5. Ilmu Terapi Obat

ILMU TERAPI OBAIPilihan terapi yang optimal dibuat berdasarkan evaluasi adalah rasa sakit saat melahirkan, ketika plasebo dapatpasien dan pengkajian terhadap efikasi dan keamanan meredakan rasa sakit sekitar -40Vo darl yang diberikanpengobatan. Terapi harus dilengkapi dengan pemahaman oleh analgesik opioid meperidin dengan durasi kerjamengenai farmakokinetika dan farmakodinamika obat yang kurang lebih sama; pada angina pektoris, plaseboyang diintegrasikan dengan informasi yang berfokus dapat mencapai 600/o efek obat aslinya; dan pada terapipada pasien. Uji klinik yang dirancang dan dilalaanakandengan baik akan menghasilkan bukti-bukti ilmiah yang depresi, pemberian plasebo dapat memberikan 60-706/oakan memberikan informasi untuk mengambil sebagianbesar keputusan rerapi; bukti-bukti ini dapat dilengkapi efek yang diberikan obat antidepresan.dengan studi obseruasional, terutama untuk menilai efek Suatu terapi yang diketahui dapat memperbaikimerugikan yang ddak terdeteksi pada uji klinis. penyembuhan suaru penyakit memiliki dasar etis untukUji Klinis membandingkan suatu obat baru dengan obat yangPada suatu uji klinis, pembagian pasien atau sukarelawan sudah ada dibandingkan dengan menggunakan plasebo.secara acak ke dalam kelompok kontrol dan kelompok Jika uji tersebut bertujuan unruk menunjukkan bahwa obat baru dan obat pembanding memiliki efektivitasuji yang menerima terapi merupakan metode optimal yang sama, uji harus dilakukan dalam skala yang cukupuntuk mendistribusikan variabel-variabel yang ada, baik besar hingga dapat memiliki kekuatan secara itatistik untuk menunjukkan perbedaan yang bermakna. Ujiyang diketahui maupun yang tidak diketahui, yang klinis menggunakan kontrol obat pembanding dapatdapat memengaruhi hasil antara kelompok kontrol dan menyesatkan jika klaim keseraraan didasarkan pada per.-uji. Uji klinik secara acak mungkin tidak dapat diguna-kan untuk mempelajari semua jenis terapi percobaan; bedaan statisrik yang tidak bermakna yang terjadiuntuk pasien yang tidak dapat direliti dengan rancangan karena skala uji terlalu kecil untuk menunjukkan per-studi seperti ini (karena peraruran, etika, atau keduanya, bedaan itu. Jika uji dilakukan dengan obat pembandingmisalnya anak-anak atau janin) atau untuk kelainan untuk mengetahui kejadian efek samping, obat uji danyang menyebabkan hasil yang fatal (misalnya, rabies), pembanding yang digunakan harus memiliki dosiskontrol melalui sejarah medis dapat dilakukan. efektif yang sama. Cara . merahasiakan arau menutupi penunjukanpasien disebut sebagai blindingatau mashing. Peserta uji Hipotesis yang jelas harus memandu pemilihan hasilklinik dalam kelompok kontrol akan menerima obat akhir primer, yang seharusnya ditentukan sebelum uji dilaksanakan. Idealnya, hasil akhir primer ini mengukurimitasi yang tidak mengandung zat akif (plasebo). hasil ldinis, baik yang terkait penyakit (seperti pening-Dalam studi tersamar tungal (single-blind), peserta tidak katan kesembuhan atau pengurangan infark miokardial)mengetahui obat mana yang diterimanya (obat arau maupun yang terkait gejala (seperti peredaan nyeri arau peningkatan kualitas hidup). Pengujian atas satu hasilplasebo), namun peneliti mengetahuinya. DaIam studitersAntar ganda (double-blind), baik peserta maupun akhir yang ditentukan secara prospektif cenderung memberikan hasil yang valid. Hasil akhir tambahanpeneliti uji klinik tidak mengetahui obat mana yang. (sekunder) juga dapat ditentukan sebelumnya; semakinBlinding, terurama untuk peneliti, tidak hanya akanmenghilangkan bias yang muncul dalam manajemen banyak hasil akhir seperti ini yang diteliti, semakinpasien dan interpretasi hasil, tetapi juga mengeliminasi besar kecenderungan terjadinya perubahan hasil akhir yang signifikan akan teramari. Pemeriksaan hasil ujisikap selektif dalam antusiasme pemberian teiapi yang paling mudah dilakukan jika hasil akhir primer ditentu-biasanya terjadi. Dengan menghilangkan bias peserta kan secara retrospektif setelah melihat data akhir. Haldan peneliti, uji klinik secara acak, rersamar ganda, dan ini akan menyebabkan bias pemilihan dan meningkatkanterkendali plasebo memberikan kemungkinan palingtinggi untuk mengungkap efek obat yang sebenarnya. kemungkinan bahwa hasil diperoieh secara kebetulan.Rancangan uji ini akan memungkinkan evaluasi hasil Oleh karena itu, pemilihan hasil akhir secara retrospektifakhir yang subjektif misalnya rasa nyeri, yang sangat sebaiknya hanya dilakukan sebagai dasar pengembangandipengaruhi oleh pemberian plasebo. Contoh yang jelas hipotesis yang dapat diuji secara prospektif. Penentuan terapi terkadang harus didasarkan pada uji yang mengevaluasi hasil akhir pengganti (ukuran 64

BAB 5 Ilmu Terapi Obat 65tertentu, seperti gejala klinis arau remuan laborarorium an bahwa efek obat dihasilkan (atau tidak dihasilkan) betul-betul dari obatnya, bukan secara kebetulan, akanyang berhubungan namun tidak secara langsung meng- meningkat.ukur hasil klini$. Hasil akhir pengganti mencakup Studi Observasionalpengukuran tekanan darah (untuk obat antihipertensi), Efek merugikan obat yang penting namun jarang terjadiglukosa plasma (obat antidiabetes), dan jumlah RNAvirus dalam plasma (obat antiretroviral). Hasil akhir dapat tidak terdeteksi dalam uji klinis acak dan ter-pengganti ini memiiiki tingkatan yang bervariasi dalammenentukan hasil akhir klinis, dan dua obat yang me- kendali yang menunjukkan efikasi obat dan menjadimiliki hasil akhir pengganti yang sama dapar memiliki dasar persetujuan pemasaran obat (misalnya, inhibitorhasil akhir klinis yang berbeda. Efek obat yang diamati COX-2, lihatBab 25). Lamanya pasien terpajan pada obat (tahun) selama uji klinis relatif lebih sebentar di-pada hasil akhir pengganti dapat menyebabkan kesalah- bandingkan dengan ketika obat telah obat dipasarkan.an kesimpulan mengenai konsekuensi klinis dari pem- Ditambah lagi, beberapa efek samping memiliki waktu Iaten yang panjang atau dapat terjadi pada pasien yangberian obat. Sebagaicontoh, studi CAST menunjukkan tidak diikutsertakan dalam uji terkendali. Oleh karenabahwa, walaupn beberapa obat antiaritmia tertentu itu, studi observasional digunakan unruk meneliti efekmampu menekan ektopi ventrikular setelah infark mio- samping yang hanya terjadi setelah penggunaan obat secara luas dalam jangka panjang.kardial, obat-obatan itu sesungguhnya meningkatkan Kualitas informasi yang diperoleh dari studi obser-frekuensi mati jantung mendadak. Oleh karena itu, uji vasional bervariasi sesuai rincangannya dan sangat ber-efikasi obat harus didasarkan pada hasil