Bab 43. Virus Penyebab Kanker pada Manusia

Virus Penyebab BABKanker pada 43ManusiaVirus merupakan faktor etiologi dalam perkembangan Virus Penyebab Tumor Terdiri dari Berbagaibeberapa jenis tumor pada manusia, termasuk dua jenis yang Tipebermakna di seluruh dunia-kanker serviks dan kanker hati. Seperti virus lainnya, virus penyebab tumor dikelompokkanSetidaknya l5-20o/o dari semua tumor manusia di seluruh ke berbagai famili virus menurut asam nukleat genomnya serta ciri khas biofisik virionnya. Kebanyakan virus penyebabdunia disebabkan olehvirus. Pelbagaivirus yang erat dikaitkan tumor yang sudah dikenal memiliki sebuah genom DNA ataudengan kanker manusia disajikan dalam Tab eI43-1, termasuk menghasilkan provirus DNA pasca-infeksi sel (kecuali viruspapillomavirus manusia (HPV), virus Epstein-Barr (EBV),herpesvirus 8 manusia, virus hepatitis B, virus hepatitis C, hepatitis C).dan dua retrovirus manusia ditambah beberapa kandidatvirus kanker manusia. Virus-virus baru yang menyebabkan Virus DNA penyebab tumor dikelompokkan menjadikanker saat ini terus-menerus ditemukan melalui penggunaanteknik molekular. Ada banyak virus yang dapat menyebabkan grup papillomavirus, polyomavirus, adenovirus, herpesvirus,tumor pada hewan, baik sebagai akibat infeksi alami atau dan poxvirus. Virus DNA penyebab tumor menyandi onko- protein virus yang penting guna replikasi virus, tetapi jugapasca-inokulasi eksperimental. memengaruhi jalur kendaii pertumbuhan sel' Virus-virus pada hewan diteliti untuk mempelajari Kebanyakan virus RNA penyebab tumor termasuk famili retrovirus. Retrovirus membawa polimerase berpandu RNAbagaimana sejumlah terbatas informasi genetis (satu atau (reverse transcriptase) yang membentuk sebuah salinan DNAbeberapa gen virus) dapat mengubah perilaku pertumbuhan dari genom RNA virus. Salinan DNA tersebut (proviruS)sel begitu hebat hingga akhirnya mengubah sel normal menjadi terintegrasi ke dalam DNA sel pejamuyang terinfeksi, dan dari salinan DNA terintegrasi inilah semua protein virusmenjadi neoplastik. Penelitian seperti ini membuka ditranslasi.pengetahuan mengenai regulasi pertumbuhan sel normal'Virus tumor adalah agen yang dapat menyebabkan tumor Virus RNA penyebab tumor, dengan melihat induksiketika menginfeksi hewan yang tepat. Banyak penelitian tumornya, terdiri dari dua tipe umum. Virus yang sangatdikerjakan menggunakan kultur sel hewan daripada hewan onkogenik (langsung mengubah ldirect-transforming) me-itu sendiri, karena menganalisis berbagai kejadian mungkin ngandung onkogen seiuler. Virus yang lebih lemah onko- dikerjakan di tingkat seluler dan subseluler. Dalam kultur sel genitasnya (lambat mengubah/slowly transfurming) tidaktersebut, virus tumor dapat menyebabkan \"transformasi\". Akan tetapi, penelitian pada hewan memegang peranan mengandung onkogen dan memicu leukemia setelah periode penting untuk mempelajari berbagai tahap karsinogenesis, inkubasi yang panjang melalui mekanisme tidak langsung. termasuk interaksi yang rumit antara virus dan pejamu serta Dua retrovirus yang diketahui menyebabkan kanker pada respons pejamu terhadap pembentukan tumor. manusia bekerja secara tidak langsung. Virus hepatitis C, suatu flavivirus, tidak menghasilkan provirus dan tampaknya Penelitian terhadap virus tumor RNA mengungkap menginduksi kanker secara tidak langsung. adanya keterlibatan onkogen seluler daiam neoplasia; virus tumor DNA mengungkap adanya peran gen supresor tumor Karsinogenesis Multitahap seluler. Penemuan ini memperbarui dunia biologi kanker dan menyajikan kerangka kerja konseptual bagi dasar molekular Karsinogenesis adalah suatu proses multitahap, artinya bahwa harus terjadi berbagai perubahan genetik untuk mengubah karsinogenesis. suatu sel normal menjadi sel ganas. Diketahui terdapat tahap- tahap perantara, yang dinamakan sebagai \"imortalisasi\", SIFAT.SIFAT ['MUM KARSINOGENESIS \"hiperplasial dan \"praneoplastikl Tumor biasanya ber- VIRUS kembang perlahan dalam waktu lama. Perjalanan alami kanker pada manusia dan hewan menunjukkan proses Prinsip-prinsip karsinogenesis virus dirangkum dalam Tabel multitahap evolusi seluler, kemungkinan melibatkan ketidak-43-2. 613

614 Bagian Empat .i. VirologiTABEL 43-1 Hubungan antara Virus n Kanker pada Manusia\"FamiliVirus Virus Kanker pada ManusiaPa pillomavirid a e Papillomavirus manusia Tumor genital Karsinoma sel skuamosaHerpesviridae Virus Epstein-Barr Karsinoma orofaring Herpesvirus 8 manusia Karsinoma nasofaring Limfoma Burkitt Penyakit Hodgkin Limfoma sel B Sarkoma KaposiHepadnaviridae Virus hepatitis B Karsinoma hepatoselulerRetroviridae Virus limfoma selT manusia Leukemia sel T pada orang dewasa Virus imunodefisiensi Keganasan terkait AlDS manusiaFlaviviridae Virus hepatitis C Karsinoma hepatoseluler'KandidatvirustumorpadamanusiatermasuktipetambahanpapillomavirusdanpolyomavirusSV4O,JC,danBK. TABEL 43-2 Prinsip-prinsip KarsinogenesisViral proses neoplastik dan melakukannya dengan berbagai 1. Virus dapat menyebabkan kanker pada hewan dan manusia mekanisme. 2. Virus tumor sering kali menciptakan infeksi yang persisten lnteraksi Virus Tumor dengan pejamunya pada pejamu alami A. lnfeksipersisten 3. Faktor pejamu merupakan penentu yang penting dalam Patogenesis infeksi virus serta respons pejamu sangat penting tumorigenesis yang diinduksi virus guna memahami bagaimana kanker dapat timbul dari keadaan 4. Virus jarang merupakan karsinogen komplet ini. Virus tumor yang telah dikenal menciptakan infeksi 5. lnfeksi virus lebih sering dijumpai daripada pembentukan persisten jangka-panjang pada manusia. Karena perbedaan tumor terkait virus kerentanan genetik individu dan respor-rs imun pejamu, 6. Periode laten yang panjang biasanya terdapat di antara infeksi tingkat replikasivirus dan tropisme jaringan menjadi beragam virus awaldan munculnya tumor antar orang. Meski sangat sedikit sel dalam tubuh pejamu yang terinfeksi kapan pun, kronisitas infeksi menciptakan 7. Galurvirus dapat berbeda dalam hal potensi onkogenik 8. Virus dapat saja merupakan agen karsinogenik yang bekerja kesempatan jangka-panjang bagi kejadian langka r.rntuk terjadi yang memungkinkan ketahanan hidup sel dengan secara langsung maupun tidak langsung mekanisme kendali pertumbuhan yang telah dimodifikasi 9. Virus onkogenik memodulasi jalur pengendali pertumbuhan virus. dalam sel B. Respons imun pejamu 10. Model hewan dapat mengungkap mekanisme karsinogenesis Virus yang menyebabkan infeksi persisten harus menghindari virus 1 1. Penanda virus biasanya berada dalam sel tumor deteksi dan pengenalan oleh sistem imun yang mampu 12. Satu virus dapat terkait dengan lebih dari satu tipe tumor mengeliminasi infeksi. Ada berbagai strategi pengelakan viius yang telah diketahui, termasuk ekspresi terbatas gen virus Disalin ulang atas izin Butel J5: Viral carcinogenesis: Revelation of molecular mechanisms and etiology of human disease. Carcinogenesis 20OO;21:405. yang membuat sel terinfeksi hampir tersembunyi dari pejamu (EBV di dalam sel B); infeksi lokasi-lokasi yang relatif tidakstabilan genetik seluler dan seleksi berulang sel-sel yang dapat diakses oleh respons imun (HpV di dalam epidermis);langka dengan beberapa keuntungan pertumbuhan yang mutasi antigen virus yang memungkinkan virus melarikanselektif. Jumlah mutasi yang mendasari proses ini diperkirakanberkisar dari lima hingga delapan kali. Penelitian menunjuk- diri dari antibodi dan pengenalan oleh sel T (HIV humankan bahwa aktivasi berbagai onkogen seluler dan inaktivasi immunodeJiciency virus-virus imunodefisiensi manusia);gen supresor tumor terlibat dalam evolusi tumor, tanpa mem-perhitungkan keterlibatan virus. modulasi molekul kompleks histokompatibilitas utama kelas Tampaknya, virus tumor biasanya berperan sebagai suatu I pejamu dalam sel yang terinfeksi (adenovirus, sitomegalo_kofaktor, menyajikan hanya beberapa tahap yang diperlukanuntuk menghasilkan sel ganas. Virus berperan penting- virus); inhibisi proses antigen (EBV); dan infeksi serta supresitetapi tidak mencukupi-untuk perkembangan tumor dengan sel imun yang penting (HIV).etiologi virus. Virus sering kali bertindak sebagai pencetus

