Bab 06. Kelainan Genetik pada Hemoglobin

t. .irii(.,r+rui.i. -t.n: i?r'1j ?. i'.<;r::1lrr,.;;1: f , .:-:-.; .-i,,1.^::c-ill I :. . ,J:r) il'j: \rii 'i;a:i;:::r{tt1i il Kelainan genetik pada hemoglobin Sintesis hemoglobin, 64 Anemia sel sabit, 75 Kelainan hemoglobin, 66 Diagnosis pranatal kelainan hemoglobin genetik, 80 Thalasemia,66 Bab ini membahas penyakit herediter yang disebab- berasal dari intron dibuang melalui suatu proses kan oleh sintesis globin yang berkurang atau ab- yang disebut splicing (Gb. 6.2). Intron selalu dimulai normal. Mutasi pada gen globin adalah kelainan dengan suatu dinukelotida G-T dan berakhir dengan monogenik yang paling sering dijumpai di seluruh dinukleotida A-G. Mesin splicing mengenali urutan dunia dan mengenai sekitar 7% populasi dunia. tersebut dan juga sekuens dinukleotida didekatnya Sintesis hemoglobin normal baik pada janin ataupun yang dipertahankan. RNA dalam nukleus juga 'ditutupi' dengan penambahan suatu struktur pada pada orang dewasa dibahas terlebih dulu, ujung 5' yang mengandung gugus tujuh metil- SINTESIS HEMOGLOBIN guanosin. Struktur ini mungkin penting untuk Darah orang dewasa normal mengandung 3 jenis he- perlekatan mRNA pada ribosom. mRNA yang baru moglobin (lihat Tabel 2.1). Komponen utamanya terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujr-rng 3' (Gb. 6.2). Poliadenilasi ini menstabil- adalah hemoglobin A dengan struktur molekular kan mRNA tersebut. Thalasemia dapat terjadi akibat or0r. Hemoglobin minor mengandung rantai y (Hb mutasi atau delesi salah satr.r sekuens tersebut. janin atau HbF) atau 6 (Hb Ar) dan bukan rantai p. Pada embrio dan janin, Hb Gower 1, Portland, Gower Sejr.rmlah sekuens lain yang dipertahankan 2, dan HbF mendominasi pada tahap yang berbeda (Gb. 6.1). Gen untuk rantai globin terdapat pada 2 penting dalam sintesis globin, dan mutasi di tempat kelompok, e, 6 dan p pada kromosom 11 dan ( dan cr pada kromosom 16. Terdapat dua jenis rantai y, G, tersebut dapat juga menyebabkan thalasemia. dan A, yang dibedakan berdasarkan asam amino glisin atau alanin pada posisi 136 dalam rantai poli- Sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memasti- kan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk peptida. Gen rantai u mengalami duplikasi dan mengawali dan mengakhiri translasi, dan memasti- kedua gen c (cr, dan ar) pada setiap kromoson kan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor bersifat aktif (Gb. 6.1). ditemukan pada posisi 5' pada gen, dekat denganN lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalahs Aspek molekular lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan meng- Semua gen globin mempunyai tiga ekson (regio katalisis transkripsi gen (lihat Gb. 1.11). Penguat (er- pengode) dan dua intron (regio yang tidak mengode, hancer) ditemukan pada posisi 5'atau 3'terhadap gen[i yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang (Cb. 6.2). Penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan, dan dalam regulasit,liiil sudah jadi). RNA awal ditranskripsi dari ekson dani.ilrl intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan:\"i: janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus'i+ (locus control region, LCR) adalah unsur pengatur genetik yang terletak jauh di hulu kelompok globin-B yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, ke- mungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik dengan regio promotor dan menguraikan kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok 64

65 ' '.. 11 .:i \" ; .l\"tif:ll.:ij'.^:-.r:r r:1: i--j:{:rj: .'jt:f.l :trj:::::.1 .. :: 'i:'l ^:ir:rlr-i-ji I;;:; :r:r i::,: : ;ii:i:lij:jl::ii;;t; :ijil Kromosom 16 t-rd,2 c(t *lm IChromosome 1l Ip *9i LCR eGr /*1*HS-40 I so 5' tiir 9:\"_., A1 6ii,l E] C e$s rIU' dz^lz azlz o16, arl, 1;Yz &zEz Gower 1 Poftland Gower +F FA,A \--------a- Janin Dewasa Embrio;;,luE !i:i,l:r I ii:1.::+'+:1rr ir :rir:.:1:iri::t ui.,i:',:iffi,# ,,iilliffi i'll+;$i r i : ,'i,.-t.1'',..,','1':: :, .', rj:l::ii:iil:' ) ::::rr::-rl 0,:::1=ri'6 {b}Gambar 6.1, (a) Gen globin berkelompok pada kromosom 16 dan 11. Pada kehidupan embrio, janin, dan dewasa, gen yang berbeda diaktifkan atau ditekan. Rantaiglobin yang berbeda disintesis secara terpisah dan kemudian saling bergabung untuk membentuk hemoglobin yang berbeda. Gen y mempunyat dua sekuens, yangmengode untuk sualu residu asam glutamat atau alanin pada posisi 136 (G, atau A, berturut-turut). LCR, regio pengatur lokus. (b) Sintesis rantai globin individu padakehidupan pranatal dan pascanatal. (Llhat Gambar Berwarna hal. A-10). gen globin o juga mengandung regio yang mirip ,,,Pgrafihah,dari,hembgtobillfanin,'1,,,:,.', .,. dengan LCR, disebut HS40. Faktor transkripsi ke hemoglobin dewasa GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan ter- Gen globin tersusun pada kromosom 16 dan 11 utama pada prekursor eritroid, penting untuk me- menurut urutan diekspresikannya (Gb. 6.1). Hemo-Slf globin embrio tertentu biasanya hanya diekspresikan pada eritroblas kantung kuning telur. Gen globin-p nentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. diekspresikan pada kadar rendah dalam awal kehi mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat dupan janin, tetapi perubahan utama menjadi hemo- pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis globin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran pada saat sintesis rantai y sebagian besar digantikan rantai globin. Proses ini terjadi melalui perlekatan RNA transfer, masing-masing dengan asam amino- nya sendiri, melalui berpasangannya basa kodon/ antikodon pada suatu posisi yang sesuai di cetakan!:i{ mRNA.