klinis bukan gantung pada pemilihan kontrol dan akurasi informasi mengenai pengobatan yang digunakan. Studi kohortpada hasil penggantinya. membandingkan kejadian suatu peristiwa pada peng- Sampelpasien yang dipilih untuk uji klinis dapat guna dan non-penBguna obat; studi ini merupakansaja tidak mewakili keseluruhan populasi pasien dengan rancangan studi observasional yang lebih kuar. Studi kasus-kontrol mernbandingkan pajanan obat antarapenyakit yang sama. Pasien yang mengikuti uji umum- pasien yang mengalami efek merugikn dengan kelompoknya dipilih berdasarkan tingkat keparahan penyakitnyadan beberapa karakteristik lain (hriteria inklus) dan kontrol. Karena kelompok uji dan kelompok kontrolyang tidak diikutkan umumnya memiliki penyakit lain, dalam sebuah studi observasional tidak dipilih secaramenjalani terapi berkelanjutan, atau memiliki gejala acak, kelompok ini dapat sedikit berbeda dan memberi-penyakit itu sendiri (hriteria ehsklus). Karakteristik kan efek yang tidak bergantung pada penggunaan obat. Akibat keterbatasan studi ini, validitasnya tidak dapatklinik seorang pasien pendng untuk selalu dipastikan dibandingkan dengan studi acak terkendali (Thbel 5-1).sesuai dengan yang dimiliki oleh pasien-pasien yang Studi observasional menimbulkan perranyaan dan hipo-mengikuti uji. Sebagai contoh, Studi Evaluasi Acak tesis mengenai efek merugikan; dan jika hipotesis iniAldactone (Randomized Aldactone Eualuation Study, tidak mungkin diuji dalam uji terkendali, penenruanRALES) menunjukkan bahwa pengobatan dengan anta- klinis dapat dibuat dari temuan berulang pada studigonis reseptor mineralokortikoid spirono/ahton rclahdikaitkan dengan menurunnya jumlah kematian pada observasional.pasien dengan gagal jantung kongestif sebesar 30%0.Hiperkalemia, sebagai efek merugikan yang potensial Tabel 5-1terjadi, jarangditemukan dalam studi yang tidak meng- Peringkat Kualitas Studi Komparatifikutkan pasien dengan.kreatinin serum >2,5 mgldlini. Uji acak terkendaliDengan meluasnya penggunaan spironolakton setelah Tersamar gandaRAfES dipublikasikan, banyak pasien, yang ddakmemenuhi kriteria inklusi RALES, menderita hiper- Tersamar tunggalkalemia parah. Oleh karena itu, pengetahuan mengenaikriteria pemilihan pasien dalam suatu uji harus meng- Taktersamarinformasikan penerapan hasil penelitian pada pasien Studi Observaslona/telsebut. Studi kohort prospektif Penentuan efikasi dan keamanan obat merupakan Studi kasus-kontrol prospektifproses berjalan yang umumnya berdasarkan pada hasil Studi kohort retrospektifdari beberapa uji klinik acak, tersamar ganda, dan ter-kendali. Analisis meta dari suatu studi serupa yang Studi kasus-kontrol retrospektifmengukur hasil akhir yang sama dapat digunakan dalammembantu pengkajian signifikansi pengobatan, dan de-ngan mempersempit selang kepercayaan, kecenderung-

66 secIAN I prinsip umum DOSIS YANG . Kepatuhan pasien maupun rawar jalan, untuk memaksimalkan efektivitas . kesalahan pengobatanvDIRESEPKAN dan keamanan pengobatan. n kecepatan dan besar absorpsi ukuran tubuh dan komposisi PENENTU VARIASI RESPONS DOSIS YANG ANTARINDTWDU TERHADAP OBAT DIBERIKAN i distribusi dalam cairan tubuh ikatan dalam plasma dan jaringan Perubahan Farmakokinetik yang Diindulci I kecepatan eliminasi Penyakit il ( r variabel fisiologis o faktor patologis suaGtuArNbGaGt UseAbNagBiaEnRbSeIHsaArNdiOekBsAkTresPiAkaDnAmGeIlNalJuAi LginJjik\"la, +Iil . faktor genetik modifikasi dosis harus dipertimbangkan pada . jika i\".i.,KONSENTRASI (. .o interaksi dengan obat lain dengan disfungsi bersihin -il\"l,ri OBAT DI berkembangnya toleransi obat ginjal. ginjalTEMPAT KERJA interaksi obat-reseptor belku.rang, efek obat yang diinginkan dapat dip.rrr'h*- kondisi fungsional kan dengan menur.unkan dosis atau memperpanjang I efek plasebo +ll interval dosis. rEasteti,mGaFsFi .l)ajbuerdfi altsraarskai 'ngloju^mrrlaihlurk' r(igtiino*ini- INTENSITAS rular f ltration EFEK OBATGAMBAR 5-1 Faktor-faktor yang menenlukan hubungan antara obat serum, berat badan ideal, dan usia seseorang, memung_yang diresepkan dan efek obat. kinkan perkiraan nilai bersihan ginjal dari b?nyak obai. . Dengan.mengetahui GFR, pengurangan josis awal dapat diperkirakan. Akurasi dosis iwal harus dipantau melalui penilaian klinis dan konsentrasi obat dalamTERAPI BERBASIS PASIEN plasma, jika memungkinkan.Perbedaan antarindividu dalam hal penghantaran obat Metabolit ob^at yang dapat berakumuiasi dengan ada-ke tempat kerjanya dapat memeng\"r,;hi keefektifan nya gangguan fungsi ginjal dapat bersifat tokiik atau aktif secara farmakologis. Meskipun eliminasi meperidinterapi dan efek merugikan yang terjadi. Beberapa faktor tidak bergantung padi fungsi gin jal, metabolitnya, ror-penentu variasi antarindividu ditampilkan dalam Gambar m.eperidin, dieliminasi melalui ginjai dan terakumulasi5-1. Keberhasiian dan keamanan terapi berasal darigabungan bukti efikasi dan keamanan dengan penge- jmikeamteirlijkadi ia_kgtaivnitgagsuaknonfvuunlsgasingiynaj nilg. i<\"r..,\" normeperidin lebih kuat dibanding-tahuan tenrang faktor-faktor individual y\".rg -.r..r- kan meperidin, kadarnya yang tinggi pada -pra\"sri\"efn gag\"altukan respons pasien terhadap obat. Lt..r, gi nj al didu ga menyeb abk\"\" ekr it\"ii . p\",.rrl\"t,Riwayat Obat seperti mudah tersinggung, kedutan, dan kejang. Aal iniTitik awal dalam riwayat obat ialah adanyadokumentasi dapat terjadi pada pemberian dosis berulang rieperidinmengenai penggunaan obat resep terkini. Riwayat obat untuk pasien dengan gangguan ginjal (tihathab 2I).sangar_ membanru pasien untuk mengetahui semua GANGGUAN BERSIHAN 0BAT PADA HATI peniaruh penyakit hati pada biorransforrnasi obat di hatllidakpengobatan yang.sedang dijalani sebagai pertimbangan dapat diperkirakan dari pengukuran fungsi hepatikklinis. Perhatian khusus harus diberikan ,rntuk memutus- apapun. Oleh karena itu, meskipun metaboliime setagi-kan penggunaan obat bebas atau suplemen herbal. an obat. berkurang jika terjadi gangguan fungsi ha'ti, tidak ada dasar kuantitatif untuk p-enyesuaia-n dosisDemikian jusegcaa,rainifuoarms a(msiismalennygae, n'ta;itirpneonfgiot buanratunky'dainsgldigunakan selain kajian respons klinis dan konsinrrasi obat dalamfun_gsi ereksi) juga umumnya tidak begitu iaja diberikan, plasma. Bioavailabilitas bbat oral yang mengalamiPada_ pasien yang memiliki keterbatasan secara kognitifl bers.ihan hepatik ekstensi f (m isalnya, * o rf n, meplridin, midazolam, arau nfedipin) dapar mengalami pening-pemberi rawar dan catatan apotek sebaiknya dilibatkan katan pada pasien dengan penyakit hari.dalam ploses riwayar obat. Efek merugikan dari suatuobat harus didokumentasikan dengan menjelaskan ke-parahan yang dialami. Hal lain yang perlu ditanyakanadalah apakah pasien atau dokternya Gl;h menghentikan INSUFISIENSI SIRKULATORI AKIBAT SYOK ATAUpenggunaan obat apapun sebelumnya. Kajian ulang GAGAL JANTUNG Pada gagal sirkulasi, kompensasi neuroendokrin dapat mengurangi aliran darah ke hatimengenai_profil obat terbaru dan daftar :{bk merugikan- dan ginjal secara signifikan sehingga mengurangi eli- minasi banyak obat. Obat yang khuiusnya t..peng\".,rhnya diperlukan untuk penanganan seriap pasien, baikketika melakukan kunjungan ke pasien di rumah sakit