6t4 Bagian Empat * VirologiTABEL 43-1 Hubungan antaraVirus dengan Kanker pada Manusia\"Famili Virus Virus Kanker pada ManusiaPa pillomaviridae Papillomavirus manusia Tumor genital Karsinoma sel skuamosa Karsinoma orofaringHerpesviridae Virus Epstein-Barr Karsinoma nasofaring Herpesvirus 8 manusia Limfoma Burkitt Penyakit Hodgkin Limfoma sel B Sarkoma KaposiHepadnaviridae Virus hepatitis B Karsinoma hepatoselulerRetroviridae Virus limfoma selT manusia Leukemia sel T pada orang dewasa Virus imunodefisiensi Keganasan terkait AlDS manusiaFlaviviridae Virus hepatitis C Karsinoma hepatoseluler'KandidatvirustumorpadamanusiatermasuktipetambahanpapillomavirusdanpolyomavirusSV40,JC,clanBK TABEL 43-2 Prinsip-prinsip KarsinogenesisViral proses neoplastik dan melakukannya dengan berbagai 1. Virus dapat menyebabkan kanker pada hewan dan manusia mekanisme. 2. Virus tumor sering kali menciptakan infeksi yang persisten lnteraksi Virus Tumor dengan Pejamunya pada pejamu alami A. Infeksipersisten 3. Faktor pejamu merupakan penentu yang penting dalam Patogenesis infeksi virus serta respons pejamu sangat penting tumorigenesis yang diinduksi virus guna memahami bagaimana kanker dapat timbul dari keadaan 4. Virus jarang merupakan karsinogen komplet ini. Virus tumor yang telah dikenal menciptakan infeksi 5. Infeksi virus lebih sering dijumpai daripada pembentukan persisten jangka,panjang pada manusia. Karena perbedaan tumor terkait virus kerentanan genetik individu dan respons imun pejamu, 6. Periode laten yang panjang biasanya terdapat di antara infeksi tingkat replikasi virus dan tropisme jaringan menjadi beragam virus awal dan munculnya tumor antar orang. Meski sangat sedikit sel dalam tubuh pejamu yar.rg terinfeksi kapan pun, kronisitas infeksi menciptahan 7. Galur virus dapat berbeda dalam hal potensi onkogenik 8. Virus dapat saja merupakan agen karsinogenik yang bekerja kesempatan jangka-panjang bagi kejadian langka untuk terjadi yar\"rg memungkinkan ketahanan hidup se1 dengan secara langsung maupun tidak langsung mekanisme kendali pertumbuhan yang telah dimodifikasi 9. Virus onkogenik memodulasi jalur pengendali pertumbuhan virus. dalam sel B. Respons imun pejamu 10. Model hewan dapat mengungkap mekanisme karsinogenesis Virus yang menyebabkan infeksi persisten harus menghindari virus 1 1. Penanda virus biasanya berada dalam sel tumor deteksi dan pengenalan oleh sistem imun yang mampu 1 2. Satu virus dapat terkait dengan lebih dari satu tipe tumor mengeliminasi infeksi. Ada berbagai strategi pengelakan virus yang telah diketahui, termasuk ekspresi terbatas gen virus Disalin ulang atas izin Butel JS: Viral carcinogenesis: Revelation of molecular yang membuat se1 terinfeksi hampir tersembunyi dari pejamu mechanisms and etiology of human disease. Carcinoqenesis 2000;2'l:405. (EBV di daiam se1 B); infeksi lokasi-lokasi yang relatiftidak dapat diakses oleh respons imun (HPV di dalam epidermis);stabilan genetik seluler dan seleksi berulang sel-se1 yang mutasi antigen virus yang memungkinkar\"r virus melarikanlangka dengan beberapa keuntungan pertumbuhan yangselektif. fumlah mutasiyang mendasari proses ini diperkirakan diri dari antibodi dan pengenalan oleh se1 T (HiV humanberkisar dari lima l-ringga delapan kali. Penelltian menunjuk- immunodeJtciency tirus-virus imunodefisier-rsi manusia);kan bahwa aktivasi berbagai onkogen seluler dan inaktivasigen supresor tumor terlibat dalam evolusi tumor, tanpa mem- modulasi molekul kompleks histokompatibilitas utama kelasperh itungkan keterlibatan vi rus. I pejamu dalam se1 yang terinfeksi (adenovirus, sitomegalo- Tampaknya, virus tumor biasanya berperan sebagai suatukofaktor, menyajikan hanya beberapa tahap yang diperlukan virus); inhibisi proses antigen (EBV); dan infeksi serta sr.rpresiuntuk menghasilkan sel ganas. Virus berperan penting- sel imun yang penting (HIV).tetapi tidak mencukupi-untuk perkembangan tumor denganetiologi virus. Virus sering kali bertindak sebagai pencetus

Bab 43 * Virus Penyebab Kanker pada Manusia 615 Mekanisme pemantauan imun pejamu diyakini biasanya formasi. Apapun itu, transformasi merupakan kejadian yangmengeliminasi sel neoplastik langka yang dapat muncul padaindividu normal yang terinfeksi virus kanker. Akan tetapi, Iangka. Satu sifat khas virus tumor RNA adalah tidak mematikan bagi sel tempat mereka bereplikasi. Sel yangjika pejamu mengalami imunosupresi, sel kanker lebih permisif terhadap satu virus dapat saja tidak permisif terhadapberkemungkinan berproliferasi dan dapat lolos dari kendali yang lain.imun pejamu. Para resipien transplan organ yang mengalamiimunosupresi dan para penderita HIV meningkat risikonya Tidak semua sel dari spesies pejamu alamiah rentanterhadap limfoma terkait EBV dan penyakit-penyakit yang terhadap replikasi virus atau transformasi atau keduanya.disebabkan HPV. Variasi respons imun individu diperkirakan Kebanyakan virus penyebab tumor menunjukkan spesifikasiberperan dalam kerentanan terhadap tumor yang diinduksivirus pada pejamu normal. jaringan yang nyata, suatu sifat yang mungkin mencerminkan beragamnya keberadaan reseptor permukaan untuk virusC. Mekanisme kerja virus kanker manusia bersangkutan, kemampuan virus untuk menyebabkan infeksiVirus tumor memediasi perubahan perilaku se1 dengan diseminata versus infeksi setempat, atau faktor intrasel yang diperlukan untuk ekspresi gen virus.menggunakan sejumlah terbatas informasi genetik. Ada duapola umum terjadinya hal ini: Virus tumor memperkenalkan Beberapa virus terkait dengan satu tipe tumor tertentu,sebuah \"gen transformasi\" baru ke dalam sel (bekerja sementara lainnya terkait dengan berbagai tipe tumor. Perbedaan ini mencerminkan tropisme virus terhadaplangsung) atau virus mengubah ekspresi gen atau beberapagen seluler yang sudah ada (bekerja tidak langsung). Dalam jaringan.keduanya, sel kehilangan kendali atas regulasi normal prosespertumbuhannya. Jalur perbaikan DNA juga sering terkena, E. Retensi asam nukleat virus penyebab tumormenyebabkan instabilitas genetik dan fenotipe mutagen. dalam selpejamu Virus biasanya tidak berlaku sebagai karsinogen penuh. Perubahan genetik yang stabil dari sei normal menjadi selSelain perubahan yang diperantarai oleh kerja virus, perlu neoplastik, umumnya memerlukan retensi gen virus dalamada perubahan-perubahan lain untuk melumpuhkan berbagaijalur serta tahapan regulasi dalam sel normal sehingga sel sel. Sering kali, tetapi tidak selalu, hal ini dicapai melaluimengalami transformasi sepenuhnya. Tidak ada mode integrasi beberapa gen virus tertentu ke dalam genom seltransformasi tunggal yang mendasari karsinogenesis virus. Di pejamu. Pada vlrus DNA penyebab tumor, sebagian DNA dari genom virus menjadi terintegrasi ke dalam kromosomtingkat molekular, mekanisme onkogenik oleh virus tumor sel pejamu. Kadang-kadang, salinan episom genom viralmanusia sangatlah beragam. dipertahankan dalam sel tumor. Pada retrovirus, salinan DNA provirus milik RNA virus diintegrasikan dalam DNA sel Transformasi seluler dapat didefinisikan sebagai satu pejamu. Salinan RNA genom milik virus hepatitis C yan!perubahan stabil yang dapat diwariskan dalam hal kendali tidak terintegrasi dipertahankan dalam sel tumor.pertumbuhan sel dalam kultur. Tidak ada kumpulan sifatyang selalu dapat membedakan sel yang telah mengalami Dalam beberapa sistem virus, sel yang telah diubah olehtransformasi dari sel normalnya. Pada praktiknya, adanya virus dapat melepaskan faktor pertumbuhan yang meme-transformasi dikenali melalui dimilikinya sejumlah sifat ngaruhi fenotipe sel tetangga yang tidak terinfeksi sehinggapertumbuhan yang tidak ditunjukkan oleh tipe sel induk, oleh berperan terhadap pembentukan tumor. Ketika sel tumorsekumpulan sel. Transformasi menuju fenotipe ganas dikenali mengumpulkan berbagai mutasi genetik selama pertumbuhanmelalui pembentukan tumor ketika sel yang mengalami tumor, ada kemungkinan gen virus yang mendorong inisiasitransformasi disuntikkan ke dalam hewan uji yang sesuai. tumor tidak lagi diperlukan, dan penanda virus akan meng- hilang dari beberapa sel. Virus tumor yang bekerja tidak langsung, tidak mampumengubah sel di dalam kultur. RETROVIRU$D. Kerentanan sel terhadap infeksi & Retrovirus mengandung sebuah genom RNA dan sebuahtransformasi oleh virus DNA polimerase yang diarahkan RNA (rer.,erse transcriptase). Virus tumor RNA dalam famili ini kebanyakan menyebabkanDi tingkat sel, sel pejamu dapat saja bersifat permisif maupun tumor sistem retikuloendotelial dan hematopoietik (leukemia,tidak permisif terhadap replikasi virus tertentu. Sel yang limfoma) atau jaringan ikat (sarkoma).permisif mendukung pertumbuhan virus dan produksi virusprogeni; sel yang tidak permisif menunjukkan hal sebaliknya. Sifat-sifat retrovirus yang penting disajikan dalam TabelKhususnya dengan virus DNA, sel yang permisif sering ter- 43-3.bunuh oleh replikasi virus dan tidak mengalami transformasi,kecuali siklus replikasi virus yang menyebabkan kematian sel Struktur & Komposisipejamu dihambat dengan berbagai cara; sel yang tidakpermisif dapat mengalami transformasi. Akan tetapi, ada Genom retrovirus terdiri atas dua subunit identik RNAbeberapa situasi ketika replikasi virus DNA tidak melisis selpejamu. Dengan demikian, sel tersebut mengalami trans- bersens positif, beruntai tunggal, masing-masing berukuran 7-11 kb. Reyerse transcriptose yang terkandung di dalam partikel virus sangatlah penting bagi replikasi virus.

