u m b u h a n m e n g h a s i l k a n g l u k o s a d a r i CO2 a t m o s f i r m e l a l u i p r o s e s membutuhkan: fotosintesis (lihat Gbr. 31.18A). Berbeda dengan tumbuhan, manusia tidak500 i^alori ^ 1 g glukosa ^ ^^^\"^ = 2 g / m e n i tjam 4kkal 60 menit d a p a t m e n s i n t e s i s g l u k o s a m e l a l u i fiksasi CO2. W a l a u p u n k i t a m e m i l i k i p r o s e s y a n g disebut glukoneogenesis, namun istilah ini sebenamya tidak tepat. Glukosa dari se- Darah hanya mengandung 20 g glu- mula tidak dihasilkan melalui glukoneogenesis; senyawa yang dihasilkan dari glu-kosa, sehingga ia dapat berlari selama 10menit dengan kecepatan tersebut dengan kosa hanya mengalami daur ulang menjadi glukosa. Kita memperoleh glukosa darihanya mengandalkan glukosa yang terda-pat di dalam darah. tumbuhan, termasuk bakteri, yang kita makan dan, sampai tahap tertentu, dari hewan yang terdapat dalam makanan kita.,Kita menggunakan glukosa ini sebagai bahan bakar sekaligus sebagai sumber karbon untuk membentuk asam lemak, asam amino.

BAB 31 / PEMELIHARAAN KADAR GLUKOSA DARAH 475dan gula lainnya (lihatGbr. 31.18B). Kita menyimpan glukosa sebagai glikogen yang, Glukosabersama dengan glukoneogenesis, menghasilkan glukosa apabila diperlukan untukmenghasilkan energi (lihat Gbr. 31.18C). Tumbuhan ^ ) \ Hewan Laktat, salah satu sumber karbon bagi glukoneogenesis, sebenamya dihasilkan CO2dari glukosa oleh jaringan yang memperoleh energi dengan mengoksidasi glukosamenjadi piruvat melalui glikolisis.Piruvat kemudian direduksi menjadi laktat, disa- B Glukosalurkan melalui aliran darah, dandiubah kembali menjadi glukosa melalui prosesglukoneogenesis dihati. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori (Gbr. 31.18D). Asam Lemak Gula Karbon pada alanin, sumber karbon lainnya untuk glukoneogenesis, dapat dihasil- amino lainkan dari glukosa. D iotot, glukosa diubah menjadi piruvat melalui glikolisis danmengalami transaminasi menjadi alanin. D i hati, alanin dari otot didaur ulang menjadi Glukosaglukosa. Proses ini dikenal sebagai daur glukosa-alanin (Gbr. 31.18E). Glukosa jugadapat digunakan untuk menghasilkan asam amino nonesensial selain alanin yang ke- Omudian diubah kembali menjadi glukosa dihati melalui glukoneogenesis. Bahkanasam amino esensial yang kita peroleh dari protein dalam makanan disintesis di dalam Glikogentumbuhan, terutama bakteri, dengan menggunakan glukosa sebagai sumber utamakarbon. Oleh karena itu, pada manusia semua asam amino, termasuk asam amino Glukosaesensial, yang diubah menjadi glukosa semula disintesis dari glukosa. ( Pimvat Pembentukan glukosa dari gliserol, sumber utama yang ketiga dari karbon untuk yglukoneogenesis, juga merupakan proses daur ulang. Gliserol berasal dari glukosa Laktatmelalui zatantara glikolisisyaitu dihidroksiaseton fosfat. Kemudian terjadi esterifi-kasi asam lemak ke gliserol dan disimpan sebagai triasilgliserol. Apabila asam lemakini dibebaskan dari triasilgliserol, gugus gliserol dapat berpindah k ehati dan diubahkembali menjadi glukosa (lihat Gbr. 31.18F).Bacaan Anjuran GlukosaLihat Bacaan Anjuran untuk Bab 26 dan 27. ( Piruvat \VThe Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabe- Alanintes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.N Engl J Med 1993;329:977-986. iiukosaMASALAH r Dihidroksiaseton^1. Penderita dengan penyakit M c A r d l e (suatu defisiensi fosforilase otot) dan dengan