BAB 5 Ilmu Terapi Obat 67ialah obat-obat dengan rasio ekstraksi di hati yang lemah yang hanya larut dalam pH asam. Obat-obattinggi, seperti lidobain, yang bersihannya merupakan yang mengurangi keasaman lambung, seperti inhibitorfungsi dari aliran darah ke hati; pada kasus ini, hanya pompa proton dan antagonis reseptor histamin Hr,diperlukan setengah laju infus normal lidokain untuk akan mengganggu disolusi dan absorpsi ketokonazol.mencapai kadar terapi dalam plasma. Banyak interaksi obat melibatkan CYP yang me- PERUBAHAN PENGIKATAN OBAT PADA PROTEIN laksanakan metabolisme fase I sejumlah besar obatPLASMA Ketika obat terikat kuat dengan proteinpiasma, obat yang keluar dari kompartemen vaskular (lihatBab 3). Ekspresi enzim tersebut dapat diinduksi oleh sejumlah besar obat, termasuk antibiotik (misalnya,terbatas pada obat yang takterikat (bebas). Hipoalbumi- rifumpin), antikonvulsan (misalnya, feno b arb ital, feni-nemia yang berhubungan dengan insufisiensi ginjal, toin, dan karbamazepiz), inhibitor transkriptase balikpenyakit hati, atau penyebab lainnya dapat mengurangi nonnukleosida (misalnya, efauirenz dan neuirapin), dantingkat pengikatan obat asam dan obat netral; pada suplemen herbal (misalnya, St. John's lZorr). Meskipunkondisi ini, pengukuran obat bebas memberikan pandu- obat-obat ini terutama diinduksi oleh CYP3A4, ekspresian yang lebih akurat untuk terapi dibandingkan dengananalisis total obat. Perubahan pada pengikatan protein famili CYP yang lain, lA,2B, dan 2C, juga dapat di-sangat penting untuk obat-obat yang >90%o terikat padaprotein plasma, dengan sedikit perubahan pada tingkat tingkatkan. Induksi enzim-enzim ini akan memperceparpengikatan akan menghasilkan perubahan yang besar metabolisme obat-obat yang merupakan subsrratnya,dalam kadar obat bebas. Bersihan metabolik untuk obat termasuk siklosporin, tahrolimus, tuarfarin, uerapamil,yang terikat kuat tersebut juga merupakan suatu fungsifraksi obat yang tidak terikat. Jadi, bersihan meningkat metadon, de hsametaso n, metilprednis o lon, estro gen, dandalam kondisi-kondisi yang mengurangi pengikatanpiotein; oleh karena itu, interval dosis yang lebih singkat inhibitor HM proteasr. Menurunnya bioavailabilitasharus diterapkan untuk mempertahankan kadar plasmaterapeutik. oral obat-obat tersebut akibat meningkatnya mera- bolisme lintas pertama di hati menyebabkan hilangnyaINTERAKSI ANTAROBAT efikasi obat.Perubahan efek obat yang signifikan dapat disebabkan Interaftsi Farmakokinetik yangoleh pemberian obat lain. Interaksi tersebut dapat Meningkatkan Penghantaran Obat menuiumenyebabkan toksisitas atau mehghambat efek obatdan manfaat terapeutiknya. Tempat Kerjanya Interaksi obat harus selalu dipertimbangkan jika ter- lNHlBlSl ENZIM PEMETABOLISME OBAT Untukjadi respons obat yang tidak diharapkan. Pemahamanmengenai mekanisme interaksi obat akan memberi obat-obatan yang bersihannya bergantung pada biotrans-gambaran besar cara pencegahannya. Interaksi obat formasi, inhibisi enzim yang memetabolisme obat ter-dapat terjadi dalam proses farmahokinetih (yaitu, peng-hantaran obat ke tempat kerjanya diganggu oleh obat sebut dapat mengakibatkan berkurangnya bersihan,lain) atau farmakodinamih (yaitu, respons target obat waktu paruh (t,,r) yang lebih lama, dan akumulasi obatdiganggu oleh obat lain). selama terapi pemeliharaan, bahkan terkadang dapat muncul efek merugikan yang parah. Pengetahuan tentangInteraksi Farmakokinetik yang Disebabkan isoform CYP yang mengatalisis jalur-jalur utama meta- bolisme obat menjadi dasar untuk pemahaman dan bah-oleh Penurunan Penghantaran Obat kan untuk prediksi interaksi obat(lihat Bab 3).ke Tempat Kerjanya Isozim CY?3A hepatik mengatalisis metabolisme sejumlah besar obat yang mengalami interaksi signifikanUntuk obat-obat yang diberikan secara oral, absorpsi akibat inhibisi metabolismenya. Obat-obat yang di-pencernaan yang terganggu merupakan sebab per- metabolisme terutama oleh isozim C\?3A antara laintimbangan penting. Sebagai. contoh, ion aluminium imunosupresan (misalnya, siklosporin dan takrolimus),dalam antasid tertentu serta ion fero dalam suplemen inhibitor HMG-KoA reduktase (misalnya, louastatin,besi oral akan membentuk kelat tidak larut dengan anti- simuastatin, dan /ttzrudstdtin), inhibitor protease HIV biotik tetrasihlin sehingga pada akhirnya menghambat (misalnya, indinauir, ne lfnauir, saquinau ir, amprinauir,absorpsinya, Antijamur leetokonazol merupakan basa dan ritonauir), antagonis saluran Ca2- (misalnya, felo- dipin, nifedipin, nisoldipin, dan dibiazem), glukokor- tikoid (misalnya, deksametason, dan metilprednisolon), benzo diazep in (misalnya, a lp razo Ia m, midazolam, tr i a - zolam), dan lidokain. Inhibisi isoform C\?3A dapat bervariasi bahkan di antara satu kelompok obat yang memiliki kemiripan

68 s,{cIAN I prinsip Umumstruktur. Sebagai contoh, antifungi azol seperti ketoko- pinaid-abeprfeurnmgsuikauanntuklummeinnaghl admabriast ealbtsuobrpuslai rxerneonbailo, tdika)n, pada bagian kanalikular dari hepatosit. Karena trans-nazol dan itrahonazol menginhibisi enzim CYP3A de- porter bertanggung jawab terhadip eliminasi beberapa obat (misalnya,. digoksin), inhibisi transporr y\".rg dl-ngan kuat, sedangkan flukonazol hanya menginhibisi perantarai P-glikoprotein akan mengakibitk\"o p.ii.,g- pmaiynaihmgailn,jakel.cDueamli dikaialanmpduolas,isatnintibgigoiti\"kta* d\"l\"-dengan katan kadar obat dalam plasma pJa keadaar ttr.r\"f.kondisi makro- Inhibitor P-glikoprotein mencakup verapamil, diltia-lida tertentu (misalnya, eritromisin dan hlaritromisin) zem, amiodaron, kuinidiz, ketokonazol, itrakonazol,menginhibisi isoform CYP3A4 dengan kuar, namun dan eritromisin. P-glikoprotein pada endorelium kapilertidak demikian dengan azitromisin. Di sisi lain, inhibisi yang membenruk sawar darah-otak -..rt.