616 Bagian Empat .f. Virologi TABEL 43-3 Sifat-sifat Penting Retrovirus Klasifikasi Virion: Sferis, berdiameter 80-1 10 nm, nukleoprotein heliks di A. Genus dalam kapsid ikosahedral Famili Retroviridae terbagi menjadi tujuh genus: A/pha- Komposisi: RNA (2olo), protein (sekitar 600lo), lipid (sekitar 35olo), retrovirus (terdiri atas virus sarkoma dan leukosis avian), karbohidrat (sekitar 3olo) B etaretrovirus (virus tumor mamaria tikus), G ammaretroyirus Genom: RNA beruntai tunggal, linear, bersens positil 7-1 1 kb, (virus sarkoma dan leukemia mamalia), Deltaretroyirus (virus diploid; dapat mengalami kerusakan; dapat mengandung onkogen limfotropik T manusia dan virus leukemia sapr), Epsilon- Protein: Enzim reve rse t ra n scri pta se lerkandung d i dalam virion retroyirus (virus ikan), Spumavirus (terdiri atas virus yang Selubung: Ada mampu menyebabkan degenerasi \"berbusa\" pada sel yang Replikasi: Reversetranscripfdse membuat salinan DNA dari RNA diinokulasi olehnya, tetapi tidak terkait dengan proses penyakit apapun sejauh diketahui), dan Lentiyirus (terdiri genom; DNA (provirus) terintegrasi ke dalam kromosom sel; atas agen-agen yang mampu menyebabkan infeksi kronik provirus merupakan cetakan RNA virus dengan gangguan neurologi progresif lambat, termasuk HIV; Maturasi: Tunas virion dari membran plasma lihat Bab 44). Sifat-sifat Unik: lnfeksi tidak membunuh sel Retrovirus dapat dikelompokkan dalam berbagai cara, Dapat melakukan transduksi onkogen seluler, dapat bergantung sifat morfologi, biologi, dan genetiknya. Sering kali digunakan perbedaan dalam hal sekuens genom dan mengaktifkan ekspresi gen sel rentang pejamu alami, tetapi sifat antigen jarang digunakan. Provirus secara permanen tetap terkait dengan sel dan sering kali Retrovirus dapat dikelompokkan secara morfologis (tipe B, C dan D); kebanyakan isolat memperlihatkan ciri khas tipe C. tidak diekspresikan Kebanyakan anggotanya merupakan virus tumor B. Pejamu asal Partikel-partikel retrovirus mengandung ribonukleo- Retrovirus telah diisolasi dari hampir semua spesies vertebrata.protein heliks di dalam kapsid ikosahedral yang dikelilingi Infeksi alami oleh satu virus biasanya terbatas hanya pada satuoleh sebuah membran luar (seiubung) yang mengandung spesies, meski infeksi yang melintasi sawar spesies dapat sajaglikoprotein dan lipid. Antigen yang spesifik-tipe atau terjadi. Virus dalam spesies pejamu yang sama saling berbagi determinan antigen spesifik-grup di dalam protein internalspesifik-subgrup terkait dengan glikoprotein dalam selubung (inti) utama. Semuavirus mamalia lebih terkait erat satu samavirus, disandi oleh gen entt; antrgen spesifik-grup terkait lain dibandingkan virus pada spesies avian.dengan intivirion, disandi oleh gengag. Virus tumor RNA yang paling banyak diteliti melalui Saat ini dikenali tiga kelas morfologi partikel retrovirus eksperimen adalah virus sarkoma pada ayam dan mencit serta virus leukemia pada mencit, kucing, ayam, danekstrasel, begitu pula bentuk intraselnya, berdasarkan manusia.mikroskopi elektron. Ketiga kelas ini mencerminkan sedikitperbedaan proses morfogenesis pada tiap retrovirus yang ber- C. Eksogen atau endogenbeda. Contoh masing-masing kelas disajikan dalam Gambar43-r. Retrovirus eksogen menyebar secara horizontal dan berlaku seperti agen infeksius tipikal. Retrovirus eksogen memulai Partikel tipe A hanya dijumpai di dalam se1 (intrasel) dan infeksi dan transformasi hanya setelah terjadi kontak. Berbeda dengan virus endogen yang ditemukan dalam semua sel padatampaknya tidak infeksius. Partikel tipe A intrasitoplasma, semua individu dalam satu spesies tertentu, sekuens genyang berdiameler 75 nm, merupakan prekursor virus tipe B dalam virus eksogen ditemukan hanya dalam sel yangekstrasel, sementara partikel tipe A intrasisterna yang terinfeksi. Semua retrovirus yang patogen tampaknya meru- pakan virus eksogen.berdiameter 60*90 nm, merupakan entitas yang belum Retrovirus juga dapat ditularkan secara vertikal melaluidiketahui. Virus tipe B berdiameter 100-130 nm dan keturunan sel (germ line). lnformasi genetik virus yang menjadi bagian tetap susunan genetik suatu organismemengandung nukleoid eksentrik. Prototipe grup ini adalah dinamakan \"endogenl Suatu provirus retroviral yangvirus penyebab tumor mamaria pada tikus yang terdapat padagalur \"high mammary cancer\" mencit galur murni (inbred) terintegrasi berperilaku seperti sekelompok gen seluler dandan banyak ditemukan dalam jaringan mamaria pada masalaktasi serta di dalam susu. Virus ini dengan mudah ditransfer berada di bawah kendali regulasi sel. Kendali seluier inike anak mencit yang menunjukkan insidens tinggi per- biasanya berhasil menekan ekspresi gen virus secara parsial ataupun komplet. Lokasinya dalam genom seluler dankembangan lebih lanjut adenokarsinoma paludara. Virus tipe keberadaan faktor transkripsi seluler yang tepat sangat menentukan jika (dan ketika) ekspresi virus akan diaktifkan.C merupakan grup retrovirus yang terbesar. Partikelnya Sel normal tidak jarang tetap terinfeksi virus endogen dalamberdiameter 90-110 nm, dan nukleoidnya yang padat- bentuk laten selama waktu yang cukup lama.elektron terletak di sentral. Virus tipe C dapat saja merupakanentitas eksogen atau endogen (lihat bawah). Lentivirus jugamerupakan virus tipe C. Sementara karakteristik retrovirustipe D belum diketahui betu1. Partikel-partikelnyaberdiameter100-120 nm, mengandung nukleoid eksentrik, dan mem-perlihatkan duri-duri permukaan yang lebih pendek di-bandingkan yang ada pada partikel tipe B.

Bab 43 .f. Virus Penyebab Kanker pada Manusia 6L7:. ..,,!{J\,,,:tif;ir.:.:.rS,:ir'i:liiiif;*ll li;!{?dffi*&.1 .. {q$-4ffidfge J4;S*&f{-GAMBAR 43-1 Perbandingan morfologi retrovirus tipe A, B, C, dan D. A: Partikel tipe A intrasitoplasma (memperlihatkan prekursor imaturpertunasan virus tipe B). B: Pertunasan virus tipe B. C: Virus tipe B ekstrasel yang matang. D: Virus tipe C yang tidak mempunyai morfologiintrasitoplasma yang dapat dikenali. E: Pertunasan virus tipe C. F: Virus tipe C ekstrasel yang matang. G: Partikel tipe A intrasitoplasma(menggambarkan bentuk prekursor imatur virus tipe D). H: Pertunasan virus tipe D. l: Virus tipe D ekstrasel yang matang. Semua mikrografdiperbesar kira-kira 87.000x. Sediaan potongan tipis diwarnai ganda dengan uranil asetat dan timbal sitrat. (Atas izin D Fine dan MGonda.) Banyak vertebrata, termasuk manusia, memiliki banyak Virus endogen biasanya tidak patogenik terhadap hewansalinan sekuens virus RNA endogen. Sekuens virus endogen pejamunya. Virus-virus ini tidak menyebabkan penyakittersebut tampaknya tidak memiiiki manfaat bagi hewan.Akan tetapi, provirus endogen dari virus tumor mamaria apapun dan tidak dapat mengubah sel di dalam kultur. (Ada beberapa contoh penyakit yang disebabkan oleh replikasiyang dibawa oleh beberapa galur mencit murni meng- virus endogen dalam beberapa galur mencit murni.)ekspresikan aktivitas superantigen yang memengaruhi jumlah Beberapa sifat virus endogen yang penting adalah sebagai berikut: (1) salinan DNA dari genom virus RNA penyebabsel T dalam tubuh hewan.

618 Bagian Empat .f. Virologitumor berkaitan secara kovalen dengan DNA seluler dan seluler yang telah dibuat sesuai oleh virus-virus tersebut jauhdijumpai di dalam semua sel benih dan somatik pejamu; (2) di masa lalu dan diikutsertakan ke dalam genom merekagenom virus endogen diteruskan secara genetis dari induk ke (Gambar 43-2).anaknya; (3) status terintegrasinya membuat genom virusendogen berada di bawah kendali genetik pejamu; dan (4) Virus-virus tersebut sangat onkogenik di dalam hewanvirus endogen dapat dipicu untuk bereplikasi, baik secara pejamu yang tepat dan dapat melakukan transformasi sel di dalam kultur. Dengan sangat sedikit perkecualian, pe-spontan maupun melalui perlakuan dengan faktor ekstrinsik nambahan DNA seluler menyebabkan hilangnya bagian-(kimia). bagian genom virus. Akibatnya, virus-virus sarkoma biasanyaD. Rentang pejamu mengalami gangguan replikasi; virus progeni hanya dihasilkanAda tidaknya reseptor permukaan sel yang sesuai merupakanfaktor penentu utama rentang pejamu retrovirus. Infeksi jika ada virus pembantu. Virus pembantu biasanya adalahdiawali oleh interaksi antara glikoprotein selubung virus dan retrovirus lain (virus leukemia), yang dapat saja bergabungreseptor di permukaan sel. Virus ekotropikhanya menginfeksi kembali dengan virus yang defektif melalui berbagai cara.dan bereplikasi di dalam sel hewan dari spesies pejamu asli. Retrovirus transformator yang defektif ini menjadi sumberVirus amfotropik memperlihatkan rentang pejamu yang luas(tidak hanya mampu menginfeksi sel pejamu alami, tetapi banyak onkogen seluler yang telah dikenal.juga spesies heterolog) karenavirus tipe ini mengenali reseptoryang terdistribusi luas. Virus xenotropik mampu bereplikasi F. Potensi onkogenikdalam sejumlah sel heterolog (asing), tetapi tidak di dalam sel Retovirus yang mengandung onkogen sangatlah bersifatpejamu alami. Ada banyak virus endogen yang memiliki onkogenik. Virus-virus ini terkadang disebut sebagai agenrentang pejamu xenotropik. \"transformator akut\" karena memicu tumor lx ylyo setelahE. Kandungan genetik periode laten yang sangat singkat dan dengan cepat memicuRetrovirus memiliki kandungan genetik yang sederhana, transformasi morfologis sel in yitro. Virus yang tidaktetapi ada beberapa variasi jumlah dan jenis gen yang membawa onkogen memiliki potensi onkogenik yang jauhterkandung. Susunan genetik suatu virus berdampak terhadap lebih rendah. Penyakit (biasanya pada sel darah) munculsifat-sifat biologinya. Struktur genom merupakan satu cara setelah periode laten yang lama (dinamakan \"lambatyang bermanfaat dalam mengelompokkan virus RNA pe- bertransformasi\"); sel yang dikultur tidak ikut mengalaminyebab tumor (Gambar 43-2). transformasi. Virus leukemia standar (Alpharetrovirus dan Gamm* Singkatnya, transformasi neoplastik oleh retrovirusretrovirus) mengandung gen-gen yang diperlukan untuk disebabkan oleh gen seluler yang normalnya diekspresikanreplikasi virus: gag yang menyandi protein inti (antigen dalam tingkat rendah yang diatur dengan sangat hati-hati, menjadi aktif dan diekspresikan teus-menerus. Dalam kasusspesifik-grup) ; pro, yang menyandi enzim proteas e; pol, yang virus transformator akut, gen seluler telah diinsersi ke dalammenyandi enzrm reyerse transcriptase (polimerase); dan env, genom virus melalui rekombinasi dan diekspresikan sebagaiyang menyandi glikoprotein yang membentuk tonjolan- gen virus di bawah kendali promotor virus. Dalam kasus virustonjolan di selubung partikel. Susunan gen di dalam semua leukemia yang lambat bertransformasi, elemen peningkatretrovirus adalah 5' - gag- pro -p oI- env -3'. atau promotor virus diinsersi menempel atau dekat dengan gen seluler di dalam kromosom sel. Beberapa virus, seperti dicontohkan oleh retrovirus Replikasi Retrovirusmanusia (Deltaretrovirus dan Lentiyirus), mengandung gen-gen tambahan yang diturunkan dari gen env. Salah satunya Garis besar skematik siklus replikasi retrovirus tipikal, diwakili oleh virus limfotropik-T manusia (human T-Iympho-adalah gen regulator trans-aktivasi (tax atal tat) yang tropic virus, HTLV), ditunjukkan dalam Gambar 43-3. Genmenyandi protein nonstruktural yang mengubah efisiensi pol menyandi protein polimerase :unik (reverse transcriptase)transkripsi atau transiasi gen virus lain. Lentivirus, termasukHIV memiliki genom yang lebih kompleks dan mengandung yang memiliki empat aktivitas enzimatik (protease, poli-beberapa gen aksesoris tambahan (lihat Bab a4). merase, RNase H, dan integrase). Setelah partikel virus diserap Retrovirus yang mengandung salah satu dari dua struktur ke dan menembus sel pejamu, RNA virus berperan sebagaigenom tersebut akan mampu bereplikasi (dalam sel yang cetakan guna sintesis DNA virus melaiui kerja enzim reversesesuai). Karena tidak memiliki gen transformasi (onc), transcriptase virus, berfungsi sebagai DNA polimeraseretrovirus ini tidak dapat mengubah sel di dalam kultur dependen-RNA. Meialui satu proses yang rumit, sekuens darijaringan. Akan tetapi, mereka dapat saja memilikikemampuan kedua ujung RNAvirus terduplikasi, membentukpengulanganmengubah sel prekursor di dalam jaringan pembentuk darah terminal yang panjang dan terletak di tiap ujung DNA virusin yiyo. (Gambar 43-4). Pengulangan terminal panjang ini hanya Retrovirus yang bekerja melakukan transformasi secaralangsung membawa gen onc. Gen transformasi yang dibawa dijumpai dalam DNA virus. DNA virus yang baru terbentukoleh berbagai macam virus tumor RNA mencerminkan gen terintegrasi ke dalam DNA sel pejamu sebagai provirus. Struktur provirus bersifat konstan, tetapi integrasinya ke dalam genom sel pejamu dapat terjadi di berbagai tempat. Orientasi provirus yang begitu tepat setelah integrasi dicapai