Gliserol fosfat ^defisiensi fosfofruktokinase-1 mengalami kesulitan melakukan olahraga berat. Na- I Asammun, mereka dapat melakukan olahraga ringan sampai sedang dalam jangka waktu • AA s a m ^ Gliseyro.l lem^ aklama. lemak \ ^^ A. Jelaskan pengamatan ini berdasarkan bahan bakar yang digunakan untuk masing-masing jenis olahraga dan jalur yang dipengaruhi oleh defek enzim Triasilgliserol tersebut. Gbr. 31.18. D a u r u l a n g glukosa. B. Pemberian glukosa oral memperbaiki toleransi penderita penyakit McArdle terhadap olahraga tetapi menyebabkan penderita dengan defisiensi fosfofiiik- tokinase-1 lebih cepat merasa lelah dibandingkan sebelumnya. Jelaskan efek glukosa pada toleransi terhadap olahraga yang terjadi pada kedua penyakit de- fisiensi e n z i m i n i .2. Mengapa defisiensi glukosa 6-fosfatase akan lebih berbahaya daripada defisiensifruktosa 1,6-bisfosfatase?3 . R o n Templeton m e m u t u s k a n u n t u k i k u t s e r t a d a l a m l o m b a l a r i 10 k m u n t u k k e -pentingan rumah sakit universitas. Karena ingin berprestasi, i amemutuskan untukmeneliti konsep pemberian beban glikogen danmempelajari bahwa apabila i a ber-olahraga sampai kelelahan kemudian makan makanan tinggi karbohidrat selama 2hari sebelum lomba, prestasinya akan meningkat. Jelaskan dalam batasan biokimiabahwa pemberian beban glikogen (yaitu, makan sejumlah besar kanji pada hari-harisebelum lomba) meningkatkan prestasi olahraga.

476 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT 4. Fosfofruktokinase-2/fruktosa 2,6-bisfosfatase adalah suatu enzim bifungsional yang berperan mengatur glikolisis. Untuk ekspresi genenzim ini di otot dan hati, digunakan promotor yang berbeda. Transkripsi diotot bermula di ekson 1dan di hati di ekson l' (sekitar 5 k bk e hilir dari ekson 1). Penggabungan alternatif pada transkrip primer menghasilkan suatu m R N A yang mengandung ekson 1dan ekson 2 sampai 14 di otot dan ekson l 'dan ekson 2 sampai 14dihati.1 r 25 10 14Or~Hi\"^7DQOOC^ v [ ] = Ekson — = IntronUrutan basa ditaut-taut penggabungan antara ekson pertama dan intron pertamaserta antara intron pertama dan ekson 2 adalah sebagai berikut: IntronEkson 1(atau l') Ekson 2Otot - - C A G g t a g g t ccag C CT---Hati G C T g t a a g t - - c c a g C C T - - - Basa dalam ekson dituliskan dalam huruf besar sedangkan basa dalam intron di-tuliskan dalam huruf kecil. Tiga basa yang digarisbawahi menghasilkan kodon pen-ting. A . A s a m amino apa yang ditentukan oleh kodon yang terbentuk melalui pengga-bungan dibatas-batas ekson-intron ini diotot dan di hati? B. A s a m amino ini penting dipandang dari segi pengaturan enzim di kedua jaring-an tersebut. Berdasarkan apa yang anda ketahui tentang pengaturan enzim ini di hati,jelaskan mengapa enzim di hati berespons terhadap perubahan rasio insulin/glukagonsedangkan enzim diotot tidak.JAWABANI A . Pada penyakit McArdle,isozim glikogen fosforilase yang terdapat di otot meng-alami defek, dan individuini sulit menguraikan glikogen. Walaupun individu dengandefisiensi fosfofruktokinase-1 dapat menguraikan glikogen, kecepatan pembentukanA T P melalui glikolisis adalah rendah karena terjadi defek pada enzim glikolitik kuncifosfofruktokinase-1. Oleh karena itu, individuyang mengidap salah satu penyakit inicepat mengalami kelelahan apabila berusaha melakukan olahraga berat, misalnyaangkat berat, yang mengandalkan glikogen otot sebagai sumber bahan