\"rrrpo. tb\"taktivitas CYP3A4 dapat menguntungkan secara rera- keluar dari otak, dan inhibisi P-glikoprotein aian me- ningkatkan distribusi obat (misalnya, inhibitor proreasepeutik: inhibitor prorease HIV ritona'vir menginhibisi HIV) ke dalam sistem saraf pusat.aktivitas CYP3A4, dan saat dikombinasikan- dengan InteraLsi Farmakofi namik Kombinasi obat sering kali bersifat menguntungkaninhibitor protease lainnya yang dimetabolisme melalui secara terapeutik jika manfaatnya bersifai aditif ataujalur yang sama, rironavir dapat meningkatkan waktuparuh obat-obat tersebut sehingga memungkinkan sinergis, atau karena efek terapeutiknya dapat dicapaipengurangan frekuensi pemberian obat. dengan efek merugikan spesi6k obat yang l.bih .ediklt menggunakan dosis di bawah dosis maksimal. GrapiInteraksi obat yang diperanrarai oleh inhibisi C\?3A kombinasi_ sering menjadi pengobatan yang optim\"l untuk berbagai kondisi, termaiuk diantara-nyr gagaldapat berakibat fatal (misalnya, nefrotoksisitas yang di- jantung (lihat Bab 33), hipertensi (lihat eab AZ), dan kanker (lihatBab 51). Sementara iru, bagian ini mem-induksi oleh siklosporin, takrolimus, dan rhabdomio- bahas tentang interaksi farmakodimanili ya.,g meng-lisis akibat peningkatan kadar statin). Pada pemberian hasilkan efek merugikan.inhibitor isoform CYP3A, dokter harus mengenali Nitrovasodilator (lihat Bab 31) menyebabkan vaso- dilatasi akibat_peningkatan GMP siklik (cGMp) yangpotensi interaksi serius yang dapat terjadi dengan obat- tergantung NO pada otot polos vaskular. Efek farmako- logis sildenafrl, tadatafl, dan uardenafl dihasilkan dariobat yang dimetabolisme oleh CYP3A. inhibisi nukleotida siklik fosfodiesrerase tipe 5 (pDE5)Interaksi obat juga dapat diakibatkan oleh inhibisi yang menghidrolisis cGMP menjadi 5'GMp di vas- kulatur. Pembarian donor NO (misalnya, nitrogliserin)CYP lain. Amiodaron, beserta metabolit aktifnya desetil- bersamaan dengan inhibitor PDE5 dapat men[akibat-amiodaron, menginhibisi beberapa CYP secara bersama- kan hipotensi parah,an, termasuk CYP 2C9,enzim urama yang mengeliminasi Antikoagulan oral walfarin memiliki renrang sempitenantiomer-Swarfarin yang aktif Karena banyak pasien antara inhibisi rerapeudk untuk pembentuka\" b.ku\"\"menerima terapi amiodaron (misalnya, pasien dengan darah dan komplikasi perdarahan serta terlibat dalamfibrilasi atrial) bersamaan dengan warfarin, terd\"lpat beberapa interaksi obat yang penting (tihat Bab 54). Obat antiinflamasi nonsteroid (AINS) menyebabkanpotensi terjadinya komplikasi perdarahan yang parah. ulser lambung dan duode num (lihat Bab 36) dan pem- beriannya bersamaan dengan warfarin meningkatkan Pengetahuan mengenai jalur metabolismi spesifik risiko perdarahan saluran cerna hampir empar kali lip\"t dibanding risiko dari penggunaan wirfarin-sendiri. De-suatu obat dan mekanisme molekuler induksi inzim ngan menghambat agrqgasi platelet, aspirin meningkat- kan insidenperdarahan pada pasien yang diobati deigandapat.membantu dalam identifikasi interalsi obat yang warfarin. Akhirnya, antibiotik y\".rg -.rrgganggu f\"or\" usus dapat mengurangi sintesis vitamin K oleh bakterimungkin terjadi. Oleh karena itu, jalur metabolisme'obai sehingga meningkatkan efek warfarin.uTum_nya ditentukan pada fase praklinis pengembangan Sejumlah obat antiinfamasi nonsteroid, termasuk i ndo me tas in, i b up rofe n, p iro hs i h am, dan in rh i b i to s i k lo -obat. Sebagai conroh, jika studi in uito mingindikasifanbahwa suatu senyawa dimetabolisme oleh CYP3A4, studidapat difokuskan pada obat yang umum digunakan baikyang menginhibisi (misalnya, ketokonazol) maup-Puennyaanndgi ini.menginduksi (misalnya, rifampin) enzimlain untuk evaluasi interaksi obat yang potensial padaCYP manusia antara lain midazolam atau eritromisinuntuk CYP3A4 dan dchsnometorfaa untuk CYP2D6. lNHlBlSl TRANSPOR OBAT Tiansporter obat me-rupakan faktor penting yang menenrukan ketersediaanobat-obat rerrenru pada tempat kerjanya, dan interaksiobat yang signifikan secara klinis dapat terjadi akibatinhibisi transporter obat (lihat Bab 2). P-glikoprotein,yang secara aktif mentransport berbagai obar kemo-terapeutik keluar dari sel kanker dan menjaga sel-sel ter-sebut resisten terhadap kerja obat, diekspresikan padabagian luminal sel-sel epirel usus (tempar rransporrer

BAB 5 llmu Terapi Obat 69oksigenase (COX)-2, dapat mengantagonis terapi anti hepatik pada anak-anak setelah periode neonatal sering-hipertensi, terutama pada regimen pengobatan yang kali melebihi orang dewasa. Studi yang menggunakanmenggunakan inhibitor enzim pengonversi angiotensin hafein sebagai model substrat menggambarkan perubah-(angiotensin-conuerting enzlme, ACE), antagonis resep- an perkembangan CYPI1.2 yang terjadi selama masator angiotensin, dan antagonis reseptor B-adrenergik. kanak-kanak (Gambar 5-2). Mekanisme yang mengaturEfeknya terhadap tekanan arterial bervariasi dari yang perkembangan semacam itu masih belum dapat dipasti-ringan hingga parah. Sebaliknya, aspirin dan sulindah kan, dan mungkin saja jalur metabolisme obat yang lainmenimb'ulkan sedikit, itu pun jika ada, kenaikan tekan- berkembang dengan pola yang berbeda.an dalah jika digunakan bersamaan dengan obat-obatantihipertensi ini. Eliminasi obat melalui ginjal juga berkurang pada periode neonatal. Neonatus cukup bulan mengalami Obat-obat antiaritmia yang menghalangi saluran penurunan iaju filtrasi glomerulus (GFR) yang signifikankalium, seperti sotahldan kuinidin, dapat menyebabkan (2-4 mLl menitl | ,73 m2) dan kelahiran prematur menu-takikardia ventrikular polimorfik yang dikenal sebagai runkan fungsi ginjal lebih jauh lagi. Oleh karena itu,torsades de pointes (lihatBab 34). Repolarisasi abnormal regimen dosis bayi yang baru lahir untuk beberapa obatyang menyebabkan takikardia ventrikular polimorfik (misalnya, aminoglikosida) harus dikurangi untuk men-dipicu oleh kondisihipokalemia, dan obat-obat diuretik cegah akumulasi obat yang bersifat toksik. GFR (yangyang mengakibatkan kehilangan kalium akan mening- dikoreksi berdasarkan luas permukaan tubuh) meningkatkatkan risiko terjadinya aritmia yang diinduksi obat. secara progresif menyamai orang dewasa pada usia 8-12 bulan. Panduan dosis untuk anak-anak sangat spesifik USIA SEBAGAI FAKTOR PENENTU RESPONS OBAT bergantung usia dan obat.Sebagian besar obat dievaluasi penggunaannya pada Farmakodinamika obat pada anak-anak juga dapatorang dewasa muda dan paruh baya, dan data serta berbeda dengan pada orang dewasa. Antihistamin danpenggunaannya pada anak-anak dan lansia jarang di- barbiturai,yang umumnya bersifat sedatif untuk dewasa, dapat bersifat eksitatori pada anak-anak, Adanya pening-temukan. Pada usia yang ekstrem, farmakokinetika dan katan sensitivitas terhadap efek