Bab 43 * Virus Penyebab Kanker pada Manusia 619H i4ALV r*fv,@t J B ffi a wr-l :1 r0kbMLV gag pro RSV -V\"q p,4 I t4 H -v;t-lt*tu Ivlc2e # l^qdgffiH -@,47w-11 lt\"-l I,1na Ha-MSVHTLV ffi Vd F--Ta\"--il ,potl I'L--rex LlHIV ! [e'r\" I Mo-MSVIHs!L) W vif n Ab-MLVW @- - *- EE wlu\"-r-- Lgag !1l_-7rlrev t__l vpu 02468 trLl02468 lrll 10 kbGAMBAR 43,2 Susunangenetiksuatucontohretrovirus.A:Virustanpadefekdanmampubereplikasi.Diperlihatkanpulacontoh-contohretrovirus dengan genom sederhana dan genom rumit. Persegi panjang yang terbuka menunjukkan kerangka baca terbuka (open readingframe) untukgen ying bersangkutan. Jika persegi panjangnya tergeser ke arah vertikal, kerangka bacanya berbeda. Garis mendataryangmenghubungkan duJ persegi panjang menunjukkan bahwa segmen ini terhubung. Genom yang sederhana: ALV avian leukosisvirus(Alpiaretrovirus); MLy, murini leukemia virus (Gammaretrovirus); MMTV mouse m ammary tumor virus (Betaretrovlrus). Genom yang rumit:HilV, human T-tymphotropic virus (Deltaretrovirus); HlY, human immunodeficiency virus type 1 (Lentivirus)' B: Virus yang mengandungonkogen. Diperlihatkan beberapa contoh di sini, onkogennya diberi warna; semuanya merupakan virus defektif kecuali RSV. RSV Rous,orroro vlrus (onkogen src) (Alptharetrovirus); MC29, avian myelocytomatosis vlrus (onkogen myc) (Alpharetrovlrus); Ha-MSV Harvey murine sarcoma virus (onkogen ros) (Gammaretrovirus); Mo-MSV M oloney murine sarcoma virus (onkogen mos) (Gammaretrovirus); Ab-MLV Abelsonmurine leukemia virus (onkoge n abl) (Gammaretrovirus).Skala ukuran genom diperlihatkan di bawah tiap panel. (Dimodifikasi atas izin VogtVM: Retroviral virions and g\"no.\"r. ln: Retroviruses. Coffin JM, Hughes 5H, Varmus HE leditors]. Cold Spring Harbor Laboratory Press,1997.)

620 Bagian Empat .1. Virologi Partikel HTLVReseptor GLUT-1 / RNA (&/ o I -- \"' I Y il<---En -------r:'!-*=ll--- DNA sel Hrovtrus Pematangan gI Transkripsi Y- V^ ---- \ /. lV PertunasanGAMBAR 43-3 Gambaran umum siklus replikasi retrovirus HTLV. Partikel virus melekat ke reseptor permukaan sel, dan kapsid virusmemasuki sel. Enzim reverse transcripfase virus menghasilkan salinan DNA dari RNA genom di dalam kapsid di sitoplasma. DNA masuk kedalam nukleus dan terintegrasi secara acak ke dalam DNA sel, membentuk provirus. Provirus yang teriniegrasi tersebut berperan sebagaicetakan guna sintesis transkrip virus, beberapa di antaranya tidak tergabung dan akan teren[apiidasi seb\"agai RNA genomik dan lainn\"ya,beberapa di antaranya tergabung, akan berperan sebagaipartikel-partikel Ialu bertunas dari sel. Protein kapsid secara mRNA. Protein virus kemudian disintesis; proteiridan geiom RNA dirakiu dan proteolitik diproses oleh protease virus sehingga menghasilkan virion infeksiusyang matang, diperlihatkan melalui skema sebagai konversi dari inti kotak menjadi ikosahedral. (Atas izin Sl Marriott.)oleh sekuens spesifik di ujung kedua pengulangan terminal jaringan dalam ekspresi virus. DNA provirus ditranskripsipanjang. oleh enzim pejamu, yaitu RNA polimerase II. Transkripsi yang utuh (bertudung, terpoliadenilasi) berperan sebagai Genom virus progeni kemudian ditranskripsi dari DNA RNA genomik untuk enkapsidasi dalam virion progeni.provirus ke dalam RNA virus. Sekuens U3 dalam pengulangan Beberapa transkrip bergabung, dan mRNA ,rrbg\"rrornterminal panjang mengandung sebuah promotor dan penguat(enhancer). Penguat ini dapat membantu memberi spesifikasi ditranslasi sehingga menghasilkan protein prekursor virus

Bab 43 .i. Virus Penyebab Kanker pada Manusia 621 RU5 gag pro pol env R :'U3 poli(A) Genom RNA virus gag ProPol env S, u3 R U5 sel DNA Provirus terintegrasi sel u3 R u5 LTR= LTRGAMBAR 43-4 perbandingan struktur genom RNA retrovirus dan DNA provirus terintegrasi. sebuah partikel virus mengandung duasalinan identik genom RNA\"beruntai tunggal. Terminal 5' bertudung, dan terminal 3'terpoliadenilasi. Satu sekuens pendek, R, diulang dikedua ujung; ,\"kr\"n, yang unik terletak di dekat ujung 5'(U5) dan 3'(u3). u3 mengandung sekuens promotor dan penguat (enhancer). oleh struktur ulangan terminal panjang (long terminal repealLfR) yang dihasilkanDNA provirus terintegrasi disertai di tiap ujungnya setiap LTR mengandung sekuens U3, R, dan U5. LTR dan daerah penyandian genomselama sintesis salinan DNA oleh transkripsiterbalik.retrovirus tidak diqambarkan sesuai skala. {GAMBAR 43-5 Subtipe HTLV-1 secara geografis tersebar dalam fokus-fokus endemik. A:.lepang, lndia, Kepulauan Karibia, dan Andes; B:Jepang dan lndia; G: Afrika Barat dan Kepulauan Karibia; D: AfrikaTengah; E: Papua Nugini. (Atas izin N Mueller.)yang dimodifikasi dan dibelah sehingga membentuk produk Retrovirus Manusiaprotein akhir. A. Virus limfotropikT manusia jika virus ternyata mengandung gen transformator, Hanya ada beberapa retrovirus yang terkait dengan tumoronkogen tidak berperan dalam replikasi. Ini sangat berbeda pada manusia. Grup HTLV retrovirus mungkin sudah ada di tengah manusia selama beribu-ribu tahun. HTIV-1 telahdengan virus DNA penyebab tumor, tempat gen transformator ditetapkan sebagai agen penyebab limfoma leukemia sel Tjuga merupakan gen replikasi virus yang penting. dewasa (adult T cell leukemia-lymphoma, AIL) serta suatu Partikel virus terakit dan muncul dari sel pejamu yang gangguan degenerasi sistem saraf yang disebut paraparesisterinfeksi melalui pertunasan dari membran plasma. Protease spastik tropis. Virus ini tidak mengandung onkogen. Suatu virus pada manusia yang terkait, HTLV-2, telah diisolasi,virus kemudian memotong protein Gag dan Pol dari tetapi belum dapat disimpulkan terkait dengan penyakitpoliprotein prekursor, menghasilkan virion infeksius yang tertentu. HTLV-I dan HTLV-2 berbagi homoiogi sekuens sekitar 6570 dan memperlihatkan reaktivitas silang serologimatang dan siap untuk menjalani transkripsi terbalik (retterse yang signifikan.trans crip tion) ketika sel berikutnya terinfeksi. Virus limfotropik manusia memiliki afinitas yang nyata Sifat retrovirus yang menonjol adalah tidak sitolitik, yaitu terhadap se1 T matang. HTLV-1 dalam tingkat sangat rendahtidak membunuh sel tempat replikasinya' Pengecualian pada individu yang terinfeksi. Tampaknya, sekuens promotor-adalah lentivirus yang dapat bersifat sitolitik (lihat Bab 4a)'Provirus tetap terintegrasi di dalam DNA sel seumur hidupsel tersebut. Tidak ada cara yang diketahui untuk me-nyembuhkan sel dari infeksi retrovirus kronis.