66 lffi,i'lrih i'iiiini'rililii.i iiiri[ Tabel 6.1 Sindrom klinik yang disebabkan oleh kelainan hemoglobin Sindrom Kelainan Hemolisis Hemogl0bin terkristalisasi {Hb S, C, D, q dll) Thalasemia Hemoglobin tak stabil Polisitemia familial Methemoglobin c atau F yang disebabkan oleh berkurangnya sintesis rantai globin. Afinitas oksigen yang berubah Kegagalan reduksi (Hb Ms)Gambar. 6.2. Ekspresi suatu gen globin manusia dari transkripsi, eksisi intron, intravaskular (lihat Tabel 5.2). Hemoglobin abnormalpemotongan ekson dan translasi ke ribosom. Hasil transkripsi primer dipotong 20 juga dapat menyebabkan terjadinya polisitemia (fa- milial) (Bab 17) atau methemoglobinemia kongenitalnukleotida ke hilir dari sekuens ini, 'ditutup' pada ujung 5' dan kemudian (Bab 2).ditambahkan ekor poli A. Defek genetik hemoglobin merupakan kelainanoleh rantai B. Cara terjadinya pertukaran ini masih genetik yang paling banyak ditemukan di seluruhbelum banyak diketahui. Walaupun demikian, jelas dunia. Kelainan ini terdapat di daerah-daerah tropisbahwa keadaan gen yang termetilasi (gen yangdiekspresikan cenderung mengalami hipometilasi, dan subtropis (Gb. 6.3), dan sebagian besar tampak- nya telah terseleksi karena keadaan karier meng-gen yang tidak diekspresikan cenderung mengalami hasilkan semacam perlindungan terhadap malaria.hipermetilasi), kepadatan kromosom dan berbagaisekuens penguat, semuanya berperan dalam me- Thalasemia-p lebih banyak ditemukan di daerahnentukan akan ditranskripsinya gen tertentu. mediteranea, sedangkan thalasemia-o. lebih banyakKELAINAN HEMOGLOBIN ditemukan di Timur Jauh.Kelainan hemoglobin disebabkan oleh hal-hal THALASEMIAberikut ini. Thalasemia merupakan kelompok kelainan genetik heterogen, yang timbul akibat berkurangnya kece-L. Sintesis hemoglobin abnormal. patan sintesis rantai o atau B.2. Berkurangnya kecepatan sintesis rantai globin cr- Sindrom thalasemia-cr atau p- yang normal (thalasemia a dan B). Tabel 6.1 memperlihatkan beberapa penyakit dari Sindrom thalasemia a biasanya disebabkan olehsindrom kelompok pertama yang berasal dari sin-tesis rantai cx, atau p dengan substitusi asam amino. delesi gen dan dicantumkan dalam Tabel 6.2. Secara normal terdapat empat buah gen globin-o, oleh sebabWalaupun begitu, pada banyak kasus, kelainan itu beratnya penyakit secara klinis dapat digolong-tersebut benar-benar tidak tampak. Penyakit kan menurut jumlah gen yang tidak ada atau tidak aktif. Tidak adanya keempat gen akan menekanterpenting secara klinis adalah anemia sel sabit. He- sintesis rantai-cr seluruhnya (Gb. 6.4) dan karenamoglobin (Hb) C,D, dan E juga sering ditemukan, rantai cr esensial dalam hemoglobin fetus dandan, seperti HbS, merupakan substitusi pada rantaiB. Hemoglobin tak stabil jarang ditemukan dan dewasa, keadaan ini tidak sesuai untuk hidupmenyebabkan terjadinya anemia hemolitik kronikdengan keparahan yang bervariasi disertai hemolisis sehingga menyebabkan kematian in utero (hidrops fetalis, Gb. 6.5). Delesi tiga gen cr menyebabkan ane- mia mikrositik hipokrom yang cukup berat (hemo- globin 7-71 g/ dl) (Gb. 6.6) disertai splenomegali. Keadaan ini dikenal sebagai penyakit Hb H karena hemoglobin H (B) dapat dideteksi dalam eritrosit

67 fhdasemia \"/t) ' Anemia sel sabit @ Hbcg HbD rI HbEI Gambar 6.3. Distribusi geogralik thalasemia dan kelainan hemoglobin skuktural diwariskan yang lebih banyak dijumpai. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-11).Tabel 6.2. Klasifikasi thalasemiaHidropsletalis :i ,Thalaseniaminor, ::''::.', ;,.. :: . Thalasomia-odenUan deesi emnafr*n''. Slliflalfllth.a:l'a1se*m*iag-p,f,;', -.,,, , ,.-,1 .-,,,Thalasenia nayor ,,, Tergantung translusi, homozigot H€moglobin tetus pgrsisten hdreditdr .Tha asem a 0\" atau komblnasi s fat thasemia p lain. Sifat lhalasemia-0pThalasenia intemedia Lihat Tabel 6.5 Sifat thalasemia-o\" Sifat thalasemia-cr*Genetik Haplotipe Sifat thalasemia heterozigot (minor)- Homo2igoti :na&$etna.dt:.,ir .,:;,:::,,, *T,/ Hidrops fetalis ; p1l Seperti thalasemia-a'\" heterozigot0l:rl, r,:.,t .,,,':r.,.,,t.,,,,,, ,MCV MCH rendah ; ' Thalasemia mayor (HbF 987o, HbAr 2\"/\")ofn1a:,t;ra,sre:,1n1f,\",l:|:,:'.,'1,;'.i't.:,,,l ,,, MCV MCH berkurang minimal Thalasemia mayor atau intermeOia (HUF0ts0' ,.,,'.,.,,.r.,,t,1.,], ,:i,,,'' I.,,:,'l MCV MCH rendah (HbAr>3,5\"/\") 70-80%, HbA 10-20%, HbA, variabel) MCVr MCH rendah (HbAr>3,5%) Thalasemia intermedia (HbF 100%) , l, ,,,,,,, ,-,,. MCV MCH rendah (HbF,S-2ffl0, HbA, normal) Thatasemia mayol atau jntermedia (HbF, r,Thalasemia6 F dan homoglobin 800/0, Hb Lepore l&200/0, HbA HbA?fslxs pasisten hetediter , tidak ada).H[ r.i0rc ,,, ', , . MCV MCH rendah (HbA 8G90%, Hb Lepore 10%, HbA, berkurang)- thalasemia-p heterozigot bersifat dominan (disertai gambaran klinis thalasemia intermedia). Terdapat beberapa penjelasan. Kadang-kadang,t Heterozigot campuran cr.o cr ( - - / - o) adalah penyakit hemoglobin H.MCV, volume eritrosit rata-rata; lvlOH, hemoglobin eritrosit rata-rata.

68 #lTrail a+ Trail q\" IJhomozigol ffiffil tlsl ++ ++ Trait ao Penyakit Hb H @+ &# ryt ++Gambar 6.4. Genetika thalasemia-o,. Setiap gen o mungkin mengalami delesi Gambar 6.5, Thalasemia-cr : hidrops fetalis, akibat delesi keempat gen globin-oatau (lebih jarang) disfungsional. Kotak jingga mewakili gen-gen normal, dan (thalasemia-o\" homozigot). Hemoglobin utama yang ditemukan adalah Hb Bartskotak biru mewakili delesi gen alau gen disfungsional. (1). Kondisi ini tidak sesuai untuk kehidupan setelah stadium ianin. (Atas kebaikan Profesor D. Todd). (Lihat Gambar Berurarna hal. A-1 1 ). ; %m*f-*fryi ., . ': , 6:ffiAti$ ;t& .4Y+; 'rr.silJaliSl ' \"W*.,r#4* ; i$ri*&;*, :.# Y&14 ,lffi_*ffi.+$flEE; .aw.:r ffi .tt:...t+ % j--: i:; (b) ]ffir,.\" ,',tii1r':ldl:ffffiig: : \"JK- dy 'f\"fid. ffi wffiffilffi :ffi ##,.Gantbar 6.6. (a) Thalasemia-cr: penyakit hemoglobin H (delesi tiga gen globin-cr). Sediaan apus darah tepi memperlihatkan sel mikrositik yang sangat hipokrom dengansel target dan poikllositosis. (b) Thalasemia-o: penyakit hemoglobin H. Pewarnaan supravilal dengan brilliant cresylblue memperlihatkan deposit halus multipel yangbergerak cepat (Gb. 6.13). (Lihat Gambar Benrarna hal. A-11 ).pasien tersebut melalui pemeriksaan elektroforesis eritrosit rata-rata (MCV) dan hemoglobin eritrositatau sediaan retikulosit (Gb. 0.01. Pada kehidupan rata-rata (MCH) berjumlah rendah dan jumlah eritro-janin, ditemukan Hb Barts (yn). sit lebih dari 5,5X1012/1. Elektroforesis hemoglobin normal dan pemeriksaan sintesis rantai cr/p atau Terjadinya sifat thalasemia-o, (thalassernia tr ait) analisis DNA perlu dilakukan untuk memastikan di-disebabkan oleh hilangnya satu atau dua gen, dan agnosis. Rasio sintesis crlp yang normal adalah 1.:L,biasanya tidak disertai anemia, walaupun volume