sedatif propofol padafarmakodinamika obat dapat berubah sehingga kemung- anak-anak menyebabkan pemberian dosis berlebih yangkinan membutuhkan perubahan dosis atau regimen pada akhirnya mengakibatkan kegagalan miokardial,dosis yang substansial agar menghasilkan efek klinis asidosis metabolik, dan kegagalan multiorgan. Ciri-ciri unik pada perkembangan anak-anak juga memungkin-yang diinginkan secara aman. kan kerentanan khusus terhadap toksisitas obat; sebagai contoh, tetrasiklin dapat menodai gigi secara permanen, Anak-anak Disposisi obat pada anak-anak tidak serta glukokortikoid dapat menghambat pertumbuhan tulang secara linear.berbanding secara linear baik dengan berat badan mau-pun luas permukaan tubuh, dan tidak ada perhitungan Lanjut Usia Saat orang dewasa menua, perubahanyang dapat diandaikan dan dapat diaplikasikan secara bertahap dalam farmakokinetika dan farmakodinamikaluas untuk mengonversi dosis dewasa menjadi dosis meningkatkan variabilitas antarindividu dalam dosisyang aman dan efektif untuk anak-anak. Secara umum,variabilitas farmakokinetik terjadi paling tinggi pada yang diperlukan untuk mencapai efek yang sama.saat terjadinya perubahan fisiologis (misalnya, bayi yang s(5baru lahir, bayi prematur,, atau saat pubertas) sehingga 9.perubahan dosis, yang seringkali diawasi penggunaannya dc)luntuk obat-obat dengan indeks terapi sempit, menjadi Lahir 1 tahun Pubertas Dewasafaktor kritis daiam mencapai terapi yang aman dan cukup bulan Usia efektif. .GAMBAR 5-2 Perkembangan aktivitas CYP|A2, dinilai menggunakan Sebagian besar enzim pemetabolisme obat diekspresi- bersihan kafein.kan dalam kadar rendah pada saat lahir, kemudian di-ikuti oleh induksi pascakelahiran spesifik isozim.C\?2E1 dan CYP2D6 muncul pada hari pertama, di- ikuti oleh C\ry3A4 dan subfamili CYP2C seminggukemudian. C\?2A1 tidak diekpresikan hingga 1-3 bulan setelah kelahiran. Beberapa jalur glukuronidasi mengalami penurunan pada bayi baru lahir dan ketidak- mampuan bayi dalam glukuronidasi hloramfenihol me' rupakan penyebab munculnya \"sindrom bayi kelabu\" (lihat Bab 45). Pada penyesuaian berdasarkan berat badan atau luas permukaan tubuh, metabolisme obat

70 necnN I prinsip umumPerubahan farrnakokinetik terjadi akibat adanya per- linear, sigmoid, atau berbentuk U terbalik. Ditambah ubahan komposisi tubuh dan fungsi organ-organ yangmengeliminasi obat. Berkurangnya massa tub,rh t\".tpa lagi, hubungan konsentrasi-efek dapat mengalami per-lemak, albumin serum, dan kandungan total air tubui, ubahan.bentuk jika respons obat yang diukirr merupa-bersama dengan meningkatny\" p..r*t\"r. lemak tubuh, kan gabungan beberapa efek, misilnya p..r.rbah\"., tekanan darah yang dihasilkan dari kombinasi efekmengubah distribusi obat bergantung pada ikatan pro- kardiak, vaskular, dan refleks. Akan tetapi, kurvatein dan pada kelarurannya dalam lemak. Bersihan konsentrasi-efek gabungan dapat dipecahkan menjadisejumlah besal obat mengalami penurunan pada orang- kurva yang lebih sederhana- untuk masing-maiingorang.lanjut usia. Fungsi renal mengalami pinguranganyang bervariasi hingga -50o/o dari fungsi pada oring komponennya. Hubungaa konsentrasi-efek i,^\"g didewasa muda. Aliran darah hepatik dan metabolismiobatjuga berkurang pada lansiaiecara bervariasi. Secara sederhanakan ini, dengan bentuk kurva apapun, ,.ilih\",umurh, aktivitas CYP hepatik berkurang, namun meka- memiliki empar variabel l<has: porensi, efhisi mahsimal,n_isme konjugasi relatif tetap. Seringkali, waktu paruheliminasi obat meningkat sebagai akibat dari peningkat- he-m.iringan, dan uariasi indiuidual. Konsep ini dibahasan volume nyata disrribusi obat-obar yang larut lemak lebih terperinci pada Bab 1.dan/atau penurunan bersihan renal atau metabolik. Potensi dapat terlihat pada kurva konsentrasi-efek Perubahan farm ako di nam ika merupakan fakto r pen- sepanjang sumbu konsentrasi. potensi berguna dalamting dalam pengobatan lansia. Obat-obat yang -.rrik\"., penenruan bentuk sediaan, meskipun obaiyang lebihsistem saraf pusar menyebabkan peningkatan efek pada poten belum tenru merupakan agin rerapi yan! lebihberapapun ko'nsentrasi obat dalam plisma akibat-per- hebat. Efikasi maksimal adalah .f.t -\"t ri*\"T y\".,gubahan farmakokinetik yang berkairan dengan usia, per-yb.1ha1 fisiologis, dan hilangnya kemampuan pengem- dapat dihasilkan oleh suatu obat, seperti dlnyatakaibalian homeostasis sehingga meningkatkan sensitivitas oleh sifat obat dan sistem reseptor-efekrornya dan di-terhadap efek obat yang tidak diinginkan (misalnya,hipotensi akibat pengobatan psikot.opik sert\" perdarah- gambarkan sebagai dataran pada kurva konsentrasi-an akibat antikoagulan). efek. ?ada.penggunaan klinis, efek-efek yang tidak di- inginkan. dapat membatasi dosis obat sehinlga efikasi Jumlah lansia di negara-negara berkembang meng- maksimal obat tersebut dapat tidak terca^plaeibJihin efikasialami peningkatan yang drastis. Kelompok individu iii klinis diperoleh pada konsentrasi yang rendah.mengidap-lebih banyak penyakit dibanding orang yang Kemiringan pada kurva konsentrasi-efek menggambar-lebih muda dan menerima obat resep dan obat-bebaidalam jumlah yang tidak seirnbang; mereka juga me- kan mekanisme kerja obat, iermasuk bentuk kurva yangrupakan populasi yang penggunaan obatnya sering di-kaitkan dengan efek merugikan serius dan interaksi obat. menggambarkan pengikatan obar pada reseptornya.Oleh karena itu, populasi ini seharusnya hanya menerima Kecuraman kurva menggambarkan renrang dosis yangobat hanya jika benar-benar diperlukan untuk indikasiyang spesifik dalam dosis efektif yang terendah. Peng- menghasilkan efek klinis (Gamb ar 5-3).awasan kadar obat yang sesuai serta kajian ulang mi- tzngenai riwayat obat pasien, dibarengi dengan penghenti- d)an obat yang tidak mencapai efek yang diinginkin atau oobat yang tidak lagi diperlukan, akin meningkatkan oderajat kesehatan kelompok lansia. (E 'o E 0) EKARAKTERISTI K FARMAKO D INAMIK Log konsentrasiOBATYANG MENENTUKAN GAMBAR 5-3 Hubungan antan log konsentrasi dan efek. Kurva repre_PENGGUNAANI{YA DAI-AM TERAPI sentatif log konsentrasi-efek menggambarkan empat variabel khasnya. padaSaat obat diberikan pada pasien, tidak ada satu hubungan gambar ini, efek obat diukur sebagai fungsi peningkatan konsentrasi obaty1ng khas anrara konsentrasi obat dalam plasma dan dqlam plasma. Hubungan yang serupa juga dapat diplot sebagai fungsiefek yang terukur; kurva hubungan konsentrasi-efek dosis obat yang djberikan. Pemetaan ini disebutjuga kurva dosis-efek (lhafdapat saja berbentuk konkafke atas, konkafke bawah, teks untuk pembahasan).