Bab 43 .i. Virus Penyebab Kanker pada Manusia 623dapat berperan penting dalam perubahan pertumbuhan sel. tersebut harus diidentifikasi. Contoh interaksi demikianMekanisme ini menyebabkan aktivitas konstitutif (hilangnya disajikan dalam Tabel 43-4.regulasi normal) sehingga gen diekspresikan pada saat yang POLYOMAVIRUSsalah di dalam siklus sel atau pada tipe jaringan yang tidaktepat. Mutasi dapat mengubah interaksi protein proto- Sifat-sifat penting polyomavirus disajikan dalam Tabel 43-5.onkogen yang sudah diatur dengan teliti dengan protein atau Klasifikasiasam nukleat lain. Insersi promotor retrovirus di dekat Famili Polyomaviridae terdiri dari satu genus yang dinamakanonkogen sel menyebabkan meningkatnya ekspresi gen Polyomavirus, sebelumnya merupakan bagian famili Papo- vaviridae (yang sudah tidak ada lagi sekarang). Polyomavirustersebut (\"onkogenesis insersi-promotor\"). Ekspresi gen sel merupakan virus berukuran kecil (diameter 45 nm) denganjuga dapat meningkat melalui aksl sekuens 'penguat' virus genom sirkular DNA beruntai ganda (5 kbp; BM 3 x 106) yangyang berada di dekatnya. terbungkus di dalam kapsid tanpa selubung dan menunjukkan gambaran simetri ikosahedral (Gambar 43-6). Histon selulerGEN PENEKAN TUMOR digunakan untuk memadatkan DNA virus di dalam partikel virus.Kelas kedua gen kanker manusia terlibat dalam terciptanya SV40 dari kera dan manusia, BK, lC, KI, WU, dan virus seltumor. Gen ini merupakan regulator negatif pertumbuhan Merkel dari manusia, dan virus polioma pengerat dari mencit,sel, yaitu gen penekan tumor. Mereka dikenali karenamembentuk kompleks dengan onkoprotein virus DNA merupakan virus-virus sederhana penyebab tumor berisipenyebab tumor tertentu. Inaktivasi atau hilangnya fungsi DNA yang mengandung sejumlah informasi genetik terbataskedua alel gen seperti ini diperlukan dalam pembentukan (enam atau tujuh gen). Ada banyak spesies mamalia dantumor-berkebalikan dengan aktivasi yang terjadi pada beberapa burung yang ditemukan mengandung spesiesonkogen sel. Prototipe kelas gen inhibitor ini adalah gen polyomavirusnya sendiri.retinoblastoma (Rb). Protein Rb menghambat masuknya selke dalam fase S dengan berikatan pada faktor transkripsi Replikasi Polyomaviruskunci yang mengatur ekspresi gen fase S' Fungsi normalprotein Rb diregulasi melalui fosforilasi. Hilangnya fungsi gen Genom polyomavirus mengandung regio 'dini\" dan \"ianjut\"Rb biasanya dikaitkan dengan timbulnya retinoblastoma- (Gambar 43-7). Regio dini segera diekspresikan setelah infeksitumor mata yang langka pada anak-dan tumor manusia sel; regio ini mengandung gen yang menyandi protein dini-lainnya. contohnya, antigen tumor besar (T) SV40 yang penting guna Gen penekan tumor lain yang tak kalah penting adalah replikasi DNA virus dalam sel yang permisif, dan antigen tumor kecil (t). Genom virus polioma murin menyandi tigagen p53. Gen ini juga menghambat perkembangan sildus sel;p53 bekerja sebagai faktor transkripsi dan mengatur sintesis protein dini (antigen T kecil, sedang, dan besar). Satu atausebuah protein yang menghambat fungsi beberapa kinase dua antigen T nrerupakan produk gen virus yang sudahsiklus sel tertentu. Gen lni juga menyebabkan se1 yang mencukupi untuk transformasi sel. Biasanya, protein mengalami kerusakan DNA menjalani apoptosis. Hilangnya transformator harus terus-menerus disintesis agar sel dapat fungsi p53 memungkinkan sel yang mengalami kerusakan tetap mengalami transformasi. Regio lanjut terdiri atas gen DNA tetap masuk dalam siklus sel, menyebabkan akumulasi yang menyandi sintesis protein pembungkus; regio ini tidak mutasi genetik pada akhirnya. Gen p53 mengaiami mutasi berperan dalam transformasi dan biasanya tidak diekspresikan pada separuh dari semua kanker manusia. dalam sel yang mengalami transformasi.w$m&-$$ mN& pKNwKKeW Y&$W*&K Antigen T SV40 berinteraksi dengan produk gen penekan tumor seluler, yaitu anggota famili p53 dan pRb (Tabel 43-4). Ada perbedaan mendasar antara onkogen virus DNA dan Interaksi antigen T dengan berbagai protein sel penting dalam RNA penyebab tumor. Gen transformator yang dibawa oleh virus DNA penyebab tumor menyandi fungsi yang diperlukan siklus replikasi virus ini. Pembentukan kompleks secara untuk replikasi virus dan tidak memiliki homolog normal di dalam sel. Sebaliknya, retrovirus dapat saja membawa fungsional membuat sifat pRb dan p53 dalam menghambat onkogen sel yang ditransduksi sehingga tidak berperan daiam pertumbuhan menjadi tidak aktif sehingga sel dapat mema- replikasi virus atau berperan melalui mekanisme tidak suki fase S dan DNA virus dapat direplikasi. Sama seperti ini, langsung. Protein transformator virus DNA membentuk inaktivasi fungsi protein sel melalui pengikatan antigen T kompleks dengan protein sel normal dan mengubah fungsinya. sangat penting dalam proses transformasi yang dimediasi Untuk memahami mekanisme aksi protein transformator virus. Karena p53 mengetahui adanya kerusakan DNA dan, virus DNA, target sel yang berinteraksi dengan protein menghambat kelanjutan siklus sel ataupun memulai apoptosis, peniadaan fungsi p53 ini akan menyebabkan akumulasi sel pengekspresi antigen T dengan mutasi genomikyang mampu meningkatkan pertumbuhan tumorigenik.

624 Bagian Empat {. VirologiTABEL 43-4 Contoh Onkoprotein Virus DNA &Interaksi Protein Sel\"Virus OnkoproteinVirus TargetSelPolyomavirus SV40 Antigen T yang besar ps3, pRb Antigen t yang kecil PP2APapillomavirus E6 p53, DLG, MAGI-1, manusia E7 MUPPl pRbPapillomavirus E5 Reseptor PDGFp bovinAdenovirus E'IA pRb E1 8.55K p53Adenovirus 9 E4ORF1 DLG, MAGI-1, MUPPlHerpesvirus EBV LMPl TRAFs\" p53, produk gen p53;pRb, retinoblostomo gene product-produk gen GAIviBAR 43-6 polyomavirus SV40. Sediaan murni diwarnai secara negatif dengan fosfotungstat (150.000x). (Atas izin S retinoblastoma; PP2A, protein phosphatase 2A; PDGF; plotelet derived growth foctor; E BV vi ru s E pste i n - Ba rr; TRA F, tumor necrosis factor receptar McGregor dan H Mayor.) associoted foctor. DLG, MAGI 1, dan MUppt merupakan anggota famili protein sel yang mengandung domain PDZ. TABEL 43-5 Sifat-Sifat Penting Polyomavirusu Virus paling sering diisolasi dari pasien luluh imun; pada Virion: lkosahedral, berdiameter 45 nm kelompok ini, penvakit dapat saja muncul. Virus BK Komposisi: DNA (107o), protein (90yo) menyebabkan sistitis hemoragik pada penerima transplar.r Genom: DNA beruntai ganda, sirkulal 5 kbp, BM 3 juta surnslrm tulang. Virus ini merupakan pen,vebab nefropati Protein: Tiga protein struktural; histon seluler memadati DNA arkibat polyomiivirus pada penerima transplan ginjal, suatu dalam virion per-ryakit berat yang terjadi pada sekitar 5% penerirna transplan Selubung: Tidakada dan menyebabkan kegagalan graft pada hampir sekitar i0% Replikasi: Nukleus pasien yang terkena virus tersebut. Virus JC merupakan penyebab leukoensefalopati multifokal progresif (pro gre s siv e Ciri khas unik: multifo cal leuko encephalopathy, plv{L), suatu penyakit otak Merangsang sintesis DNA sel mematikan yang terjadi pada beberapa orang yang luiuh Onkoprotein virus be rinteraksi dengan protein penekan tumor imun, terutama dengan penlulrnan kekebalan berperantara sel akibat terarpi inunosupresif atau infeksi HIV. pML cliderita sel oleh sekitar 5% penderita AIDS. Kedua virus ini rnemiliki Model virus tumor yang penting Virus pada manusia dapat menyebabkan penyakit saraf dan antigen vang berbeda, tetapi keduanya menyar.rdi satu antigen ginjal T yang terkait dengan irntigen T SV40. Virus-virus yang Bisa menyebabkan kanker pada manusia menyerang manusia ini dapat melakukan transformasi pada ' Dahulu dikelompokkan ke dalam famili Papovaviridae. se1 pengerat dan memicu tumor pada hamster yang baru iahir.Patogenesis & Patologi Virus JC berkaitan clengan tumor otak pada manusia, tetapi peran etiologisnya belum jelas.Polyomar.irus manusia (BK dan lC) tersebar luas di tengalr Virus KI dan WU ditemukan pada tahun 2007 dalampopulasi manusia, seperti dibuktikan dengan adanya antibodi aspirat nasofaring dari anak-anak yang menderita inleksispesifik di dalam 70-80% serum orang dewasa. Inf'eksi pernapasan. Polyomavirr-rs sel Merkel ditemukan pada tahun 2008 dalam karsinoma sel Merkel, suatu tumor kulit langkabiasanya mulrcul selama masa kanak kanak awal. Kedua virus yang berasal dari neuroendokrin. penelitian seroprevalensidapat terus berada dalam ginjal dan jaringan limfoid orangsehat seteiah infeksi primer terjadi dan dapat aktif kembali menunjukkan bahrva int-eksi virus Kl, WU, dan sel Merkelketika respons irnun pejamu terganggu, misalnya, dengan tersebar L-ras dan kemungkinar.r besar dijumpai pada anaktransplantasi ginjal, selama keharnilan, atau penLlaan. anak. Karena baru ditemukan, informasi -\"trg\"rrii penl,akitReaktit'asi virus serta pengeluarannya di dalaim urine tidaklahmenimbulkan gejala pada mereka yang imunokompeten. ir.rl masih sedikit, meski DNA virus sel Merkel tampaknya ada dan terintegrasi dalarl sebuah fraksi besar kariinoma sel Merl<el.

Bab 43 .i. Virus Penyebab Kanker pada Manusia 625 EcoRl DNA SV40 telah terdeteksi dalam beberapa jenis tun-ror manusia, termasuk tumor otak, mesotelioma, tumor tr\"rlang N *9c{.-/.\$-y/azs\ v4o\ \ dan limfoma. Peran SV40 dalam pembentukan kanker manusia masih diselidiki. r l Yo'q-J[x.)'---',/4\" Rentang pejamu polyomavirus sering kali sangat terbatas.,/\ Biasanya hanya satu spesies yang dapat terinfeksi dan hanya \\aJt\-\ beberapa tipe se1 tertentu di dalam spesies tersebut. YangCO menjadi pengecualian adalah polyomavirus Primata' yaitu virus SV40 dan BK; SV40 dapat menginfeksi manusia dan sel manusia, sedangkan virus BK dapat menginfeksi beberapa kera dan sel kera. Beberapa tipe se1 yang gagai mendukung repilkasi polyomavirus kemungkinan ditransformasi oleh sebuah virus. F&peLtu*ffi&vER*g Sifat papillomavirus yang Penting disajikan dalam Tabel 43-6. :' -- ., :.,r, i -'- Peta genetik 5V40 polyomavirus. Lingkaran yang Klasifikasitebal menggambarkan genom DNA SV40 sirkular' Lokasi EcoRl Famili Papillomaviridae merupakan satu famili virus yangyang unik diperlihatkan pada unit peta 0/'1 . Angka nukleotidadimulai dan berakhir di asal (Ori) replikasi DNA virus (0/5243)' sangat besar, saat ini dibagi menjadi 16 genus; lima diPanah berkotak menunjukkan kerangka baca terbuka (openreading frames) yang menyandi protein virus. Anak panah antaranya berisi anggota yang menginfeksi manusia (Alpha-'r\"nrnjrk ke arah transkripsi; awal mula dan akhir tiap kerangka Beta-, Gamma , Mupa-, dan Nupapapillomavirus). Papillo- mavirus dahulu merupakan anggota famili Papovaviridae'baca terbuka ditunjukkan oleh angka nukleotida. Berbagai warna Meski papillomavirus dan polyomavirus memiliki kemiripanmenggambarkan kerangka baca yang berbeda-beda yangdigunakan untuk polipeptida virus yang berbeda-beda pula' morfologi, komposisi asam nukleat, dan kemampuan transformasi, perbedaan organisasi genom dan biologiPeihatikan bahwa antigen T yang besar (T-ag) disandi oleh dua menyebabkan keduanya dipisahhan menjadi famili virussegmen yang tidak menular pada genom. Genom dibagi menjadi tersendiri. Papillomavirus memiliki diameter yang sedikitregio'dini\" yang diekspresikan sebelum dan \"lanjut\" yang lebih besar (55 nm) daripada polyomavirus (45 nm) dandiekspresikan sesudah replikasi DNA virus. Hanya regio dinilah mengandung genom yang lebih besar (8 kbp versus 5 kbp).yang diekspresikan dalam sel yang mengalami transformasi' Organisasi genom papillomavirus jauh lebih rumit (Gambar(Disalin ulang atas izin Butel JS, Jarvis DL: Biochim Biophys Acta a3'B). Ada keberagaman yang luas di antara papillomavirus. 1986;865:171.) Karena uji netralisasi tidak dapat dikerjakan oleh sebab tidak SV40 bereplikasi di dalam sel beberapa jenis kera tertentu 'liiLlLiL ri:r-16 Sifat-sifat Penting Papillomavirus \"dan manusla; SV40 ini sangat tumorigenik di dalam tubuh Virion: lkosahedral, berdiameter 55 nmhamster yang diinokulasi untuk percobaan dan mencit Komposisi: DNA (100/o), protein (900/0)transgenik serta dapat melakukan transformasi berbagai Genom: DNA beruntai ganda, sirkular, 8 kbp, BM 5 jutamacam sei di dalam kuitur. Induksi tumor di dalam pejamu Protein: Dua protein struktural; histon seluler memadati DNA dialami-yaitu kera rhesus-jarang teriihat' SV40 dapat dalam virionmenyebabkan penyakit mirip PML pada kera rhesus. Selubung: Tidakada SV40 dahulu mengontaminasi banyak sediaan vaksin Replikasi: Nukleuspoliovirus hidup dar-r mati yang telah dikembangbiakkanclalam sel kera yang tanpa diketahui terinfeksi oleh SV40' Ada Sifat unik: Merangsang sintesis DNA seljutaan orang di seluruh dunia yang menerima vaksin Rentang pejamunya dan tropisme jaringannya terbatas Merupakan penyebab kanker manusia yang signifikan,terkontaminasi SV40 seperti itu antara tahun 1955 dan 1963' khususnya kanker serviksSeharang ini SV40 terdeteksi dalam manusia, termasuk pada Onkoprotein virus berinteraksi dengan protein penekan tumorindividu yang masih terlalu muda untuk terkena melalui selulervahsinasi. Bukti menunjukkan bahwa virus ini (dan \" Dahulu dikelompokkan ke dalam famili Papovaviridae.poiyomavirus lain) dapat ditularkan melalui jalur fekal-oralpada -unl,tia. Prevalensi infeksi SV40 pada manusiatampaknya rendah.