rasio ini menurlrn pada thalasemia-a dan meningkat Pada beberapa kasus, terjadi delesi gen p, gen 6 danpada thalasemia-p. Terjadinya bentuk thalasemia-o, p, atau bahkan gen 6, p dany. Pada kasus lain, uossingnon-delesi yang tidak lazim disebabkan oleh mutasi oaer yang tidak seimbang menghasilkan gen fusi 6ptitik yang menyebabkan disfungsi gen atau kadang- (disebut sindrom Lepore, yang dinamakan menurutkadang disebabkan oleh mutasi yang mempengaruhiterminasi translasi, dan menghasilkan rantai yang keluarga pertama yang terdiagnosis menderitapanjang tetapi tidak stabil, misalnya Hb ConstantSpring. penyakit ini) (lihat hal. 75). Sindrom thatasemia-p Gambaran klinisThalasemia-p mayor L. Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulanKeadaan ini rata-rata terjadi pada 1 dari 4 anak bila setelah kelahiran ketika seharusnya terjadi per-kedua orang tuanya merupakan pembawa sifat gantian dari produksi rantai-y ke rantai-p.thalasemia-B. Tidak ada rantai 0 (00) atau sedikitrantai p (0.) yang disintesis. Rantai o yang berlebih 2. Pembesaran hati dan limpa terjadi akibat des-berpresipitasi dalam eritroblas dan eritrosit matur, truksi eritrosit yang berlebihan, hemopoiesismenyebabkan eritropoiesis inefektif dan hemolisis ekstramedula, dan lebih lanjut akibat penim-berat yang khas untuk penyakit ini. Makin banyak bunan besi. Limpa yang besar meningkatkankelebihan rantai-u, maka makin berat anemia yangterjadi. Produksi rantai y membantu 'membersihkan' kebutuhan darah dengan meningkatkan volumerantai o, yang berlebih dan memperbaiki keadaan plasma, dan meningkatkan destruksi eritrosit dantersebut. Lebih dari 200 cacat genetik yang berbeda cadangan (poolin g) eritrosit.telah terdeteksi (Gb. 6.7 dan6.8). 3. Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hiper- Berbeda dengan thalasemia-o,, mayoritas lesi plasia sumsum tulang yang hebat menyebabkangenetik adalah mutasi titik dan bukan delesi gen. terjadinya fasies thalasemia (Gb. 6.9) danMutasi ini dapat terjadi dalam kompleks gen itu sen- penipisan korteks di banyak tulang, dengan suatudiri atau pada regio promotor atau penyakit. Mutasi kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolantertentu terutama sering terdapay pada beberapa tengkorak dengan suatu gambaran 'rambut ber- diri (hair-on-end)' pada foto Rontgen (Gb. 6.10).komunitas (Cb. 6.7), dan ini dapat mempermudah 4. Usia pasien dapat diperpanjang dengan pem-penegakan diagnosis antenatal yang bertujuan untukmendeteksi adanya mutasi pada DNA janin. Thala- berian transfusi darah tetapi penimbunan besisemia mayor sering kali merupakan akibat diturun- yang disebabkan oleh transfusi berulang tidakkannya dua mutasi yang berbeda, masing-masing terhindarkan kecuali bila diberikan terapi khelasimengenai sintesis globin-p (heterozigot campuran). (Tabel 6.3). Tiap 500 ml darah transfusi mengan- dung sekitar 250 mg besi. Yang lebih memper- buruk, absorpsi besi dari mekanan meningkat pada thalasemia B, kemungkinan akibat eritro- poiesis yang inefektif. Besi merusak hati (Gb. 6.11), organ endokrin (dengan kegagalan pertum- buhan, pubertas yang terlambat atau tidak terjadi,Gambar. 6.7, Distribusi berbagai mutasi thalasemia-p C p. rv-s 1-110 c p\" s9 @ p.lvs 2-745mayor di sekitar daerah Mediteranea. Sekuens pengganggu(interuening sequence) IVS 1, IVS 2; 1,6,39,110,745 adalah 6 po tvs 1,1 a p'tvs 1-6 (., Lain-lain,mutasi kodon yang terkait (Atas kebaikan Profesor A. Cao).(Lihat Gambar Berwarna hal. A-12).

::{170 i.,::;.:itiiii 'rli\".i*lr:irit ii iti i_r.?iiti lliii Delesi 600 pasangan basa ' Berbagai delesi yang langka MutaciGambar 6.8. Contoh mutasi yang menghasilkan thalasemia-0. Mutasi tersebut meliputi perubahan basa tunggal, delesi kecil, dan insersi satu atau dua basa yangmengenai intron, ekson atau daerah yang mengapit gen globin\"B, FS,'frameshifl'(pergeseran pola): delesi nukleotida yang menggeser bingkai pembacaan keluar darilasenya di hilir besi; NS, nonsense (tidak berarti) : penghentian rantai prematur akibat adanya kodon henti (slop sodon) translasional yang baru (mis. UM); SPL, sp/icrng(penyambungan): inaktrvasi splicing alau timbulnya lokasi penyambungan baru (aberan) dalam ekson atau intron; promotor, CAP, inisiasi: reduksi transkripsi atautranslasi sebagai akibat lesi pada regio promotor, CAP atau inislasi; Poli A: mutasi pada regio sinyal penambahan poli A yang menyebabkan kegagalan penambahanpoli A dan suatu mRNA yang tidak stabil. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-12). Gambar 6.10. Rontgen tengkorak pada thalasemia-B mayor. Terdapat gambaran'rambut berdiri' akibat ekspansi sumsum tulang ke dalam tulang kortikal.Gambar 6.9. Tampilan wajah seorang anak yang menderita thalasemia-p mayor. akibat kelebihan melanin dan hemosiderin mem-Tengkorak menonjol dengan tulang lrontal dan parielal yang menonjol; maksila berikan tampilan kelabu seperti batu tulis padamembesar. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-12). stadium awal penimbunan besi. diabetes melitus, hipotiroidisme, hipopara- 5. Infeksi dapat terjadi karena berbagai alasan. Pada tiroidisme), dan miokardium. Tanpa khelasi besi masa bayi, tanpa transfusi vang mencukupi, anak yang intensif, kematian terjadi pada dekade yang menderita anemia rentan terhadap infeksi kedua atau ketiga, biasanya akibat gagal jantung bakteri. Infeksi pneumokokus, Haemophilus, dan kongestif atau aritmia jantung. Pigmentasi kulit meningokokus mungkin terjadi jika telah dilaku- kan splenektomi dan tidak diberikan profilaksis penisilin. Yersinia enterocolitica terutama ditemu- kan pada pasien kelebihan besi yang sedang

li, i; ijri.l menialani pengobatan desferioksamin; kuman ini Tabel 6.3. Penyebab anemia refrakter yang dapat mengakibalkan menyebabkan gastroenteritis berat. Transfusi penimbunan besi akibat transfust. virus melalui transfusi darah dapat terjadi. Penyakit hati pada thalasemia paling sering Thalasemia-p mayor Mielodisplasia Thalasemia-p/ pe4yakit Hb E Aplasia eritrosit disebabkan oleh hepatitis C, tetapi juga sering Anemia sel sabit (beberapa kasus) Anemia aplastik disebabkan oleh hepatitis B bila virus tersebut Aplasia eritrosit (Diamond-Blacklan) Mielolibrosis Anemia sideroblastik endemik. Virus imunodefisiensi manusia (human Anemia diseritropoietik immttnodeficiency uirus, HIV) telah ditularkan pada beberapa pasien melalui transfusi darah.6. Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang men- dapat transfusi dengan baik. Keadaan ini lebih sering terjadi pada pasien diabetes.Diagnosis laboratorium peningkatan rasio o,:p dengan sintesis rantai-p yang berkurang atau tidak ada. Analisis DNA1. Terdapat anemia mikrositik hipokrom berat dapat digunakan untuk mengidentifikasi defek di tiap alel. dengan persentase retikulosit yang tinggi disertai dengan normoblas, sel target, dan titik basofilik Penilaian stafus besi (basophilic stippling) pada sediaan apus darah tepi (Gb.6.12). Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk menilai penimbunan besi tercantum dalam Tabel 6.4. peme-2. Elektroforesis hemoglobin memperlihatkan tidak riksaan juga dapat dilakukan untuk menentukan adanya atau hampir tidak adanya Hb A, dan derajat kerusakan organ yang disebabkan oleh besi. Pemeriksaan feritin serum adalah pemeriksaan yang hampir semua hemoglobin dalam darah adalah Hb F. Persentase Hb A, normal, rendah, atau sedikit tinggi (Gb. 6.13). Pemeriksaan sintesis rantai a/B pada retikulosit memperlihatkan suatu ' ,{ -Z i'r r,oo..,. &.1t,;,,,,7 g,;';iil':., 't( I:a ii**.u,*'*' *tq;.3& p .;i .{ lia.' .(.. o\",tq r{. ? ar .t:: _ ., .. tt(a)Gambar 6'11. Thalasemia-p mayor: biopsi jarum organ hati. (a) Siderosis derajat lV dengan deposit besi di sel parenkim hati, epitel duktus koledokus, makrofag danlibroblas (pewarnaan Perl$. (b) Berkurangnya besi berlebih dalam hati setelah terapi khelasi yang intensif. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-'13).