Variabilitas Farmakodinamik BAB 5 Ilmu Terapi Obat 7lSetiap individu memiliki respons yang berbeda-bedajika diberikan konsentrasi obat yang sama atau obar variabilitas farmakodinamik dalam populasi (misalnya,yang serupa, dan seseorang tidak selalu memberikan genetika, usia, penyakir, dan obat-obat lain). Variabilitas respons farmakodinamik dalam populasi dapat dianalisisrespons yang sama terhadap satu konsentrasi obat. menggunakan kurva konsentrasi-efek kuantal (GambarKurva konsentrasi-efek hanya berlaku untuk satu indi- 5-4A).vidu pada satu waktu atau pada individu rata-rata. Per- Indeks Terapipotongan pada Gambar 5-3 menunjukkan bahwa Dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan efekintensitas efek yang berbeda dapat terjadi pada individu tertentu pada 50o/o populasi disebut sebagai dosis efektifyang berbeda dalam konsentrasi obat yang sama atau median (EDrn, Gambar 5-48). Pada studi praklinisbahwa suatu rentang konsentrasi diperlukan unruk suatu obat, dosis ktal median (LD50) ditentukan meng-mencapai efek tertentu pada semua pasien. gunakan hewan percobaan. Rasio LDrn/EDrn merupakan indikasi indeks terapi, yang menrinjukliin seber.apa Percobaan telah dilakukan untuk menentukan dan selektif suatu obat dalam menghasilkan efek yang di-mengukur \"sensitivitas\" individu terhadap obat dalam inginkan relatif terhadap efek merugikannya. Daiamkondisi klinis dan telah terjadi perkembangan dalam studi klinis, dosis, atau konsentrasi, suatu obat yang diperlukan untuk mencapai efek toksik dapat dibanding-pemahaman fakto r-faktor yan g menentukan sensiriviras kan dengan konsenrrasi yang diperlukan untuk men- capai efek terapi dalam suatu populasi guna memper-terhadap obat-obat yang bekerja pada reseptor rerrentu. oleh indehs terapi klinis. Karena variasi farmakodinamik dalam suatu populasidapat sangat mencolok, konsentrasiKetanggapan obat dapat berubah akibat adanya penyakit atau dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan efek terapi pada sebagian besar populasi biasanya akanatau akibat pemberian obat sebelumnya. Reseptor ber- menutupi konsentrasi yang diperlukan untuk menghasil-sifat dinamis dan konsentrasi serta fungsinya dapat di-atur naik atau turun oleh faktor-faktor endogen daneksogen. Data mengenai keterkaitan kadar obat dengan efikasidan tolaisitas harus diinterpretasikan dalam konteks B lndeks terapi: ELDDsos=o 400 - 4 o 100 5r o 0) c 'Y(cEIA 0)o -o E860 0)0) E(B o,E40 (! !5 E:> .E s 100 200 400 Dosis (mg)5.4GAMBAR Kurva distribusi frekuensi dan kurva konsentrasr-efek kuantal dan dosls efek. A. Kurvadistribusifrekuensi. Percobaan dilakukan pada 100 subjek, dan konsenkasi plasma efektifyang menimbulkanrespons kuantal telah diientukan untuk setiap individu. Jumlah subjek yang membutuhkan masing-masing dosisdipetakan sehingga menghasilkan distribusi log-frekuensi normal (batang hitam). Batang abu-abu menunjukkanbahwa distribusi frekuensi normal, jika dijumlahkan, akan menghasilkan distribusi frekuensi kumulatif berupakurvasigmoidyangmerupakankurvakonsentrasi-efekkuantal. B.Kurvadosis-efekkuantal.Hewanpercobaandiinjeksikan berbagai dosis obat hipnotik-sedatif, kemudian responsnya ditentukan dan dipetakan. Perhitunganindeks terapi, yaitu perbandingan LDro terhadap ED\", merupakan suatu indikasi seberapa selektif obat tersebutmenghasilkan efek yang diinginkan relatif terhadap toksisitasnya (/rhaf teks untuk penjelasan tambahan).

72 secIAN I Prinsip umumkan toksisitas pada sebagian populasi meskipun indeks an konsentrasi obat khususnya berguna jika kriteria diterapi obat pada pasien individu bisa saja lebar. Selain bawah ini dipenuhi:itu, kurva konsentrasi-persen untuk efikasi dan toksisitastidak selalu paralel satu sama lain sehingga menambah 1. Grdapat hubungan anrara konsentrasi obar dalamkerumitan dalam menentukan indeks terapi pada plasma dan efek terapi yang diinginkan atau efek toksik yang dihindari. Rentang kadar obat dalampasien. Akhirnya, tidak ada satu obat yang menghasilkan plasma antara yang diperlukan untuk efikasi obatefek tunggal, dan indeks terapi untuk suaru obat al€n dan yang menghasilkan toksisitas untuk suatu indi-sangat bervariasi bergantung pada efek yang diukur. vidu disebur sebagai jendela terapi.REAKSI OBAI MERUGIKAN DAN 2. Grdapat cukup banyak variabilitas kadar dalamTOKSISITAS OBAI plasma sehingga kadar obat tidak dapat ditentukanObat apa pun, sesepele apa pun efek terapinya, memiliki hanya berdasarkan dosis saja.potensi bahaya. Reaksi merugikan obat melupakanharga yang harus dibayar dalam terapi medis modern. 3. Obat memberikan efek, baik yang diinginkan mau-Meskipun mandat Food and Drug Administration pun yang tidak, yang sulit dipantau.(FDA) ialah untuk memastikan bahwa obat harus aman 4. Konsentrasi obat yang diperlukan untuk meng-dan efektif, kalimat ini bersifat relatil Keuntungan yangdiharapkan dari penentuan terapi manapun pasti juga hasilkan efek terapi mendekati kadar yang menye-memiliki potensi risiko. babkan toksisitas (artinya, indeks terapinya sempit). Sebanyak 3-5o/o perawatan di rumah sakit telah di- Hubungan antara konsentrasi obat dan efikasi atau toksisitas seringkali tidak teramati dengan jelas untukperkirakan terkait dengan reaksi obat merugikan, meng- banyak obat; dan walaupun hubungan itu dapat ditentu-hasilkan sebanyak 300.000 orang dirumahsakitkan tiaptahun di Amerika. Saat dirawat, pasien memiliki 30% kan, umumnya hanya memprediksi probabilitas efikasikemungkinan mengalami efek yang tidak diinginkan atau toksisitas. Pada uji obat-obat antidepresan, sejumlahdalam terapi obat, dengan risiko setiap pemberian terapi besar pasien menunjukkan respons terhadap pemberianadalah sebesar 5%. Kemungkinan terjadinya reaksi obatyang mengancam nyawa adalah sebesar 3%o untuk setiap plasebo sehingga keterkaitan kadar plasma dan efikasipasien di rumah sakit dan 0,4o/o setiap pemberian terapi. obat sulit ditentukan. Terdapat kurva konsentrasi-efek kuantal untuk efikasi dan toksisitas obat (Gambar 5-5);Reahsi obat merugihan adalah penyebab utamd terjadinyapenyahit iatogenik. untuk banyak obat, konsentrasi yang menghasilkan Reaksi obat merugikan akibat mekanisme kerja obat efikasi pada keseluruhan populasi dapat menimbulkanmerupakan perpanjangan dari kerja farmakologis utama efek merugikan pada sebagian individu. Oleh karenaobat tersebut. Hal ini mungkin terjadi pada setiap kelas itu, jendela terapi populasi menunjukkan rentang kon-obat yang memiliki mekanisme kerja yang sama. sentrasi dengan kecenderungan menunjukkan efikasi tinggi dan kemungkinan efek merugikan yang rendah. Jika suatu efek merugikan jarang terjadi, efek inidapat disebur. idiosinhratih (yakni, tidak terjadi pada ke- -a Jendela terapiseluruhan populasi). Efek merugikan idiosinkratikdapat terjadi akibat mekanisme kerja obat (misalnya, s E_100 Responsangioedema pada penggunaan inhibitor ACE) atau terapireaksi diluar target obat (misalnya, anafilaksis akibat ';cocoLpenisilin). Penelitian mengenai reaksi idiosinkratik 6(V Iseringkali mengidentifikasi dasar genetik atau lingkung- Ian unntuk faktor penyebab unik yang menghasilkan cOdo) Iefek yang tidak umum seperti itu. I 8!efl so Efek merugikanPEMANTAUAN TERAPI OBAI Ittttl 2 34 6Dengan mengetahui berbagai faktor yang memenga- Konsentrasi obat dalamruhi disposisi obat, pengukuran konsentrasi obat dalam plasma (ng/ml)cairan tubuh dapat membantu dalam menentukanterapi individual untuk obat yang direntukan. Penentu- GAMBAR 5-5 Hubungan jendela tenpi konsentrasi obat dengan efek terapi dan efek merugikan yang terjadi dalam populasi. Ordinat bersifat llnier; absis bersifat logaritmik,