626 Bagian Empat * Virologi Replikasi Penguat Regio kendali a ktivasi-tra nsFungsi No. salinan DNA epison 6 Transformasi Modulasi Penekanan Transformasi Kapsid minor Kapsid mayorIJ_o :li1.i,1i;i:.i.if,1qlir,' ,rl..ri E5bl r L2 CJ G ffi F..IE. E L1 URR Gffi_oGYG:aZ) ll 4 7.902 KilobasaGAMBAR 43-8 Peta genom papillomavirus manusia (HPV-6,7902 pasangan basa). Genom papillomavirus berbentuk lingkaran tetapiditunjukkan di sini sebagai garis dalam upstream regulatory region (URR). URR mengandung asal replikasi dan sekuens p-enguat seriapromoter. Kerangka baca terbuka dini (E1 -E7) dan lanjut (11, L2) serta fungsinya diperlihatkan di sini. Semua kerangka baca terbuka beradadalam untai DNA virus yang sama. Fungsi biologis diekstrapolasi dari penelitian terhadap papillomavirus bovin. Organisasi genompapillomavirus jauh lebih kompleks dibandingkan polyomavirus tipikal (bandingkan dengan Gambar43-7). (Disalin ulang atas izin-BrokerTR: Structureandgeneticexpressionof papillomaviruses.ObstetGynecol Clin North Am1987;j4:329.) Jalur diferensiasi sel Papiloma Siklus hidup virus Protein kapsid epidermis Partikel virus +pww#/ Stratum korneum -- DNA virus bereplikasi +/.a-.Y--- Ekspresi gen dini (lapisan tanduk) DNA virus Stratum gran (angka salinan rendah) (lapisan granula) +@=-._G)'/-./ Stratum spinosum (sel duri) q ,./ Mitosis wffi/rl Sel basal ffiffi-GAMBAR 43-9 Skema kutil kulit (papiloma). Siklus hidup papillomavirus terkait erat dengan diferensiasi sel epitel. Jalur diferensiasiterminal sel epidermis disajikan di sebelah kiri. Segala peristiwa dalam siklus hidup virus disajikan di sebelah kanan. Kejadian lanjut dalamreplikasi virus (sintesis protein kapsid dan morfogenesis virion) hanya dijumpai dalam sel yang terdiferensiasi di akhir. (Disalin ulang atasizin Butel JS: Papovaviruses.ln: Medical Microbiology,3'd ed. Baron S leditor]. Churchill Livingstone, 1991.)

Bab 43 * Virus Penyebab Kanker pada Manusia 627ada perneriksaan inf'ektivitas in vitro, isolat papillomavirus lesi klinis tertentu, meski pola distribusinya tidaklah mutlak.dikelompokkan menurut kriteria molekular. Berbagai \"tipe\" Infeksi HPV di genital dltularkan secara seksual danvirus setidakr.rya memillki ketidaksamaan sebesar 10% dalamsekuens gen L1nya. Hampir 200 tipe HPV yang berbeda merupakan penyakit menular seksual yang paling barryahberhasil didapatkan. dijumpai di Amerika Serikat. Kanker serr.iks merupakan kanker terserlng kedua pada perempuan di seluruh dr-rniaReplikasi Papillomavirus (sekitar 500.000 kasus baru tiap tahun) dan merupakan penyebab utama kematian akibat kanker di negara ber-Papillomavirus menpunyai tropisme tinggi terhadap se1 epitel kembang.kulit dan membran mukosa. Asam nukleat virus ini dapat Berdasarkan penemuan relatif DNA virus dalam kankerditemukan di dalam sel induk basai, tetapi ekspresi gen tahap tertentu, HPV tipe 16 dan 18 diperkirakan berisiko tinggilanjut (protein kapsid) terbatas hanya terjadi di lapisan paling menyebabkan kanker; sekitar 15 tipe lain yang lebih jarangatas keratinosit yang berdiferensiasi (Gambar 43-9). Tahap- dijumpai juga dianggap berisiko tinggi. Ada banyak tipe HPV yang dianggap jinak.tahap dalam sikius replikasi virus bergantung kepada faktor Salinan DNA virus yang terintegrasi biasanya terdapatfaktor spesilik yang terdapat dalan-r bentuk-bentuk sel epitel dalarm se1 kanl<er serviks, meski DNA HPV urnumnya tidakyang berdiferensiasi sekuens. Ketergantungan huat replikasi terintegrasi (episomal) di dalam sel bukan kanker atau lesi pramaligna. Karsinorna kulit tampaknya mengandung genomvirus terhadap bentuk diferensiasi se1 pejamu ini membuat HPV dalam status episomal. Protein dini virus, yaitr,r E6 dan E7, clisintesis di dalan-r jarir.rgan kanker. Protein-protein inipapillomavirus sulit dibiakkan in vitro. merupakan protein transformator HPV, man-rpu mernbentukPatogenesis & Patologi kon.rpleks dengar.r Rb dan p53 serta protein seluler lainnyaPenularan infeksi virus terjadi melalui kontak erat. Partikel (Tabe1 a3-a).virus dilepaskan dari permukaan lesi papilomatosa. Mlkrolesi Perilaku lesi HPV dipengaruhi oleh faktor imunologis. Kekebaian berperantara sel berperan penting. Harnpir semuatampaknya men.rungkinkan terjadinya infeksi sel lapisan basal infeksi HPV berhasil dibersihkan dan tidak terdeteksi dalarn 2-3 tahun.1,ang sedar.rg berproliferasi di tempat lain atau dalam pejanru Kanker serviks muncul secara perlahan-1ahan, terkadang1.ang berbeda. menyebabkar.r infeksi pada kulit dar.r perlu waktu tahunan hinggar puiuhan tahun. Arla berbagai Papillornavirus firktor vang diperkirakar.r terlibat dalan.r perburukan ke aral.r keganasan, tetapi inf'eksi persisten oleh HPV berisiko tinggimukosa, sesehali r.nenimbulkan berbagai macam kutil, merupakan komponen penting yang n-renunjarng prosestermasuk kutil kulit, kutil telapak kaki (veruka plantaris), keganasan ir.ri (Gan-rbar 43-10).kutil datar (veruka plana), kutil anoger.rital, papiloma laring,dan beberapa kar-rker, termasuk kanker serviks, vulr'ar, penisdan anus, serta sejumlah kanker kepala-leher (Tabel a3 7).Berbagai macam tipe isolat HPV dianggap berkaitan denganTABEL 43-7 Contoh Kaitan antara Papillomavirus Manusia dan Lesi Klinisfi pe,BaBillcrnivl;iis Manu Kutil telapak kaki Jinak Kutil kulit umum Jinak1 Lesi kulit Rendah Epidermodisplasia verukiformis Kebanyakan jinak, tetapi beberapa2, 4,27 , 57 memburuk menjadi ganas Rendah3,10,28,49,60,76,785,8,9,12,17,20,36,47 Rendah Berkorelasi erat dengan karsinoma genital6, 1 1, 40, 42-44, 54, 61, 70, 72, 81 Kondiloma anogenital; papiloma laring; displasia, dan neoplasia intraepitel (di dan oral, khususnya kanker serviks7 mukosa)6,11 1 8, 30, 31, 33, 3s, 39, 45, 51-s3, Kutil tangan pada pemotong daging 56,58, s9, 66,68,73,82 Displasia derajat tinggi dan karsinoma' Tidak semua papillomavirus terdaftar di sini. mukosa genital; karsinoma laring dan esofag us

628 Bagian Empat * Virologi @,iServiks r,,.SQ:lVlks, Lesi normal @,r' tar:irhfeiiii +prakanker Kanker Pembersihan I nvasicpqJc Prakanker Kanker 30 Usia (th)GAMBAR 43-10 Hubungan antara infeksi HPV di serviks, prakanker dan kanker. Kurva HPV menunjukkan insidens tinggi infeksi segerasetelah perempuan memulai aktivitas seksual, disertai penurunannya kemudian, karena banyak infeksi yang akan sembuh sendiri. Kurvainsidens prakanker menggambarkan adanya penundaan antara didapatnya infeksi HPV dan perkembangan lesi prakanker serta bahwahanya sejumlah perempuan yang terinfeksi akan menderita lesi prakanker. Kurva insidens kanker menunjukkan interval yang relatifpanjang antara prakanker dan perburukannya menjadi kanker invasif. (Disalin ulang atas izin Lowy DR, Schiller JT: prophylactic humanpapillomavirus vaccines. J Clin lnvest 2006;1161167. Dimodifikasi atas izin Schiffman M, Castle, PE:The promise of global cervical-cancerprevention. N Engl J Med 2005;353:2101.)Gambaran Klinis & Epidemiologi Kanker anus berkaitan dengan infeksi HpV berisiko tinggi. Penderita luluh imun merupakan yang terutamaMenurut perkiraan, 660 juta orang di seluruh dunia menderitainfeksi genital karena HPV, satu infeksi virus yang pallng berisiko, juga lelaki yang berhubungan seksual dengan sesamasering dijurnpai di saluran reproduksi. Sekitar 6.2 juta infeksi le1aki. Kanker orofaring, satu jenis karsinoma sel skuamosa dibaru terjadi tiap tahunnya di Amerika Serikat. Insldensi kepala dan leher, juga terkait dengan infbksi HP! khususnyapuncak infeksi HP\r terjadi pada kaum remaja dan dewasamuda di bawah usia 25 tahun. tipe 16. HPV disepakati sebagai penyebab kanker anogenital. Peran lelaki sebagai karier HPV serta vektor untukLebih dari 99% kasus kanker serviks dan lebih dari 80% kasus transmisi infeksi telah terbukti jelas, tetapi kebanyakan infeksikanker anus dikaitkan dengan infeksi genital oleh HPV.Papillomavirus menggambarkan konsep bahwa galur-galur HPV di penis bersifat subklinis dan tidak menyebabkanvirus alami dapat memiliki potensi onkogenik yang berbeda. penyakit akibat HPV.Meski ada banyak jenis HPV yang menyebabkan infeksigenital, HPV-16 atau HPV-18 paling sering ditemukan di Kutil anogenital biasanya (90%) disebabkan oleh HpV tipe 6 dan 11 berisiko rendah. Papiloma laring pada anak,dalam karsinoma serviks, meskibeberapa kanker mengandung disebut juga sebagai papilomatosis respiratori rekuren,DNA dari jenis yang lain, seperti HPV tipe 31. Penelitianepidemiologi memperlihatkan bahwa HPV-16 dan HPV-18 disebabkan oleh HPV-6 dan HPV-l l, virus yang sama yangberperan menyebabkan lebih dari 7070 kanker serviks; tipe l6 menyebabkan kondiloma genital jinak. Infeksi didapat selagiyang paling sering. Sel HeLa, suatu lini sel kultur jaringan bayi keluar melalui jalan iahir seorang ibu yang menderitayang banyak digunakan dan dihasilkan bertahun-tahun yang kutil genital. Walau papiloma laring jarang rerjadi, per-Ialu dari suatu karsinoma serviks, mengandung DNA HPV- tumbuhannya dapat menyumbat laring sehingga harus diangkat berulang kali melalui pembedahan. Sekitar 300018. kasus penyakit ini didiagnosis tiap tahunnya, mencapai 3% anak yang akan meninggal dunia.