'{ r. .!.: -- \" :;1; .ffiE..: ' i:,\".i.lii;rf,'ll!1r\"9r1'i,a...riyr4:,t,;il#,Si11-.:{ry1:-r:;rr:,.i.'.:.,:..j : : ,.72 . ri.i.r,!ul4lr \" . .i: \" .' ,: ;#, :Luft ist?.t-: i.4;t .. ,r;-6;.ri?!$-i.I\"r-ta : {: *L:1 . .i tr:.-'i',t. '\;.:;:r',;f.al+..,ttaot=' ** - 0\,s,\".s: '.a.+ T \" .*.*-'*Q* E. lii Gambar 6.12. Sediaan apus darah pada thalasemia-p mayor pascasplenektomi. Sel-sel tersebut adalah sel hipokrom, sel larget, banyak eritrosit berinti (normoblas). Badan Howell-Jolly tampak pada eritrosit tersebut. (Lihal Gambar Berwarna hal. A-13). a CSF Gambar 6.13. Pola elektroforesis hemoglobin pada darah manusia dewasa normal dan pada subyek dengan slfat atau penyakit sel sabit (Hb S), sllat thalasemia-8, thalasemia-p mayor, Hb S/ thalasemia-p atau penyakit Hb S/ Hb C dan penyakit Hb H.paling banyak dipakai. Pada thalasemia mayor/ Pengobatanlazim untuk mempertahankan kadar feritin antara L. Transfusi darah yang teratur perlu dilakukanL000 dan 1500 pgll apabila cadangan besi tubuh untuk mempertahankan hemoglobin di atas7} g/ dl setiap saat. Hal ini biasanya membutuhkan2-3sekitar 5-10 kali normal. Walaupun demikian, feritin unit tiap 4-6 minggu. Darah segar/ yang telah di-serum meningkat sebanding dengan status besi pada saring untuk memisahkan leukosit, menghasilkanhepatitis virus dan penyakit inflamasi lain, dan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dankarena itu harus diinterpretasikan bersamaan reaksi paling sedikit. Pasien harus diperiksa geno- tipnya pada permulaan program transfusi untukdengan pemeriksaan lain seperti biopsi hati (Gb. mengantisipasi bila timbul antibodi eritrosit ter- hadap eritrosit yang ditransfusikan.6.11), ekskresi besi urine sebagai respon terhadapdesferioksamin, pigmentasi kulit, fungsi jantung,hati, endokrin, serta gambaran klinis.

..1 IJ i;ili,) Asam folat diberikan secara teratur (misal 5 rng/ Walaupun demikian, pasien seringkali tidak hari) jika asupan diet buruk. patuh dan obat tersebut mahal. Lagipula des- ferioksamin memiliki efek samping, khususnyaJ. Terapi khelasi besi digunakan untuk mengatasi pada anak yang kadar feritin serumnya relatif kelebihan besi. Sayangnya desferioksamin tidak rendah, berupa tuli nada tinggi, kerusakan retina, aktif bila diberikan secara oral. Desferioksamin dapat diberikan melalui kantung infus terpisah kelainan tulang, dan retardasi pertumbuhan. sebanyak 1-2 g untuk tiap unit darah yang di- Pasien ini juga harus menjalani pemeriksaan transfusikan dan melalui infus subkutan 20-40 auditorik dan funduskopi secara teratur. Des- mglkg dalam 8-72 jam, 5-7 hari seminggu (Gb. feripron (L1), suatu khelator besi yang aktif secara 6.14). Hal ini dilaksanakan pada bayi setelah oral, sekarang sudah diizinkan di Eropa dan In- pemberian transfusi 10-15 unit darah. Besi yang dia, dan digunakan secara tersendiri maupun terkhelasi oleh desferioksamin terutama dieksresi dalam kombinasi dengan desferioksamin. Kedua dalam urine, tetapi hingga sepertiganya juga di- obat ini mempunyai efek aditif atau bahkan eksresikan dalam tinja. Jika pasien patuh dengan sinergis pada eksresi besi. Desferipron sendiri regimen khelasi besi yang intensif ini, harapan hidup penderita thalasemia mayor dan anemia kurang efektif bila dibandingkan dengan refrakter kronik lain yang mendapat transfusi darah yang teratur (Tabel 6.3) membaik secara desferioksamin. Pasien biasanya lebih patuh dalam menjalani pengobatan ini. Efek samping nyata. Pada beberapa kasus, terapi khelasi terus- meliputi arthropati, agranulositosis atau neutro- menerus yang intensif dengan desferioksamin penia berat, gangguan gastrointestinal, dan intravena dapat memperbaiki kerusakan jantung defisiensi seng. yang disebabkan oleh penimbunan besi. 4. Vitamin C (200 mg perhari) meningkatkan eksresi besi yang disebabkan oleh desferioksamin.Tabel 6.4. Penilaian terhadap penimbunan besiPenllaian cadangan beslFeritin serumBesl serum dan persenlase saturasi translerin (kapasitas ikat besi)Biopsi sumsum tulang (pewarnaan Perls) untuk menilai cadangan retikuloendotelialTes DlrlA untuk melihat mulasi yang menghasilkan Cys282 Tyr pada gen HFE.Biopsi hati (cadangan parenkim dan retikuloendotel)hatiCT .san alau MRt ,MRI jantungU1i eist<reSiOesi Oesferioksamin (besi yang dapat dikhelasi)Phlebolomi berulang sampai te4aOi defisiensi besiPenllalan kerusakan iuingan yang disebabkan oleh penimbunan besiJantung Klinis; r6ntgen toraks; EKG; pemantauan 24 jam; Ekokardiografi ; scan radionuklida (lvlUGA) untuk' : ::'' memeriksa fraksi ejeksi ventrikel kiri pada saat istirahat dan saat dengan tegangan (stress)HaiiEndokrin Uji fungsi hati; biopsi hati; CT scan Pemerilaaan klinis (pertumbuhan dan perkembangan seksual); uji toleransi glukosa; uji penglepasan ,,, gonadotropin hipofisis; lungsi tiroid, paratiroid, gonad, adrenal, pemerilcsaan hormon pertumbuhan; radiologi untuk mengetahui umur tulang; pemerikaan kepadatan tulang isotopik.Cf , compute d tom og ra phy, EKG, e lektrokardiograf i ; M R l, magnetic resona nce Gambar 6.14. Thalasemia-B mayor: infus subkutan desferioksamin yangimaglng (pencitraan resonansi magnetik); MUGA, nultiple gated acquisition. sedang berjalan menggunakan suatu pompa yang dapat dibawa dan dijalankan dengan baterai.

