Bab 04 Onkogen

4ONKOGENAndrijonoPENDAHULUANProto-onl^ogen adalah suatu gen yang secara fisiologi berperan secara normal padafungsi pembelahan sel yang normal. Z a t kimia, virus, paparan radiasi, dan zatkarsi-nogen lainnya akan menyebabkan terjadinya mutasi proto-onkogen sehingga terben-tuk onkogen.DefinisiO n k o g e n adalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi padaproto-onkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein. Peningkatan onkogen meru-pakan suatu patologi yang menyebabkan terjadinya aktivasi protein terutama proteinyang berperan pada pembelahan selatau siklus selsehingga onkogen menyebabkanterjadinya degenerasi keganasan.'MEKANISME AKTIVASIP r o t o - o n k o g e n b e r m u t a s i m e n j a d i g e n y a n g d i s e b u t s e b a g a i onkogen. M u t a s i d a p a tterjadi karena infeksi virus, paparan radiasi, kontaminasi zat kimia yang karsinogenik,baik yang terjadi secara langsung, maupun tidak langsung. Mutasi yang terjadi dapatberupa mutasi noktah, translokasi, insersi, delesi, ataupun amplifikasi. Sel yang m e -ngalami mutasi akan diupayakan untuk diperbaiki dengan berbagai mekanisme dancara mengoreksi D N A yang mutasi. Protein yang dihasilkan oleh proto-onkogen dise-b u t wild type protein, s e d a n g k a n p r o t e i n y a n g d i h a s i l k a n o n k o g e n d i s e b u t onkoprotein.Proto-onkogen berupa polipeptida, oligopeptida, atau h o r m o n steroid. Proto-onko-gen akan berikatan dengan reseptor dan ikatan ini menghasilkan sinyal tranduksi.-^

34 B I O M O L E K U L A R P A D A K A N K E R O n k o p r o t e i n b i s a m e m p u n y a i s t r u k t u r y a n g s a m a d e n g a n wild type protein, t e t a p idapat pula mengalami perubahan struktur protein. Perubahan struktur dapat berupapenambahan asam amino atau pengurangan asam amino, tetapi dapat pula berupaperubahan asam aminonya. Proto-onkogen merupakan genyang dominan. Perubahansatu alel saja karena m u t a s i akan m e n y e b a b k a n aktivasi fungsi g e n tersebut.^ P r o d u k o n k o g e n m e m p u n y a i p e r a n s e b a g a i f a k t o r p e r t u m b u h a n (growth factors),r e s e p t o r f a k t o r p e r t u m b u h a n (growth factor receptors), t r a n d u k s i s i n y a l (signal tran-ducers) b e r u p a p e n g a n t a r s i n y a l d a r i p e r m u k a a n s e l k e i n t i s e l , s e r t a f a k t o r p e n g a t u rg e n t r a n s k r i p s i (transcription factors), d a n l a i n - l a i n . B e b e r a p a o n k o g e n y a n g p a l i n gdikenal antara lain faktor-faktor pertumbuhan, reseptor faktor-faktor pertumbuhan,faktor tranduksi sinyal, faktor-faktor transkripsi, tirosine kinase, protein m i t o k h o n -dria, dan faktor penghambat apoptosis.FAKTOR PERTUMBUHAN D A N RESEPTORNYAF a k t o r p e r t u m b u h a n (growth factors, G F ) a d a l a h p o l i p e p t i d a y a n g d i e k s k r e s i b e r f u n g s isebagai sinyal ekstraselular yang merangsang proliferasi sel target. Faktor pertum-buhan tersebut diekskresikan oleh berbagai jenis sel ke cairan ekstraseluler tubuh.S e b a g a i c o n t o h a n t a r a l a i n platelet derived growth factor ( P D G F ) m e r u p a k a n p r o t e i nyang berisi dua rantai polipeptida dengan berat molekul 30 k D a yang dilepaskan olehplatelet danberfungsi dalam proses koagulasi darah danmerangsang proliferasi f i -broblas pada proses penyembuhan luka. Faktor pertumbuhan akan membentuk k o m -pleks atau berikatan dengan reseptornya yang merupakan reseptor protein tirosinekinase dan reseptor serine/treonine kinase. Berdasarkan strukturnya, faktor pertum-b u h a n t e r d i r i a t a s b e b e r a p a k e l u a r g a a n t a r a l a i n fibroblast growth factor ( F G F ) , kera-tinocyte growth factor ( K G F ) , epidermal growth factor ( E G F ) , platelet derived growthfactor ( P D G F ) , transforming growth factor ( T G F ) , scatter/hepatocyte growth factor( H G F ) , insuline growth factors ( I G F s ) , chemokines, cytokines. S i t o k i n (cytokines) s e -ring digunakan u n t u k menyebut faktor pertumbuhan secara u m u m . F a k t o r pertum-buhan dibedakan dengan sistem endokrin. Endokrin disekresikan oleh kelenjar ter-tentu dalam jumlah terbatas, beredar mencapai sel target melalui sirkulasi tubuh se-dangkan faktor pertumbuhan u m u m n y a disekresi oleh suatu jaringan dan bekerja dijaringan yang sama.'* Sekresi danefek faktor pertumbuhan dalam tubuh melalui beberapa sistem: (1)Sistem endokrin, selmensekresi protein yang kemudian masuk dalam sirkulasi danmencapai sel target yang letaknya jauh dari jaringan yang mensekresi; (2) Sistemparakrin, sel mensekresi protein yang mencapai sel target bersebelahan dengan ja-ringan yang mensekresi; (3) Sistem autokrin, sel atau jaringan mensekresi protein danbekerja pada jaringan i t u sendiri; (4) Sistem jukstakrin, protein yang disekresi olehsel k e m u d i a n melekat pada m e m b r a n sel y a n g mensekresi, bekerja pada sel targetyang melekat atau kontak langsung dengan sel yang mensekresi. Reseptor G F ( G F R ) adalah protein yang terdapat dalam sel (membrana sel, sito-plasma, ataupun inti sel) yang berfungsi sebagai penghubung sinyal baik sinyal eks-traseluler dengan sitoplasma dan intisel maupun sinyal di dalam sitoplasma ataupun