BAB 5 Ilmu Terapi Obat 73Jendela terapi populasi tidak menjamin baik keamanan produsennya. Jika obat tersebut tampak menjanjikanmaupun efikasi obat. Jadi, pengunaan jendela terapipopulasi untuh penyesuaian dosis obat harus dilengkapi dan produsennya hendak memasarkannya, U.S. adopteddengan pemantauan yang sesuai terhadap penanda hlinis name (USAN) dipilih oleh USAN Council, yang di- sponsori bersama oleh American Medical Associarion,dan penanda pengdnti pada efeh obat. American Pharmaceutical Association, dan United StatesBASIS INFORMASI DINAMIS Pharmacopeial Convention, Inc. Nama nznproprietaryr ini disebut juga sebagai nama generih. Jika obat tersebutInformasi yang tersedi^yang dapat digunakan sebagai kemudian didaftarkan dalam United States Pharmacopeia (lihat di bawah ini), nama USAN dijadikan nama resmipanduan terapi obat selalu berkembang secara berke- obat. Akan tetapi, nama generik dan nama resmi obat-sinambungan. Sumber-sumber yang ada antara lain obat lama dapat saja berbeda. Setelah itu, obat tersebutbuku teks farmakologi dan terapi, jurnal medis, pandu- juga diberikan nama proprietarl, atau merek dagang,an pengobatan yang dipublikasikan, evaluasi analitik oleh produsennya. Jika lebih dari satu produsen memasar- kan obat tersebut, obat tersebut dapat memiliki beberapaobat, kompendium obat, seminar-seminar dan per- nama dagang. Jika obat tersebut dikombinasikan dengantemuan profesional, serta ildan. Straregi untuk meng- obat lain dan kemudian dipasarkan, tiap kombinasi ter-hasilkan data yang objektif dan tidak bias diperlukan sebut dapat memiliki nama dagang yang berbeda.untuk mengaplikasikan terapi obat rasional yang ber- Penggunaan nama generih yang sama untuk setiap zatdasarkan 6ukti (euidence-based). Perolehan informasi terapi semakin meningkat secara global. Untuk obat-relevan yang terfokus pada pasien Qtatient-centered) obat yang lebih baru, nama USAN umumnya diambilmerupakan inti dari pelaksanaan strategi tersebut. Hal sebagai nama generik di negara lain, namun hal ini tidakini membutuhkan akses ke informasi mengenai pelak- berlaku untuk obat-obat lama. Kesepakatan internasionalsanaannya dan semakin difasilitasi oleh ketersediaan mengenai nama obat diperantarai oleh \X4-{O dan badansumber informasi elektronik, termasuk literatur medis kesehatan di negara yang bersangkutan.utama (tersedia melalui PubMed, www.ncbi.nlm.nih, Terkecuali untuk beberapa obat, seperti leuodopago u / e n tre z/q u e ry.fcgi) Bergantung pada tujuan dan cakupannya, buku teks dan dcksnoamfetamin, nama generik umumnya tidakfarmakologi menyediakan prinsip dasar farmakologi, menunjukkan sifat stereokimia obat. Hal ini menjadipenilaian kritis terhadap kategori obat yang berguna, penting jika diastereomer obat yang beibeda menghasil- kan efek farmakologi yang belbeda, seperti labetaloldan deskripsi telperinci tentang obat atau prototipe yang (lihatBa6l0 dan 32).menjadi standar referensi pengkajian obat baru, dalam Nama generik atau nama resmi suatu obat harusporsi yang berbeda-beda. Selain itu, terdapat korelasi selalu digunakan jika mungkin, dan hai itu telah diapli-antara farmakodinamik dan patofisiologi. Pembahasan kasikan dalam buku ini. Penggunaan nama genelikmengenai terapi terdapat pada hampir seluruh buku tentunya lebih tidak membingungkan jika obat tersebutteks kedokteran namun seringkali tidak mendalam.PDR menyediakan kumpulan data dari industri dan memiliki banyak nama dagang dan jika nama generikdapat digunakan untuk mengetauhi informasi indikasi lebih mudah mengidentifikasikan kelas farmakologinya.dan pendosisan. Promosi industri (melalui brosur direct-mail, rl<lan jurnal, tampilan, professional courtesies, atau Argumen yang muncul adalah bahwa nama dagang lebih mudah diucapkan dan diingat karena adanyadetail person u^ntilttupkhtdurjmuaacneupteicrsaul arseipf redsibeantnadtiuineg) kIaenbiheddui-- iUan. Untuh tujuan identifhasi, nama dagang yang ber-maksudkan h:aitan, ditulishan dalam x,tprrrr. KECTL, ditunjukkan dikatif. Industri farmasi tidak dapat, tidak boleh, dan dalam tehs dan indeks buhu ini. Tidak semua namamemang tidak memiliki tanggung jawab dalam melaku- dagang disebutkan karena jumlahnya yang banyak dankan edukasi kepada dokter mengenai penggunaan obat. nama-nama tersebut dapat berbeda antarnegara.NOMENKT-AIUR OBAI PENGEMBANGAN OBAT DAN REGULASII\IYAAdanya banyak nama untuk sedap obat, meskipunjumlahnya telah dikurangi hingga minimum, sangat Regulasi Obatdisayangkan telah menimbulkan kebingungan dalam Sejarah regulasi obat di Amerika menggambalkan keter-nomeklatur obat (lihat Lampiran 1 dalam edisi 11 teksinduk). Sebagai tambahan untuk nama himiaformalnya, libatan pemerintah yang semakin tinggi di sebagianobat baru umumnya diberikan suatu nama kode oleh besar negara untuk memastikan efikasi dan keamanan