*Bab 43 Virus Penyebab Kanker pada Manusia 629 Prevalensi DNA HPV di kulit normal seorang dewasa FtERpFSVtR[.tSsehat cukup tinggi. Infeksi HPV asimtomatis ini tampaknyadidapat jauh di awal usia bayi. Banyak pelipatgandaan tipe Virus berukuran besar ini (diameter 125-200 nm) me-HPV terdeteksi pada kulit normal. Penularan diperkirakan ngandung genom linear DNA beruntai ganda (125-2a0 kbp)terjadi dari mereka yang berkontak erat dengan anak tersebut, dan memiliki kapsid dengan simetrisitas ikosahedrai yangdengan kesesuaian tinggi (sekitar 600/o) antara tiPe yang dikelilingi oleh selubung luar yang mengandung lipid.dideteksi pada bayi dan ibunya. Herpesvirus (lihat Bab 33) khususnya menyebabkan infeksi Pasien luluh imun mengalami peningkatan insidens kutil akut, diikuti oleh periode iatensi dan rekurensi lambat padadan kanker serviks. Semua kanker yang disebabkan oleh HPV tiap pejamu. lermasuk manusia.terjadi lebih sering pada penderita HIV/AIDS. Pada manusia, herpesvirus telah dikaitkan denganPencegahan & Pengendalian beberapa tipe tumor spesifik. Herpesvirus EBV menyebabkanVaksin HPV diharapkan menjadi cara yang hemat biaya untukmengurangi infeksi HPV anogenital, insidens kanker serviks, mononukleosis infeksiosa akut jika menyerang limfosit Bdan beban layanan kesehatan akibat HPV. Sebuah vaksin manusia yang rentan. Limfosit manusia normal memilikiHPV kuadrivalen disetujui penggunaannya di Amerika rentang hidup yang terbatas in vitro, tetapi EBV dapatSerikat pada tahun 2006, begitu pula dengan vaksin bivalen di mengubah limfosit tersebut hingga terus bereproduksitahun 2007. Keduanya merupakan vaksin rekombinan tidak (imortalisasi) menjadi lini sel limfoblast yang tumbuh tanpainfeksius dan mengandung partikel mirip virus yang tersusunatas protein L1 HPV. Vaksin kuadrivalen tersebut mengandung henti dalam kuitur.partikel yang berasal dari HPV tipe 6, I 1, 16 dan 18, sementara EBV dikaitkan sebagai penyebab limfoma Burkitt, suatuvaksin bivalennya mengandung partikel dari tipe 16 dan lB.Kedua vaksin tersebut efektifmencegah infeksi persisten oleh tumor yang paling sering ditemukan pada anak di Afrikajenis HPV yang menjadi sasarannya dan juga mencegah Tengah; penyebab karsinoma nasofaring, yang lebih banyakperkembangan lesi prakanker genital terkait HPV Akan dijumpai pada orang Cina Canton dan Eskimo Alaskatetapi, vaksin tersebut tidak efektif terhadap penyaklt HPV daripada di populasi lain; penyebab limfoma pasca-yang sudah berjalan. Perempuan remaja dan dewasa mudamenjadi populasi sasaran awal vaksinasi. Belum diketahui transplantasi; dan penyebab penyakit Hodgkin. Tumor-tumorberapa lama kekebalan akibat vaksin ini bertahan, tetapi ini biasanya mengandung DNA virus EBV (baik bentuktampaknya berlangsung setidaknya selama 5 tahun. terintegrasi maupun episomal) dan antigen virus. Vaksin HPV tidak dianjurkan penggunaannya untuk ibu EBV menyandi protein onkogen virus (LMPI) yanghamil. menyerupai reseptor faktor pertumbuhan yang teraktivasi.ADENOVIRUS LMP1 mampu mengubah fibroblas pengerat dan berperan penting dalam transformasi limfosit B (Tabel 43-4). BeberapaAdenovirus (lihat Bab 32) terdiri dari sekelompok besar agen antigen nukleus yang disandi EBY (EBV-encoded nuclear yang tersebar luas di alam. Adenovirus merupakan virus yang tidakberselubung dan berukuran sedang, mengandung genom antigen,EBNA) memegang peranan kunci dalam'imortalisasi'linear DNA beruntai ganda (26-45 kbp). Repiikasinya spesifik se1 B; EBNAI merupakan satu-satunya protein virus yang untuk tiap spesies, terjadi dalam sel pejamu alami' Adenovirus secara konsisten diekspresikan dalam sel limfoma Burkitt. um'umnya menginfeksi manusia, menyebabkan penyakit akut ringan, terutama di saluran pernapasan dan usus. EBV sangat sukses menghindari eliminasi imun; hal ini mungkin sebagian disebabkan oleh fungsi EBNA1 sebagai Adenovirus dapat mengubah sel pengerat dan memicu sintesis antigen dini yang spesifik-virus, terlokalisasi di daiam penghambat pemrosesan antigen sehingga memungkinkan nukleus dan sitoplasma sel yang mengalami transformasi' sel yang terinfeksi menghindari pemusnahan oleh limfosit T Protein dini EIA membentuk kompleks dengan protein Rb seluler serta beberapa protein sel lainnya. Protein dini yang sitotoksik.lain, yaitu ElB dan E4ORF1, mengikat p53 dan protein Malaria kemungkinan merupakan kofaktor limfoma pemberi sinyai seluler yang lain (Tabel 43-a). Adenovirus Burkitt Afrika. Kebanyakan tumor tersebut juga menunjukkan menjadi model yang penting bagi penelitian mekanisme translokasi kromosom yang khas antara gen c-nqrc dan lokus molekular dengan virus DNA penyebab tumor mengambil imunoglobulin, menyebabkan terjadinya aktivasi konstitutif proses pengendalian pertumbuhan sel. Berbagai macam serotipe adenovirus menimbulkanvariasi deraj at onkogenisitas ekspresi myc. Konsumsi ikan asin atau ikan yang dikeringkan pada hamster yang baru lahir. Belum ditemukan adanya juga mungkin menjadi kofaktor diet pada karsinoma naso- hubungan antara adenovirus dengan neoplasma manusia. faring akibat EBV. Herpesvirus yang terkait dengan sarkoma Kaposi (Kaposi sarcoma-associated herpesvirus, KSHV), dikenal juga sebagai herpesvirus 8 manusia (human herpesvirus 8, HHVB), tidak begitu banyak dijumpai secara luas seperti halnya herpesvirus manusia yang lain, Virus ini diyakini merupakan penyebab sarkoma Kaposi, iimfoma efusi primer, dan penyakit Castleman multisentrik, suatu gangguan limfoproliferatif. KSHV memiliki sejumlah gen yang terkait dengan gen regulatori sel, yang mampu merangsang proliferasi sel dan memodifikasi mekanisme pertahanan pejamu.

630 BagianEmpat * Virologi Beberapa herpesvirus menyebabkan tumor pada hewan poten. Suatu karsinogen dalam diet, yaitu aflatoksin, dapattingkat lebih rendah. Penyakit Marek merupakan penyakitlimfoproliferatif pada ayam yang sangat menular; penyakit ini saja merupakan kofaktor karsinoma hepatoseluler, khususnyadapat dicegah dengan vaksinasi menggunakan virus penyakit di Afrika dan Cina.Marek dari galur yang dilemahkan. Pencegahan kanker Diperkenalkannya vaksin hepatitis B yang efektif untukdengan vaksinasi dalam kasus ini menetapkan virus sebagai mencegah infeksi primer meningkatkan kemungkinan pen-agen penyebab penyakit dan menunjukkan adanya ke- cegahan karsinoma hepatoseluler, khususnya pada area-areamungkinan melakukan pendekatan serupa terhadap pen-cegahan tumor manusia lain dengan virus yang merupakan di dunia tempat infeksi virus hepatitis B terjadi secaraagen penyebabnya. Contoh tumor lain yang dipicu olehherpesvirus pada hewan meliputi limfoma pada beberapa hiperendemis (contoh, Afrika, Cina, Asia Tenggara). Duajenis kera dan adenokarsinoma pada kodok. Virus simianmenyebabkan infeksi yang tidak jelas pada pejamu alamiah- pr\"rluh tahun setelah program vaksinasi hepatitis B universalnya, tetapi memicu limfoma sel T ganas jika ditularkan ke dimulai di Taiwan, angka infeksi virus hepatitis B kronis sertaspesies kera yang 1ain. insidens kanker hati menurun drastis.POXVTRUS Woodchuck (sejenis marmut di bagian timur laut AmerikaPoxvirus (lihat Bab 34) merupakan virus berbentuk batu bataberukuran besar dengan genom linear DNA beruntai ganda dan Kanada-ed) menjadi modei yang tepat bagi infeksi virus(130-375 kpb). Virus Yaba menyebabkan tumor jinak hepatitis B pada manusia. Virus yang serupa, yaitu virus(histiositoma) pada pejamu alaminya, yaitu kera. Virus hepatitis woodchuck, menimbulkan infeksi kronis pada woodchuck baru lahir maupun dewasa, banyak di antaranyafibroma Shope menyebabkan fibroma pada beberapa kelincidan mampu mengubah sel di dalam kultur. Virus moluskum menderita karsinoma hepatoseluler dalam 3 tahun.kontagiosum menyebabkan pertumbuhan jinak kecil pada Virus hepatitis C (lihat Bab 35), anggotafamili Flaviviridae,manusia. Berbagai penyakit proliferatif ini masih belum mengandung genom RNA beruntai tunggal yang berukuranbegitu diketahui, tetapi faktor pertumbuhan yang disandi oleh 9,4 kb. Sebagian besar infeksi tampaknya akan menjadipoxvirus, yang terkait dengan faktor pertumbuhan epidermal persisten, bahkan pada orang dewasa. Infeksi kronis virusdan faktor pertumbuhan transformator, dapat saja terlibat. hepatitis C juga dianggap merupakan faktor penyebab karsinoma hepatoseluler. Kemungkinan besar, virus hepatitis C bekerja secara tidak langsung dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler. Saat ini, ada lebih dari 250 juta orang di seluruh dunia yang mengalami infeksi virus hepatitis B persisten dan lebih dari 170 juta orang karier kronis virus hepatitis C-ini merupakan sekumpulan individu yang berisiko menderita kanker hati.VIRUS HEPATITIS B &VIRUS HEPATITIS C ffies&$ w&N& w Kw w&-$ KY$ K&&XVirus hepatitis B (lihat Bab 35), anggota famili Hepadnaviridae, w&w&we s&$&K&$ wgw&$sditandai oleh virion sferis berukuran 42 nm dengan sebuah ruxffi NwKw&wK&&$ K&N KKW p&W&genom sirkular DNA beruntai ganda (3,2 kbp). Salah satuuntai DNA tersebut tidak lengkap dan panjangnya bervariasi. e,&e,&x&$sg&Penelitian virus ini mengalami halangan karena tidak dapat Virus jelas terlibat dalam terciptanya beberapa jenis tumorditumbuhkan dalam kultur sel. manusia. Pembuktian hubungan kausal antara satu virus dan suatu jenis kanker secara umum sangat sulit dikerjakan. Selain menyebabkan hepatitis, virus hepatitis B merupakan )ika suatu virus menjadi satu-satunya agen etiologi satufaktor risiko berkembangnya kanker hati pada manusia. kanker tertentu, distribusi geografis infeksi virus bersangkutan akan sama dengan tumor yang disebabkannya; penanda virusPenelitian epidemiologi dan laboratorium telah membuktikan harus lebih tinggi pada kasus tumor dibandingkan kontrol;bahwa infeksi persisten virus hepatitis B merupakan penyebab dan infeksi virus harus mendahului tumor. Kriteria ini sulitpenting penyakit hati kronis dan karsinoma hepatoseluier. ditetapkan jika faktor genetik atau lingkungan lainnyaInfeksi virus hepatitis B yang terjadi pada orang dewasabiasanya akan membaik, tetapi infeksi primer pada neonatus menyebabkan beberapa kasus kanker dengan jenis yang sama.dan anak kecil cenderung menjadi kronis pada 9070 kasus. Gen virus hanya akan terus ada di dalam tiap sel tumor jikaInfeksi virus hepatitis B persisten yang terjadi pada awal masa ekspresi berkelanjutan fungsi virus tersebut diperlukan untukkehidupan inilah yang menjadi risiko tertinggi karsinoma mempertahankan transformasi. lika virus menyajikan tahaphepatoseluler di kemudian hari. Mekanisme onkogenesisnya awal dalam karsinogenesis muititahap, genom virus dapattetap tidak jelas. Infeksi virus yang persisten menyebabkan saja hilang seiring tumor berkembang menuju tahap yangnekrosis, inflamasi, dan regenerasi hati yang nantinya akan lebih maju. Sebaliknya, suatu virus dapat saja ditemukanmenyebabkan sirosis; karsinoma hepatoseluler biasanya sering terkait dengan suatu tumor, tetapi ternyata hanyamuncul dari latar belakang lni. Protein transaktivator virushepatitis B, yaitu protein X, merupakan onkoprotein virus