ONKOGEN 35inti sel. D u a reseptor penting pada proses sinyal faktor pertumbuhan (sitokin) yaitureseptor protein tirosine kinase dan reseptor protein serine/treonine kinase. Keduareseptor tersebut penting dalam fungsinya meregulasi pertumbuhan negatif ataupunpertumbuhan positif. Reseptor tersebut terbagi menjadi tiga domain, yaitu domaine k s t r a s e l u l a r [the extracellular ligand-binding domain), d o m a i n t r a n s m e m b r a n {thetransmembrane domain), d a n d o m a i n i n t r a s e l u l e r {the intracellular tyrosine kinase cata-lytic domain). D o m a i n t r a n s m e m b r a n u m u m n y a t i d a k m e m p e n g a r u h i s i n y a l t r a n s -duksi, tetapi bila terjadi mutasi pada domain tersebut dapat menimbulkan perkem-bangan k earah keganasan, contohnya mutasi salah satu protein pada erbB-/neu. D o -main intraseluler merupakan domain yang berhubungan dengan katalisis tirosine k i -nase. Bidang katalitik tersusun oleh suatu daerah ikatan aminoterminal A T P dan suatubidang karboksi terminal fosfotransferase. Reseptor tersebut meliputi reseptor E G F ,reseptor IGF-1, dan reseptor N G F , sedangkan beberapa reseptor tirosine kinase m e m -punyai sebuah bidang pemisah dengan sekuens yang disebut sebagai kinase insert.Reseptor ini meliputi reseptor P D G F , reseptor F G F , dan reseptor VEGF. Reseptoryang m o n o m e r akan mengalami dimerisasi, sedangkan pada reseptor dimer akan lang-sung terjadi proses fosforilasi penyilangan atau proses autofosforilasi yang akan meng-hasilkan sinyal intraseluler.^Reseptor dan Aktivasi OnkogenikReseptor G F (mekanisme aktivitas onkogenik) (kanker)PDGFR (autokrine) (Osteosarkoma, melanoma, glioblastoma)CSF-IR/fms (mutasi domain ekstrasel) (AML, myelodyaplastic syndrome/MDS)VEGFR (parakrine) (angiogenesis tumor, lymphangiogenesis)EGFR (autokrine, amplifikasi, delesi domain ekstrasel) (karsinoma sel skuamosa, glioblastoma)RUJUKAN 1. Alberts B, Bray D , Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson J D . Molecular Biology of The Cell. Third edition, Gadand Publishing Inc, New York, 1994: 863-946 2. Murray A, Hunt T. The Cell Cycle, O.xford University Press, New York, 1993: 153-99 3. Turner P C , McLennan A G , Bates A D , White M R H . Molecular Biology, first edition, BIOS Scientific Publishers Limited, 1998: 78-90 4. Alberts B, Bray D , Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson J D . Molecular Biology of The Cell. Third edition. Garland Publishing Inc, New York, 1994: 242-62 5. Kurzrock R, Talpaz M. Molecular Biology in Cancer Medicine. Martin Dunitz, London, 1995: 98-112 6. Turner P C , McLennan A G , Bates A D , White M R H . Molecular Biology, first edition, BIOS Scientific Publishers Limited, 1998: 284-9 7. Macdonald F, Ford C H J , Casson A G . Molecular Biology of Cancer, second edition, Gadand Science/ BIOS Scientific Publisher, 2004: 11-30