i*j:ii:!Jtrri:jt::r;ur,. r.ii:ii::::::.::: Ii].,Kripitt;$flf rnalohei5. Splenektomi mungkin perlu dilakukan untr.rk Thalasemia intermedia mengurangi kebutuhan darah. Splenektomi harus Kasus thalasemia dengan derajat keparahan sedang dilunda sampai pasien berusia >6 tahun karena (hemoglobin 7,0-\0,0 g/dl) yang tidak memerlukan tingginya risiko infeksi yang berbahaya pasca- transfusi teratur disebut thalasemia intermedia splenektomi. Vaksinasi dan antibiotik yang hams (Tabel 6.5). Ini adalah suatu sindrom klinis yang diberikan dijelaskan diBab 22.6. Terapi endokrin diberikan sebagai terapi peng- dapat disebabkan oleh berbagai cacat genetik. Thala- ganti akibat kegagalan organ akhir atau untuk semia intermedia dapat disebabkan oleh thalasemia- merangsang hipofisis bila pubertas terlambat. B homozigot dengan produksi Hb F yang lebih dari Penderita diabetes memerlukan terapi insulin. biasanya atau dengan defek genetik pada sintesis Penderita osteoporosis mungkin memerlukan terapi tambahan dengan penambahan kalsium rantai-p, atau oleh sifat thalasemia-p sendiri tetapi dan vitamin D dalam diet, bersamaan dengan dengan derajat keparahan yang tidak biasa (thala- semia B 'dominan') atau sifat thalasemia-B yang pemberian bisf osfonat. disertai kelainan globin ringan seperti Hb Lepore. Adanya sifat thalasemia-u, memperbaiki kadar he-7. Imunisasi hepatitis B harus dilakukan pada moglobin pada thalasemia-p homozigot dengan mengurangi derajat ketidakseimbangan rantai dan semua pasien non-imun. Pada hepatitis C yang dengan demikian presipitasi rantai cr, serta eritro- ditularkan lewat transfusi, diobati dengan inter- poiesis menjadi inefektif. Sebaliknya, penderita sifat feron-q, dan ribavirin apabila ditemukan genom thalasemia-B yang juga mempr.rnyai gen o berlebih virus dalam plasma. (lima atau enam) cenderung lebih anemik dari biasa- nya. Penderita thalasemia intermedia dapat memper-8. Transplantasi sumsum tulang alogenik memberi lihatkan adanya deformitas tulang, pembesaran hati dan limpa, eritropoiesis ekstramedular (Gb. 6.15), prospek kesembuhan yang permanen. Tingkat dan gambaran kelebihan besi yang disebabkan oleh kesuksesannya (ketahanan hidup bebas thala- absorpsi besi yang meningkat. Penyakit Hb H, thala- semia mayor jangka panjang) adalah lebih dari semia-cx dengan delesi tiga gen, adalah suatu jenis 80% pada pasien muda yang mendapat khelasi thalasemia intermedia tanpa kelebihan besi atau secara baik tanpa disertai adanya fibrosis hati atau hepatomegali. Saudara kandung dengan an- hemopoiesis ekstramedular. tigen leukosit manusia (htrman leuco,cyte nntigen, HLA) yang sesuai (atau kadang-kadang, anggota Thalasemia-6p keluarga lainnya atau donor sesuai yang tak memiliki hubungan) bertindak sebagai donor. Penyakit ini meliputi kegagalan produksi rantai B Kegagalan terutama adalah akibat kambuhnya thalasemia, kematian (misalnya akibat infeksi), dan 6. Produksi hemoglobin fetus meningkat sampai atau penyakit grnft uersLts hosf (cangkok r,ersus pejamu) kronik yang berat. Tabel 6.5. Thalasemia intermediaSifat thalasemia-p (minor) Thalasemia-p homozigot Thalasemia p* ringan homozigotKeadaan ini adalah kelainan yang Llmum, biasanyatanpa gejala, seperti sifat thalasemia-o ditandai oleh Pewarisan bersama thalasemia-0,gambaran darah mikrositik hipokrom (MCV danMCH sangat rendah) tetapi jumlah eritrosit tinggi Peningkatan kemampuan untuk membuat hemoglobin letus (produksi(>5,5 x 10\"/l) dan anemia ringan (hemoglobin 1G15 rantai-y)g/dl). Kelainan ini biasanya lebih berat dibanding- Thalasemia-p heterozlgotkan sifat u; kadar Hb A, yang tinggi (>3,5 %) Pewarisan bersama gen globin-cr tambahan (cro,odcro atau o,acr./oc,a)memastikan diagnosis. Salah satu indikasi terpenting Sifat thalasemia-B dominanuntuk menegakkan diagnosis adalah karena diagno- Thalasemia.Dp dan hernoglobin fetus persisten hereditersis memungkinkan dilakukannya konseling pranatalpada pasien dengan seorang pasangan yang juga Thalasemia-6p homozigotmempunyai kelainan hemoglobin yang nyata. Jikakeduanya membawa sifat thalasemia-p, sebanyak Thalasemia-6p/ thalasemia-p heterozigot25o/o anak berisiko untuk menderita thalasemia Hb Lepore homozigot (beberapa kasus)mayor. Penyakit hemoglobin H

iilili 75 Gambar 6.15. Thalasemia-B intermedia: Foto MRI mem- perlihatkan massa jaringan hemopoietik ekslramedular yang berasal dari tulang rusuk dan di daerah paravertebra tanpa memasuki medula spinalis.5-20% pada keadaan homozigot yang secara hema- tergantung-transfusi, tetapi beberapa kasus bersifattologik menyerupai thalasemia minor. Pada keadaanhomozigot, hanya ditemukan Hb !, dan secara hema- intermedia. Sifat thalasemia-B dengan sifat Hb Stologik, gambarannya seperti thalasemia intermedia. memberi gambaran klinis anemia sel sabit danbukan Hemoglobin Lepore thalasemia (hal. 80). Sifat thalasemia B dengan sifat Hb D menyebabkan suatu anemia mikrositik hipo- krom dengan derajat keparahan yang bervariasi.Merupakan suatu hemoglobin abnormal yang dise- ANEMIA SEL SABITbabkan oleh crossing-oaer yar.g tidak seimbang padagen B dan 6 yang memproduksi rantai polipeptida Penyakit sel sabit adalah sekelompok kelainan hemo- globin dengan pewarisan gen globin-B sabit. Anemiayang terdiri dari rantai 6 di ujr,rng aminonya dan sel sabit homozigot (FIb SS) adalah anemia sel sabit yang paling banyak ditemukan, sedangkan keadaanrantai B di ujung karboksil. Rantai fusi 6p disintesis heterozigot ganda Hb SC dan FIb S thalasemia-p jugasecara tidak efisien dan produksi rantai 5 dan p yangnormal tidak ada. Individu homozigot memperlihat- menyebabkan penyakit sel sabit. Hb S (Hb arprs)kan gambaran thalasemia intermedia dan yang hete- tidak larut dan membentuk kristal jika terpajanrozigot memperlihatkan gamba r an trait thalasemia. tekanan oksigen yang rendah. Hemoglobin sabit terdeoksigenasi berpolimerisasi menjadi serat-serat Hemoglobin fetus persisten herediter panjang, masing-masing terdiri dari tujuh untai ganda yang saling terjalin dengan ikatan silang.Ini adalah suatu kelompok penyakit genetik hete- Eritrosit mengerut membentuk sabit dan dapat menyumbat berbagai tempat di mikrosirkulasi ataurogen yang disebabkan oleh delesi atau cross-ouer pembuluh darah besar, menyebabkan terbentuknyayang mempengaruhi produksi rantai p dan y atau, infark di berbagai organ. Kelainan globin-B sabitpada bentuk non delesi, oleh mutasi titik di hulu genglobin y. disebabkan oleh substitusi valin menggantikan asam glutamat pada posisi 6 dalam rantai P (Gb. 6.16). Hubungan sifat thalasemia-P dengan ketainan Kelainan ini tersebar luas dan ditemukan pada 1 dari hemoglobin genetik lain 4 orang Afrika Barat, dan jumlah ini tetap bertahanKombinasi fraif thalasemia-p dengan trttit Hb E biasa- karena adanya perlindungan terhadap malaria yangnya menyebabkan suatu sindrom thalasemia mayor dimungkinkan oleh keadaan karier.