Bab 43 l. Virus Penyebab Kanker pada Manusia 631sebagai \"penumpang\" karena afinitasnya terhadap tipe sei 4. Retrovirus menyandi sebuah enzim yang dinamakantersebut. reverse transcriptase. Fungsi enzim reverse transcriptase Virus penyebab tumor biasanya tidak bereplikasi di dalam ini adalahsel yang mengalami transformasi sehingga perlu digunakanmetode yang sangat sensitif untuk mencari asam nukleat virus (A) Aktivitas DNaseatau protein di dalam sel guna mendeteksi keberadaan virus. (B) Aktivitas DNA polimerase bergantung-RNAProtein struktural virus sering kali tidak diekspresikan, tetapi (C) Aktivitas RNA polimerase bergantung-DNAprotein nonstruktural yang disandi virus dapat diekspresikan (D) Aktivitas RNA polimerase bergantung-RNA (E) Aktivitas topoisomerasesebagai penanda keberadaan virus. Induksi tumor pada hewan laboratorium dan transformasi 5. Dua bulan setelah transplantasi ginjal, seorang laki-lakisel manusia di dalam kultur merupakan pendekatan sirkum- berusia 47 tahun menderita nefropati. Hingga 5o/o pe-stansial yang baik untuk bukti bahwa virus tersebut bersifattumorigenik, dan sistem tersebut dapat menjadi model bagi nerima alograft ginjal menderita nefropati. Penyebabanalisis molekular proses transformasi. Akan tetapi, tidakmenjadi bukti bahwa virus tersebut menyebabkan kanker virus beberapa kasus nefropati tersebut telah diidentifikasimanusia tertentu. sebagai Bukti paiing definitif adanya hubungan sebab-akibat (A) Polyomavirus BKadalah menurunnya insidensi tumor dengan pencegahan (B) Papillomavirus manusia, semua tipe (C) Papillomavirus manusia, tipe risiko rendahinfeksi virus. Metode intervensinya harus efektif menurunkan (D) Virus hepatitis C (E) Sitomegalovirus manusiaangka kejadian kanker, bahkan jika virus tersebut hanya 6. Papillomavirus manusia dapat menyebabkan kankermerupakan salah satu dari beberapa kofaktor. pada manusia dan paling sering terkait denganPERTANYAAN UTANGAN (A) Polip rektal1. Virus dapat menyebabkan kanker pada hewan dan (B) Kanker payudara (C) Kanker prostat manusia. Prinsip karsinogenesis virus adalah bahwa (D) Kanker anogenital (E) Mesotelioma (A) Retrovirus menyebabkan kebanyakan jenis kanker 7. Sebuah virus yang menyebabkan kanker pada manusia manusia juga terkait dengan gangguan sistem sarafyang disebut (B) Tidak semua infeksi virus penyebab kanker pada paraparesis spastik tropis. Virus tersebut adalah manusia menyebabkan terbentuknya tumor (A) Polyomavirus lC (C) Ada periode laten yang singkat antara saat terjadinya (B) Polyomavirus SV40 (C) Virus herpes simpleks infeksi virus dan munculnya tumor (D) Virus limlotropik-T manusia (E) Virus imunodefisiensi manusia (D) Model hewan jarang memprediksikan mekanisme Polyomavirus menyandi onkoprotein yang dinamakan seluler pada kanker manusia (E,) Faktor pejamu tidak terlalu bermakna dalam me- antigen T. Produk gen virus ini mengaruhi perkembangan kanker manusia yang (A) Tidak diperlukan guna replikasi virus (B) Berinteraksi dengan protein penekan tumor seluler dipicu oleh virus. (C) Berfungsi mengintegrasi provirus virus ke dalam2. Onkogen seluler mewakili gen aktif yang terlibat dalam kromosom seluler kanker. Kelas gen kanker kedua terlibat dalam timbulnya (D) Bermutasi dengan cepat sehingga memungkinkan kanker hanya jika kedua alel gen tersebut menjadi tidak virus mengelak dari pembersihan imun oleh aktif. Keias gen kedua tersebut dinamakan pejamu (A) Proto-onkogen (E) Tidak mampu mengubah sel di dalam kultur (B) Gen antigen T (C) Gen penekan tumor 9. Virus kanker dikelompokkan ke dalam beberapa famili (D) Gen transdusi (E) Gen'diam' virus. Famili virus berikut mengandung virus kanker3. Seorang perempuan berusia 38 tahun dengan banyak manusia dengan genom RNA pasangan seks seumur hidupnya didiagnosis menderita (A) Adenor.iridae kanker serviks. Kanker ini banyak dijumpai di seluruh (B) Herpesviridae dunia dan disebabkan oleh virus yang ditularkan secara (C) Hepadnaviridae seksual. Agen penyebab kanker sen'iks pada manusia (D) Papilomaviridae (E) Flaviviridae adalah i0. Papiloma laring pada anak umumnya disebabkan oleh (A) Virus hepatitis C (B) Virus hepatitis B virus yang sama dengan yang menyebabkan kondlloma (C) Papillomavirus manusia, tipe yang berisiko tinggi (D) Polyomavirus genital jinak. Virus tersebut adalah (E) Herpesvirus (A) Papillomavirus, tipe 6 dan 11 (B) Polyomavirus JC (C) Virus Epstein-Barr

632 Bagian Empat i. Virologi (D) Virus moluskum kontagiosum de Villiers EM et al: Classification of papillomaviruses. (E) Papillomavirus, tipe 16 dan 18. Virology 2004.32417. IPMID: 15183049]11. Vaksin terhadap tipe HPV yang paling banyak dijumpai, Gotr SP: Retroviridae: The retroviruses and their replication. In: penyebab infeksi genital, disetujui penggunaannya di Fields Virology, 5th ed. Knipe DM et al (editor). Lippincott Williams & Wilkins, 2007. tahun 2006 dan 2007. Vaksin tersebut bertujuan untuk Howley PM, Louy DR: Papillomaviruses. In: Fields Virology, 5'h digunakan pada populasi berikut ed. Knipe DM et a1 (editor). Lippincott Williams & Wilkins, (A) Semua orang dewasa, baik lelaki dan perempuan 2007. (B) Semua perempuan dewasa (C) Perempuan dengan lesi serviks prakanker Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Wkly (D) Semua remaja dan dewasa muda, baik anak laki-laki Epidemiol Rec 2009;84: 1 18. maupun perempuan Imperiale M], Major EO: Polyomaviruses. In: Fields Virology, 5rh ed. Knipe DM et al (editor). Lippincott Williams & Wilkins, (E) Perempuan usia remaja dan dewasa muda. 2007.12. Mana dari pernyataan berikut yang paling tepat men- lavier RT, Butel JS: The history of tumor virology. Cancer Res cerminkan vaksin HPV yang tersedia? 2008;68:7 693. IPMID: 1 882952 1 ] (A) Virus hidup yang dilemahkan (B) Virus rekombinan hidup ]eang Kl Yoshida M (editor tamu): HTLV 1 and adult T-cell (C) Subunit tidak infeksius (D) Toksoid leukemia: 25 years of research on the first human retrovirus.Jawaban Oncogene Rev 2005;24:5923. ISeluruh terbitan.]1.8 4.8 fones-Engel L et al: Diverse contexts of zoonotic transmission of2.C s.A 7,D 10. A3.C 6.D simian foamy viruses in Asia. Emerg Infect Dis 2008;14:1200. B.B 11. E 9.E IPMID: 18680642] t2. c Kean JM, Rao S, Wang M, Garcea RL: Seroepidemiology ofREFERENSI human pol1'omaviruses. PLoS Pathogens 2009;5:e1000363.Brechot G (editor tamu): Hepatocellular carcinoma. Oncogene Rev 2006;25:3753. fSeluruh terbitan.] [PMID: 19325891] Khaliki K, Raab Traub N (editor): Cancer viruses. Oncogene RevButel IS: Viral carcinogenesis: Revelation of molecular 2003;22 (No. 2). fSeluruh terbitan.] mechanisms and etiology of human disease. Carcinogenesis Miinger K et al: Mechanisms of human papillomavirus-induced 2000;21:405. IPMID: 1 0688861]Chang MH: Cancer prevention by vaccination against hepatitis B. oncogenesis. J Virol 2004;78:1 1451. IPMID: 15479788] Recent Results Cancer Res 2009;181:85. [PMID: t92t356ll Parsonnet J (editor): Microbes and Malignancy: Infection as aDalianis I Ramqvist T, Andreasson K, Kean lM, Garcea RL: KI, Cause of Human Cancers. Oxford University Press, 1999. Schiffman M, Castle PE, leronimo l, Rodriguez AC, Wacholder S: WU and Merkel cell polyomaviruses: A new era for human polyomavirus research. Semin Cancer Biol 2009;19:270. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet [PMID: 194167531 2007 ;37 0:890. IPMID: 17 826t7 r) Shroyer KR, Dunn ST (editor): Update on molecular diagnostics for the detection of human papillomavirus. J Clin Virol 2009;45 (Suppl 1):S1. [Seluruh terbitan.] Trottier H, Franco EL: The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine 2006;24(Suppll):S 1. IpMID: 16406226)