74 sechN I Prinsip umumobat yang dipasarkan. Perundang-undangan pertama, Pengembangan ObatFederal Food and Drug Act tahun 1906, membahas Saat aplikasi IND dimulai dan obat tersebut telah men-mengenai transportasi makanan dan obat yang dipalsu- capai tingkat pengujian pada manusia, data farmako- kinetik, farmakodinamik, dan toksiknya sebaiknya telahkan isi 4tau labelnya antarnegara bagian. Pada saat itu, dievaluasi secara in vivo pada beberapa spesies hewanbelum ada kewajiban untuk menetapkan efikasi dan sesuai peraturan dan panduan yang dipublikasikan FDA. Meskipun nilai-nilai persyaratan pada uji praklinis bersifatkeamanan obat. Undang-undang ini diamandemen self-evident, sepefti nilai untuk penapisan loksrsltas /ang- sung pada organ dan untuk karaherisasi efek yang ter-pada tahun 1938, setelah kematian 105 anak-anak kaif dosis, nilai-nilai lain masih kontroversial, khususnya karena adanya variasi antarspesies terhadap efek obat.akibat pemasaran larutan sulfanilamida dalam dietilen Pengujian obat pada manusia di Amerika umumnyaglikol, suatu pelarut yang baik namun sangat toksik. dilaksanakan dalam tiga fase, yang seluruhnya harusUndang-undang amandemen tersebut, yang pelaksana- dijalani sebelum suatu NDA dapat diajukan untuk dikaji oleh FDA; hal ini ditunjukkan dalam Gambar 5-6. Meski-annya dipercayakan kepada FDA, terutama menekan- pun penilaian risiko adalah tujuan utama ujitersebut, hal ini jauh lebih sulit dibandingkan penentuan apakah obatkan pada penandaan yang benar dan keamanan obat. tersebut memiliki efikasi untuk kondisi klinis terlentu. Biasanya sekitar 2000-3000 pasien yang dipilih secaraStudi toksisitas, sama seperti persetujuan aplikasi obat teliti menerima obat baru selama fase 3 uji klinik. Pada umumnya, hanya beberapa ratus diantaranya yang di-baru (new drug application, NDA), wajib dilakukan obati lebih dari 3-6 bulan tanpa mempertimbangkan kecenderungan durasi terapi yang dibutuhkan dalamsebelum obat dapat dipromosikan dan didistribusikan. prat<teknya. Dengan demikian, risiko yang pating banyakAkan tetapi, bukti efikasi tidak diwa.iibkan, dan klaim- dan jelas yang terjadi hampir seketika setelah obat diberi-klaim berlebihan untuk indikasi terapi sering dibuat. kan dapat dideteksi pada fase 3 uji klinik jika risiko ter- sebut terjadi lebih dari satu dari 100 pemberian Rlsiko Pada suasana yang lebih tenang seperti sekarang, yang penting secara medik namun kejadiannya terlundariset dalam bidang farmakologi dasar dan klinik ber- atau kurang dari satu dai 1000 pemberian mungkin tidak dapat terlihat sebelum dipasarkan (misalnya, inhibitorkembang pesat di iaboratorium industri dan akademik. COX-2). Akibatnya, sejumlah efek obat yang merugikanHasilnya ialah munculnya obat-obat baru, yang disebut atau menguntungkan yang ttdak diperkuakan baru dapat dideteksi hanya setelah obat tersebut digunakan secara\"obat ajaib\" oleh kalangan awam. Karena efikasi tidak luas. Banyak negara, termasuk Amerika, telah mencipta-ditentukan dengan tepat, sejumlah klaim terapeutik kan metode sistematik untuk pengawasan efek obatdapat saja tidak memiliki data yang mendukung. Rasio setelah disetujui untuk didistribusrkan (lihat dibawah ini).ris iko/ke un tu ngan (ris h - to - b e n ef t rati o) jar ang di seb ut- Pengawasan Reaksi Merugikan setelah Pemasarankan namun muncul tiba-tiba pada awal tahun 1960-an. Untuk reaksi merugikan idiosinkratik, pendekatan yang ada tentang \"kajian keamanan\" dalam uji klinik masihPada saat itu, talidomid, suatu hipnotik tanpa kelebihan bermasalah. Jarangnya kemunculan reaksi idiosinkratik yang parah (seperli fokslsifas dermatologis, hematologisyang dibandingkan obat lain dalam kelompoknya, atau hepatologis yang parah) merupakan suatu tantangandiperk^yeantaalkan di Eropa. Setelah periode yang singkat, epidemiologis. Sudah lelas bahwa risiko sebesar 1 dari 1000 pasien tidak terdistribusi dengan merata dalam,tampak bahwa kejadian cacat lahir yang relatif jarang populasi; sebagian pasien, akibat faktor genetik atau lingkungan yang unik, berisiko sangat tinggi, sedangkanditemukan, fokomelia, meningkat. Kejadian ini dengan sebagian lainnya berisiko rendah atau tidak berisiko sama sekali. Tidak seperti heterogenitas manusia yangcepat mencapai tingkat epidemik, dan riset epidemiologiretrospektif menyebutkan dengan pasti bahwa talidomidyang dikonsumsi pada awal kehamiian merupakanpenl'ebabnya. Reaksi terhadap timbulnya teratogenisitasdlamatis dari obat yang tidak diperlukan ini sangatmendunia pada saat itu. Di Amerika, hal itu menye-babkan dibuatnya Har:ris-Kefauver Amendment to theFood, Drug, and Cosmetic Act tahun 1962, yang me'wajibkan riset farmakologi dan toksikologi yang cukuppada hewan sebelum obat dapat diujikan ke mahusia.Data dari studi tersebut harus diajukan ke FDA dalambentuk aplikasi untuk obat baru dalam penelitian (inues'tigational new drug, IND) sebelum uji klinis dapatdimulai. Tiga flse uji klinik telah dikembangkan untukmenyediakan data pendukung NDA. Bukti efikasi di-wajibkan, sebagaimana dokumentasi keamanan relatifobat dalam konteks rasio risiko/keuntungan untukpengobatan penyakit.

sAB 5 Ilmu Terapi obat 75menyebabkan risiko idiosinkratik, prosedur stand ar d alam GAMBAR5-6 Fasepengembanganobatpengembangan obat, khususnya penilaian keamanan diAmerika Serikat.praklinis yang menggunakan hewan sehat murni yang kuensi penggunaan obat yang menimbulkan kejadiandipelihara dalam lingkungan teftentu dengan diet tertentu reaksi merugikan dan kelompok kontrol, dan analisisdan kemudian menunjukkan sifat yang telah diprediksi, meta darl studi sebelum dan setelah pemasaran. Studimembatasi identifikasi risiko reaksi merugikan idiosin- kohoft dapat memperkirakan kejadian reaksi merugikankratik pada populasi manusia. Pemahaman mengenai namun tidak dapaf karena alasan praktis, menemukan kejadian yang jarang. Agar memiliki keuntungan signifikandasar genetik dan lingkungan dari reaksi merugikan dibanding studi prapemasaran, studi kohort harus me- mantau sedikitnya 10000 pasien penerima obat untukidiosinkratik akan lebih mendukung kajian risiko individu mendeteksi satu kejadian yang terjadi pada 1 dari 3300dibanding risiko populasi sehingga dapat meningkatkan pasien dengan kepercayaan 95%, dan kejadian reaksi merugikan itu dapat dikaitkan dengan obat jika hal ituke sel uruh an ke am an an farm akote rap i. tidak terjadi secara spontan pada populasi kontrol. Pendekatan formal yang digunakan untuk memper- Anallsis meta mengombinasikan data daribeberapa studi untuk melihat keuntungan atau risrko yang cukup jarangkirakan besarnya reaksi merugikan adalah sfudl tindak yang sulit dideteksi oleh satu jenis studi.lanjut afau kohort dari pasien yang menerima obat ter-tentu, studi kasus-kontrol, yang membandingkan fre-

76 secIAN I Prinsip umumPeran Penting Dokter dalam Pengawasan bahwa obat tersebut dapat menyebabkan reaksi merugi,Reaksi Merugikan kan. Dalam beberapa tahun terakhir ini, berbagai usaha telah dilakukan untuk memperbaiki sistem pelaporan iniAkibat adanya keterbatasan studi kohort dan kasus-kontrol serta analisismeta, diperlukan suatu pendekatan di Amerika, yang sekarang disebut MeoWATcu. Namun,tambahan. Laporan spontan mengenai reaksi merugikan sistem pelaporan secara sukarela ini di Amerika masihterbukti menjadi c fa yang efektif sebagai sinyal awal memiliki kekurangan dibandingkan dengan sistem man- dat yang legal yang berlaku di banyak negara lain.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phartnacological Basis ofTherapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Onlin€ di www.accessmedicine.com.