76 Asam amino pro glu glu Gambar 6.16. Patologi molekular anemia sel sabit. Terdapat perubahan satu basa pada Rantai p normal pengodean DNA untuk asam amino pada posisi ke-6 dalam rantai globin-p (adenin ccT GAc cAG digantikan oleh timin). lni menyebabkan perubahan asam amino dari asam glutamat Susunan basa menjadi valin. A, adenin; C, sitosin; G, guanin; glu, asam glutamat; pro, prolin; T, timin; val, cCn c@,cne valin. :iri l,t. .'.'r, ,,$usunan hasa pro vif ,,, oiU Rantal6 sabit Asam amino . Gambar 6.17. Anemia sel sablt. (a) Foto rontgen pelvis seorang pria muda keturunan Hindia Barat yang mem- perlihatkan adanya nekrosis avaskular dengan pemipihan kaput lemoralis, yang lebih jelas pada sisi kanan, arsiteKur tulang yang lebih kasar dan daerah kistik di kolumna femoralis kanan yang disebabkan oleh infark sebelumnya. (b) Foto MRI panggul seorang wanita usia 17 tahun, yang memperlihatkan suatu daerah kecil dengan sinyal yang kuat di bagian anterior panggul kanan (tanda panah) dengan tepi berintensitas rendah. Gambaran ini khas pada nekrosis avaskular dini. Garis batas dan sinyal yang iregular pada panggul kiri disebabkan oleh nekrosis avaskular yang lebih lanjut. Cairan sendi ditunjukkan sebagai suatu sinyal kuat (tepi putih) yang mengelilingi kaput femoralis. (Atas kebaikan Dr. L. Berger).

77.,r:, .i:. _ ., -:'..,:.:,: pakan gejala pertama penyakit ini dan dapat menye- babkan panjang jari yang bervariasi (Gb. 6.18).Penyakit hOmozi$ot ;,.,; l Krisis sekuestrasi viseralGambaran klinis Krisis ini disebabkan oleh pembentukan sel sabitGambaran klinis berupa anemia hemolitik berat yangdiselingi oleh krisis. Gejala anemia seringkali ringan dalam organ dan pengumpulan darah, seringkalijika dibandingkan dengan beratnya anemia karena dengan eksaserbasi anemia yang berat. SindromFIb S relatif lebih mudah melepaskan oksigen (Or) ke dada sabit akut (acute sickle chest syndrome) adalahjaringan dibandingkan dengan Hb A, kurva disosiasiOr-nya bergeser ke kanan (lihat Gb, 2.9). Ekspresi suatu komplikasi yang ditakuti dan merupakanklinis Hb SS sangat bervariasi, beberapa pasien penyebab kematian tersering setelah pubertas. Mani-menjalani hidup yang hampir normal, bebas dari festasi kelainan ini adalah dispnea, PO, menurun,krisis, tetapi pasien lain menderita krisis yang berat,bahkan pada masa bayi dan dapat meninggal pada nyeri dada, dan infiltrat paru pada hasil foto Rontgenawal masa anak atau dewasa muda. Krisis dapatbersifat vaso-oklusif, viseral, aplastik, atau hemolitik. dada. Terapinya adalah pemberian analgetik,Krisis vaso-oklusif yang nyeri oksigen, transfusi tukar, dan bantuan ventilasi jika perlu. Krisis sekuestrasi hati dan gelang panggulKrisis ini adalah krisis yang paling sering terjadi dan serta sekuestrasi limpa dapat menyebabkan penyakitdicetuskan oleh faktor-faktor seperti infeksi, asidosis, berat, yang memerlukan transfusi tukar. Sekuestrasidehidrasi, atau deoksigenasi (mis. ketinggian, limpa biasanya ditemukan pada bayi danoperasi, pelahirary stasis sirkulasi, pajanan terhadap manifestasinya adalah limpa yang membesar, kadardingin, olahraga berat, dll). Infark dapat terjadi pada hemoglobin turun, dan nyeri perut. Pengobatannyaberbagai organ termasuk tulang (sering mengenai adalah transfusi, dan pasien harus dipantau secarapanggul, bahu, dan tulang belakang) (Gb. 6.17), paru teratur karena perburukan dapat terjadi dengandan limpa. Krisis vaso-oklusif yang paling serius cepat. Serangan cenderung terjadi berulang, dan seringkali dianjurkan spl.enektomi.adalah di otak (stroke terjadi pada 7'h dari semuapasien) atau medula spinalis. Sindrom \"tangan-kaki\" Krisis aplastik('hand-foot' syndrome) (daktilitis yang nyeri, disebab-kan oleh infark tulang-tulang kecil) seringkali meru- Krisis ini dapat terjadi akibat infeksi parvovirus atau defisiensi folat, dan ditandai oleh penurunan kadar hemoglobin yang mendadak, biasanya membutuh-Gambar.6.lS,Anemiaselsabit:(a)jari-jaribengkakdannyeri(daktilitis)padaseoranganak (LihatGambarBerwarnahal.A-14). dan(b)tanganseoranganakNigeriaberusia l8 tahun yang menderita sindrom tangan-kaki\" ('handloot'syndrome), Terdapat pemendekan jari tengah kanan yang nyata karena daktilitis di masa kanak'kanak yang mempengaruhi pertumbuhan epifisis.

78kan transfusi. Krisis aplastik ditandai oleh penu-runan jumlah retikulosit dan kadar hemoglobin (lihatGb.7.4).Krisis hemolitikKrisis ini ditandai oleh peningkatan kecepatanhemolisis disertai kadar hemoglobin yang menumndan retikulosit yang meningkat. Krisis ini biasanyamenyertai krisis nyeri.Gambaran klinis lain Gambar. 6.19, Anemia sel sabit: bagian medial pergelangan kaki seorang anak laki-laki Nigeria berumur 15 tahun yang memperlihatkan nekrosis dan ulserasi.Sering ditemukan ulkus di betis yang terjadi akibat (Lihat Gambar Berwarna hal. A-14).stasis vaskular dan iskemi lokal (Gb. 6.19). Limpamembesar pada masa bayi dan awal masa anak, teratur efektif untuk mengurangi angka kejadiantetapi selanjutnya ukuran limpa seringkali mengecil infeksi akibat organisme tersebut dan haruskarena adanya infark (autosplenektomi). Retinopati sangat dianjurkan. Penisilin oral harus dimulaiproliferatif dan priapismus adalah komplikasi klinis pada saat penegakan diagnosis dan diteruskanyang lain. Kerusakan kronik pada hati dapat terjadi sedikilnya sampai pubertas. Vaksinasi hepatitis Bmelalui mikroinfark. Batu empedu pigmen (biliru-bin) sering ditemukan. Ginjal rentan terhadap infark juga diberikan karena mungkin diperlukanmedula dengan nekrosis papilar. Kegagalan fungsipemekatan urine memperburuk kecenderungan transfusi.terjadinya dehidrasi dan krisis. Sering ditemukan en-uresis nokturnal. Osteomielitis juga dapat terjadi, 5. Krisis-obati dengan istirahat, kondisi hangat, rehidrasi dengan cairan oral dan/atau garambiasanya disebabkan oleh Salmonella spp. (Gb. 6.20). fisiologis intravena (3liter dalam 24 jam) dan anti-Temuan laboratorium biotik bila terdapat infeksi. Analgetik dengan1. Kadar hemoglobin biasanya 6-9 g/ dl-rendah bila kadar yang sesuai harus diberikan. Obat yang dibandingkan dengan gejala anemia. sesuai adalah parasetamol, suatu obat anti- inflamasi non steroid, dan opiat, mis. diamorfin2. Sel sabit dan sel target ditemukan dalam darah subkutan kontinu. Transfusi darah diberikan (Gb. 6.21a). Juga dapat ditemukan gambaran hanya bila terdapat anemia yang sangat berat disertai gejala. Transfusi tukar mungkin diperlu- atrofi limpa (mis. badan Howell-loIIy). kan, terutama bila ada kerusakan saraf, krisis3. Hasil uji skrining untuk pembentukan sabit (slck- sekuestrasi viseral, atau krisis nyeri berulang. /lng) positif jika darah dideoksigenasi (mis. Pengobatan ini ditujukan untuk mencapai dengan ditionat dan NarHPOn). persentase Hb S di bawah 30 pada kasus berat.4. Elektroforesis hemoglobin (Gb. 6.13): pada Hb SS, 6. Perhatian khusus diperlukan pada kehamilan dan FIb A tidak terdeteksi. Jumlah Hb F bervariasi dan anestesia. Masih diperdebatkan apakah pasien biasanya berjumlah 5-75'/o, jumlah yang lebih besar biasanya disebabkan penyakit yang lebih ringan.Pengobatan1. Profilaksis-hindari faktor-faktor yang diketahui mencetuskan krisis, terutama dehidrasi, anoksia, infeksi, stasis sirkulasi, dan pendinginan permu- kaan kulit.2. Asam folat, mis.5 mglhari.3. Gizi dan higiene umum yang baik.4. Vaksinasi terhadap pneumokokus, Haemophilus dan meningokokus serta penisilin oral secara