bakar utama. Namun, penderita kedua defek enzim ini dapat menggunakan asam lemak yangberasal dari darah, bahan bakar utama untuk olahraga ringan sampai sedang yang ber-langsung lama. Penderita penyakit McArdle juga dapat menggunakan glukosa yangberasal dari darah.IB. Glukosa yang diberikan peroral dapat digunakan sebagai bahan bakar untukolahraga ringan sampai sedang oleh penderita penyakit McArdle. Namun, individudengan defisiensi fosfofruktokinase-1 tidak dapat memanfaatkan glukosa darah untukmemenuhi kebutuhan sewaktu berolahraga. Sebenamya, karena glukosa meningkat-kan kadar insulin sehingga terjadi inhibisiterhadap lipolisis di jaringan adiposa, tole-ransi individu ini terhadap olahraga sangat terganggu oleh pemberian makanan glu-kosa karena jumlah asam lemak d i dalam darah individu ini untuk bahan bakarb e r k u r a n g . A k i b a t y a n g d i t i m b u l k a n d i s e b u t s e b a g a i ''out of wind effect\" ( b e r b e d a d e -n g a n '\"second wind' y a n g d i a l a m i o l e h i n d i v i d u n o r m a l s e w a k t u l i p o l i s i s m u l a i m e -masok bahan bakar tambahan untuk otot yang sedang beraktivitas).2. Fruktosa 1,6-bisfosfatase adalah enzim glukoneogenik. Penderita defisiensi enzimini tidak dapat memelihara glukosa darah melalui glukoneogenesis. Namun, mereka

BAB 31 / PEMELIHARAAN KADAR GLUKOSA DARAH 477dapat menghasilkan glukosa darah melalui glikogenolisis. Dengan demikian, merekahanya dapat mentoleransi puasa jangka pendek, tidak puasa jangka panjang. Glukosa 6-fosfatase berperan dalam menghasilkan glukosa darah baik melaluiglikogenolisis maupun glukoneogenesis. Penderita defisiensi enzim ini(penyakit vonGierke, penyakit penyimpanan glikogen tipe I) tidak dapat mentoleransi puasa jangkapendek atau panjang dan harus makan dengan interval yang sangat sering untukmenghasilkan kadar glukosa.3. Pemberian beban glikogen meningkatkan simpanan glikogen d i dalam otot danhati. Dengan demikian, lebih banyak bahan bakar yang tersimpan di dalam otot untukdigunakan sewaktu berolahraga danlebih banyak glikogen tersimpan di dalam hatiuntuk memasok glukosa untuk otot. Karena R o n bukan atlit terlatih,melainkan hanyaseorang mahasiswa kedokteran, kandungan mitokondria di dalam sel-sel ototnya t i -dak optimal. Dengan demikian, ia harus lebih banyak mengandalkan glikolisis ototuntuk memenuhi kebutuhan akan A T P dibandingkan seorang atlit yang terlatih.4A. D i otot, penggabungan menghasilkan sebuah kodon untuk alanin (GCC). D i hati,dihasilkan kodon untuk serin ( T C C atau U C C pada m R N A ) .4B. Fosforilasi terjadi di residu serin akibat penggabungan ekson l ' ke ekson 2 dihati, dimana aktivitas enzim bifungsional fosfofruktokinase 2 diatur oleh puasa danmakan (yaitu, oleh perubahan rasio insulin/glukagon). Dalam keadaan puasa, enzimtersebut mengalami fosforilasi saat rasio insulin/glukagon rendah (mendorong glu-koneogenesis) dan mengalami defosforilasi setelah makan saat rasio insulin/glukagontinggi (mendorong glikolisis, yang digunakan dalam pengubahan glukosa menjadiasam lemak). D i otot, penggunaan promotor alternatif, ekson 1,dan tempat pengga-bungan alternatif menyebabkan residu serin ini hilang. Dengan demikian, di otot,glikolisis tidak diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi enzim ini sebagai respons ter-hadap puasa dan makan. Peran fruktosa 2,6-bisfosfatase diotot masih belum diketa-hui dengan pasti.