:1.,:::=Gambar 6.20. Osteomielitis Salmonella'. foto Rontgen lateral lemur distal dan memerlukan transfusi dengan darah normallutut. Periosteum terangkat secara iregular pada sepertiga distal lemur. untuk menurunkan kadar Hb S selama kehamilan atau sebelum persalinan atau untuk operasi kecil. Teknik anestesi dan pemulihan yang hati-hati harus dilakukan untuk mencegah terjadinya hipoksemia atau asidosis. Transfusi rutin selama kehamilan diberikan pada pasien yang memiliki riwayat obstetri yang buruk atau riwayat krisis yang sering. 7. Transfusi-transfusi juga kadang-kadang diberi- kan secara berulang sebagai profilaksis untuk pasien yang sering menderita krisis atau kerusakan organ penting, misalnya otak. Tujuannya adalah untuk menekan produksi Hb S setelah periode beberapa bulan atau tahun. Penimbunan besi dan aloimunisasi terhadap darah transfusi adalah masalah yang sering ditemukan. Hidroksiurea (15,0-20,0 mg/kg) dapat mening- katkan kadar Hb F dan telah terbukti memper- baiki perjalanan klinis pasien yang mengalami 3 atau lebih krisis nyeri tiap tahun. Obat ini jangan digunakan selama kehamilan. u Transplantasi sel induk dapat menyembuhkan penyakit dan banyak pasien yang sekarang telah berhasil diobati. Angka kematian kurang dari 10%. Transplantasi hanya diindikasikan pada kasus-kasus sangat berat, yang kualitas hidup atau harapan hidupnya sangat terganggu. lf*#*:&u'i{cL',U,}'.\",\n..:G,'\",fr'*',l..\"-l\lr)d-,5lori'Jr'l'f,-r,-..)Js{.'.1*.^.S-(}r.€O;'a1V,;v'tt^CL.6.',*$tPv*q';'n.!.;%*)b*J86*fttgerlg,S-*{StUlg*|(,. \":uj'\"j.-q,,;% .&'g* }*t*&qn't^)\6il *t\",h\SJ^C;ubd,'..*@\"( ts * \"{.' '' ,''- J l-. ,: \"-*-$t#\"''t s^% (b)Gambar 6.2 1. (a) Anemia sel sabit: sediaan apus darah tepi memperlihatkan sel sabit yang terwarna gelap, sel target, dan polikromasi (tampak sebuah badan Howell-Jollydalan eritrosit di bagian kanan atas). (b) Penyakit Hb C homozigot: sediaan apus darah tepi memperlihatkan banyak sel target, sferosit, dan sel rhomboid yangterwarna gelap. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-15).

80 '3:iiir I ld;r$ L r:]\\it {l10. Riset terhadap obat lain, mis. butirat, untuk Penyakit hemoglobin D meningkatkan sintesis Hb F atau meningkatkan Kelainan ini adalah sekelompok varian yang semua- kelarutan Hb S, masih dilaksanakan. 'Terapi gen' nya memiliki mobilitas elektroforesis yang sama. Pasien heterozigot tidak memperlihatkan kelainan adalah harapan yang masih jauh dan belum hematologi, sedangkan pasien homozigot menderita anemia hemolitik ringan. tersedia (Bab 8). Sifat selsabit Penyakit hemoglobin EMerupakan suatu penyakit jinak tanpa disertai ane- Merupakan varian hemoglobin tersering di Asiamia dan dengan gambaran eritrosit normal padaapusan darah tepi. Hematuria adalah gejala yang Tenggara. Pada keadaan homozigot, terdapat anemiapaling sering ditemukan dan diperkirakan disebab- mikrositik hipokrom ringan. Walaupun demikian, hemoglobin E/thalasemia-p0 menyerupai thala-kan oleh infark-infark kecil di papila ginjal. Hb S semia-p0 homozigot baik secara klinis maupun hema- tologik.bervariasi antara 25 sampai 45o/, dari hemoglobin to-tal (Gb. 6.13). Perlu perhatian khusus pada anestesi, DIAGNOSIS PRANATAL KELAINANkehamilan, dan di tempat tinggi. HEMOGLOBIN GENETIK Kombinasi Hb S dengan detek genetik hemoglobin lain Konseling genetik penting dilakukan bagi pasangan yang berisiko mempunyai seorang anak yang men-Kombinasi tersering adalah FIb S/thalasemia-B, serta derita suatu defek hemoglobin berat. Jika seorangpenyakit sel sabit/C. Pada FIb S/thalasemia-B, MCV wanita hamil diketahui menderita kelainan hemoglo-dan MCH lebih rendah dibandingkan dengan Hb SS bin, pasangannya harus diperiksa untuk menentu-homozigot. Gambaran klinis seperti pada anemia sel kan apakah dia juga membawa defek. Jika keduanyasabit; splenomegali biasa ditemukan. Pasien dengan memperlihatkan adanya kelainan dan ada resikopenyakit Hb SC mempunyai kecenderungan tertentu suatu defek yang serius pada anak (khususnya thalasemia-B mayor) maka penting untuk menawar-untuk menderita trombosis dan emboli paru, kan penegakan diagnosis antenatal. Terdapat bebe- rapa teknik, pilihannya bergantung pada stadiumkhususnya pada kehamilan. Secara umum, jika di- kehamilan dan sifat potensial defek tersebut.bandingkan dengan penyakit Hb SS, penderita Diagnosis DNAmempunyai insidensi yang lebih tinggi untuk Sebagian besar sampel dapat diperoleh dengan :iimenderita kelainan retina, anemia yang lebih ringan,splenomegali, dan umumnya harapan hidup yang biopsi vili khorialis walaupun kadang-kadang di-lebih lama. Diagnosis ditegakkan dari pemeriksaanelektroforesis hemoglobin, khususnya dari riwayat gunakan sel cairan amnion. DNA kemudian diana-keluarga. lisis menggunakan salah satu cara di bawah ini.Penyakit hemoglobin C Polymerase chain resctiorz (reaksi berantai poli-Defek hemoglobin genetik ini sering ditemukan di merase) adalah teknik yang paling sering digunakanAfrika Barat dan disebabkan oleh substitusi lisin (Gb. 6.22) dan dapat dilakukan dengan mengguna-menggantikan asam glutamat pada rantai globin-Bpada titik yang sama dengan substitusi pada Hb S. kan pasanganprimer yang hanya memperbanyak alelHb C cenderung membentuk kristal rhomboid danpada keadaan homozigot, terdapat anemia hemolitik individu (allele-specific priming) (Gb. 6.23) atauringan dengan pembentukan sel target yang nyata,sel-sel bentuk rhomboid, dan mikrosferosit (Gb. dengan menggunakan primer konsensus yang mem-6.21b). Ukuran limpa membesar. Pembawa silat (car- rier) hany a memperlihatkan sedikit sel target. perbanyak semua alel yang diikuti oleh digesti restriksi untuk mendeteksi suatu alel tertentu. Hal ini paling baik digambarkan oleh Hb S; pada Hb S, enzim Mst II mendeteksi perubahan A-T (Gb. 6.24).

t \"-f ' kerainan gerii;tik pioa nenngdbin: 81 DNAuntai ganda:1) Panasken sampai::'r:,,',, 94ocuntuk''::: \"rl' ' :'2) ,, imendanaturaei msnjadi unlei turdoal , Primsr I Lekalkan,untai , . Kontrol -3) tunggal pada prim€r : ARMS ',oligonukleotida sintatik = dan pasangkan ' H-Pnmkeer mbali Iambahlran DllA::,. polimerase r dNTP untuk rnencintesis4i Uhngi p{oses ini 2q{0 kali Gambar 6.22. Polynerase chain reaction. Pnmer berhibridisasi pada DNA di I co-:g I tvst-rro I masing-masing sisi potongan DNA yang akan dianalisis. Siklus berulang yang terdiri dari denaturasi, asosiasi dengan pnmer, inkubasi dengan suatu DNA Gambar 6.23. Diagnosis pranatal cepat pada thalasemia-p dengan sistem polimerase dan deoksiribonukleotida (dNTP) menghasilkan amplifikasi DNA mutasi refrakter amplifikasi (amplification refractory rnulatlon syslem, ARMS). lebih dari sejuta kali dalam beberapa jam. Sang ayah menderita mutasi kodon 39 (CD39) Mediteranea yang lazim terjadi,i:i +ibu menderita mutasi lVSl-110 G A. Janin heterozigot untuk mutasi CD39,=i::: CVS, DNA janin dari pengambilan bahan vili korionik; F, ayah; M, ibu. (Atas kebaikan Dr, J. Old dan Professor D.J. Weatherall). l,{sl ll llMst Mst tl .?Yl:lt.VY3' -. -pro- -glu- , 1,3 kb ccT c c cAG Ft 13 1,1 -pro4lu-glu- 1,1 kb !lCT GAG GAT fitGambar 6.24. Anemia sel sabit: diagnosis antenatal. Analisis DNA langsung. DNA telah dicerna oleh enzim restriksi Mst ll. Penggantian suatu basa adenin pada genglobin-p normal oleh timin pada gen sel sabit menghilangkan lokasi restriksi normal untuk Mst ll, menghasilkan lragmen 1,3 kb yang lebih besar daripada lragmen 1,1kb yang normal untuk berhibridisasi dengan probe gen globin-8. Pada kasus ini, DNA trofoblas (T) memperlihatkan fragmen restriksi yang normal (A) dan sel sabit (SS);demikian juga AS (sifat sabit). (Atas kebaikan Dr. J. Old dan Royal College ol Obstetrics and Gynaecology). Analisis Southern blot bergana untuk mendeteksi polimorfik. Perubahan ini menimbulkan lokasi-delesi gen pada thalasemia-cr. lokasi yang dikenali oleh enzim restriksi atau meng- hilangkan lokasi-lokasi yang sebelumnya dikenali, Pemeriksaan kaitan polimorfisme panjang sehingga Llkuran fragmen DNA yang dihasilkan oleh enzim restriksi tersebut bervariasi. Lokasi restriksifragmen restriksi (restriction fragment length polymor- yang ada ditandai sebagai (+), dan yang tidak adaphism, RFLP) banyak digunakan untuk mendiagnosis sebagai (-). RFLP yang disebabkan oleh lokasi-lokasiberbagai kelainan genetik (Gb. 6.25). Perubahan basa tersebut diwariskan menurut Hukum Mendel dantunggal tersebar di sepanjang tiap kelompok gen,yang dapat bervariasi antar individu, yaitu bersifat

82 W,,.i$K .\ffi \",4\"8 i\"iffi Gambar 6.25. (a) Analisis polimorlisme panjang fragmen restriksi. Perbedaan satu titik yang dekat dengan gen yang akan diperiksa (dan yang untuknya tersedia pemindai/ probe) menghasilkan suatu lokasi restriksi yang baru oleh enzim, sehingga lragmen DNA yang berhibridisasi pada pemindai gen berukuran lebih kecil (dan bergerak lebih jauh pada gel). (b) Daerah hipervariabel yang dekat dengan gen yang diperiksa (dan yang untuknya tersedia pemindai) menghasilkan fragmen DNA yang berbeda ukurannya setelah digesti oleh enzim. Ukuran lragmen yang berbeda dicerminkan dalam perbedaan mobilitas dalam gel.dapat digunakan sebagai petanda kaitan untuk KEPUSTAKAANmengenali kromosom yang membawa thalasemia Bain B. et al. (1,998) Guideline: the laboratory diagnosis otatau mutasi lain asalkan lokasi tersebut cukup dekat haemoglobinopathies. Br. l, Haematol. 101, 7 83-92.dengan gen yang dicari. Kombinasi berbagai RFLP di Bunn H.F. (1997) Pathogenesis and treatment of sickle cellsepanjang satu kromosom disebut haplotipe. lika disease. N, Engl. I. Med. 337, 762-9.ditemukan dua lokasi secara bersamaan di sepanjang Charache S. et al. (1995) Effect of hydtoxyurea on the fre-satu kromosom dengan frekuensi yang lebih sering quency of painful crises in sickle cell anaemia. N. Engl. l.dibandingkan penemuan kebetulan, maka keadaan Med. 332,1377.ini dikenal sebagai ketidakseimbangan ikatan (/lnk- Embury S.H., Hebbel R.P., Mohandas N. and Steinbergage disequilibrium). Pertama-tama diperlukan peme- M.H. (eds) (1994) Sickle Cell Disease, Raven Press, Newriksaan keluarga untuk menetapkan kaitan genglobin normal dan abnormal dengan haplotipe York.tertentu. Haplotipe DNA fetus dianalisis kemudian.Teknik ini mensyaratkan satu orang anak sebelum- Hershko C. And Hoffbrand A.V. (2000) Iron chelationnya atau kakek atau nenek harus diperiksa disamping orang tua, dan orang tua tidak boleh therapy. Rea. CIin, Exp. Hematol. 4,337-61.homozigot. Kadang-kadang, penyilangan antarapetanda-petanda yang diperiksa dan gen globin Hillery C.A. (1998) Potential therapeutic approaches for the treatment of vaso-occlusion in sickle-cell disease.dapat menyebabkan hasil yang salah. Curr. Opin. Hematol.5, 151-5. Pengambilan bahan darah janin Olivieri N. And Brittenham G. (1997) Iron-chelatingPengambilan bahan darah janin dapat dilakukan therapy and the treatment of thalassemia. Blood 89,739-pada pertengahan trimester kedua dan memungkin- 67.kan pemeriksaan DNA dan pemeriksaan sintesis Sergeant G.R. (1992) Sickle Cell Annemia,2nd edn. Oxfordprotein. University Press, Oxford. Steinberg M.H. (1999) Management of sickle cell disease. N. Engl. I. Med.340,1021-30. Steinberg M.H., Forget B.G., Higgs D.R. and Nagel R.L. (eds) (2001) Disorders of Hemoglobin Cambridge Univer- sity Press, Cambridge. Vermylen C. And Cornu G. (1997) Haematopoietic stem cell transplantation for sickle cell anaemia. Curr. Opin. Haematol. 4,377-80. Weatherall D.J. and Clegg J.B. (2001) The Thalassaemia Syn- dromes,4th edn. Blackwell Science, Oxford. Wonke B. and De Sanctis V. (2000) Clinical aspects of trans- fusional iron overload. Rea. CIin. Exp. Hematol. 4,322-36.